KR20180035840A - S1p 수용체 조절제를 포함하는 조성물 - Google Patents

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KR20180035840A
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deuterium
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rti
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KR1020187005158A
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거밋 에스. 길
데미안 더블유 그로벨니
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아칼 파마 피티와이 엘티디
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Abstract

S1P 수용체 조절제 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 질환, 특히 염증 및 면역 매개성 질환의 치료에서 이용된다.

Description

S1P 수용체 조절제를 포함하는 조성물
본 발명은 S1P 수용체 조절제를 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 질환, 특히 염증 및 면역 매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
염증
염증은 부상 및 감염에 대한 면역 반응이다. 증상으로는 발적, 열, 종창 및 통증을 포함한다. 염증의 제어는 재생 및 상처 치유에서 중요하지만, 제어되지 않은 염증은 장기간 해로운 반응을 야기하여 만성 질환을 일으킬 수 있다. 염증은 국소적이거나 기관 특이적일 수 있으며 또는 신체 전체에 확산되어 전신 질환을 야기할 수 있다.
염증 부위는 과발현된 염증촉진성 사이토카인 및 인자, 예를 들어, 인터루킨(IL1, IL6, IL17), 종양 괴사 인자(TNFα), 유도형-산화질소-합성효소(inducible-nitroxide-synthase)(iNOS), 시클로옥시게나제(cyclooxygenase)-2 (COX-2), 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase) (MPO) 및 혈관 내피 증식 인자(VEGF)를 가진다. 이들 사이토카인 및 인자들은 염증 내에서 면역 세포의 보충, 면역 반응의 변화, 내피 장벽 파괴, 분화 변화 및 이상 증식 패턴에 관련된다. 혈관은 비정상화, 팽창, 누출, 사행화되며 유체 축적과 부종이 있다. 멀리 떨어진 부분은 혈액 공급이 결핍되며 저산소증을 일으켜 암의 발병 가능성이 생긴다. 세포 생존 패턴이 변하고 변성이 발생한다.
증가하는 과학적 데이터의 양은 염증이 거의 모든 병에 관련되어 있다고 밝히고 있다. 심혈관 질환(즉, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 질환, 정맥 질환), 신경계 질환(즉, 다발성 경화증, 간질, ALS, 신경장애) 및 면역 매개성 질환(즉, 류마티스 관절염, 천식, 건선, 아토피성 피부염, 여드름, 백반)과 같은 다수의 염증 기원의 질환이 다양한 신체 기관계에서 일반적이다. 염증은 허혈성 손상, 아테롬성 동맥경화성 병변(Galkina E. et al, Annu Rev Immunol, 2009, 27, 165) 및 암 종양(Landskron G. et al, J Immunol Res, 2014, Article ID 149185, 19 pages http://dx.doi.org/10.1155 /2014/149185)에서 근본적인 역할을 한다.
S1P 수용체 축 및 염증
S1P 수용체는 면역계, 신경계 및 혈관계와 같은 주요 기관계에 걸쳐 광범위하게 발현되는 G-단백질-결합 수용체 패밀리이다. 다양한 다운스트림 효과를 갖는 공통된 내인성 리간드 S1P를 가진 스핑고신 1-포스페이트 수용체 S1P1-5로 알려진 5가지 수용체가 있다(Cooke et al, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 42, pp 245 - 263 및 여기에 인용된 문헌). S1P 수용체, 특히 타입 1 수용체 S1P1은 면역 반응, 내피 장벽 증강(Wilkerson B A et al, J Biol Chem, 2012, Vol. 287, 44645), 세포 보호(Rutherford C et al, Cell Death and Disease, 2013, 4, e927; doi:10.1038/cddis, 455), 세포 분화, 세포 이동/주화성 및 기타에 관련된다.
S1P 수용체를 통한 다운스트림 효과는 mTOR 조절 및 면역 조절에 관련되는 것으로 알려져 있다(Liu G. et al, Nat Immunol, 2010, 11, 1047). S1P 수용체의 관련은 염증 및 암에 관련되는 공지의 표적인 STAT3의 억제에서 잘 보고되어 있다(Garris C. S. et al, Nat Immunol, 2013, Vol 14, 1166). S1P 수용체는 통증을 조절하는 것으로 잘 알려져 있다(Welch S. P. et al, Biochem Pharmacol, 2012, 84, 1551). 또한, S1P 수용체는 줄기 세포 주화성(Kimura A. et al, Stem Cell, 2007, 25, 115) 및 재생 (Leronimakis et al. Skeletal Muscle, 2013, 3, 20)에 관련되며 S1P1 축은 신경보호에 관련된다(Asle R M et al, EXCLI Journal, 2013, 12, 449). S1P 수용체 조절은 TNFα, IL6, IL12, VEGF와 같은 사이토카인의 발현에서 관련된다(Bolick D T et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25, 976; Sanchez T, et al, J Biol Chem 2003, 278 (47), 47281). S1P 수용체는 급성 폐 손상, 인플루엔자 및 기타와 같은 중대한 병에서 중요하게 관련되는 것으로 나타났다. 내피 세포는 혈관 내층이 S1P 수용체를 발현하도록 하며 S1P1 아고니스트는 혈관 장벽을 강화시키고 혈관 누출을 방지하고 맥관구조 성숙을 증강시키는 것으로 잘 알려져 있다(McVerry B. J. et al, J Cell Biochem, 2004, 92, 1075; Allende M. L. et al, Blood, 2003, 102, 3665; Paik J. et al, Genes Dev, 2004, 18, 2392; Garcia J. G. N. et al, J Clin Invest, 2001, 108(5), 689). S1P 수용체 축은 염증과 암에 관련된다(Kunkel G. T. et al, Drug Discovery, 2013, 12, 688).
류마티스 관절염, 관절통, 근육 염증, 건선, 피부염, 포도막염 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 질환은 통증, 가려움 및 변성과 같은 다른 공통-병리(co-pathology)와 함께, 염증을 수반한다. S1P 수용체는 염증성 적응증에서 발생하는 다수의 병리를 위한 공지의 표적이다.
다양한 기원의 암은 염증, 혈관 이상(누출 혈관, 혈관신생), 저산소증, 이상 분화, 암의 원발 부위로부터 세포의 혈관외유출 및 전이와 같은 공통된 병리를 가진다. S1P 수용체 조절은 염증 완화, 장벽 증강, 전이 회피 및 세포 분화에 의해 다양한 암에서 발견되는 다수의 병리를 1회의 치료로 완화시킬 수 있다. S1P 수용체 매개성 세포 고정(S1P receptor mediated cell clamping)은 고형 덩어리가 암의 지점으로부터의 세포 혈관내이물침입을 피하도록 하는 것으로 보고된다(Feng H, Cancer Cell, 2010, 18(4), 353-366).
혈관 질환은 이상 혈관, 누출 및 유체 혈관외유출 및 부종 혈관과다와 같은 염증성 반응의 근본적인 원인을 갖는다. 신경변성, 염증 및 혈관 누출, 및 혈관과다는 황반변성, 녹내장, 망막증에서 일반적이다. 폐 염증은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 급성 폐손상 및 인플루엔자와 같은 다양한 폐의 문제에 대한 가장 주요한 이유이다.
심근경색, 척수 손상 및 허혈성 손상은 염증, 세포사멸 및 주요 기관의 기능 손상에 관련된다. S1P 수용체 조절은 염증 중단, 세포 사멸로부터 구조 (Schabbauer G. et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24,1963; Wang J. et al., Biomaterials, 2015, 62, 76), 혈액 유동 개선, 손상 부위로의 줄기 세포 유인, 분화 및 재생(Leronimakis et al, Skeletal Muscle,2013,3, 20)에 의해 병리를 완화시킬 수 있다. S1P 수용체 조절제의 사용은 이식 성공을 비롯한 근육, 뼈 및 다른 기관의 상처 치유 및 재생으로 확대될 수 있다(Lia L et al, Cornea, 2014, 33 (4), 398).
S1P 수용체 조절은 인간, 동물 및 기타 종의 다양한 질환에서 공통되는 다수의 병리학적 사상을 해결할 수 있다(도 1).
하지만, 전술한 S1P 수용체 조절에서의 발전에도 불구하고, 개선된 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, S1P 수용체 서브타입 1 활성을 가진 것들, 그리고 특히 특정 병태를 치료하기 위해 제형화되는 S1P 수용체 조절제를 함유한 조성물이 필요하다.
본 명세서에서 임의의 선행 문헌(또는 그로부터 도출된 정보)에 대한 참조 또는 공지된 임의의 주제에 대한 참조는 그 선행 문헌(또는 그로부터 도출된 정보) 또는 공지된 주제가 본 명세서와 관련된 시도의 분야에서 공통적 일반 지식의 일부를 형성한다는 것을 인식하거나 인정하거나 임의의 형태로 제안하는 것이 아니며 또한 그렇게 받아들여져서도 안된다.
일 양태에서, 적어도 하나의 S1P 수용체 조절제 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
적어도 하나의 S1P 수용체 조절제는 화학식 (I)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, CN, CF3, -COOH, 아미드, 설폰아미드, 아릴옥시, 니트로 및 알킬쇄(C1-5)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR'(R'= H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중 결합, 헤테로고리, 아릴, 시클로알킬(C3-7) 및 탄소환 중 하나 이상을 함유하며;
R2 는 수소, 중수소, 할로겐, CN, CF3, 및 알킬쇄(C1-4)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR'(R'= H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중결합, 헤테로고리, 아릴 또는 시클로알킬(C3-7) 및 탄소환 중 하나 이상을 함유하며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬쇄(C1-7)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR' (R' = H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중결합, 헤테로고리, 아릴 또는 시클로알킬 (C3-7) 및 탄소환 중 하나 이상을 함유하며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, CN, CF3, 알킬쇄(C1-4)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR' (R'= H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중결합, 헤테로고리, 아릴 및 시클로알킬 (C3-7) 중의 하나 이상을 함유하며;
A는 선택적이고, 존재할 경우 N에 의해 하나 이상의 고리 탄소 원자를 치환하도록 선택되며;
L은 수소, 중수소, F, Cl, Br 및 알킬 (C1-3)로부터 선택되며;
G는 하기 중 하나로부터 선택되는 기이며:
Figure pct00002
상기 식에서, R은 H, COOH, 알킬(C1-4) 및 하이드록시-알킬 (C1-4)로부터 선택되며;
R'및 R”은 독립적으로 H 및 알킬(C1-4)로부터 선택되며;
R'''은 OH, -OPO3H2 및 생리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되며;
Figure pct00003
은 선택적인 가교기를 나타내며;
*는 화학식 (I) 내에서 G기의 부착을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)를 가질 수 있다:
Figure pct00004
(II)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A, L, R, R'및 R”는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은,
R1가 F, Cl, Br, CN, CF3, NO2, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R2가 H, 중수소, F, Cl, Br, CN, CF3, NO2, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R3가 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R4가 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되고;
R가 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되고;
R'가 H 및 Me로부터 선택되고
R”가 H 및 Me로부터 선택되고;
L이 H, 중수소, Me 및 Cl로부터 선택되고; 및
A가 상기에서 정의된 바와 같은 것인, 구조를 가질 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은,
R1가 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00008
로부터 선택되고;
R2가 H이고;
R3가 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00009
로부터 선택되고;
R4가 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되고;
R가 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되고;
R'가 H 및 Me로부터 선택되고;
R”가 H 및 Me로부터 선택되고;
L가 H이고; 및
A가 존재하지 않는 것인, 구조를 가질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)을 가질 수 있다:
Figure pct00010
(III)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A, L, R 및 R'은 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)을 가질 수 있다:
Figure pct00011
(III)
상기 식에서, R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00012
로부터 선택되며;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, CN, CF3, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00013
로부터 선택되며;
R3 는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00014
로부터 선택되며;
R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
L은 H, 중수소, Me 및 Cl로부터 선택되며; 및
A는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은,
R1가 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00015
로부터 선택되며;
R2가 H이며;
R3가 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00016
로부터 선택되며;
R4가 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
R가 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
R'이 H 및 Me로부터 선택되며;
L이 H이며;
A가 존재하지 않는 것인, 화학식(III)을 가질 수 있다.
스테로이드는 코르티코스테로이드일 수 있다. 코르티코스테로이드는 아클로메타손(aclometasone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 시클레소니드(ciclesonide), 클로베타솔(clobetasol), 클로베타손(clobetasone), 클로코르토론(clocortolone), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티바졸(cortivazol), 데플라자콜트(deflazacort), 데옥시코르티코스테론(deoxycorticosterone), 데소니드 데스옥시메타손(desonide desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 다이플로라손(diflorasone), 다이플루코르토론(diflucortolone), 다이플루프레드네이트(difluprednate), 플루클로로론(fluclorolone), 플루드로코르티손(fludrocortisones), 플루드록시코르티드(fludroxycortide), 플루메타손(flumethasone), 플루니소리드(flunisolide), 플루오시노론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오코르틴(fluocortin), 플루오코르토론(fluocortolone), 플루오로메토론(fluorometholone), 플루페로론(fluperolone), 플루티카손(fluticasone), 푸프레드니덴(fuprednidene), 포르모코르탈(formocortal), 할시노니드(halcinonide), 할로메타손(halometasone), 하이드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 하이드로코르티손 부테프레이트(hydrocortisone buteprate),하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate),로테프레드놀(loteprednol), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세포네이트(methylprednisolone aceponate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate),파라메타손(paramethasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니리덴(prednylidene), 레멕솔론(remexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시노론(triamcinolone) 및 우로베타솔(ulobetasol), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 및 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
코르티코스테로이드는 베타메타손일 수 있다.
마약성 물질은 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 다이암프로미드(diampromide), 다이아모르폰(diamorphone), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 다이하이드로에토르핀(dihydroetorphine), 다이하이드로모르핀(dihydromorphine), 다이메녹사돌(dimenoxadol), 다이메펩타놀(dimepheptanol), 다이메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 다이옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate),다이피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편, 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 티리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
비스테로이드성 항염증 약물은 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 다이클로페낙(Diclofenac), Cox-2 억제제, 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 피록시캄(piroxicam), 폴메틴(folmetin), 테녹시캄(tenoxicam), 메콕시캄(mecoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 메페남산(mefenamic acid), 이부페낙(ibufenac), 케토프로펜(ketoprofen), 메틸 살리실레이트, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 화학식 (III)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다:
Figure pct00017
(III)
상기 식에서,R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00018
으로부터 선택되며;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, CN, CF3, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00019
로부터 선택되며;
R3는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00020
로부터 선택되며;
R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
L은 H, 중수소, Me 및 Cl로부터 선택되며; 및
A는 상기에서 정의한 바와 같다.
코르티코스테로이드는 베타메타손일 수 있다.
또한 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 염증 매개성 질환, 면역 매개성 질환 또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
염증 매개성 질환 또는 면역 매개성 질환은 건선, 습진, 백반증, 탈모, 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍, 치핵/치질, 폐 손상, 간 손상, 신장 손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 포도막염, 망막증, 신증, 황반변성, 녹내장, 이염, 알러지, 패혈증, 인플루엔자, 비염 및 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 통증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
통증은 관절 통증, 관절염, 통풍 통증, 요통, 근육통, 근육 통증, 신경장애, 신경통, 담(myalgia), 스포츠 외상 또는 상처 통증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법에서 조성물은 국소 투여, 경구 투여, 비경구 투여, 비내 투여, 안내 투여 또는 직장 투여가 가능하다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법에서 조성물은 고체, 패치, 분말, 액체, 반고체, 연고, 젤, 스프레이, 에어로졸, 로션, 정제, 캡슐, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법에서 조성물은 이식, 주사 또는 장치에 의해 투여된 서방성 제형(디포(depot) 제제)일 수 있다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법에서 조성물은 소분자, 생물제제, 항바이러스제, 항균제, 항암제 또는 항염증 제제와 같은 다른 치료적으로 활성인 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 염증 매개성 질환, 면역 매개성 질환 또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다:
Figure pct00021
(III)
상기 식에서, R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00022
으로부터 선택되며;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, CN, CF3, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00023
로부터 선택되며;
R3는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00024
로부터 선택되며;
R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
L은 H, 중수소, Me 및 Cl로부터 선택되며; 및
A는 상기에서 정의한 바와 같다.
코르티코스테로이드는 베타메타손일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 대표적인 예는 이하를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00025
Figure pct00026
S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 염의 형태일 수 있다. S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 자명할 것이며 J Pharm Sci, 1977, 66, 1-19에 개시된 것들, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산; 및 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 특정 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 산의 등가물과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 모든 가능한 화학양론적 및 비화학양론적 형태 및 유리 염기 형태를 포함한다.
S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 결정 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 만일 결정형이면, 선택적으로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 가변적 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물뿐만 아니라 화학양론적 수화물 또는 용매화물 및 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 복합체, 다형체, 전구약물, 방사성 표지 유도체, 입체이성체 및 광학 이성체를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 안정화제, 담체 또는 캡슐화 제형을 비롯한, 약제학적 부형제와 같은 다양한 전달 비히클을 포함할 수 있다. 조성물은 하나 이상의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 전달 비히클 사이에서 유리한 상승 효과를 제공할 수 있다. 상승 효과는 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 단독에 비하여 치료 및/또는 예방 및/또는 면역요법을 개선할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 국부 또는 표적화 용도, 예를 들어, 국소, 귀, 눈, 코, 경구, 비경구, 직장 투여를 위해 적응될 수 있으며, 따라서 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 활성 성분으로서, 단독 활성 성분으로서, 또는 다른 활성 및 비활성 성분/부형제와 조합된 다양한 조성물로 존재하는 조성물 형태일 수 있으며, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는 연고, 젤, 하이드로젤, 용액, 액적(drops), 국소 패치, 경피 패치, 국소 액체 제제, 스프레이, 에어로졸, 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 미립자를 비롯한 제어 방출 입자, 리포좀, 나노-에멀젼, 중합체, 마이크로스폰지 또는 풀러렌, 주사용 또는 주입용 용액, 현탁액 또는 좌약 및 기타일 수 있다.
환부에의 본 발명에 따른 조성물의 표적화된 투약 또는 도포는 전신 노출에 비하여 유리할 수 있다. 이것은 건강한 기관에의 불필요한 노출에 의해 발생할 수 있는 잠재적인 부작용을 피하면서, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 환부에 표적화되어 바람직하게 노출되도록 할 수 있다. 예를 들어, 건선 또는 아토피 피부염(습진)의 피부 병변은 본 발명에 따른 조성물을 병변에 직접 투여함에 의해 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에의 필요한 노출이 이루어질 수 있는 한편, 전신 치료는 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 병변에의 적절한 치료적 노출을 이루지 못할 수 있으며, 다른 비표적화 기관에의 노출은 부작용을 야기할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 서방성 조성물일 수 있으며, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 완서히 방출되도록 할 수 있다. 방출은 환부, 예를 들어, 염증, 허혈성 손상, 암, 종양, 아테롬성 동맥경화성 병변의 주변부 내 또는 주변부에서의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 치료적 수준 및 연합된 낮은 전신 농도를 가질 수 있는 임플란트로부터 이루어질 수 있다. 이 과정은 그렇지 않으면 전신 치료를 통해서는 가능하지 않은 전체적인 치료 농도범위(therapeutic window)를 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 국부 투여함으로써 염증, 허혈성 손상, 암, 종양 또는 아테롬성 동맥경화성 병변을 치료하는 방법이 제공된다. 조성물은 서방성 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유하는, 액체, 반고체 또는 고체와 같은 다양한 형태 및 용액, 연고, 젤, 페이스트, 로션, 포옴(foam), 분해 제어 중합체, 패치와 같은 다양한 조성물 타입일 수 있다. 이들 다양한 제형은 직접 적용을 통해 피부, 눈, 귀, 코, 입, 직장, 항문 또는 폐와 같은 신체 부분; 서방성 제형을 통해 위장관; 임플란트 또는 주사를 통해 내부 기관의 적응증을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 표적화 투여를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 직접 적용을 통해 피부, 눈, 귀, 코, 입, 직장, 항문 또는 폐와 같은 신체 부분; 서방성 제형을 통해 위장관; 임플란트 또는 주사를 통해 내부 기관의 적응증을 치료하는 방법이 제공된다.
염증성 적응증은 종종 감염과 관련된다. 그러한 적응증, 예를 들어, 습진 및 여드름 형태를 치료하기 위해 사용될 수 있는, 항균, 항바이러스 또는 항진균과 같은 항감염 또는 항병원균 제제를 가진, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 조성물이 제공된다. 따라서, 항균, 항바이러스 또는 항진균 제제와 같은 항감염 또는 항병원균 제제와 조합된 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 습진 또는 여드름과 같은 적응증을 치료하는 방법이 제공된다.
스테로이드 내성은 S1P 수용체 조절제의 추가에 의해 회복될 수 있다(Tsuji T. et al, Biol Pharm Bull, 2012, 35(8), 13149). S1P 수용체 조절은 또한 암에서 타목시펜에 대한 내성의 발달에 영향을 준다(Watson C et al, Am J Pathol, 2010, 177(5), 2205). 따라서, 면역 조절제, 항암제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 통증 조절제와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 다른 타입의 약물과 함께, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 조성물의 유효량을 필요로 하는 개체에게 국소 투여함으로써, 예를 들어, 암의 먼 부위에서 저산소증을 치료하는 방법이 제공된다.
이식 거부 반응은 종종 염증을 수반한다(Lutz et al, J Inflamm (Lond), 2010, 7, 27; Liang J et al, Cornea, 2014, 33 (4), 398). S1P 수용체 조절은 면역 관용 및 맥관구조 교정에 관련되며 국소 투여 및 최적 노출은 다른 면역 조절제를 사용하거나 사용하지 않으면서 성공적인 이식을 위한 유망한 접근법이다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 필요로 하는 개체에게 국소 투여함으로써 이식 거부 반응을 치료하는 방법이 제공된다.
S1P 수용체 조절은 감염(Pinschewer D. D. et al, Neurology, 2011, 76 (Suppl 3): S15-S19) 또는 암(Marcus A et al, Blood, 2011, 118(4), 975)에 대한 면역 작용에서부터 면역 관용(Liu G. et al, J Immunol, 2014, 192; Yoshida Y. et al, Biol Pharm Bull, 2011, 34(6), 933) 및 이식 성공에 이르기까지 효과적이고 적절한 반응을 시작할 수 있다. 따라서, S1P 수용체 조절은 면역 반응이 불리하게 또는 유리하게 요구되는 광범위한 가능한 용도를 가진다. 이것은 놀라우며, 원하는 효과를 얻기 위하여 적절한 투약 방식과 화학식 (I)의 화합물을 가진 조성물을 요구할 수 있다.
또한 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 고도로 특이적인 단백질, 펩티드, 또는 분자, 예를 들어, 항체를 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 신체의 특정 영역 또는 기관으로의 표적화 전달을 위해 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 조성물일 수 있다. 국소 조성물은 로션 및 용액과 같은 그리고 이에 제한되지 않는 액체 제형, 연고, 젤, 포옴 또는 크림, 스프레이 및 에어로졸과 같은 그리고 이에 제한되지 않는 반고체 제형, 또는 국소 패치와 같은 그리고 이에 제한되지 않는 고체 제형의 형태일 수 있다. 국소 전달 시스템은 또한 에어로졸 포옴, 리포좀, 나노-에멀젼, 중합체, 마이크로스폰지 또는 풀러렌(Pharma Innovation, 2012, 1(9), 18 - 31)을 포함할 수 있다. 국소 조성물은 피부 침투 향상제를 함유할 수 있다. 피부 침투 향상제의 예는 에탄올 및 이소프로판올과 같은 단쇄 알코올; 데칸올, 헥산올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 옥탄올, 옥틸 도데칸올, 올레일 알코올과 같은 장쇄 알코올; 아존과 같은 시클릭 아미드; 에틸 아세테이트, 옥틸 살리실레이트, 파드미에이트 O, 에틸 올리에이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트와 같은 에스테르; 라우르산, 리놀레산, 미리스트산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산 또는 이소스테아르산과 같은 지방산; 다이프로필렌, 프로필렌, 1,2-부틸렌 또는 1,3-부틸렌 글리콜과 같은 글리콜; N-메틸-2-피롤리돈, 또는 2-피롤리돈과 같은 피롤리돈; 데실메틸 설폭사이드 또는 다이메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 음이온성 계면활성제, 알킬 다이메틸벤질 암모늄 할라이드, 알킬 트리메틸 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 양이온성 계면활성제, 브리즈(Brij) 36T 또는 트윈(Tween) 80과 같은 비이온성 계면활성제; 유제놀, d-리모넨, 멘톨, 멘톤과 같은 모노테르펜; 파네솔 또는 네리돌과 같은 세스퀴테르펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 다른 성분, 예를 들어, 가용성 향상제 또는 침투 향상제, 예를 들어 그리고 이에 제한되지 않는DMSO, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 글리시릴 라우레이트, 라우릴 락테이트, 에어로졸, 용매(예를 들어, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)에 용해될 수 있는 유드라지트(eudragit)를 포함할 수 있다. 접착제가 첨가되고 혼합되어 균질한 혼합물을 제공할 수 있다. 균질한 혼합물은 이형 층, 예를 들어, 실리콘 또는 플루오로중합체 코팅된 폴리에스테르 필름 상에 주조되고 건조될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명에 따른 국소 조성물, 정제 및 캡슐제는 단위 투약 형태일 수 있으며, 종래의 부형제, 예를 들어, 결합제(예를 들어, 알파화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미세결정 셀룰로오스 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트); 타정 활택제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕괴제(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 및 허용가능한 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 일반 약학 실무에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 정제는 서방성일 수 있으며 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 전달하기 위하여, 위 또는 장과 같은 특정 기관에서 방출될 수 있다.
본 발명의 국소 및 경구 액체 조성물은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 이용한 재구성을 위한 건조 생성물 형태일 수 있다. 그러한 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 솔비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화 식용 유지), 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(식용 오일, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별화 식물성 오일을 포함할 수 있음), 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)과 같은 종래의 첨가제, 및 필요에 따라, 종래의 착향료 또는 착색제, 완충염 및 적절한 감미제를 함유할 수 있다. 국소 및 경구 투여를 위한 제제는 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 제어된 방출을 제공하기 위해 적절히 제형화될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투약 형태가 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 멸균 비히클을 이용하여 제조될 수 있다. 주사용 제형은 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 멸균 비히클을, 선택적으로 추가된 방부제와 함께 이용하여 단위 투약 형태로, 예를 들어, 앰퓰로 또는 다회투약 형태로 제시될 수 있다. 본 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열성 물질 제거 증류수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 화합물은 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액의 제조에서, 화합물은 주사를 위해 용해되고, 적합한 바이알 또는 앰퓰 내로 충전되기 전에 여과 멸균되고 밀봉될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 아쥬반트가 비히클에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위하여, 조성물은 바이알내로 충전 후에 동결될 수 있으며 물은 진공하에서 제거된다. 비경구 현탁액은, 화합물이 용해되는 대신 비히클 내에 현탁되며 멸균이 여과에 의해 이루어질 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 화합물은 멸균 비히클에서의 현탁 전에 에틸렌 옥사이드에의 노출에 의해 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함되어 화합물의 균일한 분포를 촉진할 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있으며 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 액적은 하나 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제를 역시 포함하는 수성 또는 비수성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 그들은 또한 방부제를 함유할 수 있다.
S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기제를 함유한, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 또한 디포 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하로 또는 근육내로, 인시추(in-situ)에서, 염증 및/또는 손상 부위의 주변부에서)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 내의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여, 또는 난용성인 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
입자의 방출이 제어되는 제형을 위해, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 요구되는 양은 중합체, 특히 정상 대사 경로에 의해 추가로 제거되는 생체적합성이고 독성학적으로 안전한 부산물을 생산하기 위해 효소적으로 또는 비효소적으로 또는 둘 모두에 의해 생체내에서 분해되는 생분해성 중합체로 처리될 수 있다. 그러한 생분해성 중합체의 선택은 예를 들어, 폴리 락틱-코글리콜릭 산(PLGA) 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤(PCL), 복합당(히아루로난, 히토산) 및 무기물(하이드록시아파타이트)를 포함한다. 보다 나은 전달을 위해, 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 S1P 조절제, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제형은 폴리에스테르와 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 다양한 타입의 블록 공중합체를 가진다. 이블록(PLGA-PEG) 또는 ABA (PLGA-PEG-PLGA) 및 BAB (PEG-PLGA-PEG) 둘 모두를 가진 삼블록 분자로서의 PLGA/PEG 블록 공중합체. 이들 약물 전달 장치는 큰 임플란트의 불편한 수술 삽입을 피할 수 있으며 주사용 생분해성 및 생체적합성 PLGA 입자(미소구체, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노구체)가 방출 제어형 투약 형태를 위해 사용될 수 있다. PLGA 입자는 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 S1P 조절제를 단독으로 또는 다른 치료적으로 관련된 약물과 조합하여 함유할 수 있다. 활성 성분은 중합체 벽을 통한 확산에 의해, 또는 중합체 물질의 침식에 의해, 또는 확산과 침식 기전 둘 모두의 조합에 의해, 중합체 장치로부터 방출될 수 있다. PLGA는 쉽게 처리되고 다양한 형태 및 크기로 제작될 수 있다. PLGA는 생체적합성, 약물 적합성, 적합한 생분해 동역학 및 기계적 특성 기준을 가져야 한다.
비내 투여를 위해, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 적절한 계량된 또는 단위 투약 장치를 통한 투여를 위한 용액으로서 또는 대안적으로는 적합한 전달 장치를 이용한 투여를 위해 적합한 담체와의 분말 혼합물로서 제형화될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 경구, 볼, 비경구, 국소(눈 및 코 포함), 디포 또는 직장 투여를 위해 또는 흡입 또는 통기(입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 연고, 크림, 젤, 로션, 질 좌약, 에어로졸 또는 액적(예를 들어, 눈, 귀 또는 코 액적제) 형태로 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고와 크림은 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 눈에의 투여를 위한 연고는 멸균된 성분을 이용하여 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 투여 방법에 따라, 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 25 중량%의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 전술한 질환의 치료에서 사용되는 S1P 수용체의 투여량은 질환의 중증도, 환자의 체중, 및 다른 유사한 요인에 따라 일반적인 방식으로 변할 것이다. 하지만, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.001 내지 10000 mg, 1.0 내지 500 mg 또는 1.0 내지 200 mg의 화학식 (I)의 화합물일 수 있으며 그러한 단위 투여량은 하루에 한번 보다 많이, 예를 들어, 하루에 두 번 또는 세 번 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 투여 방법에 따라 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 25 중량%의, 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유할 수 있다. 전술한 질환의 치료에서 사용되는 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여량은 질환의 중증도, 환자의 체중 및 다른 유사한 요인에 따라 일반적인 방식으로 변할 것이다. 하지만, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 10000 mg, 1.0 내지 500 mg 또는 1.0 내지 200 mg의 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있으며 그러한 단위 투여량은 하루에 한번 보다 많이, 예를 들어, 하루에 두 번 또는 세 번 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 0.001 중량% 내지 25 중량%의 양으로 그리고 스테로이드는 0.005 중량% 내지 2 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시 형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 스테로이드는 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시 형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1.0 또는 1.5 또는 2.0 또는 2.5 또는 3.0 또는 3.5 또는 4.0 또는 4.5 또는 5.0 중량%의 양으로 그리고 베타메타손은 0.005 또는 0.01 또는 0.02 또는 0.03 또는 0.04 또는 0.05 또는 0.06 또는 0.07 또는 0.08 또는 0.09 또는 0.10 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시 형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1.0 중량% 내지 3.0 중량%의 양으로 그리고 베타메타손은 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 0.001 중량% 내지 25 중량%의 양으로 그리고 마약성 물질은 0.01 중량% 내지 20 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 0.001 중량% 내지 25 중량%의 양으로 그리고 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 0.1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 0.5 또는 1.0 또는 1.5 또는 2.0 또는 2.5 또는 3.0 중량%의 양으로 그리고 이부프로펜 또는 다이클로페낙은 0.5 또는 1.0 또는 1.5 또는 2.0 또는 2.5 또는 3.0 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 이부프로펜 또는 다이클로페낙은 1 중량% 내지 4 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식(I)의 화합물은 2 중량%의 양으로 그리고 이부프로펜 또는 다이클로페낙은 2 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 2 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 캡사이신은 0.01 중량% 내지 2.5 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 2 또는 3 또는 4 중량%의 양으로 그리고 캡사이신은 0.025 또는 0.5 또는 1 중량%의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 2 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 리그노케인은 0.5 중량% 내지 10 중량% 의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 2 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 리그노케인은 1 중량% 내지 5 중량% 의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
조성물 내의 화학식 (I)의 화합물의 양을 개시하는 전술한 임의의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00027
(III)
상기 식에서, R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00028
로부터 선택되며;
R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, CN, CF3, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00029
로부터 선택되며;
R3 는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
Figure pct00030
로부터 선택되며;
R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
L은 H, 중수소, Me 및 Cl로부터 선택되며; 및
A는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 조합 제제에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물, 염증성 사이토카인 억제제, 키나제 억제제(예를 들어, JAK 키나제), 생물제제를 비롯한 면역조절제, 아시클로비어(acyclovir), 5-플루오로우라실, 갈란시클로비어 (galancyclovir), 발란시클로비어(valancyclovir), 비다라민(vidaramine) 또는 지도부딘(zidovudine)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항바이러스제, 및 광역 항바이러스 제제(Front Microbiol, 2015; 6: 517), 아목시실린(amoxicillin), 세프타로린(ceftaroline), 콜리스틴(colistin), 딥토마이신(dyptomycin), 에르타페넴(ertapenem), 포스포마이신(fosfomycin), 페니실린(penicillin), 라파마이신(rapamycin) 또는 티게실린(tigecyline)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항생제; 또는 암포테리신(amphotericin), 리포좀 암포테리신 B, 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 미카펀진(micafungin), 포사코나솔(posaconasole) 및 비리코나졸(viriconazole)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항진균제와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 다른 치료적으로 활성인 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 마약성 물질, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물, 모르핀, 펜타닐, 트라마돌, 메타돈, 옥시코돈, 인도메타신, 다이클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕십, 아미트립티린, 노르트립티린, 데시프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 두록세틴/벤라팍신, 나빌론, 가바펜틴, 시클로벤자프린, 바클로펜, 케타민, 케토프로펜, 클로니딘, 베라파밀과 같은 다른 치료적으로 활성인 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유하는 다양한 조성물은 다른 부형제와 조합되어 사용될 수 있고/있거나 활성 성분은 연고, 젤 또는 로션과 같은 제형으로 피부 병변(건선, 습진), 상처와 같은 그리고 이에 제한되지 않는 환부에 도포되고 확산될 수 있으며; 및/또는 폐 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 천식에서 발생하지만 이에 제한되지 않는 폐의 환부의 표면에의 노출을 위하여 흡입될 수 있으며; 및/또는 아테롬성 동맥경화성 병변, 암 종양, 허혈성 손상 또는 이식편과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 환부의 주변부 내 또는 주변부에서 투여 또는 방출 제어되는 장치로서 이식될 수 있으며; 및/또는 뼈 재생, 근육 재생, 허혈성 손상 부위, 상처에서의 치유/재생을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치유 및/또는 재생을 요하는 환부의 주변부 내 또는 주변부에서 투여되거나 방출 제어되는 장치로서 이식될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 점안제 형태일 수 있다. 점안제는 눈 염증, 통증, 망막증, 황반변성, 포도막염 및 녹내장과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 눈 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 점비제 형태일 수 있다. 점비제는 코 염증, 비충혈, 비염, 비용종, 부비강염, 통증, 편두통 및 두통과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 점이제 형태일 수 있다. 점이액은 귀 염증, 귀 습진, 귀 건선, 통증, 만성 궤양, 상처, 감염, 및 귀 신경 재생과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 귀 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 흡입제 형태일 수 있다. 흡입제는 폐 염증, 급성 폐 손상, 천식, COPD 및 폐 동맥 고혈압과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 폐 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 건선, 습진, 피부염, 봉와직염, 일광각화증, 여드름, 피부 T 세포 림프종, 기저 세포 암종, 흑색종, 백반증, 상처, 가려움, 통증, 탈모 및 피부 통증과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 관절 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 통풍 및 골관절염과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 관절 문제를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 허혈성 손상, 척수 손상, 운동선수 손상, 근육 손상 및 근육 경련, 근육통, 근육 통증 또는 요통과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 손상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 조성물은 손상/염증 부위의 주변부 내 또는 주변부에서의 국소 적용, 국소 전달 또는 임플란트로서 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치핵, 혈관 이상 및 염증, 맥관장애, 만성 상처 또는 다리 궤양과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 혈관의 문제를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 신경통, 침해수용성 통증, 신경성 통증, 염증성 통증, 상처 통증, 긴장형 두통, 대상포진 신경통, 근육통, 관절 통증, 요통, 상처 통증, 스포츠 외상 통증, 및 기타 통증과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 소화관 염증, 혈관 이상, 상처, 궤양, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 위장관의 문제를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 아테롬성 동맥경화성 병변의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 조성물은 병변 주변부 내 또는 주변부에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 조성물은 암 종양과 같은 암의 주변부 내 또는 주변부에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 골 재생, 근육 재생, 상피 궤양 치료, 상처 치유, 치료적 혈관신생 및 괴저 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 각막 이식, 신장 이식 및 간 이식과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 이식 목적에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 신장(신증), 전립선(전립선염), 요로(염증), 췌장(췌장염), 결장(결장염), 간(간 질환), 심부 조직(신경장애, 염증, 퇴행), 궤양, 상처 및 허혈성 손상과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 내부 기관의 염증 및/또는 혈관 이상의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 제형은 환부에서 또는 환부의 주변부에서 투여될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 용어 “포함하다(comprise)” 또는 “포함하는(comprising)” 또는 그의 문법적 변형은 명시된 특징, 정수, 단계 또는 성분의 존재를 구체화하는 것으로 이해되지만 구체적으로 언급되지 않은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 성분 또는 그의 그룹의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다.
도 1은 다양한 S1P 수용체 조절제 경로를 예시한다.
도 2는 BALB/c 마우스에서 다이니트로플루오로벤젠(DNFB)-유도된 지연형 과민증(DTH)에 대한 경구 AKP투여의 생체내 효과를 예시한다.
도 3은 포볼(Phorbol) 에스테르 매개성 자극성접촉피부염의 마우스 모델에서 AKP(화학식 (I)의 화합물), 베타메타손 또는 조합의 국소 효과를 예시한다.
도 4는 건선 연구에서 AKP(화학식 (I)의 화합물)의 임상 효과를 예시한다.
본 조성물 및/또는 방법의 개시 및 설명에 앞서, 별도의 표기가 없는 한, 본 발명은 구체적 조성물, 성분, 설계, 방법 등에 제한되지 않으며, 그렇기 때문에 별도로 특정하는 경우가 아니면 변화 가능하다는 점이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에 사용된 용어는 단지 구체적 실시형태의 설명을 목적으로 하며 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1
스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체에서의 활성
화학식 (I)의 화합물은 S1P 수용체 활성, 특히 타입 1 수용체 아고니스트 활성을 나타냈다. S1P1 분석 시스템은 S1P1 인간 수용체를 발현하는 CHO K1 세포로부터의 막에서 GTPgama-S35 결합이었다. 이들 수용체에서 화합물을 시험하고 농도-효과(투여량 반응) 곡선을 생성하였다. 분석은 S1P에 대한 화합물의 효과(Emax) 및 효능(EC50)을 제공하였으며 S1P1 수용체에서 2 nM미만의 EC50을 입증하였다. 화학식 (I)의 화합물은 S1P1 수용체를 분해하는 경향이 낮다.
실시예 2
항염증 활성
화학식 (I)의 화합물은 LPS 시험 투여된 대식세포(RAW 세포)에서 시험하였을 때 추가의 항염증 활성을 나타냈다. 염증촉진성 사이토카인 및 인자는 염증, 암 및 다른 적응증에서 과발현된다. 지질다당류는 단핵구(RAW 세포)에서 다양한 염증촉진성 인자를 유도하는 것으로 알려져 있으며 LPS 시험 투여된 세포에 대한 화합물의 효과를 종양 괴사 인자(TNFα), 인터루킨; IL1β, IL6, 및 유도형 산화질소 합성 효소(nitroxide synthase) (iNOS), COX-2 및 혈관 내피 증식 인자(VEGF)와 같은 인자의 억제에 대해 평가하였다. 화학식 (I)의 화합물(AKP)은 1 내지 5 μM의 범위로서 시험관 내에서 사용될 때 다수의 염증촉진성 사이토카인 및 투과성 인자를 비롯한 인자를 뚜렷하게 억제하였다.
실시예 3
면역 매개성 피부 염증 모델에서의 효과
화학식 I의 대표적인 화합물의 제형은 지연형 과민증(DTH) 반응 모델에서 효과를 나타내었다. DTH는 세포-매개성 면역의 발현이며 염증성 피부 적응증을 비롯한 많은 염증성 질환의 병리 및 만성화에서 중요한 역할을 한다. 가장 특징적인 DTH 현상 중 하나는 접촉 과민증이며, 이는 종창 및 사이토카인의 조직 수준 증가를 특징으로 한다. 접촉 과민증(CHS)은 가용성 및 세포 연합 단백질에 직접 결합할 수 있으며 자가-MHC 생성물의 맥락에서 T 세포에 의해 인식되는 반응성 합텐에 의한 피부 감작 및 시험 투여에 대한 T 세포 매개성 면역 반응이다. 피부에서 항원-단백질 복합체를 인식하는 세포는 랑게르한스 세포(LC)이다. 알레르겐의 국소 적용 후, 피부에서 면역 반응 유도를 위한 주요 항원-제시 세포(APC)인 랑게르한스 세포는 표면 MHC 클래스 II 분자의 향상된 발현을 나타내며, 피부로부터 특이적 림프구 활성화가 발생한 것으로 생각되는 국소 림프절로 이동하기 시작한다. 합텐과의 두 번째 접촉 후, T 세포는 먼저 조직 내로 모집된 후, 항원-제시 세포에 의해 활성화되어 국소 염증을 매개하는 사이토카인을 생산한다. 미엘로퍼옥시다제(MPO)는 과립구 침윤의 지표로 일반적으로 사용되는 호중구 과립에서 배타적으로 존재하는 효소이다.
경구 치료로서 AKP(화학식 (I)의 화합물)의 효과는 BALB/c 마우스에서 다이니트로플루로벤젠(DNFB)-유도된 지연형 과민증(DTH)에서 평가하였다. 총 18마리의 암컷 BALB/c 마우스를 무작위로 2 그룹으로 할당하였으며, 그룹 1은 AKP의 비히클로 처치된 DTH(N=9)이고; 그룹 2는 하루 두 번 3mg/Kg의 투여량으로 AKP-11로 처치된 DTH였다(N=9). DTH유도는 다음과 같이 실시하였다: 제0일과 제1일에, 면도된 마우스 복부 피부를 아세톤/올리브오일(4:1) 중의 0.5% DNFB 25 μL 로 감작시켰다. 제5일에, 마우스를 우측 귀의 양측에 20 μL 0.3% DNFB로 시험 투여하였다. 대조군으로서, 그룹 1의 마우스에게 동일한 양의 비히클을 투약하였다. 시험 투여 전 및 시험 투여 후 24시간에 마이크로미터로 귀 두께를 측정하였다. 귀 중량을 시험 투여 후 24시간에 측정하였다. 희생시킬 때, 우측 귀 샘플을 수집하여 조직 MPO 활성을 위해 사용하였다.
귀 두께와 귀 귓바퀴 중량의 상당한 증가에 의해 입증되는 것처럼 DNFB는 유의한 귀 부종야기 반응을 유도하였다. AKP의 투여는 MPO 활성을 비롯하여 귀 두께와 귀 중량을 유의하게 감소시켰다.
도 2. BALB/c 마우스에서 다이니트로플루오로벤젠(DNFB)-유도된 지연형 과민증(DTH)에 대한 경구 AKP 투여의 생체내 효과.
실시예 4
염증성 피부 질환 모델에서의 국소 효과
화학식 (I)의 대표적 화합물의 제형은 포볼 에스테르 매개성 염증에서 효과를 나타냈다. 포볼 에스테르의 국소 적용은 단백질 키나제 C(PKC), COX, LOX 활성, TNF-α의 생산을 조절하는 조절제의 합성을 비롯한 자유 라디칼의 형성을 자극한다. 전체 과정은 건선, 습진 및 기타와 같은 염증성 피부 질환에서 관찰되는 염증과 과형성을 매개한다.
AKP(화학식 (I)의 화합물)의 국소 효과는 접촉성 피부염의 포볼 에스테르 매개성 자극 모델에서 결정하였다. 24마리의 동물(스위스 알비노(Swiss albino) 마우스)을 각 그룹 당 6마리의 4 그룹(G1-4)으로 나누었다; G1(대조군이며 비히클 처리됨), G2(PMA 시험 투여되고 비히클 처치됨), G3(PMA 시험 투여되고 클로베타솔 처리됨) 및 G4(PMA 시험 투여되고 AKP 처치됨). AKP (3% 제형; 또는 DMSO 용액으로서)의 국소 적용은 귀 염증의 유의한 억제를 나타냈다(>40%; p<0.05). 화학식 (I)의 화합물은 염증을 감소시키기 위하여 스테로이드(베타메타손)와 상승적 효과를 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물 또는 스테로이드(베타메타손) 단독은 견줄만한 상당한 효과를 나타내며 귀 종창(염증)을 30% 감소시켰다(p>0.05). 조합은 도 3(포볼 에스테르 매개성 자극성 접촉피부염의 마우스 모델에서 AKP, 베타메타손 또는 조합의 국소 효과)에 나타난 대로 귀 종창(염증)을 43% (p>0.001) 감소시켰다.
AKP(화학식 (I)의 화합물)가 국소 적용에 의해 유의하게 효과적인 반면, AKP는 혈액 내의 림프구의 수를 변경시키지 않았다.
코르티코스테로이드는 피부 위축증, 상처 치유 지연, 근위축증/근육병, 진피 위축증, 골다공증, 골 괴사, 녹내장, 통증, 중단 치유(interrupt healing)(Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids, Heike Schacke et al, Pharmacol Therap, 2002, 96, 23 - 43), 폐 위축증(Steroid-induced myopathy and its significance to respiratory disease: a known disease rediscovered, P.N.R. Dekhuijzen, M. Decramer, EurRespirJ 1992, 5, 997-1003)과 같은 다양한 부작용에 관련된다.
S1P 수용체 매개성 기전(구체적으로 S1P1)은 골 재생(Enhancement of bone regeneration by dualreleaseof a macrophage recruitment agent and platelet-rich plasma from gelatin hydrogels, Yang-Hee Kimet al, Biomaterials, 2014, 35 (1), 214-224) 근육 치유(Increased sphingosine-1-phosphate improves muscleregenerationin acutely injured mdx mice, Nicholas Ieronimakis et al, Ieronimakis et al. Skeletal Muscle2013,3:20), 신경 재생(Activation of S1P1 Receptor Regulates PI3K/Akt/FoxO3a Pathway in Response to Oxidative Stress in PC12 Cells, Safarian et al, J Mol Neurosci, 2015, 56, 177), 통증 완화 (Bortezomib-induced neuropathic pain is blocked and reversed by blocking the S1P/S1PR1 axis; Stockstill et al, J Pain, 2014, 15(4), S60)에 관련된다.
AKP(화학식 I의 화합물)DHK 코르티코스테로이드의 상승 효과가 효과를 향상시키는 한편; 코르티코스테로이드의 부작용(피부 위축증, 상처 치유 지연, 근위축증/근육병, 진피 위축증, 골다공증, 골 괴사, 녹내장, 통증, 중단 치유)을 상쇄하는 S1P1 아고니스트로서의 AKP를 고려할 때, AKP를 코르티코스테로이드와 조합하는 데는 추가적인 이점이 있다. 이들 조합은 피부 적응증(건선, 습진, 여드름 등), 관절염 관련 적응증(류마티스 관절염, 통풍, 골관절염, 건선 관절염 등), 폐 관련 적응증(천식, COPD 등), 및 눈 관련 적응증(녹내장, 망막증 등), 척수 손상, 및 기타 손상을 위해 유용하다.
실시예 5
제 I상 임상시험에서 국소 사용의 임상 효과
화학식 (I)의 대표적인 화합물의 제형은 건선 환자에서 효과와 안전성을 나타냈다. 임상 연구에서, 건강한 지원자와 경도 내지 중등도 건선을 가진 건선 환자를 28일 동안 매일 처치하였다. 심각한 부작용은 없었으며 AKP는 본 국소 연구에서 혈액에서 눈에 띄지 않았다. 국소 건선 심각성 지수(LPSI)를 측정하고 유의한 효과를 기록하였다(>40%; p=0.0016; 도 4). 도 4는 AKP의 임상 효과를 예시한다.
화학식 (I)의 화합물은 S1P 수용체 활성과 다른 항염증 효과를 입증하였다. 따라서 화학식 (I)의 화합물과 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어지는 군 중 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물은 그러한 병리 또는 적응증에 적합한 다양한 제형으로 상이한 병리를 해결하기 위해 광범위한 활성이 요구되는 광범위한 적응증에서 사용될 수 있다. 이들 적응증은 염증촉진성 사이토카인 및 인자를 과발현하는 염증 부위 및/또는 비정상 면역 반응과 같은 하나 이상의 병리학적 인자를 가질 수 있으며 및/또는 혈관은 질환 부위에서 비정상이며 및/또는 VEGF가 과발현된다.
실시예 6
국소 사용을 위한, 화학식 (I)의 S1P1 아고니스트, 유리 염기의 3%(w/w) 연고 조성물.
바세린(30.8 g)과 젤루시레(Gelucire) 50/13 펠렛(4 g)의 혼합물을 용융시키고 균질할 때까지 ~70 ℃에서 교반하였다(~ 15분). 이 혼합물에 무수 DMSO(4 ml) 내의 화학식 (I)의 화합물, 유리 염기(1.2 g)의 용액을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켜, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 3%(w/w)를 함유한 탁한 연고(40 g)를 수득하였다.
실시예 7
국소 사용을 위한, 화학식 (I)의 HCl 염의 3%(w/w) 젤 조성물.
H2O(4.85 g) 및 프로필렌 글리콜(4.85 g) 및 셀로사이즈(cellosize)TM PCG 10(0.3 g)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켜 투명한 점성 젤(10 g)을 수득하였다. 이 젤(6 g)을 EtOH(4 g)과 혼합하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 ~70 ℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 무수 DMSO(3 g)에 용해된 화학식 (I)의 화합물의 하이드로클로라이드 염(0.45 g)을 한번에 첨가하고 EtOH을 첨가하여 15 g의 최종 질량을 수득하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 ~ 70℃에서 교반하여, 우수한 안정성과 퍼짐성을 가진 투명한 무색 젤을 수득하였다.
실시예 8
국소 사용을 위한, 화학식 (I), 메실레이트염의 3%(w/w)젤 조성물.
실시예 7의 화학식 (I)의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염으로 치환하였을 때, 동일한 과정은 표제 조성물을 제공하였다.
실시예 9
국소 사용을 위한, 화학식 (I), 메실레이트염의 3%(w/w) 액체 조성물.
화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염(0.3 g)을 50% 수성 DMSO(4 g)에 용해시키고 이것을 EtOH로 10 g까지 희석시켜, 무색 액체로서 표제 제형을 수득하였다(10 g).
실시예 10
국소 사용을 위한, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 가진, 화학식 (I), HCl 염의 1% 액체 조성물.
화학식 (I)의 화합물의 HCl 염(0.05 g)을 80% 수성 EtOH (4.45 ml)에 용해시켰다. 여기에, 폴리비닐PVP(0.5 g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 완전히 균질할 때까지(~1 시간) 교반하여, 피부에 적용 후에 필름을 형성하는 안정한 무색 용액을 수득하였다.
실시예 11
주사/액체 경구 제형/눈과 귀 투여를 위한 액적제를 위한, 화학식 (I), 메실레이트 염의 0.5% 멸균 수용액.
화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염(0.005 g)이 든 멸균 용기에, 멸균 등장 용액(1 ml)을 주사기를 통해 첨가하고 생성된 혼합물을 균질할 때까지 진탕하여 실온에서 교반하였으며, 이것은 주사제, 점안제 또는 점이제를 위해 또는 경구로 사용될 수 있다.
실시예 12
화학식 (I)의 국소 패치 제형.
화학식 (I)의 화합물 및 DMSO, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 글리시릴 라우레이트, 라우릴 락테이트, 에어로졸, 유드라지트와 같은 그리고 이에 제한되지 않는 가용성 향상제 또는 침투 향상제를 비롯한 다른 성분이 용매(에탄올, 프로판올, 이소프로판올)에 용해될 수 있다. 접착제를 첨가하고 균질할 때까지 혼합한다. 적절한 온도에서 균질한 슬러리를 이형층(실리콘 또는 플루오로중합체 코팅된 폴리에스테르 필름) 상에 주조하고 건조할 수 있다.
실시예 13
국소 사용을 위한, 1% 니코틴아미드 및 2% 비타민 E와 조합된, 화학식 (I)의 S1P1 아고니스트, 유리 염기의 3%(w/w)연고 조성물.
무수 DMSO(2 ml) 내의 유리 염기로서 화학식 (I)의 화합물(0.6 g), 니코틴아미드(0.2 g), 비타민 E(d 이성체; 0.4 g), 젤루시레 50/13 펠렛(2 g), 폴리솔브 20(0.6 g)을 균질할 때까지(~ 30분) ~55℃에서 교반하였다. 용융된 바세린을 첨가하여 최종 중량이 20 g이 되도록 하였다. 이것을 15분 동안 ~50 ℃에서 격렬하게 교반하고, 실온까지 냉각하여 회백색 연고를 수득하였다.
실시예 14
국소 사용을 위한 화학식 (I)의 S1P1 아고니스트, 유리 염기 및 0.05% w/w의 베타메타손의 3%(w/w)연고 조성물.
바세린(30.78 g)과 젤루시레 50/13 펠렛(4 g)의 혼합물을 용융시키고 균질할 때까지(~ 15분) ~70℃에서 교반하였다. 여기에 무수 DMSO(4 g) 내의 화학식 (I)의 화합물, 유리 염기(1.2 g) 및 베타메타손(0.02 g)의 용액을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켜, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 3%(w/w) 및 0.05%의 베타메타손을 함유한, 탁한 연고(40 g)를 수득하였다.
실시예 15
국소 사용을 위한 화학식 (I)의 HCl 염 및 1% 다이클로페낙의 2%(w/w)젤 조성물.
H2O(4.85 g) 및 프로필렌 글리콜(4.85 g)의 용액과 cellosizeTM PCG 10 (0.3 g)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 투명한 점성 젤(10 g)을 수득하였다. 이 젤(6 g)을 EtOH(3.9 g)과 혼합하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 ~70℃에서 교반하였다. 여기에 무수 DMSO(4.5 g)에 용해된 화학식 (I)의 화합물의 하이드로클로라이드 염(0.3 g)과 다이클로페낙(0.15 g)의 혼합물을 한번에 첨가하고 EtOH을 첨가하여 15 g의 최종 질량을 수득하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 ~ 70℃에서 교반하여, 우수한 안정성과 퍼짐성을 가진 투명한 무색 젤로서 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 16
국소 사용을 위한 화학식 (I)의 HCl 염과 0.12% 모르핀 하이드로클로라이드의 2%(w/w)젤 조성물.
실시예 15의 다이클로페낙의 하이드로클로라이드 염을 모르핀의 하이드로클로라이드 염(18 mg) 으로 치환하였을 때, 동일한 과정은 표제 조성물을 제공하였다.
본 발명이 그의 구체적인 실시형태와 함께 개시되었지만 전술한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 다른 양태, 이점 및 변형은 본 발명이 관련되는 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 실시예는 당업자에게 개시된 조성물의 제조 및 사용방법에 대한 완전한 설명과 개시를 제공하기 위해 개시되며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
간결성을 위하여, 특정의 범위가 명시적으로 본 명세서에서 개시된다. 하지만, 임의의 하한으로부터의 범위는 임의의 상한과 조합되어 명시적으로 나열되지 않은 범위를 나열할 수 있으며, 또한, 임의의 하한으로부터의 범위는 임의의 다른 하한과 조합되어 명시적으로 나열되지 않은 범위를 나열할 수 있으며, 동일한 방식으로, 임의의 상한으로부터의 범위는 다른 임의의 상한과 조합되어 명시적으로 나열되지 않은 범위를 나열할 수 있다.
인용된 모든 문헌은 그러한 조합이 허용되는 모든 관할권 및 그러한 개시가 본 발명의 설명과 일치하는 범위내에서 참고로 본 명세서에 통합된다.

Claims (29)

  1. 적어도 하나의 S1P 수용체 조절제 및 스테로이드, 마약성 물질 및 비스테로이드성 항염증 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 S1P 수용체 조절제는 화학식 (I)의 화합물인 조성물:
    Figure pct00031

    (I)
    상기 식에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, CN, CF3, -COOH, 아미드, 설폰아미드, 아릴옥시, 니트로 및 알킬쇄(C1-5)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR'(R'= H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중 결합, 헤테로고리, 아릴, 시클로알킬(C3-7) 및 탄소환 중 하나 이상을 함유하며;
    R2 는 수소, 중수소, 할로겐, CN, CF3, 알킬쇄(C1-4)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR'(R'= H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중결합, 헤테로고리, 아릴 또는 시클로알킬(C3-7) 및 탄소환 중 하나 이상을 함유하며;
    R3은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬쇄(C1-7)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR' (R' = H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중결합, 헤테로고리, 아릴 또는 시클로알킬 (C3-7) 및 탄소환 중 하나 이상을 함유하며;
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, CN, CF3, 알킬쇄(C1-4)로부터 선택되며, 상기 알킬쇄는 선택적으로 중수소, O, S, NR' (R'= H, 알킬, 시클로알킬), 할로겐, 다중결합, 헤테로고리, 아릴 및 시클로알킬 (C3-7) 중 하나 이상을 함유하며;
    A는 선택적이고, 존재할 경우 N에 의해 하나 이상의 고리 탄소 원자를 치환하도록 선택되며;
    L은 수소, 중수소, F, Cl, Br 및 알킬 (C1-3)로부터 선택되며;
    G는 하기 중 하나로부터 선택되는 기이며:
    Figure pct00032

    상기 식에서, R은 H, COOH, 알킬(C1-4) 및 하이드록시-알킬 (C1-4)로부터 선택되며;
    R'및 R”은 독립적으로 H 및 알킬(C1-4)로부터 선택되며;
    R'''은 OH, -OPO3H2 및 생리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되며;
    Figure pct00033
    은 선택적인 가교기를 나타내며;
    *는 화학식 (I) 내에서 G기의 부착을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)를 가지는 조성물:
    Figure pct00034

    (II)
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A, L, R, R' 및 R”는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물에서,
    R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, NO2, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00035
    로부터 선택되며;
    R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, CN, CF3, NO2, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00036
    로부터 선택되며;
    R3는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00037
    로부터 선택되며;
    R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
    R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
    R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
    R”은 H 및 Me로부터 선택되며;
    L은 H, 중수소, Me 및 Cl로부터 선택되며; 및
    A는 제2항에서 정의된 바와 같은 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서,
    R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00038
    로부터 선택되며;
    R2는 H이며;
    R3는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00039
    로부터 선택되며;
    R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
    R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
    R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
    R”은 H 및 Me로부터 선택되며;
    L은 H이며; 및
    A는 존재하지 않는 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)을 가지는 조성물:
    Figure pct00040

    (III)
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A, L, R 및 R'은 제2항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)을 가지는 조성물:
    Figure pct00041

    (III)
    상기 식에서, R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00042
    로부터 선택되며;
    R2는 H, 중수소, F, Cl, Br, CN, CF3, Me, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00043
    로부터 선택되며;
    R3 는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00044
    로부터 선택되며;
    R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
    R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
    R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
    L은 H, 중수소, Me 및 Cl로부터 선택되며; 및
    A는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    R1은 F, Cl, Br, CN, CF3, Me, NO2, OMe, OEt, OPr, O-iPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00045
    로부터 선택되며;
    R2는 H이며;
    R3는 H, 중수소, Pr, 부틸, OMe, OEt, OPr, OiPr, O-이소부틸, O-이소펜틸, O-부틸, O-펜틸, O-시클로펜틸, O-알릴, O-벤질 및
    Figure pct00046
    로부터 선택되며;
    R4는 H, 중수소, Me 및 Et로부터 선택되며;
    R은 H, Me 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
    R'은 H 및 Me로부터 선택되며;
    L은 H이며; 및
    A는 존재하지 않는 화학식 (III)을 가지는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드는 코르티코스테로이드인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 코르티코스테로이드는 아클로메타손(aclometasone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 시클레소니드(ciclesonide), 클로베타솔(clobetasol), 클로베타손(clobetasone), 클로코르토론(clocortolone), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티바졸(cortivazol), 데플라자콜트(deflazacort), 데옥시코르티코스테론(deoxycorticosterone), 데소니드 데스옥시메타손(desonide desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 다이플로라손(diflorasone), 다이플루코르토론(diflucortolone), 다이플루프레드네이트(difluprednate), 플루클로로론(fluclorolone), 플루드로코르티손(fludrocortisones), 플루드록시코르티드(fludroxycortide), 플루메타손(flumethasone), 플루니소리드(flunisolide), 플루오시노론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오코르틴(fluocortin), 플루오코르토론(fluocortolone), 플루오로메토론(fluorometholone), 플루페로론(fluperolone), 플루티카손(fluticasone), 푸프레드니덴(fuprednidene), 포르모코르탈(formocortal), 할시노니드(halcinonide), 할로메타손(halometasone), 하이드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 하이드로코르티손 부테프레이트(hydrocortisone buteprate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 로테프레드놀(loteprednol), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세포네이트(methylprednisolone aceponate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 파라메타손(paramethasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니리덴(prednylidene), 레멕솔론(remexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시노론(triamcinolone) 및 우로베타솔(ulobetasol), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 및 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 코르티코스테로이드는 베타메타손인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 마약성 물질은 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 다이암프로미드(diampromide), 다이아모르폰(diamorphone), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 다이하이드로에토르핀(dihydroetorphine), 다이하이드로모르핀(dihydromorphine), 다이메녹사돌(dimenoxadol), 다이메펩타놀(dimepheptanol), 다이메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 다이옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 다이피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편, 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 티리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비스테로이드성 항염증 약물은 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 다이클로페낙(Diclofenac), Cox-2 억제제, 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 피록시캄(piroxicam), 폴메틴(folmetin), 테녹시캄(tenoxicam), 메콕시캄(mecoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 메페남산(mefenamic acid), 이부페낙(ibufenac), 케토프로펜(ketoprofen), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 유도체, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 0.001 중량% 내지 25 중량%의 양으로 그리고 스테로이드는 0.005 중량% 내지 2 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 0.001 중량% 내지 25 중량%의 양으로 그리고 베타메타손은 0.005 중량% 내지 2 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 1 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 베타메타손은 0.01 중량% 내지 0.05 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 0.001 중량% 내지 25 중량%의 양으로 그리고 마약성 물질은 0.01 중량% 내지 20 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 0.001 중량% 내지 25 중량%의 양으로 그리고 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 0.1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 2 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 이부프로펜 또는 다이클로페낙은 1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 2 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 캡사이신은 0.01 중량% 내지 2.5 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량 기준으로, S1P 수용체 조절제는 2 중량% 내지 3 중량%의 양으로 그리고 리그노케인은 0.5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 염증 매개성 질환, 면역 매개성 질환 또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 염증 매개성 질환 또는 면역 매개성 질환은 건선, 습진, 백반증, 탈모, 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍, 뇌졸중, 치핵/치질, 폐 손상, 간 손상, 급성 신장 손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 포도막염, 망막증, 신증, 황반변성, 녹내장, 이염, 알러지, 패혈증, 인플루엔자, 비염 및 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 통증을 치료하거나 예방하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 통증은 관절 통증, 관절염, 통풍 통증, 요통, 근육통, 신경장애, 신경통, 스포츠 외상 통증 또는 상처 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 국소 투여, 경구 투여, 경피 투여, 비경구 투여, 비내 투여, 안내 투여 또는 직장 투여되는 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 고체, 패치, 분말, 액체, 반고체, 연고, 젤, 스프레이, 에어로졸, 로션, 정제, 캡슐, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽의 형태인 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 이식 또는 주사 또는 장치에 의해 투여된 서방성 제형(디포(depot) 제제)인 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 소분자, 생물 제제, 항바이러스제, 항균제, 항암제 또는 다른 항염증제와 같은 다른 치료적으로 활성인 화합물과 조합되어 투여되는 방법.
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003020313A1 (ja) * 2001-09-04 2004-12-16 小野薬品工業株式会社 スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤からなる呼吸器疾患治療剤
TWI322008B (en) * 2003-01-31 2010-03-21 Kaneka Corp Fatigue improving agent including reduced coenzyme q10
CN102186845B (zh) * 2008-10-17 2016-09-07 阿卡制药有限公司 S1p受体调节剂以及它们的用途
EP2598126A2 (en) * 2010-07-30 2013-06-05 Saint Louis University Methods of treating pain
WO2013148460A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 Swenson Rolf E Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
WO2014063199A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Akaal Pharma Pty Ltd Organic compounds

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