JP7335954B2 - 白頭翁サポニンｂ４の抗急性痛風性関節炎の医薬における用途 - Google Patents

白頭翁サポニンｂ４の抗急性痛風性関節炎の医薬における用途 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年１０月１８日出願の中国特許出願第２０１８１１２１４６９４．３号、発明の名称「白頭翁サポニンＢ４の抗急性痛風性関節炎の医薬における用途」の利益を主張し、当該出願の全文が参考として本明細書に援用される。
本発明は医薬の分野に属し、具体的には、白頭翁サポニンＢ４の医薬における新たな用途に関するものである。
痛風は長期的なプリン代謝障害であり、血中の尿酸が増加することにより組織の損傷を引き起こす疾病である。急性痛風性関節炎は痛風の特徴的な症状であり、関節（特に足首と足関節）及び周囲の結合組織に尿酸塩結晶が沈着することにより引き起こされる、特徴的な急性炎症反応である。夜間に突然発症することが多く、患者は痛みにより目が覚め、一晩中眠れない場合がある。急性痛風性関節炎は再発することが多く、長期の間には、多発性関節炎又は移動性関節炎に進行することがあり、罹患関節の発赤、腫れ、熱、痛みを伴い、活動が制限され、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす。中国では、生活水準の向上により、高プリン、高タンパク、高脂肪食品を大量に摂取するようになったことで、痛風発病率が急速に上昇しているだけでなく、罹患年齢層も徐々に低下しており、１０代の若年痛風患者も見られるようになった。今後１０年で、痛風は中国で糖尿病に次ぐ代謝性疾患になると予測されている。
現在、急性痛風性関節炎の治療に一般的に使用されている薬物は、非ステロイド性抗炎症薬物（ジクロフェナクナトリウムなど）、コルヒチン及びグルココルチコイドである。これらの薬物は臨床において一定の治療効果をあげているが、それに伴う副作用や有害反応は避けられず、例えば、従来の非ステロイド性抗炎症薬物の胃腸管反応、ＣＯＸ－２阻害剤の心血管系の有害反応、コルヒチンの骨髄抑制、肝損傷、アレルギー及び神経毒性、グルココルチコイドの「リバウンド現象」などがある。そのため、急性痛風性関節炎を治療する新薬の模索に、医学界の注目が集まっている。
漢方薬の白頭翁は、キンポウゲ科オキナグサ属の植物である白頭翁（Ｐｕｌｓａｔｉｌｌａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ （Ｂｇｅ．） Ｒｅｇｅｌ）の乾燥根であり、『神農本草経』に初めて記載が見られる。その性味は苦寒で、清熱解毒、涼血止痢、燥湿殺虫などの効果があり、熱毒血痢、温瘧寒熱、鼻血、痔疾患の治療に用いられる。現代の薬理学研究により、白頭翁は、例えば、広域の抗菌活性、抗腫瘍、抗炎症及び体の免疫機能を強化する効果など、さらに多様な活性を有することが発見されている。
白頭翁は豊富なトリテルペノイドサポニン系成分を有する。白頭翁サポニン（ａｎｅｍｏｓｉｄｅ）Ｂ４は、ルパン型の五環トリテルペノイドサポニンに属し、構造式は１に示すとおりである。
Figure 0007335954000001
白頭翁サポニンＢ４は、比較的強い活性を有しており、例えば、公開番号ＣＮ１０５２１３４１０Ａ（公開日２０１６年１月６日）の中国発明特許出願には、炎症因子の過剰発現により起こる急性腎障害、急性肝障害及び急性肺障害を含む急性炎症の治療薬に、白頭翁サポニンＢ４を免疫調節剤として使用することが開示されている。また、公開番号ＣＮ１０５５３５００４Ａ（公開日２０１６年５月４日）の中国発明特許出願には、手足口病に対する薬物の製造において、該化合物をＥＶ７１ウイルスの抑制剤として使用することが開示されている。しかし、これまでのところ、白頭翁サポニンＢ４を急性痛風性関節炎の治療に用いたという報告はない。
従来技術の不足点に対し、本発明は、白頭翁サポニンＢ４の、急性痛風性関節炎の治療における新たな医薬用途を提供する。
上記の技術的効果を実現するために、本発明は以下の技術構想を採用する。
急性痛風性関節炎を治療する薬物の調製における白頭翁サポニンＢ４の使用である。
１つの好ましい実施形態として、本発明は、急性痛風性関節炎を治療する薬物の調製において、白頭翁サポニンＢ４を唯一の活性成分として使用することを提供する。
別の好ましい実施形態として、本発明は、急性痛風性関節炎を治療する薬物の調製において、白頭翁サポニンＢ４と他の活性成分とを一緒に使用することを提供し、前記他の活性成分は、非ステロイド性抗炎症薬物、コルヒチン、グルココルチコイドから選択される１種又は複数種である。
前記非ステロイド性抗炎症薬物には、イブプロフェン、インドメタシン、ニメスリド、ナプロキセン、ナブメトン、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ロフェコキシブ、セレコキシブ及びエトリコキシブなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
前記グルココルチコイドには、プレドニゾン、メプレドニゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ディプロスパン（ｄｉｐｒｏｓｐａｎ）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びデキサメタゾンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
好ましくは、前記薬物は、薬学的に許容可能な補助材料をさらに含む。
好ましくは、前記薬物は、経口製剤及び非経口製剤から選択される１種又は複数種である。
好ましくは、前記非経口製剤は注射剤、直腸投与製剤、肺投与製剤から選択される１種又は複数種であり、さらに好ましくは注射剤及び直腸投与製剤のうちの１種又は複数種である。
前記注射剤は、皮下注射剤、筋肉注射剤及び静脈注射剤から選択される１種又は複数種である。
前記直腸投与製剤は、直腸坐剤及び直腸灌流剤から選択される。
本発明の前記薬学的に許容可能な補助材料には以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。（１）希釈剤であり、例えば澱粉、粉糖、デキストリン、乳糖、アルファ化澱粉、結晶セルロース、無機カルシウム塩（硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、薬用炭酸カルシウムなど）、マンニトールなど、植物油、ポリエチレングリコール、カカオバター、半合成又は全合成脂肪酸グリセリド、グリセリンゼラチンなど。（２）バインダであり、例えば蒸留水、エタノール、澱粉糊、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースなど。（３）崩壊剤であり、例えば乾燥澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなど。（４）潤滑剤であり、例えばステアリン酸マグネシウム、微粉シリカゲル、タルカムパウダー、水添植物油、ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸マグネシウムなど。（５）溶媒であり、例えば注射用水、エタノールなど。（６）防腐剤であり、例えば安息香酸及びその塩類、ソルビン酸及びその塩類、パラベンエステル類など。
好ましくは、前記使用の対象が哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
ヒトを投与対象とする場合、白頭翁サポニンＢ４の投与量は、通常、成人（体重７０ｋｇで計算）に、毎日体重１ｋｇあたり０．４～１．６ｍｇ投与し、さらに好ましくは、毎日１回又は数回、合計で、体重１ｋｇあたり０．４～１．６ｍｇ投与する。
本発明はさらに、必要のある患者に白頭翁サポニンＢ４を投与するステップを含む、急性痛風性関節炎を治療する方法を提供する。
好ましくは、前記急性痛風性関節炎を治療する方法が、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射を通じて必要のある患者に白頭翁サポニンＢ４を投与するステップを含む。
好ましくは、前記必要のある患者が必要のある哺乳動物であり、さらに好ましくは必要のあるヒトである。
好ましくは、前記急性痛風性関節炎を治療する方法が、必要のあるヒトに、毎日１回又は数回、合計で、体重１ｋｇあたり０．４～１．６ｍｇの白頭翁サポニンＢ４を投与するステップを含む。
好ましい実施形態として、本発明は、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射を通じて、必要のあるヒトに、毎日１回又は数回、合計で、体重１ｋｇあたり０．４～１．６ｍｇの白頭翁サポニンＢ４を投与するステップを含む、急性痛風性関節炎を治療する方法を提供する。
本発明者らは、複数回の動物実験により、白頭翁サポニンＢ４の静脈注射、皮下注射又は筋肉注射は、急性痛風性関節炎による関節の腫脹を著しく緩和できることを証明した。従って、白頭翁サポニンＢ４の注射液は、急性痛風性関節炎の臨床治療に新たな選択肢を提供することが期待される。
以下、具体的な実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ用いられるものであり、本発明の範囲を限定するものではないことが、当業者によって理解されるであろう。
以下の実施例における実験方法は、特に説明がない限り、全て通常の方法である。以下の実施例において使用する原料や試薬の材料などは、特に説明がない限り、全て市販の製品である。
実施例１ 白頭翁サポニンＢ４が尿酸ナトリウムに起因するラットの急性痛風性関節炎に与える効果の初歩的観察
１．実験材料
１．１ 実験薬物：白頭翁サポニンＢ４注射液（自社製、以下「Ｂ４注射液」と表記）。コルヒチン、ロット番号：１７１１１６、西双版納版納薬業有限責任公司。
上記Ｂ４注射液を以下の方法で調製した。
原料の白頭翁サポニンＢ４を処方量用意し、精密に秤量して、適量の注射用水を加え、磁気攪拌によって原料の白頭翁サポニンＢ４を完全に溶解させた後、溶液に溶液質量の０．１０％の活性炭を加え、１００℃の水浴条件下で加熱するとともに１５ｍｉｎ撹拌し、注射用水で１００ｍｌになるまで希釈し、震とうさせて均一にし、０．２２μｍの微細孔濾過膜で濾過して活性炭を除去し、中間体薬液を精密に２ｍｌ計量して５ｍｌのアンプル瓶に入れ、１１５℃の条件下で３０ｍｉｎ滅菌し、Ｂ４注射液を得た。
１．２ 試薬：尿酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ公司、品番：Ｕ２８７５－５Ｇ、ロット番号：ＢＣＢＳ７４３８。
１．３ 動物：ＳＤラット、６０匹、オス、１８０～２２０ｇ、湖南斯莱克景達実験動物有限公司より購入、１週間の適応給餌後、実験に用いた。
１．４ 機器：足趾容積測定装置、型番：ＹＬＳ－７Ｂ、淮北正華生物儀器設備有限公司。
２．実験方法
２．１ 尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）結晶及び懸濁液の調製：１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ ５ｍｌと尿酸ナトリウム８００ｍｇを、発熱性物質が除去された滅菌注射用水１５５ｍｌに加えて沸騰させ、尿酸ナトリウムを完全に溶解させて、自然冷却しながら撹拌し、１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌをｐＨ値が７．０になるまで滴下し、溶液が乳白色になったら直ちに３０００ｒ／ｍｉｎで２ｍｉｎ遠心し、結晶を収集し、オーブンに入れて６０℃で乾燥させ、ＥＰ管に入れ、４℃で保存した。使用前にＭＳＵ結晶を１２１℃で３０ｍｉｎ高圧滅菌し、ＰＢＳに分散させて必要な濃度に調製し、尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）懸濁液を得た。少量の懸濁液を取って塗抹標本を作成し、光学顕微鏡で見たところ、長い紡錘状の結晶が見えた。
２．２ 群別投与及びモデルの確立：６０匹のラットを体重別に無作為に６群に分け、各群を１０匹とした。（１）モデル群、（２）コルヒチン群（０．３ｍｇ／ｋｇ）、（３）Ｂ４皮下注射投与群（５ｍｇ／ｋｇ＊２）、（４）Ｂ４静脈注射投与群（５ｍｇ／ｋｇ＊２）、（５）Ｂ４筋肉注射投与高用量群（５ｍｇ／ｋｇ＊２）、（６）Ｂ４筋肉注射投与低用量群（２．５ｍｇ／ｋｇ＊２）とし、別途正常群を設けた（ラット５匹）。正常群とモデル群には同等体積の生理食塩水を注射し、Ｂ４各投与群には対応する投与経路で対応する薬物を投与し、２回／ｄ、各回の間隔を４ｈｒとし、３ｄ連続して行った。
モデリング方法：モデリングの当日に、投与群に投与して１ｈ後にモデリングを開始した。
（１）モデル群：各ラットの右側足首関節の背側に、４０ｍｇ／ｍＬのＭＳＵ懸濁液を、１匹あたり０．２ｍＬ注射した。
（２）コルヒチン群：コルヒチン群のモデリング当日に１回投与し、投与の１ｈ後に、各ラットの右側足首関節の背側に、４０ｍｇ／ｍＬのＭＳＵ懸濁液を、１匹あたり０．２ｍＬ注射した。
（３）～（６）Ｂ４各投与群：最終投与の１ｈ後に、各ラットの右側足首関節の背側に、４０ｍｇ／ｍＬのＭＳＵ懸濁液を、１匹あたり０．２ｍＬ注射し、モデリングの３ｈ後に各投与群にもう一度投与を行った。
２．３ 関節の腫脹度の測定：右足首関節の容積を、モデリング前、モデリング後２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈにそれぞれ測定し、「モデリング後関節容積－モデリング前関節容積」によって腫脹度を算出した。
３．実験結果
表１を参照。
表１のデータは以下のことを示している。正常群と比較すると、モデル群のラットはモデリング後２ｈで関節が明らかに腫脹し、８ｈから１２ｈでピークに達し、２４ｈで自然に軽減した。モデル群と比較すると、各投与群の関節の腫脹度は、程度の差はあるがいずれも低下しており、Ｂ４皮下注射群はモデリング後２～６ｈ、Ｂ４筋肉注射群はモデリング後２～４ｈ、静脈注射群はモデリング後４～６ｈ、コルヒチン群はモデリング後４ｈにおいて、関節の腫脹度がいずれも明らかに低下し、有意な差が見られた。Ｂ４各投与群とコルヒチン群との比較では有意な差は見られなかったが、これは、実験の投与経路及び投与量の場合、Ｂ４による尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）結晶に起因するラットの急性関節腫脹の軽減効果はコルヒチンに相当する、ということを示している。
４．実験の結論
本実験結果から明らかなように、Ｂ４は、皮下注射、筋肉注射及び静脈注射のいずれによっても、急性痛風性関節炎による関節腫脹を著しく緩和することができる。
実施例２ 白頭翁サポニンＢ４が尿酸ナトリウムに起因するラットの急性痛風性関節炎に与える効果の再観察
実施例１を基に、白頭翁サポニンＢ４の投与量を減らし、尿酸ナトリウムに起因するラットの急性痛風性関節炎の関節腫脹に対する改善効果について、再度考察した。
１．実験材料：実施例１の「１．」項と同じ。
２．実験方法
２．１ 尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）結晶及び懸濁液の調製：実施例１の「２．１」項と同じ。
２．２ 群別投与及びモデルの確立：
２．２．１ 群分け：５０匹のラットを体重別に無作為に５群に分け、各群を１０匹とした。
（１）モデル群、（２）コルヒチン群（０．１５ｍｇ／ｋｇ）、（３）Ｂ４皮下注射投与群（２．５ｍｇ／ｋｇ＊２）、（４）Ｂ４筋肉注射投与群（２．５ｍｇ／ｋｇ＊２）、（５）Ｂ４静脈注射投与群（２．５ｍｇ／ｋｇ＊２）とした。
２．２．２ 投与：モデル群には同等体積の生理食塩水を注射し、各投与群（Ｂ４の各投与群とコルヒチン群とを含む）にはモデリングの当日のみ投与し、そのうち、コルヒチン群には１回投与、Ｂ４の各群には連続２回投与し、各回の間隔時間を４ｈとした。
２．２．３ モデリング及び関節の腫脹度の測定：投与群は１回目の投与１ｈ後にモデリングを開始し、モデリング方法は実施例１と同じとした。右足首関節の容積を、モデリング前、モデリング後２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び１２ｈにそれぞれ測定し、「モデリング後関節容積－モデリング前関節容積」によって腫脹度を算出した。
３．実験結果：
表２を参照。
表２のデータは以下のことを示している。モデル群はモデリング後８～１２ｈに腫脹度がピークに達した。モデル群と比較すると、各投与群の関節の腫脹度は、程度の差はあるがいずれも低下しており、Ｂ４皮下注射群はモデリング後６～１２ｈ、Ｂ４筋肉注射群はモデリング後８～１２ｈ、Ｂ４静脈注射群はモデリング後８～１２ｈ、コルヒチン群はモデリング後６～１２ｈにおいて、関節の腫脹度が明らかに低下し、モデル群と比較して有意な差が見られた。Ｂ４各投与群とコルヒチン群との比較では有意な差が見られなかったが、これは、実験の投与経路及び投与量の場合、Ｂ４による、尿酸ナトリウムに起因するラットの急性痛風性関節炎の関節腫脹に対する軽減効果はコルヒチンに相当する、ということを示している。有意な差はないものの、Ｂ４皮下注射群のモデリング後２～８ｈの関節腫脹度はいずれも各群の中で最も小さく、また、Ｂ４筋肉注射群のモデリング後１２ｈの関節腫脹度は各群の中で最も小さく、これらは、効果に一定の優位性があることを示している。
４．実験の結論：
本実験結果から明らかなように、実施例１の結果と同様、Ｂ４注射液は急性痛風性関節炎による関節の腫脹を著しく緩和する効果を有する。
Figure 0007335954000002
Figure 0007335954000003

Claims (9)

  1. 急性痛風性関節炎の治療のための製剤の調製における白頭翁サポニンＢ４の使用。
  2. 急性痛風性関節炎の治療のための製剤の調製において、白頭翁サポニンＢ４を唯一の活性成分として使用することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  3. 急性痛風性関節炎の治療のための製剤の調製において、白頭翁サポニンＢ４と他の活性成分とを一緒に使用し、前記他の活性成分が、非ステロイド性抗炎症薬物、コルヒチン、グルココルチコイドから選択される１種又は複数種であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  4. 前記非ステロイド性抗炎症薬物が、イブプロフェン、インドメタシン、ニメスリド、ナプロキセン、ナブメトン、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ロフェコキシブ、セレコキシブ及びエトリコキシブから選択される１種又は複数種であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
  5. 前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、メプレドニゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ディプロスパン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びデキサメタゾンから選択される１種又は複数種であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
  6. 前記製剤が、薬学的に許容可能な補助材料をさらに含むことを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用。
  7. 前記製剤が、経口製剤または非経口製剤である、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用。
  8. 前記非経口製剤が、注射剤、直腸投与製剤、または肺投与製剤である、請求項７に記載の使用。
  9. 前記注射剤が、皮下注射剤、筋肉注射剤または静脈注射剤であり、
    前記直腸投与製剤が、直腸坐剤及び直腸灌流剤から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
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