JP2023515612A - Ｓ１ｐ受容体調節物質 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)：JPEG2023515612000054.jpg39160で示されるS1P受容体調節物質化合物は、それが投与された対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させといった決定に基づくものであり、ここで、該S1P受容体調節物質化合物は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与される。

Description

本開示は、疾患または障害、特に炎症、免疫介在性障害、ならびに血管障害および神経障害を処置または予防する方法に関する。本発明の方法は、徐脈およびリンパ球減少の最小化をもたらすS1P受容体調節物質を含有する医薬を投与することを含む。
S1P受容体軸および疾患炎症との関連性
S1P受容体は、免疫系、神経系および血管系などの主要な臓器系にわたって広く発現しているGタンパク質共役型受容体のファミリーである。スフィンゴシン1-リン酸受容体(S1P1-5)として知られる5つの受容体があり、一般的な内因性リガンドS1Pは様々な下流効果を有する(Cooke et al, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 42, pp 245 - 263, and references therein)。S1P受容体、特に1型受容体S1P1は、免疫応答、内皮バリアー強化、(Wilkerson B A et al, J Biol Chem, 2012, Vol.287, 44645)細胞保護(Rutherford C et al, Cell Death and Disease, 2013, 4, e927; doi:10.1038/cddis, 455)、細胞分化、細胞動員/走化性などに関わるものである。
S1P受容体を介する下流効果は、mTOR調節や免疫調節に関与することが知られている(Liu G. et al, Nat Immunol, 2010, 11, 1047)。S1P受容体の関与は、炎症や癌に関与する標的として知られているSTAT3の阻害(Garris C. S. et al, Nat Immunol, 2013, Vol 14, 1166)に十分に文書化されている。S1P受容体は、痛みを調節することがよく知られている(Welch S. P. et al, Biochem Pharmacol, 2012, 84, 1551)。さらに、S1P受容体は幹細胞の走化性(Kimura A. et al., Stem Cell, 2007, 25, 115)および再生(Leronimakis et al. Skeletal Muscle, 2013, 3, 20)に関与しており、S1P軸は神経保護に関与している(Asle R M et al, EXCLI Journal, 2013, 12, 449)。S1P受容体の調節は、TNFα、IL6、IL12、VEGFなどのサイトカインの発現に関与している(Bolick D T et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25, 976; Sanchez T, et al, J Biol Chem 2003, 278 (47), 47281)。S1P受容体は、急性肺傷害、インフルエンザなどの重大な病気に大きく関与していることが示されている。血管の内層を作る内皮細胞はS1P受容体を発現し、S1P1アゴニストは血管バリアーを強化すること、血管漏出を防止すること、および脈管構造の成熟を強化することがよく知られている(McVerry B. J. et al. J. et al, J Cell Biochem, 2004, 92, 1075; Allende M. L. et al, Blood, 2003, 102, 3665; Paik J. et al, Genes Dev, 2004, 18, 2392; Garcia J. G. N. et al, J Clin Invest, 2001, 108(5), 689)。S1P受容体軸は、炎症や癌に関与している(Kunkel G. T. et al, Drug Discovery, 2013, 12, 688)。
炎症は、傷害や感染に対する免疫応答である。症状には、発赤、熱感、腫脹および痛みが含まれる。炎症の制御は再生や創傷治癒に重要であるが、制御されない炎症は、長期にわたる有害な応答を引き起こし、結果として慢性疾患になるかもしれない。炎症は、局所的または臓器特異的である場合もあれば、全身に広がり、全身疾患を引き起こす場合もある。
炎症部位は、炎症促進性のサイトカインおよび因子、例えば、インターロイキン(IL1、IL6、IL17)、腫瘍壊死因子(TNFα)、誘導性-ニトロキシド-シンターゼ(iNOS)、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)および血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を過剰に発現する。これらのサイトカインおよび因子は、炎症内における免疫細胞の動員、免疫応答の変化、内皮バリアーの破壊、分化の変化および異常増殖パターンに関与している。血管は、異常、拡張、漏出、蛇行状になり、体液の蓄積および浮腫が生じる。離れた部分は血液が供給されず、低酸素状態に進展され、癌の発症の可能性がある。細胞の生存パターンが変化し、変性が起こる。
増大する科学的データは、炎症がほとんどすべての病気に関与していることを明らかにしている。炎症性起源の複数の疾患は、心血管系(すなわち、アテローム性動脈硬化症、虚血性疾患、静脈疾患)、神経系(すなわち、多発性硬化症、てんかん、ALS、ニューロパチー)および免疫介在性疾患(すなわち、リウマチ性関節炎、喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、白斑症)など、様々な身体臓器系で一般的である。炎症は、虚血性傷害、動脈硬化病変(Galkina E. et al, Annu Rev Immunol, 2009, 27, 165)および癌腫瘍(Landskron G. et al, J Immunol Res, 2014, Article ID 149185, 19 pages http://dx.doi.org/10.1155 /2014/149185)において根本的な役割を果たす。
リウマチ性関節炎、関節痛、筋肉の炎症、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症などの疾患は、痛み、かゆみおよび変性などの他の共同症状(co-pathologies)とともに、炎症を伴う。S1P受容体は、炎症性兆候において生じる複数の病態、特に炎症および免疫調節におけるS1P1受容体軸の標的として知られている。
様々な起源の癌は、炎症、血管異常(漏出血管、血管新生)、低酸素症、異常な分化、癌の原発部位からの細胞の滲出、および転移などの共通の病態を有している。S1P受容体の調節により、炎症の軽減、バリアーの強化、転移の回避、および細胞分化により単一処置で、様々な癌に見られる複数の病態を軽減し得る。S1P受容体が介在する細胞クランプは、細胞-細胞付着を増強させ、それによって癌のポイントからの腫瘍細胞の血管内異物侵入をブロックすることが報告されている(Feng H, Cancer Cell, 2010, 18(4), 353-366)。
血管異常、漏出や体液の滲出、浮腫血管過多などの血管疾患も、基礎にある炎症の結果であると考えられている。神経変性、炎症および血管漏出、および血管過多は、黄斑変性症、緑内障、網膜症で一般的である。肺の炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害およびインフルエンザなどの様々な肺の問題の中心的な原因となっている。
心筋梗塞、脊髄損傷および虚血性損傷は、炎症、細胞死、および重要臓器の機能障害に関連している。S1P受容体の調節は、炎症を停止させること、細胞死を救済すること(Schabbauer G. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24,1963; Wang J. et al., Biomaterials, 2015, 62, 76)、血流を改善すること、傷害、分化および再生の部位に幹細胞を引き付けること(Leronimakis et al, Skeletal Muscle, 2013, 3, 20)によって病態を軽減することができる。S1P受容体調節物質の使用は、移植の成功を含む、筋肉、骨およびその他の臓器の創傷治癒および再生に拡張することができる(Lia L et al, Cornea, 2014, 33 (4), 398)。
S1P受容体の調節により、ヒト、動物および他の種の、様々な疾患に共通する複数の病理学上の事象(図1)に対処することができる。しかしながら、重要な薬物標的としてのその期待は、リンパ球減少や徐脈などの重大な臨床的副作用の出現によって妨害されている。S1P受容体調節物質療法において、リンパ球減少と肯定的な処置成績との間に因果関係はない。
多くの多発性硬化症疾患-修飾療法は、循環するTリンパ球およびBリンパ球の対応する減少をもたらすものである。しかしながら、末梢血におけるリンパ球減少の程度は、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)患者におけるFTY720の肯定的な処置成績とは関連していなった(Fragoso Y.D. et al, Multiple Sclerosis and Related Dイソrders, 2018, 19, 105-108 and references therein)。
多発性硬化症(MS)の動物モデルにおける別の研究では、リンパ球減少と処置成績との関連性がないことが示された。FTY720の投与を停止したらすぐに、疾患スコアが向上する一方で、リンパ球減少の重症度は持続していた。薬物処置の中断後、マウスにおいて数日後に臨床徴候が再び現れ、未処置対照で見られた同様の疾患スコアに再発した(M. Webb et al., Journal of Neuroimmunology, 2004, 153, pp 108-121)。したがって、多発性硬化症などの自己免疫疾患をS1P調節物質で処置した後に観察される高レベルのリンパ球減少は無関係であり、所望しない副作用であるように見える。
リンパ球減少により、免疫系の変化につながり、望ましくない有害作用に寄与する(Pierre-Eric Juifa P-E. et al, Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 2016, 12, (8), 879-895)。ひいてはこれがS1P薬物療法の中断または処置の停止につながり(Johnson TA, Clinical Immunology, 2010, 137, 15-20)、その後、疾患症状の再発または疾患活動性のリバウンドの危険性が上昇する(Joachim B. Havla et al, Arch Neurol, Feb 2012, Vol 69, No.2).
それとは別に、最近の研究では、リンパ球細胞または免疫細胞ではなく、治療有効性に関連するように見える様々な細胞および臓器におけるS1P1受容体の調節および/またはS1P受容体の作動の直接的な効果であることが示唆されている。
腎臓疾患の動物モデルにおいて、疾患症状はFTY720およびSEW2871の両方のS1P1調節物質により有意に減少させたが、FTY720のみが総リンパ球レベルの減少と関連しており、これは、その効果がリンパ球減少とは非依存的であることを示唆している(Awad A et al, Kidney Int., 2011, 79(10), 1090-1098)。急性腎臓疾患(AKI)の別の動物モデルにおいて、内皮S1P1の活性化は、IRIから保護し、AKIから回復することを可能にするのに必要であることが見出された(Perry H M et al, Am Soc Nephrol, 2016, 27, 3383-3393)。同様に、ニューロパチーの動物モデルにおいて、星状細胞に対するS1P1調節の直接的な効果はニューロパチーの有効性に関連する。神経障害性疼痛においてS1PR1軸が関与する細胞および分子メカニズムにより、非麻薬性鎮痛薬のクラスとしてのS1PR1調節による治療的介入の重要な標的としてS1PR1を確立する(Chen Z et al, PNAS, 2019, vol. 116, no. 21, 10557-0562)。
別の研究では、アストロサイトに対するS1P1調節の直接的な効果は、多発性硬化症における有効性に関連していた。このデータは、FTY720の有効性の非免疫学的CNSメカニズムを特定し、CNS内のS1Pシグナル伝達経路が多発性硬化症治療の標的であることを示唆している(Choi J W et al, PNAS, 2011, vol. 108, no. 2, 751-756)。S1P1受容体の活性は、FTY720による髄鞘形成プロセスおよびMS疾患緩和に関連している(Sheridan G K et al, GLIA, 2012, 60:382-392; Cho J W et al, PNAS, 2011, 108, 2, 751)。FTY720の局所投与により反対のことを達成し、脱髄を促進し、より神経変性が強い形態のMSである原発性進行性多発性硬化症では該薬物は成功せず(Hu Y et al, Molecular and Cellular Neuroscience, 2011, 48, 72-81; Lublin F et al, Lancet, 2016, 387, 1075-84)、この有害作用はFTY720によるS1P1強力な受容体分解によるものかもしれない。
内皮細胞対する直接的な作用は、インフルエンザの動物モデルにおける有効性に関連していた。ウイルス感染期間中のサイトカインストームは、罹患率および死亡率の予測因子であるが、細胞源は依然として未定義である。S1P1受容体は、肺組織内の内皮細胞およびリンパ球中で発現し、この研究では、これらの細胞のS1P1調節が、野生型リンパ球欠損マウスにおけるサイトカイン放出および自然免疫細胞動員を抑制し、内皮細胞をサイトカインストームの中心レギュレーターとして特定した(Teijaro J W et al, Cell, 2011, 146, 980-991)。
サイトカインストームのS1P1受容体抑制は、ウイルス兆候においても価値を有するかもしれない。S1P調節物質療法単独では、マウスの病原性インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス療法単独と比較して、より高い臨床的有効性を有することが示されている(82％の死亡率対50％の死亡率)。さらに、S1P1調節および抗ウイルス療法の両方を組み合わせにより、死亡率をほぼ完全に防ぐことができた(96％)(Walsh K B, PNAS, 2011, 12018-12023)。
S1P1受容体の調節は、骨再生、(Yang-Hee Kimet al, Biomaterials, 2014, 35 (1), 214-224)筋肉の治癒(Nicholas Ieronimakis et al, Ieronimakis et al. Skeletal Muscle 2013, 3:20)、神経再生(Safarian et al, J Mol Neurosci, 2015, 56, 177)、痛みの緩和(Stockstill et al, J Pain, 2014, 15(4), S60)にも関与している。
S1P1調節は、内皮細胞および/または神経細胞に対して直接的な効果を発揮する能力により、複数の心血管疾患および神経疾患においても望まれるが、リンパ球減少は、これらの兆候の処置において役割を果たさず、代わりに継続治療を妨げる、といった再び望ましくない副作用である。
したがって、低レベルのリンパ球減少のみを引き起こし、それによって、例えば、免疫介在性および/または心血管および/または神経兆候において安全に使用することができる、改善されたS1P1調節物質が必要とされている。
徐脈は、現在のS1P療法における別の一般的かつ重大な副作用である。薬物FTY720を含む、S1P1調節物質を評価するヒト臨床試験では、1回目の投与による徐脈の誘発が頻繁に報告されている(Bigaud M. et all, Biochimica et Biophysica Acta 2014, 1841, 745-758 and references therein; Pierre Eric J et al, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2016, VOL. 12, NO. 8, 879-895; Pierre Eric J et al, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2636; Tran J Q et al, The Journal of Clinical Pharmacology, 2017, 00(0), 1-9; US 2019 / 0091180 A1; Siponimod: USOO8492441 B2, July 2013; Abstract Presented at the 13th Congress of the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), February 14-17, 2018, Vienna, Austria)。
したがって、潜在的な副作用を緩和または軽減するために、典型的には、投与の初期の日は治療量以下の低用量レベルで、数日後、該用量レベルを標準1日治療用量まで着実に増加させる、用量漸増戦略(dose titration strategy)が必要である。しかしながら、この用量漸増戦略は、治療用量レベルでの総処置日数を浪費することになる。
S1P受容体療法後の徐脈の観察により、心不全、不整脈、高度房室ブロック、洞不全症候群、失神エピソードの病歴、および抗不整脈処置中にこれらに罹患しない対象の使用が禁止されることがある。また、救命救急、敗血症、卒中、臓器傷害など、急性兆候で治療レベルの投与が緊急に必要な対象に対しては、用量漸増は妥当な選択肢ではない。
徐脈およびリンパ球減少はS1P1調節物質療法において明らかであるが、臨床化合物GSK2018682を利用した研究で証明されているように、これら2つの事象は独立しており、関連していない。単回投与セッションにおいて、GSK2018682の2mgまたはそれ以下の用量では、正常な1日内変動の範囲(最大約20％)を超えるリンパ球減少は最小限またはまったく誘発されなかったが、徐脈はこの用量レベルで明らかであり、心拍数は10拍またはそれ以上低下した。(Xu J et al, Clinical Pharmacology in Drug Development, 2014, 3(3) 170-178)。
さらに、S1P1選択的アゴニストによる徐脈の観察には、種特異性があることが報告されている。S1P1受容体選択的アゴニストは、齧歯類では徐脈を誘発しないが、ヒトで試験したS1P1選択的アゴニストは、患者に著しい徐脈をもたらした(Juif P-E. et al, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2636; doi:10.3390/ijms18122636; Pali L. et al, Pharmacol Res Perspect, 2017; e00370. wileyonlinelibrary.com/journal/prp2 | 1 of 12; Rey M et al, PLOS ONE, September 2013 | Volume 8 | Issue 9 | e74285)。このことから、ヒトにおけるS1P調節物質の挙動は予測不可能であり、動物実験での結果はヒトに容易に転用できない。
したがって、長期間の投与でも、徐脈および/またはリンパ球減少などの重大な副作用をもたらさない、S1P受容体調節物質の改善された投与レジメンが必要とされている。
疾患、特に炎症、免疫介在性障害、および血管障害もしくは神経障害の処置におけるS1P受容体調節物質の投与の改善およびより安全な使用に対する更なるアンメットニーズが存在する。本開示は、これらのアンメットニーズの一つまたはそれ以上に対処するものである。
本明細書における先行公開物(またはそこから派生した情報)、または知られている事項への言及は、その先行公開物(またはそこから派生した情報)または知られている事項が本明細書に関連する努力の分野における共通の一般知識の一部を形成する、といった承認または許可またはいかなる形の示唆ともみなされず、またそうみなされるべきでもない。
本開示は、疾患、特に炎症、免疫介在性障害、血管障害および神経障害の処置のためのS1P受容体調節物質を含む医薬、ならびに医薬の有利な投与レジメンに関する。S1P受容体調節物質は現在、炎症または痛みを伴う疾患または障害の処置に使用されているが、そのような調節物質に関連する投与および投与レジメンは、徐脈および長期の中等度から高度のリンパ球減少などの重大な副作用を引き起こす。
徐脈は、当業者に理解されているように、正常な心拍数よりも遅いものである。それは、例えば、年齢や体力の結果として、人によって異なるかもしれない。しかし、医師のような熟練者であれば、対象が徐脈であることを容易に判断することができるであろう。正常な成人の安静時の心拍数は、1分あたり60～100拍(bpm)である。健康状態や体力が平均的な徐脈の対象では、心臓の拍動は1分に60回未満である。
リンパ球減少(Lymphopenia)は、リンパ球減少(lymphocytopenia)とも称され、血流中のリンパ球数が正常より低い場合に起こるものである。当業者に理解されているように、対象の年齢を調整すると、リンパ球減少の診断は、血中リンパ球数が1,500細胞/マイクロリットル未満であることを意味する。乳幼児や子供はリンパ球が多いので、この場合は3,000細胞s/マイクロリットル未満は低すぎると見なされる。
先行技術のS1P受容体調節物質療法では用量漸増戦略が頻繁に必要とされるが、本明細書に開示されるS1P受容体調節物質を含む方法および医薬は、有利には治療用量レベルで直ちに処置を開始することができ、また臨床安全性および患者の満足度およびコンプライアンスが向上するなど、他の利点も提供することができる。さらに、本明細書に開示されるS1P受容体調節物質を含む方法および医薬は、リンパ球減少を緩和または軽減し、それによって日和見感染症、または癌の脅威となり得る望ましくない免疫抑制を回避することができる。
さらに、先行技術のS1P受容体調節物質またはアゴニストの副作用に関する懸念は、血管兆候または神経兆候など、自己免疫兆候以外の兆候に対するS1P調節物質のより安全な使用に制限する可能性がある。先行技術のS1P受容体調節物質またはアゴニストは、心調律を低下させ、投与後数時間持続する徐脈を誘発し得る。この副作用の結果として、S1P受容体調節物質またはアゴニスト療法は、心調律が許容レベルに維持されることを確保するために、厳密な医学的管理の下で開始される必要があることがある。これは、患者の入院を伴う場合があり、処置をより高価で複雑なものにする。他の兆候の処置において、先行技術のS1P受容体調節物質またはアゴニストの局所的または他の適用可能な投与経路は、これらの副作用のために治療量以下のレベルに制限されることがある(例えば、限られた領域および/または限られた投与レベルである)。
本開示の一態様によれば、処置または予防を必要とする患者に、治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含む、疾患または障害を処置または予防する方法であって、該医薬により該対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ以未満だけ低下させ、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与される、方法が提供される。
本開示の別の態様によれば、疾患または障害の処置または予防に使用するための治療有効量のS1P受容体調節物質であって、該医薬により対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させ、ここで、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与される、治療有効量のS1P受容体調節物質が提供される。
さらなる態様において、疾患または障害を処置または予防するための医薬の調製における治療有効量のS1P受容体調節物質の使用であって、該医薬により対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させ、ここで、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量での投与用に製剤化される、使用が提供される。
好ましくは、SIP受容体調節物質は、本明細書に示される式(I)で示される化合物であり、最も好ましくは、
Figure 2023515612000002
 である。
全体を通して説明される各態様および実施態様において本明細書で使用される場合、用語「初期1日投与量」とは、S1P受容体調節物質が患者に投与される最初の用量レベルを意味する。本明細書で使用される場合、用語「標準的1日治療用量」とは、治療有効量のS1P受容体調節物質を患者に送達するのに十分な用量レベルを意味する。
標準的1日治療用量は、注射、経口、局所で、または患者の様々な全身暴露を伴う医療機器を介して送達され得る。標準的1日治療用量は、患者において症状を制御するか、または疾患の進行を効果的に停止するのに十分な用量レベルを意味することもある。用語「実質的に同一」とは、類似または同一であるといった2つの値を意味するが、当技術分野における正常な許容範囲を包含すると理解される。例えば、これは平均用量の2標準偏差以内であってもよい。
いくつかの実施態様において、初期1日用量と標準的1日治療用量との間の差は、25％未満、または15％未満、または10％未満、または5％未満である。
いくつかの実施態様において、初期1日用量は、標準的1日治療用量と同一である。
典型的には、先行技術のS1P受容体調節物質において、初期1日用量は、標準治療的用量よりはるかに低くてもよく、標準治療的用量に達するまで段階的にまたは1回のみ増加させることができる。有利には、本開示は、先行技術のS1P受容体調節物質療法に関連する副作用の出現なしに、用量を標準治療的用量、または標準治療的用量よりわずかに少ない量で開始し得る方法を提供する。
いくつかの実施態様において、前記S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量は、経口投与または注射を介しては最大で70mgであり、局所では最大で3gである。
いくつかの実施態様において、前記S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量は、経口投与または注射を介して最大で24mgである。
いくつかの実施態様において、前記S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量は、経口投与または注射を介しては0.5mg～12mgであり、好ましくは、経口では1日に≦6mgである。
いくつかの実施態様において、前記医薬の投与により心拍数の実質的な低下を引き起こさない。
いくつかの実施態様において、前記医薬の投与により徐脈を引き起こさない。したがって、本発明の別の態様において、治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を受けた対象において徐脈の危険性を予防または改善する方法であって、該医薬により該対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させ、ここで、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与される、方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を受けた対象においてリンパ球減少を予防またはそのレベルを低下させる方法であって、該医薬により該対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させ、ここで、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与される、方法が提供される。
いくつかの実施態様において、前記リンパ球減少のレベルは≦25％である。
いくつかの実施態様において、前記リンパ球減少のレベルは≦50％である。
いくつかの実施態様において、前記リンパ球減少のレベルは≦70％である。
好ましくは、本発明の上述の態様および実施態様におけるSIP受容体調節物質は、本明細書に示される式(I)で示される化合物であり、最も好ましくは、
Figure 2023515612000003
 である。
さらに、本発明の式(I)で示される化合物は、掻痒症の処置または予防に有効である。掻痒症は、当業者に理解されるように、かゆみ、特に皮膚のかゆみであり、これは、本発明に特に関連する多くの原因を有することがあり、乾癬、皮膚炎、結節性痒疹および他の兆候の結果としての掻痒症であり得る。したがって、掻痒症を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のS1P受容体調節物質を含む、好ましくは局所医薬としての医薬を投与することを含む、方法が提供される。より好ましくは、該SIP受容体調節物質は、本明細書に示される式(I)で示される化合物であり、最も好ましくは、
Figure 2023515612000004
 である。処置が成功すれば、対象のかゆみが改善されるか、重症度が軽減されるか、または消失することが確認される。有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬の予防的投与により、かゆみの開始または進展を予防することができる。
さらに、本発明の式(I)で示される化合物は、痛み、特に神経障害性疼痛、関節炎痛および創部痛の処置または予防に有効である。したがって、痛み、好ましくは神経障害性疼痛、筋肉痛および創部痛を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のS1P受容体モジュレーターを含む、好ましくは経口または局所医薬としての医薬を投与することを含む、方法も提供される。より好ましくは、該SIP受容体調節物質は、本明細書に示される式(I)で示される化合物であり、最も好ましくは、
Figure 2023515612000005
 である。
本発明の式(I)で示される化合物は、ざ瘡および酒さの処置に有用であることも決定されている。ざ瘡は、尋常性ざ瘡としても知られており、毛嚢が詰まった結果として、皮膚に炎症性の丘疹および膿疱を伴うものである。酒さは、同様の、膿で満たされた隆起を伴うことがある。本発明者らは、本発明の式(I)で示される化合物が、ざ瘡および/または酒さの処置に有効であることを証明した。したがって、ざ瘡および酒さのいずれかまたは両方を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のS1P受容体調節物質を含む、好ましくは局所医薬としての医薬を投与することを含む、方法も提供される。より好ましくは、SIP受容体調節物質は、本明細書に示される式(I)で示される化合物であり、最も好ましくは、
Figure 2023515612000006
 である。
本明細書に示される式(I)で示される、最も好ましくは
Figure 2023515612000007
 であるSIP受容体調節物質は、掻痒症を処置または予防するための、または痛みを処置または予防するための、またはざ瘡および/または酒さを処置するための医薬に使用することもできる。同様に、掻痒症を処置または予防するための医薬、または痛みを処置または予防する医薬、またはざ瘡および/または酒さを処置するための医薬の調製における、本明細書に示される式(I)で示される化合物、最も好ましくは
Figure 2023515612000008
 であるSIP受容体調節物質の使用が提供される。
本発明者らはまた、本発明の式(I)で示される化合物がかび成長を阻害することができるという驚くべき決定も下した。したがって、本発明の代替的態様において、かび成長を阻害または予防する方法であって、有効量のS1P受容体調節物質を含む組成物を投与することを含む、方法が提供される。該組成物は、かび成長が起こる動物または植物の対象に投与され得る。本発明のこの態様の一実施態様において、該方法は、本発明の化合物によって阻害される、かびによって引き起こされる状態または疾患を処置または予防するものである。該疾患または状態は、動物または植物のものであり得る。かびは、例えば、リゾプスストロニフェラ(Rhizopus stolonifera)であり得る。
いくつかの実施態様において、上述のように、前記S1P受容体調節物質は、式(I):
Figure 2023515612000009
 ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、C1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、C1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリールおよびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、C1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、C1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
Aは、各出現において独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的許容される塩から選択され;
記号：
Figure 2023515612000010
 は、任意の架橋基を示す］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
いくつかの実施態様において、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリルおよびO-ベンジルからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、前記S1P受容体調節物質は、式(II)：
Figure 2023515612000011
 ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびアルキル鎖(C1-5)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、シクロアルキル(C3-7)および炭素環の一つまたはそれ以上を含み;
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルキル鎖(C1-4)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、シクロアルキル(C3-7)および炭素環の一つまたはそれ以上を含み;
R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル鎖(C1-7)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、シクロアルキル(C3-7)および炭素環の一つまたはそれ以上を含み;
R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルキル鎖(C1-4)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリールおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
Lは、水素、重水素、F、Cl、Brおよびアルキル(C1-3)から選択される］
で示される化合物である。
いくつかの実施態様において、式(II)で示される化合物において、
R1は、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
R2は、H、重水素、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
R3は、H、重水素、Pr、ブチル、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-ブチル、O-ペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
R4は、H、重水素、MeおよびEtから選択され;そして
Lは、H、重水素、MeおよびClから選択される。
いくつかの実施態様において、式(II)で示される化合物において、
R1は、F、Cl、Br、CN、CF3、Me、NO2、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
R2はHであり;
R3は、H、重水素、Pr、ブチル、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-ブチル、O-ペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
R4は、H、重水素、MeおよびEtから選択され;そして
LはHである。
いくつかの実施態様において、前記対象は、哺乳動物または鳥、好ましくはヒトである。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、以前に別のS1P1調節物質またはアゴニストによる処置を受けていた対象に投与され、および/または、該患者は現在、該別のS1P調節物質またはアゴニストによる処置を中断または停止している。
いくつかの実施態様において、該処置の中断または停止は、徐脈および/またはリンパ球減少症事象によるものである。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、例えば、固体、パッチ、粉末、液体、半固体、軟膏、ゲル、スプレー、エアロゾル、吸入器およびローションから選択される局所製剤の形態である。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、例えば、ピル、錠、カプセル、溶液およびシロップから選択される経口製剤または注射可能な製剤または全身製剤である。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害は、例えば、乾癬、湿疹、白斑症、結節性痒疹、ざ瘡、酒さ、脱毛症、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、痛風、卒中、痔核/痔、肺傷害、肝臓傷害、急性腎臓傷害、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブドウ膜炎、黄斑変性症、緑内障、耳炎、アレルギー、敗血症、インフルエンザ、鼻炎、かゆみ症(itch)および掻痒症からなる群から選択される炎症介在性障害または免疫介在性障害である。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害は、掻痒症であり、好ましくは、前記医薬は、本明細書に示される式(I)で示される化合物の経口製剤または局所製剤である。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害はざ瘡であり、好ましくは、前記医薬は、本明細書に示される式(I)で示される化合物の局所製剤である。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害は酒さであり、好ましくは、前記医薬は、本明細書に示される式(I)で示される化合物の局所製剤である。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害は、例えば、動脈瘤、卒中、網膜症、腎症、敗血症、腎臓傷害または肝臓傷害および拡張血管からなる群から選択される血管介在性障害である。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害は、例えば、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される自己免疫性障害である。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害は、血管障害または中枢神経系(CNS)障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動神経疾患、ハンチントン疾患、多発性硬化症およびニューロパチーからなる群から選択されるものである。
いくつかの実施態様において、前記対象は、心不全、不整脈、高度房室ブロック、洞不全症候群に罹患しやすく、失神エピソードの病歴またはこれらの組み合わせを有する。
いくつかの実施態様において、前記対象は、βブロッカー、または抗不整脈薬物の投与による抗不整脈処置を受けている。
いくつかの実施態様において、前記対象は、別のS1P受容体調節物質/アゴニストの中断(interruption)または処置の停止を受けたことがある。該処置の停止は、4日、6日、8日、10日、12日、または14日を超えてもよい。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、局所的に、経口的に、経皮的に、非経腸的に、鼻腔内に、眼にまたは直腸に投与される。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、移植または注射により、または医療機器を介して、局所的に投与される徐放性製剤である。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、局所的に適用される。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、前記S1P受容体調節物質を0.01重量％～30重量％の量で含む。
特定の一実施態様において、前記医薬は、S1P受容体調節物質を約3重量％の量で含む。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、様々な力価(すなわち、0.1％～30％wwの活性S1P受容体調節物質)の医薬製剤1gあたり最大300cm2の体表面積に適用され、ここで、該S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量は≦3gである。特定の一実施態様において、該S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量は≦1.5gである。別の実施態様において、前記医薬は、様々な力価(すなわち、0.1％～30％wwの活性S1P受容体調節物質)の医薬製剤1gあたり最大1000cm2の体表面積に適用される。
いくつかの実施態様において、前記医薬により、関節痛、関節炎性痛、痛風性痛、背痛、筋肉痛、神経障害性疼痛、神経痛、片頭痛、癌性疼痛、スポーツ傷害痛および創部痛からなる群から選択される痛みを処置する。
いくつかの実施態様において、前記医薬は、免疫抑制薬/免疫調節物質、痛み調節物質、掻痒調節物質、神経調節物質、抗炎症物質、抗病原体(antipathogens)、抗細菌物質、抗ウイルス物質および抗真菌物質から選択されるかこれらに限定されない一つまたはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物とともに、組成物としてS1P受容体調節物質を含む。
臨床試験で試験された、または薬物として承認された先行技術のS1P1調節物質はすべて、初期投与後にヒトにおいて徐脈を誘発する(Bigaud M. et all, Biochimica et Biophysica Acta 2014, 1841, 745-758 and references therein; Pierre Eric J et al, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2016, VOL. 12, NO. 8, 879-895; Pierre Eric J et al, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2636)。本開示による医薬は、有利には、ヒトへの単回または複数回の投与後に心拍数に実質的に影響を与えず、したがって、特定の兆候の処置に関して利点をことができる。
したがって、本開示の実施態様において、疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含み、ここで、該医薬の投与により心拍数の実質的な低下を引き起こさない、方法が提供される。好ましくは、該医薬の投与により徐脈を引き起こさない。
本開示のさらなる実施態様において、疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含み、ここで、リンパ球減少のレベルは25％～70％である、方法が提供される。代替の実施態様において、リンパ球のレベルは変動しない。
本開示の実施態様によれば、例えば、25％に相当するリンパ球減少のレベルとは、初期1日用量を開始する前のベースライン値からの25％の末梢血リンパ球の減少を意味する。
重度のリンパ球減少は、S1P受容体調節物質療法の重大な副作用であり、免疫系の弱体化および他の望ましくない副作用につながる(Pierre-Eric Juifa P-E. et al, Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 2016, 12, (8), 879-895)、(Johnson TA, Clinical Immunology (2010) 137, 15-20)。S1P1調節物質は、内皮細胞および神経細胞に対する直接的な作用により、心血管疾患および神経疾患などの他の非自己免疫性疾患において有用であるかもしれないため、リンパ球減少は、これらの兆候における処置成果と関連性のない望ましくない副作用であるので、これを引き起こさないS1P調節物質が必要とされている。本開示による方法は、リンパ球減少のないまたは低下されたレベルをもたらし、免疫介在性兆候および/または心血管兆候および/または神経兆候および/または掻痒兆候および/または痛み兆候において安全に使用でき、ここで、処置のための好ましい1日経口用量は≦6mgである。
本明細書に開示される実施態様のいずれかにおいて、式(I)で示される化合物は、他の治療的に活性な化合物、例えば低分子物質、生物学的物質、抗ウイルス物質、抗菌物質、痛み調節物質、掻痒調節物質、抗癌薬物または抗炎物質と組み合わせて投与され得る。
本発明の上述の各態様および実施態様に使用される式(I)で示される化合物の代表例としては、例えば、
Figure 2023515612000012
Figure 2023515612000013
Figure 2023515612000014
 がある。
式(I)で示される化合物の好ましい例は、
Figure 2023515612000015
 である。
前記S1P受容体調節物質、例えば式(I)の化合物は、塩の形態であってもよい。塩は、薬学的に許容できるものであり得る。適当な薬学的に許容できる塩は当業者には明らかであり、J Pharm Sci, 1977, 66, 1-19に記載されている、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸、で形成する酸付加塩などを含む。特定のS1P受容体調節物質、例えば、式(I)で示される化合物は、一つまたはそれ以上の当量の酸で酸付加塩を形成し得る。本開示は、その範囲内に、すべての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態、ならびに遊離塩基形態を含む。
前記S1P受容体調節物質、例えば式(I)で示される化合物は、結晶または非結晶の形態で調製してもよく、結晶の場合、任意に水和物または溶媒和物であってもよい。本開示は、その範囲内に、S1P受容体調節物質、例えば、式(I)で示される化合物の化学量論的水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および/または溶媒を含む配合物ならびにすべての塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形、プロドラッグ、放射標識誘導体、立体異性体および光学異性体を含む。
現在開示されている医薬は、S1P受容体調節物質、例えば、式(I)で示される化合物を唯一の有効成分として含み、場合により一つまたはそれ以上の不活性成分を含んでいてもよい。あるいは、該医薬は、式(I)で示される化合物が、一つまたはそれ以上の他の有効成分、場合により不活性成分、と組み合わされた組成物を含んでいてもよい。
いくつかの実施態様において、医薬は、全身使用(すなわち、経口、注射、装置)または局所使用または標的使用(すなわち、局所、耳、眼、経鼻、経口、非経腸、直腸)のための安定化剤、担体またはカプセル化製剤を含む医薬賦形剤などの様々な送達ビヒクルを含んでいてもよい。前記組成物は、例えば、ステロイド、オピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬、カンナビジオール(CBD)などのカンナビノイド、からなる一つまたはそれ以上の群から選択される少なくとも一つの化合物と送達ビヒクルとの間の好ましい組み合わせ効果を提供し得る。複合的な効果により、S1P受容体調節物質、例えば、式(I)で示される化合物単独と比較して、処置および/または予防および/または免疫療法を改善し得る。
他の活性成分および非活性成分または賦形剤には、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、溶液、滴剤(drops)、局所パッチ、経皮パッチ、局所液体調剤、スプレー、エアゾール、ローション、フォーム、分解制御ポリマー、パッチ、錠剤、カプセル、経口液体調剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、微粒子、リポソーム、ナノエマルジョン、ポリマー、マイクロスポンジまたはフラーレンなどの放出制御粒子、または、注射可能もしくは注入可能な溶液、懸濁液または坐薬などが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の別の態様において、疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含み、ここで、該医薬は、以前に別のS1P1調節物質またはアゴニストによる処置を受けていた患者に投与され、および/または、該患者は現在、該別のS1P調節物質またはアゴニストによる処置を中断または停止している、方法が提供される。
本開示の別の態様において、疾患または障害の処置または予防に使用するための治療有効量のS1P受容体調節物質であって、該医薬は、以前に別のS1P1調節物質またはアゴニストによる処置を受けていた患者に投与され、および/または、該患者は現在、該別のS1P調節物質またはアゴニストによる処置を中断または停止している、治療有効量のS1P受容体調節物質が提供される。
本開示の別の態様において、疾患または障害を処置または予防するための医薬の調製における治療有効量のS1P受容体調節物質の使用であって、該医薬は、以前に別のS1P1調節物質またはアゴニストによる処置を受けていた患者のためのものであり、および/または、該患者は、現在該別のS1Pモ調節物質またはアゴニストによる処置を中断または停止している、使用が提供される。
前述したように、他のS1P調節物質療法は、心血管異常およびリンパ球減少を含む追加の副作用の出現をもたらすかもしれない。これらの副作用の出現は、該S1P調節物質またはアゴニストの処置の停止を必要とし、その間に該疾患または障害の制御が悪化するかもしれない。そのような患者は、この処置停止期間中、副作用の観察が減少するか、またはいずれかの副作用がないため、代わりに本開示による方法によって処置されてもよい。
この態様のいくつかの実施態様において、処置の中断または停止は、徐脈事象またはリンパ球減少事象によるものである。いくつかの実施態様において、処置の中断または停止は、徐脈事象およびリンパ球減少事象の両方の出現によるものである。
したがって、治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与されている対象における徐脈のリスクを予防または改善する方法であって、該医薬は、以前に別のS1P1調節物質またはアゴニストによる処置を受けていた対象に投与され、および/または、該患者は現在、該別のS1P調節物質またはアゴニストによる処置を中断または停止している、方法が提供される。
治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与されている対象におけるリンパ球減少症を予防またはそのレベルを低下させる方法であって、該医薬は、以前に別のS1P1調節物質またはアゴニストによる処置を受けていた対象に投与され、および/または、該患者は現在、該別のS1P調節物質またはアゴニストによる処置を中断または停止している、方法が提供される。
好ましくは、本発明の上述の各実施態様において、前記医薬は、該対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ以下低下未満だけ低下させ、より好ましくは、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与される。
本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、医薬は、局所用であり、液体製剤、例えばローションおよび溶液(これらに限定されない)、半固体製剤、例えば軟膏、ゲル、フォームまたはクリーム、スプレーおよびエアゾール(これらに限定されない)、または固体製剤、例えば局所パッチ(これらに限定されない)の形態であってよい。局所送達システムは、エアロゾルフォーム、リポソーム、ナノエマルジョン、ポリマー、マイクロスポンジまたはフラーレンも含み得る(Pharma Innovation, 2012, 1(9), 18 - 31)。局所用組成物は、皮膚浸透向上剤を含み得る。皮膚浸透向上剤の例としては、短鎖アルコール類、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド類、ステアリン酸、エタノール、プロピレングリコールおよびイソプロパノール;長鎖アルコール類、例えばデカノール、ヘキサノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オクタノール、オクチルドデカノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール;環状アミド類、例えばアゾン;エステル類、例えば酢酸エチル、オクチルサリシレート、パディメートO、オレイン酸エチル、グリセリルステアレート、グリセリルモノレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルトリカプリレート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピレングリコールモノラウレート、またはプロピレングリコールモノカプリレート;脂肪酸、例えばラウリン酸、リノール酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはイソステアリン酸;グリコール類、例えばジプロピレン、プロピレン、1,2-ブチレングリコールまたは1,3-ブチレングリコール;ピロリドン類、例えばN-メチル-2-ピロリドン、または2-ピロリドン;スルホキシド類、例えばデシルメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシド;陰イオン性界面活性剤、例えばナトリウムラウリルスルフェート、陽イオン性界面活性剤、例えばアルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド類、アルキルトリメチルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、非イオン性界面活性剤、例えばBrij 36Tまたはツイーン80;モノテルペン類、例えばオイゲノール、d-リモネン、メントール、メントン;セスキテルペン類、例えばファルネソールまたはネリドール(neridol)があるが、これらに限定されない。
本開示のいくつかの実施態様において、炎症介在性障害または免疫介在性障害は、乾癬、湿疹、白斑症、結節性痒疹、脱毛症、リウマチ性関節炎、骨関節症、痛風、痔核/痔、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブドウ膜炎、網膜症、腎症、黄斑変性症、緑内障、耳炎、アレルギー、敗血症、インフルエンザ、鼻炎および掻痒症からなるがこれらに限定されない群から選択され得る。本開示の好ましい一実施態様において、前記疾患または障害は掻痒症である。
本開示のいくつかの実施態様において、前記方法は、移植目的、例えば、角膜、腎臓および肝臓の移植に使用され得る。
本開示のいくつかの実施態様において、血管介在性障害は、動脈瘤、血管炎症、卒中、心臓発作、虚血性傷害、末梢動脈疾患、肺傷害、肝臓傷害、腎臓傷害、網膜症、腎症、痔、血管異常および血管炎症、血管障害、動脈瘤、慢性創傷または下肢潰瘍からなるがこれらに限定されない群から選択され得る。
本開示のいくつかの実施態様において、血管障害または中枢神経系(CNS)障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン疾患、運動神経疾患、てんかん、緊張性頭痛、不安、ALS、神経筋疾患、ニューロパチーからなるがこれらに限定されない群から選択され得る。
本開示はまた、処置または予防を必要とする対象に医薬を投与することを含む、痛みを処置または予防する方法であって、該医薬は、本明細書に開示される実施態様のいずれか一つによる治療有効量のS1P受容体調節物質を含む、方法が提供される。
本開示はまた、痛みを処置または予防する方法に使用するための、本明細書に開示されるいずれか一つの実施態様による治療有効量のS1P受容体調節物質を提供する。
本開示はまた、痛みを処置または予防するための医薬の調製における、本明細書に開示されるいずれか一つの実施態様による治療有効量のS1P受容体調節物質の使用を提供する。
いくつかの実施態様において、前記疾患または障害は、易罹患性(susceptible)の心不全、不整脈、高度房室ブロック、洞不全症候群、失神エピソードの病歴またはこれらの組み合わせからなるが、これらに限定されない群から選択される。
実施態様において、前記対象は、βブロッカーまたは抗不整脈薬の投与による抗不整脈処置を受けている。
実施態様において、前記患者は、別のS1P受容体調節物質/アゴニストからの中断(interruption)または処置の停止を受けた者である。該処置の停止は、4日、6日、8日、10日、12日、または14日を超えてもよい。
先行技術のS1P受容体調節物質/アゴニストは、徐脈またはリンパ球減少事象をもたらすことが知られているため、患者は、処置が継続できる前に徐脈またはリンパ球減少事象を減少させるために処置を停止することが要求されることがある。有利なことに、本開示の医薬は、徐脈および/または重大なリンパ球減少事象をもたらさないため、これらの患者は、その後、本医薬による処置を継続してもよい。
本明細書に開示されるいずれか一つの方法において、前記医薬は、任意の許容できる投与様式、例えば局所的に、経口的に、静脈内に、非経腸的に、鼻腔内に、眼にまたは直腸に投与され得る。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施態様において、腸炎症、血管異常、創傷、潰瘍、痔、肛門掻痒症、潰瘍性大腸炎およびクローン病など(これらに限定されない)の胃腸の問題の処置に使用され得る。
本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、医薬は、局所的に、または移植もしくは注射によって、または医療機器を介して投与される徐放性製剤であり得る。徐放性医薬は、全身レベルまたは局所レベルで、S1P受容体調節物質の望ましい治療レベルを有し得る。また、徐放性医薬は、例えば、炎症、虚血性傷害、癌、腫瘍、動脈硬化病変の患部の原位置または周辺部に適用され得る。
局所的に適用される場合、徐放性医薬は、全身曝露に関連する増加なしに適用され得る。このプロセスは、そうでなければ全身的処置を介して可能ではないかもしれない全体的治療ウィンドウを強化し得る。例えば、乾癬またはアトピー性皮膚炎(湿疹)の皮膚病変は、本開示による医薬の病変への直接的な投与によってS1P受容体調節物質への必要な曝露を受け得る一方で、全身的処置ではS1P受容体調節物質の十分な治療的曝露を達成できないかもしれない。
本開示による方法は、徐放性製剤を介して例えば、皮膚、眼、耳、鼻、肺、口、直腸および肛門または消化器臓器へ経口、全身または局所で処置するために使用され得る。例えば癌の遠隔部での、必要とする対象への有効量の本開示医薬の局所投与による、低酸素症の処置。移植拒絶反応は、炎症を伴うことが多い(Lutz et al, J Inflamm (Lond), 2010, 7, 27; Liang J et al, Cornea, 2014, 33 (4), 398)。S1P受容体の調節は、免疫寛容および脈管構造の補正に関与しており、局所投与および最適な曝露は、他の免疫調節物質を用いるか否かにかかわらず、移植の成功のための有望なアプローチとなり得る。したがって、局所投与により移植拒絶反応を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効な量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含む、方法が提供される。S1P受容体の調節は、感染に対する免疫作用(Pinschewer D. D. et al, Neurology, 2011, 76 (Suppl 3): S15-S19)または癌(Marcus A et al, Blood, 2011, 118(4), 975)から免疫寛容(Liu G. et al, J Immunol, 2014, 192; Yoshida Y. et al, Biol Pharm Bull, 2011, 34(6), 933)および移植の成功に至るまで、有効かつ適切な応答を得ることができる。
経口投与のための本開示による局所製剤、錠剤およびカプセルは、単位用量形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば結合剤(例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム)；打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)；および許容できる湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などが挙げられる。錠剤は、通常の医薬の分野でよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。錠剤は、S1P受容体調節物質、例えば式(I)で示される化合物を送達するために、胃または腸などの特定の臓器で徐放され、放出されるものであってもよい。
本開示の局所液体製剤および経口液体製剤は、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適切なビヒクルと再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体調剤は、従来の添加物、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ビヒクル(これは、食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留した植物油を含み得る)、防腐剤(例えば、メチル-p-ヒドロキシベンゾエートまたはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)、および、必要に応じて、従来の香料または着色剤、緩衝塩および甘味剤を適切に含み得る。局所投与のための製剤および経口投与のための製剤は、S1P受容体調節物質の放出を制御するように適切に製剤化され得る。
非経腸投与の場合、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および無菌ビヒクルを利用して、流体単位剤形を調製することができる。注射用製剤は、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる誘導体および無菌ビヒクルを利用して、例えばアンプルまたは複数投与の単位剤形で存在してもよく、場合により防腐剤を添加してもよい。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとってもよく、調合剤、例えば懸濁剤、安定化剤および/または分散剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば無菌発熱性物質除去水と構成するための粉末形態であってもよい。溶液を調製する場合、式(I)で示される化合物を注射のために溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤をビヒクルに溶解してもよい。化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させてもよい。
ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化され得て、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、または着色剤の一つまたはそれ以上を含有してもよい。滴剤は、水性または非水性の基剤を用いて製剤化され得て、分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤の一つまたはそれ以上を含んでいてもよい。防腐剤も含んでいてもよい。
本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、医薬はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む、坐薬または保持浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。デポー調剤として、そのような長時間作用型製剤は、移植(例えば、皮下または筋肉内、炎症および/または損傷部位の原位置、周辺部)または筋肉内注射によって投与され得る。適当な高分子または疎水性材料(例えば、許容できる油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
制御放出粒子としての製剤の場合、必要量の式(I)で示される化合物は、ポリマー、特に、インビボで、酵素的または非酵素的またはその両方で分解して、通常の代謝経路によってさらに除去される生体適合性で毒物学的に安全な副産物を生成する生分解性ポリマーで処理してもよい。このような生分解性ポリマーの選択肢としては、ポリ乳酸-コ-グリコール酸(PLGA)ポリ無水物、PLAGA、ポリカプロラクトン(PCL)、複合糖(ヒアルロナン、ヒトサン(hitosan))および無機類(ヒドロキシアパタイト)などがあるが、これらに限定されない。より良い送達製剤のために、式(I)で示される化合物を、ポリエステルとポリエチレングリコール(PEG)との様々な型のコポリマーで包含させる。ジブロック(PLGA-PEG)または、ABA(PLGA-PEG-PLGA)およびBAB(PEG-PLGA-PEG)の両方を含むトリブロック分子としてのPLGA/PEGブロックコポリマー。これらの薬物送達デバイスは、大きなインプラントの不便な外科的挿入を避け、注射可能な生分解性生体適合性PLGA粒子(マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノスフェア)を制御放出型剤形に採用することができる。活性成分は、ポリマーバリアーを介した拡散、ポリマー材料の浸食、または拡散および浸食の両方のメカニズムの組み合わせのいずれかによって、ポリマーデバイスから放出され得る。
鼻腔内投与の場合、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、単独で、または他の活性成分を有する組成物としての、適当な計量デバイスまたは単位用量デバイスを介して投与するための溶液として、または代わりに適当な送達デバイスを用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として製剤化され得る。したがって、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および/または組み合わせは、経口投与、頬投与、非経腸投与、局所(眼および鼻を含む)投与、デポー投与または直腸投与のために、あるいは吸入または吹送(口または鼻のいずれか)による投与に適した形態で製剤化され得る。
式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、単独でまたは他の活性成分との組成物として、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアゾールまたは滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤)の形態で局所投与用に製剤化され得る。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤に、適当な増粘剤および/またはゲル化剤を加えて製剤化することができる。眼に投与するための軟膏は、無菌化成分を用いて無菌的な方法で製造され得る。式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、単独でまたは他の治療的活性な化合物例えば、シクロスポリンA、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、炎症性サイトカイン阻害物質、キナーゼ阻害物質(例えば、JAKキナーゼ)、生物学的物質を含む免疫調節剤、アシクロビル、5-フルオロウラシル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダラアミンまたはジドブジンを含むかこれらに限定されない抗ウイルス物質、および広域スペクトル抗ウイルス物質(Front Microbiol, 2015; 6: 517)、アモキシシリン、セフタロリン、コリスチン、ダプトマイシン、エルタペネム、ホスホマイシン、ペニシリン、ラパマイシンまたはチゲサイクリンを含むがこれらに限定されない抗生物質;またはアムホテリシン、リポソームアムホテリシンB、フルコナゾール、フルシトシン、ミカファンギン、ポサコナゾールおよびビリコナゾール(viriconazole)を含むがこれらに限定されない抗真菌物質、との組み合わせ調剤として使用してもよい。
式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、単独でまたは本開示による組み合わせ調剤として使用され得て、動脈硬化病変、腫瘍、腎臓(腎症)、前立腺(前立腺炎)、尿路(炎症)、膵臓(膵炎)、結腸(大腸炎)、肝臓(肝臓疾患、深部組織(ニューロパチー、炎症、変性)、潰瘍、創傷、虚血性傷害、骨再生、筋肉再生、上皮性潰瘍処置、創傷治癒、治療的血管新生および壊疽を含むがこれらに限定されない他の疾患または障害の処置に使用され得る。該製剤は、患部または患部の周辺部に投与され得る。
本開示による医薬は、約0.05重量％～約10重量、または約0.5重量％～約10重量％、好ましくは約1.0重量％～約4.5重量％、または好ましくは約1.5重量％～約4.5重量％のS1P受容体調節物質を含有し得る。式Iで示される化合物を、1日に2gの3％ww局所製剤で3週間処置することにより約2.5ng/mLの平均全身曝露を与え、1日に8mgで1週間経口投与することにより徐脈および重大なリンパ球減少の事象なしに約53ng/mLの平均全身曝露を与えた。前記障害の処置に使用されるS1P受容体調節物質の用量は、通常、該障害の重さ、苦しむ人の体重、および他の同様の因子によって変動する。好ましい実施態様において、該医薬は、医薬1gあたり100cm2の体表面積に適用され、医薬1gあたり最大で1000cm2の体表面積に適用される。該医薬は、活性化合物の標準的1日治療用量が≦3gとなるように適用できる。式(I)で示される化合物を有する投与製剤の局所投与レベルおよび力価は、徐脈およびリンパ球減少の危険性なしに、より高いレベルまで拡張し得る。例えば、本開示の方法による医薬の投与レベルは、最大でで以下のものを含み得る:
1. 10gの1日用量の最大で30％ww力価製剤、1g最大で300cm2表面積
2. 10gの1日用量の最大で30％ww力価製剤、1g最大で1000cm2表面積
3. 10gの1日用量の最大で3％ww力価製剤、1g最大で300cm2表面積
4. 10gの1日用量の最大で3％ww力価製剤、1g最大で1000cm2表面積
5. 300gの1日用量の最大で1％ww力価製剤、1g最大で300cm2表面積。
6. 300gの1日用量の最大で1％ww力価製剤、1g最大で1000cm2表面積
本開示の方法によれば、疾患または障害は、神経痛、片頭痛、侵害受容性痛、神経障害性疼痛、炎症痛、創部痛、緊張性頭痛、疱疹性神経痛、筋肉痛、関節痛、背痛、創部痛、スポーツ傷害痛、などからなるがこれに限定されない群から選択される痛みであり得る。
前記医薬品は、徐放性製剤として、1日に活性化合物を最大で70mg放出するように製剤化され得る。
図1は、様々なS1P受容体調節物質経路を示すものである。
図2は、炎症および掻痒症のマーカーに対する式Iで示される化合物の効果を示すものである。
図3は、掻痒スコアに対する式Iで示される化合物の効果を示すものである。
図4は、ヒト対象の心拍数に対する式Iで示される化合物の12mgの用量での72時間にわたる効果を示すものである。
図5は、式Iで示される化合物の溶液の抗かび活性を示すものである。
図6は、サイトカインTNFαおよびIL6の分泌に対する式Iで示される化合物の効果を示すものである。
図7は、式(I)で示される化合物により創傷治癒を阻害または障害しなかったことを確認するものである。
実施態様の詳細な説明
以下は、本開示を実施する際に当業者を助けるために提供される本開示の詳細な説明である。当業者は、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された実施形態に修正および変形を加えることができる。
本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および組成物も、本開示の実施または試験に用いることができる、好ましい方法および組成物について、ここで説明する。
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」および「the」は、特に指定しない限り、複数の言及を含むことも留意すべきである。したがって、例えば、「S1P受容体調節物質」への言及は、一つを超えるS1P受容体調節物質などを含み得る。
本明細書を通じて、用語「comprises」または「comprising」またはその文法的変形を使用することは、記載される特徴、整数、工程または成分の存在を特定するものとみなされるが、特定されていない一つまたはそれ以上の他の特徴、整数、工程、成分またはそれらの群の存在または付加を排除するものではない。
特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「約」は、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均の2標準偏差以内と理解される。「約」は、記載されている値の10％以内、9％以内、8％以内、7％以内、6％以内、5％以内、4％以内、3％以内、2％以内、1％以内、0.5％以内、0.1％以内、0.05％以内、または0.01％以内と理解され得る。文脈から明確でない限り、本明細書および特許請求の範囲において提供されるすべての数値は、用語「約」によって修正することができる。
本明細書に提供されるいずれかの方法は、本明細書で提供される他の方法のいずれか一つまたはそれ以上と組み合わせることができる。
本明細書で提供される範囲は、その範囲内のすべての値の略記であると理解される。例えば、1～50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、または下位範囲を含むと理解される。
次に、本開示の例示的な実施態様について詳細に言及する。本明細書に記載される詳細な例および実施態様は、説明の目的ためのみに例示的に与えられており、決して本開示を限定するものとは見なされないことが理解される。
以下の実施例に使用される式(I)で示される化合物は、
Figure 2023515612000016
 とした。
実施例1:スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)受容体における活性
式(I)で示される化合物は、S1P受容体活性、特に1型受容体アゴニスト活性を示した。S1P1アッセイ系は、S1P1ヒト受容体を発現する、CHO K1細胞からの膜に結合しているGTPgama-S35であった。該化合物を試験し、これらの受容体における濃度-効果(投与応答)曲線を作成した。解析では、S1Pに対する選択された式(I)で示される化合物の有効性(Emax)および効力(EC50)を提供し、S1P1受容体におけるEC50が＜2nMであることを実証した。式(I)で示される化合物は、S1P1受容体を劣化させる傾向が低い。式(I)で示される化合物は、S1P2、S1P3、S1P4およびS1P5受容体に対して選択的である。
比較的に、内因性リガンドS1Pおよび薬物FTY-720は、GTPγSアッセイにおいて、EC50 nMがそれぞれ1.2nMおよび2nMである一方、受容体分解能力はそれぞれ302nMおよび0.34nMであるS1P1受容体に活性を有する(Lucas et al, Journal of Biomolecular Screening, 2013, 1 -10 pp)。知られているS1P受容体調節物質は、活性v/s分解マージンが低い(FTY720＝0.17；BAF-312＝2.95，ポネシモド＜2)一方、式(I)で示される化合物は100を超えるマージンを有する(Samuvel J et al, PLOS ONE, 2015, | DOI:10.1371/journal.pone.0141781; Piali L et, JPET, 2011, 337, 547-556; Lucas S et al, Journal of Biomolecular Screening, 2014, Vol. 19(3) 407 -416; Gatfield J et al, Immunomodulation, 28th ECTRIM, 10-13 October, 2012, Lyon, France)。
実施例2：ヒトおよびマウスにおける式(I)で示される化合物のリンパ球減少および全身曝露との相関性
ヒトにおいて式(I)で示される化合物(約0.17mg/kgの用量)の処置により、18.8ng/mLの全身曝露をもたらし、重大なリンパ球減少の誘発はなかった。これと比較して、マウスにおいて式(I)で示される化合物の処置(0.3mg/kgの用量)により、6.36ng/mLの全身曝露をもたらし、投与後6時間で40％のリンパ球減少が測定された。これは驚くべきことであり、リンパ球減少と式(I)で示される化合物のようなS1P受容体調節物質の全身曝露との間の関連は、マウスとヒトとの間で異なることを示唆するものである。
式(I)で示される化合物の送達は、用量比例的全身曝露を有することが注目される。式(I)で示される化合物を1日8mg、1週間投与した結果、リンパ球減少は最大で40％しか測定されず、これはヒトにおける同等のFTY720治療用量より16倍高い投与量であった。。
実施例3：心拍数に対するインビボでの式(I)で示される化合物の効果
ヒトにおいて式Iで示される化合物を処置した結果、ヒトにおいて0.5mg＝0.6ng/mL；2mg＝2.4ng/mL；6mg＝7.1ng/mL；12mg＝18.8ng/mLの全身曝露の用量比例的増加をもたらしたが、心拍数の減少が数時間持続する先行技術のS1P1モ調節物質/アゴニストで観察される一般的な副作用である、用量比例的または用量関連の徐脈事象はなかった。
S1P1選択的アゴニストによる徐脈の観察には、種特異性があることが報告されている。S1P1受容体選択的アゴニストは、齧歯類では徐脈を誘発しないが、ヒトで試験したS1P1選択的アゴニストは、患者に重大な徐脈をもたらした(Juif P-E. et al, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2636; doi:10.3390/ijms18122636; Pali L. et al, Pharmacol Res Perspect, 2017; e00370. wileyonlinelibrary.com/journal/prp2 | 1 of 12; Rey M et al, PLOS ONE, September 2013 | Volume 8 | Issue 9 | e74285)。驚くべきことに、式(I)で示されるS1P1受容体調節物質は、0.5mg用量～12mg用量の範囲の異なる用量レベルで試験したとき、ヒトにおいて徐脈を誘発しなかった(図4に示す12mgのデータ)。
実施例4：切除創傷の動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性
各群6匹のWistarラットを有する二つの群を、ケタミン80mg/kgの用量で麻酔し(i.p.)、動物の背部を剪毛した。所定の領域から全厚の皮膚600～700mm2の断片を(無菌メスで)切り取ることによって、一つの切除創傷を与えた。創傷は裸のまま開放環境に放置した。群1のラットは無処置で、シャム対照とした。群2の動物は、軟膏製剤(3％w/w)の式Iで示される化合物で処置した。軟膏(0.20g/動物の創傷)は、1日に2回局所的に適用した。式(I)で示される化合物は、創傷治癒を阻害または障害しなかった(図7)。
実施例5：炎症に対するインビトロでの式(I)で示される化合物の有効性：
培養したミクログリア(BV2cells)およびマクロファージ(Raw cell)を500ng/mLのリポポリサッカライド(LPS)で処理する4時間前に、それを式(I)で示される化合物(1～5μg/mL)で処理した。16～18時間の薬物処理後、サイトカイン(TNFα、IL1β、IL6)を培養液中でELISAにより測定し、シクロオキシゲナーゼ2(Cox-2)、誘導性ニトロキシドシンターゼ(iNOS)またはβアクチンの発現レベルを細胞ホモジネート中でウェスタン分析により分析した。式(I)で示される化合物で処理した場合、炎症誘発性サイトカインの有意な減少が見られた(p＜0.05)。
実施例6：掻痒および炎症対するインビボでの式(I)で示される化合物の有効性：
式(I)で示される化合物の有効性は、MSなどの脱髄疾患の広く受け入れられているモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)の動物モデルで評価した。回復時(MBP免疫化の1日目から27日目)にビヒクル処置(対照)、EAE誘導(無処置)およびEAE誘導(式(I)で示される化合物処置)動物(各群n＝5)から得られた脾臓からcDNAを調製した。式(I)で示される化合物(3mg/kg)での処置は、MBP免疫化から11日目に開始した。cDNAは、Bio-Rad cDNA合成キットを用いて合成した。IL-31、IL1βおよびIFNγについてRT-PCRを行った。プライマーはQiagenから入手し、試料はBio-Rad CFX96リアルタイム解析システムで分析した。式(I)で示される化合物の投与により、炎症のマーカーを有意に減少させた(図-2)。データの統計的有意性はp値で示す。*はp≦0.05を、**はp≦0.01を示す。
アトピー性皮膚炎および乾癬疾患のモデルにおいて、式(I)で示される化合物により、サイトカインIL17、IL23、IL2をダウンレギュレートする。
実施例7：ホルマリン誘発の侵害受容(痛み)動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性
40匹の雄のSprague Dawleyラットを、8匹/群を含む異なる処置群および対照群に割り当てた。これらの群は、式Iで示される化合物の異なる用量で処置し、0.03mg/kg、0.3mg/kgおよび3.0mg/kgの用量のいずれかを、ホルマリン注射の30分前に経口投与した。陽性対照として、トラマドールヒドロクロライド(30mg/kg)をホルマリン注射の30分前に経口投与した。陰性対照(ビヒクル)として脱イオン水を用い、ホルマリン注射の30分前に経口投与した。その後、個々のラットを穏やかに拘束し、27G注射針を用いて左後足の足底面にホルマリン(食塩水中5％v/v、50μl、s.c.)を注射した。ホルマリン注射後の侵害受容の行動である足のたじろぎを5分単位で60分間記録した。ホルマリン(50μl、5％v/v)の足底内注射により、ビヒクル/蒸留水処置動物において、典型的な二相性反応を伴う同側ラット足の著しいたじろぎを誘発した。ホルマリン処置の30分前に式(I)で示される化合物を0.03mg/kg、0.3mg/kgおよび3mg/kgで経口投与した場合、侵害受容行動の用量を阻害した。0.3mg/kg(33％, p<0.05)および3.0 mg/kg(45％, p<0.01)での侵害受容行動の阻害は、ビヒクル対照と比較して統計的に有意であった。
実施例8：パクリタキセル誘発性神経障害性疼痛の動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性：
48匹の雄のSprague Dawleyラットを、1群あたり8匹の動物を含む異なる処置群および対照群に割り当てた。Naive対照を除く全ての動物に、パクリタキセル(2mg/kg)を4回(D0、D2、D4およびD6)交互に腹腔内注射した。予防的介入のために、式Iで示される化合物を、パクリタキセル処置とともに処置を開始したときに0.3g/kg/日、1g/kg/日および3mg/kg/日の用量で経口投与し、該用量は最初のパクリタキセル注射後15日目まで継続した。治療的介入のために、式Iで示される化合物は、神経障害性疼痛の確立後すなわち最初のパクリタキセル注射後16日目に処置を開始したときに3mg/kg/日の用量で経口投与し、次の7日間継続した。
行動試験のために、各ラットを、少なくとも15分間、昇降式金網上の透明な囲いに個別に馴化させた。行動試験は、Electronic von Frey Aesthesiometer(IITC Life Science)を用いて実施して、機械的刺激に対する足引き込め閾値(paw withdrawal threshold)を評価した。陰性対照(パクリタキセル＋ビヒクルの処置)にパクリタキセルを注射した結果、機械的刺激に対する後足引き込め閾値が有意に低下し、これはパクリタキセル誘発性神経障害性疼痛の進展を示している。パクリタキセル注射と同時に式Iで示される化合物による処置を開始したら(予防的処置)、パクリタキセル誘発性神経障害性疼痛の進展を用量依存的に阻害しし、そのうち最大の効果は3mg/kg/日用量で観察された。最初のパクリタキセル注射後15日目に式(I)で示される化合物処置を中止しても、最後の薬物処置後7日目(試験22日目)まで薬物の抗アロダイニック効果の逆転は起こらなかった。
予防モデルにおいて、1mg/kgおよび3mg/kgの用量レベルで、16日目のスコアが>60％低下し(p＜0.001)、治療モデルにおいても同様の低下が観察された。治療処置モデルにおいて、パクリタキセル誘発性神経障害性疼痛の確立後に、3mg/kg/日の経口用量で式(I)で示される化合物の処置を開始した結果、時間依存的に神経障害性疼痛の逆転が生じ、最大効果は、5日目の1日用量後に記録され、その後効果は持続していた。これらの知見から、式(I)で示される化合物による処置は、予防および治療の両方として有効であり、パクリタキセル誘発性神経障害性疼痛において抗アロディニック効果を有すると結論付けることができる。
実施例9：多発性硬化症動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性
多発性硬化症の動物モデルにおいて、式(I)で示される化合物による経口処置を実施した。モルモットMBP(25μg/ラット)を用いて雌のルイスラットにEAEを誘発させた。EAEを発症したラットを3群(n＝6)に分け、式(I)で示される化合物を経口投与(1.3mg/kg)またはFTY720(1mg/kg)を26日目まで毎日経口投与した。式(I)で示される化合物およびFTY720の両方では、疾患の臨床徴候の軽減において同様の効果を示したが、リンパ球減少は式(I)で示される化合物で処置した動物でより少なかった。さらに、式(I)で示される化合物で処置したラットで観察されたリンパ球減少は短期間ですぐに回復したのに対し、FTY720で処置したラットで観察されたリンパ球減少は長期にわたって高いレベルで誘発された。
実施例10：インビボ炎症における式(I)で示される化合物の有効性
ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)誘発性遅延型過敏症(DTH)の動物モデル、炎症性モデルにおいて、式(I)で示される化合物の有効性を決定した。動物(n＝9)をビヒクルまたは式(I)で示される化合物の3mg/kg、1日に2回用量で処置した。有効性のエンドポイントは、チャレンジ前とチャレンジ24時間後の耳の厚さとして測定した。耳の重量は、チャレンジの24時間後に測定した。犠牲時に、右耳試料を採取し、組織MPO活性に供した。式(I)で示される化合物の投与により、耳の厚さ(約70％、p<0.0001)および耳の重量(約50％、p<0.01)ならびにMPO活性を有意に減少させた。
実施例11：卒中の動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性
式(I)で示される化合物を、卒中の動物モデル、すなわち中大脳動脈閉塞(MCAO)モデルで評価した。梗塞(TTC染色)およびBBB漏出(エバンズブルー滲出)の60分間の虚血および72時間の再灌流に対する式Iで示される化合物の効果を評価した。式(I)で示される化合物の1mg/kg、3mg/kgおよび5mg/kgの経口投与により、梗塞体積、梗塞面積および感覚運動機能および血液脳関門リークを有意に減少させた。
実施例12：敗血症の動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性
雌のSprague-DawleyラットにLPS(5mg/kg)投与により敗血症を誘発させ、1時間後およびその後24時間ごとに式(I)で示される化合物(3mg/Kg)で経口処置して、この敗血症の動物モデル(LPS介在性全身性炎症)における式(I)で示される化合物の効果を決定した。動物は、LPS処理後24時間および72時間に犠牲にした。体温および臓器組織病理学に正の影響があった。
実施例13：潰瘍性大腸炎の動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性
潰瘍性大腸炎の動物モデルにおける式(I)で示される化合物の効果を評価した。24匹のBalb/Cマウスを二つの群に分けた；対照と処置(n＝6)。飲料水中の2.5％w/vデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)処置を5～7日間追加することにより、全ての群で急性大腸炎を誘発させた。式Iで示される化合物を3mg/kg体重の用量で、3日間または6日間、反復投与としての経口経路により投与した。式Iで示される化合物の毎日の投与により、DSS誘発性大腸炎の改善をもたらし、結腸で観察された顕微鏡的変化を有意に減少させた。肉眼的病理学上の観察により、3日目の群の動物は、両群においてわずかに痩せ、肛門部位が血液で汚れていたことが明らかになった。6日目には、これらの観察結果は、対照では16.66％、式Iで示される化合物群では0.00％に減少した。
結腸の長さを測定したところ、対照群の平均結腸長は処置群の平均結腸長より短かった。平均結腸長は、3日目の対照群、6日目の対照群、3日目の式Iで示される化合物処理群、6日目の式Iで示される化合物処理群でそれぞれ9.67cm、9.88cm、11.20cmおよび13.02cmであった。結腸の病理組織学的評価では、対照動物において、2/6の動物が粘膜の厚さの重度の増加を示し、1/6の動物が最小であり、3/6の動物が軽度の増加を示したことを示した。式Iで示される化合物で処置した動物の場合、重症度は低減し、粘膜の厚さの増加の発生率は、3/6の動物で軽度、2/6の動物で最小であった。対照動物における粘液分泌性杯細胞は、3/6の動物で欠落していたが、式Iで示される化合物で処置した動物では、粘液分泌性杯細胞の数が中等度(4/6)に増加した。対照動物の結腸の内腔に見られた脱落細胞を伴う出血の存在の重症度は、式(I)で示される化合物処置動物では低減した。6日目の組織病理学的評価では、MNCの浸潤の減少を明らかにし、5/6の動物で最小かつ局所的であり、1/6の対照動物で中等度であった。式(I)で示される化合物で処置した群の動物において、2/6の動物で最小であり、1/6の動物で軽度であった。粘膜の厚さも、対照動物と比較して、式Iで示される化合物で処置した動物において有意に低減した。対照と比較して、式Iで示される化合物で処置した動物では、粘液分泌性杯細胞が中程度(4/6の動物)から最小限(1/6の動物)に増加した。
実施例14：てんかんの動物モデルにおける式(I)で示される化合物の有効性
てんかんの動物モデルにおいて、Sprague Dawleyラット(n＝6)に、カイニン酸投与(10mg/kg、IP)の1時間前に式(I)で示される化合物またはビヒクルで処置した。カイニン酸投与1時間後、ラットの行動変化(グルーミング、レアリング、後肢のひっかき、排尿、排便、ぬれ犬悪寒(wet dog shakes)、顎運動、唾液分泌、点頭痙攣)、発作の発生率と潜時およてい死亡率について1時間まで観察した。式(I)で示される化合物処置群では、発作の有意な減少(70％、p<0.005)が見られた。対照動物の海馬領域で観察された変化は、特にC3およびC1領域で神経細胞の空胞を含む最小から軽度の神経細胞死を含み、式(I)で示される化合物が神経保護効果を有することを証明するものである。
実施例15：痛みを伴う関節炎患者における式(I)で示される化合物の有効性
痛みを経験した15人の関節炎患者を、局所処置として式(I)で示される化合物＠1日に60mgで、7日間連続して処置した。この薬物は安全で忍容性が高いと現れ、重篤なまたは重大な有害事象(AE)は観察されなかった(全てのAEは軽度から中等度のカテゴリーであった)。対象の血液パラメーター、尿分析、バイタルサイン、身体検査、ECGは正常であった。式(I)で示される化合物で処置したすべての参加者(n＝12)において、3日目(41.7％の参加者)および7日目(58.3％の参加者)に観察された、治療に対する応答の患者の全体的な評価(PGART)スコアに対して全体的に肯定的な応答があった。骨関節症の参加者において、3日目(28.6％の参加者)および7日目(57.1％の参加者)までに陽性のPGART応答が観察された。プラシーボ参加者(n=3)は肯定的な応答を受けなかった。
式Iで示される化合物処置群(n＝12)における痛み得点の数値評価スケール(NRS)は、7.1±1.38(1日目；ベースライン)から5.8±2.12(3日目)および4.8±2.72(7日目)へと低下した。ベースラインからの平均NRSスコア変化は、式Iで示される化合物で処置した関節炎参加者で-1.3±1.54(3日目)および-2.3±2.06(7日目)ポイントであった。骨関節症参加者において、1日目から7日目は、24時間で感じた痛みと最悪の痛みについて、それぞれ-1.9±1.46と-1.9±1.57であった。このOA参加者のNRSスコアの低下は有意であることを見出した(それぞれp=0.0153および0.0205)。関節炎の参加者に式Iで示される化合物を7日間局所適用したら、安全で、効果があり、忍容性が良好であると現れ、経時的に痛みスコアが有意かつ迅速に低下した。リンパ球絶対数に全身的な変化はなかった。7日目の全身暴露は、0.42ng/mL～2.44ng/mL(平均0.79ng/mL)の範囲であった。
実施例16：乾癬患者における式(I)で示される化合物の有効性
12人の乾癬患者を、28日間連続して局所処置として、閉塞下で式Iで示される化合物＠1日に30mgで処置した。局所乾癬重症度指数(LPSI)スコア全体において、ベースラインと比較して有意な低下が、7日目から28日目までの各訪問において式(I)で示される化合物群で認められた。LPSIスコアは5.8(1日目)から-2.1(28日目)に低下し(p<0.0016)、プラシーボ群では有意な変化は観察されなかった。臨床写真の画像分析を用いて評価したところ、式Iで示される化合物群の一部の対象ではプラーク面積の減少が示された。局所適用後の全身暴露は、定量限界(BLQ)<0.400ng/mL未満で記録された。リンパ球絶対数に全身的な変化はなかった。試験薬は、有害事象、実験室の血液パラメーター、尿分析、バイタルサイン、身体検査およびECGによって証明されるように、忍容性が高いと現れる。
実施例17：アトピー性皮膚炎患者における式(I)で示される化合物の有効性
アトピー性皮膚炎患者を、局所処置として28日間連続して式(I)で示される化合物＠1日に60mgで処置した。式(I)で示される化合物により、全体的な湿疹面積＆重症度指数(EASI)スコアおよび掻痒スコア(図3)において、ベースラインと比較した低下が認められた。リンパ球絶対数には全身的な変化はなかった。有害事象、実験室血液パラメーター、尿分析、バイタルサイン、身体検査およびECGによって証明されるように、式(I)で示される化合物は、十分に耐容性があると現れる。3週目までの全身曝露は、リンパ球減少事象が発生せず、≦1～2.5ng/mLであった。
実施例18：健康なヒト対象における式(I)で示される化合物の有効性
ヒト対象を、異なる用量レベルのコホート(各コホート＝8人のヒト対象)で、式(I)で示される化合物＠0.5mg、2mg、6mgおよび12mgの単回経口投与で処置した。この薬物は、臨床モニタリングおよびECGの72時間後に報告された徐脈事象はなく、安全であった(コホートの1つについて図4に示す12mgの用量)。
一つのコホート(8名)に7日間連1日に8mgの経口投与で処置した。全身曝露は53.3ng/mLの平均値に達し、軽度のリンパ球減少のみが観察された(表1)。
Figure 2023515612000017
実施例19：局所適用後のヒト対象における式(I)で示される化合物の全身曝露
成人の体表面積は約16,000cm2～18,000cm2であり、皮膚表面積は10,000cm2～20,000cm2である(https://hypertextbook.com/facts/2001/IgorFridman.shtml、この範囲内に引用される参考文献)。ヒト対象は、体表面積150cm2あたり3重量％製剤1gを1日に2回(皮膚上)21日間局所適用した。得られた全身曝露は約2.2ng/mlであった。別のコホートでは、式(I)で示される化合物の量を60mgまたは120mgとして3重量％または6重量％製剤2gを1週間関節部位に局所適用したことによる全身暴露は、2.5ng/mlを超えなかった。
実施例20：式(I)で示される化合物の錠製剤の調製
ラクトース一水和物をU.Sメッシュサイズ#40に通し、清潔な無菌ポリライニング容器に集め、次にトウモロコシデンプンを加え、U.Sメッシュサイズ#100に通した。続いて、微結晶性セルロースをU.S.メッシュサイズ#40メッシュに通し、組成物を乾式混合した。結合剤溶液としてポビドン溶液(ポリビニルピロリドンK30)を使用し、その後U.Sメッシュサイズ#100で濾過した。顆粒を高温のオーブン(55～60℃)で約25～30分間、または顆粒が所望のレベルまで乾燥するまで乾燥させた。その後、顆粒をU.S.メッシュサイズ#20でふるいに分け、清潔で無菌のポリライニング容器に集めた。コロイド状の二酸化ケイ素を添加し、その混合物をU.Sメッシュサイズ#40でふるいにかけ、3分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをU.S.メッシュサイズ#60でふるいに分け、3分間混合した。次に、この混合物を圧縮して、所望の錠剤にした。表2に、上記の工程で使用した成分を示す。
Figure 2023515612000018
実施例21：局所使用のための、遊離塩基である式(I)で示されるS1P1アゴニストの3％w/w軟膏組成物
ワセリン(30.8g)およびGelucire 50/13ペレット(4g)の混合物を溶かし、均質になるまで(約15分間)約70℃で攪拌した。無水DMSO(4ml)中の遊離塩基である式(I)で示される化合物の溶液(1.2g)を激しく攪拌しながら混合物に添加した。混合物を室温まで冷却し、得られた軟膏(40g)は、3％(w/w)の式(I)で示される化合物の遊離塩基を含んでいた。
実施例22：局所使用のための式(I)で示されるのHCl塩の3％w/wゲル組成物
H2O(4.85g)およびプロピレングリコール(4.85g)およびセロサイズPCG10(0.3g)の混合物を調製した。この混合物を室温で一晩撹拌して、透明な粘稠なゲル(10g)を得た。このゲル(6g)をEtOH(4g)と混合し、得られた混合物を約70℃で2時間撹拌した。これに無水DMSO(3g)に溶解した式(I)で示される化合物の塩酸塩(0.45g)を一度に添加し、EtOHを添加して最終質量15gを得て、得られた混合物を約70℃で1時間撹拌して、優れた安定性と広がり能力を有する無色透明なゲルを得た。
実施例23：局所使用のための、式(I)で示されるメシル酸塩の3％w/wゲル組成物
実施例7の式(I)で示される化合物の塩酸塩を式(I)で示される化合物のメシラート塩に置き換えた場合、同一の方法により表題組成物を得た。
実施例24：局所使用のための、式(I)で示されるメシル酸塩の3％液体組成物
式(I)で示される化合物のメシル酸塩(0.3g)を50％水性DMSO(4g)に溶解し、これをEtOHで10gに希釈して、無色液体として表題の製剤を得た(10g)。
実施例25：局所使用のための、ポリビニルピロリドン(PVP)を有する式(I)で示されるHCl塩の1％液体組成物
式(I)で示される化合物のHCl塩(0.05g)を80％水性EtOH(4.45ml)に溶解した。これにポリビニルPVP(0.5g)を添加し、混合物を室温で完全に均質になるまで(約1時間)撹拌して安定な無色溶液を得て、これは皮膚に適用した後に膜を形成していた。
実施例26．眼および耳投与のための注射/液体経口製剤/滴剤のための、式(I)で示されるメシル酸塩の0.5％無菌水溶液
式(I)で示される化合物のメシル酸塩を入れた無菌容器(0.005g)に、注射器を介して無菌等張溶液を添加し(1ml)、得られた混合物を室温で均一になるまで振盪することによって撹拌し、これを注射、点眼もしくは点耳または経口投与に使用できるようにした。
実施例27．式(I)で示される局所パッチ製剤
式(I)で示される化合物および、溶解度向上剤または浸透向上剤、例えばDMSO、ポリビニルピロリドン(PVP)、グリシリルラウレート、ラウリルラクテート、エアゾール、eudragit(これらに限定されない)含む他の成分を溶媒(エタノール、プロパノール、イソプロパノール)に溶解し得る。粘着剤を添加し、均質になるまで混合する。最適な温度で均質なスラリーを、剥離層(シリコーンまたはフルオロポリマーコーティングポリエステルフィルム)上にキャストし、乾燥させてもよい。
実施例28：局所使用のための、1％ニコチンアミドおよび2％ビタミンEと組み合わせた、遊離塩基である式(I)で示されるS1P1アゴニストの3％w/w軟膏組成物
無水DMSO(2ml)中の遊離塩基としての式(I)で示される化合物(0.6g)、ニコチンアミド(0.2g)、ビタミンE(d異性体；0.4g)、Gelucire 50/13ペレット(2g)、ポリソルブ20(0.6g)を約55℃で均質になるまで(約30分間)撹拌された。溶かしたワセリンを最終重量20gになるように添加した。これを約50℃で15分間激しく攪拌し、室温に冷却して灰白色の軟膏を得た。
実施例29：局所使用のための、遊離塩基である式(I)で示されるS1P1アゴニストおよび0.05％w/wベタメタゾンの3％w/w軟膏組成物
ワセリン(30.78g)およびGelucire 50/13ペレット(4g)の混合物を溶かし、均質になるまで(約15分間)約70℃で撹拌した。これに、無水DMSO(4g)中の遊離塩基である式(I)で示される化合物(1.2g)およびベタメタゾン(0.02g)の溶液を激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温まで冷却して、3％(w/w)の式(I)で示される化合物の遊離塩基および0.05％ベタメタゾンを含有する濁った軟膏(40g)を得た。
実施例30：局所使用のための、組成物式(I)で示されるHCl塩および1％ジクロフェナクの2％w/wゲル組成物。
H2O(4.85g)およびプロピレングリコール(4.85g)およびセロサイズPCG 10(0.3g)の溶液を調製した。この混合物を室温で一晩撹拌させ、透明な粘稠なゲル(10g)を得た。このゲル(6g)をEtOH(3.9g)と混合し、得られた混合物を約70℃で2時間撹拌した。これに無水DMSOに溶解した式(I)で示される化合物の塩酸塩(0.3g)およびジクロフェナク(0.15g)の混合物(4.5g)を一度に添加し、EtOHを添加して最終質量15gを得た。得られた混合物を約70℃で1時間撹拌して、優れた安定性と展延性を有する無色透明のゲルとして表題の生成物を得た。
実施例31：創傷患者における式(I)で示される化合物の局所製剤の使用
、左手中指の内面に第2度熱傷の傷を負い、傷の部位の腫脹、水疱形成および痛みの苦しみを示した68歳の男性患者。式(I)で示される化合物の局所ゲル製剤を傷害部位に局所的に適用した。10分後、腫脹および水疱形成は目に見えて劇的に減少し、患者は重大な痛みの軽減を報告した。
側溝掃除の際に手にできた引っかき創傷を示した49歳の男性患者。これらは3時間後に炎症を起こし、痛みを伴うようになる。式(I)で示される化合物の軟膏製剤を傷害の部位に局所的に適用したところ、腫脹および痛みは劇的に減少し、患者は有意な痛みの緩和を報告した。いずれの場合も、副作用は報告されていない。
実施例32：式Iで示される化合物の代替製剤
式Iで示される化合物は、HCl、メシル酸塩のような塩形態として水に可溶であり、安定な透明な溶液を与える。式Iで示される化合物の遊離塩基(遊離アミン形態)は水に不溶である。この遊離塩基を水に可溶化するために、新規な技術であるAvignaSOL(N,N-ジメチルヘキサンアミド；特許番号：US9186338B2)およびその高級誘導体(オクチンアミド、デカミドなど)を使用し、様々な難溶性薬物の吸収を改善した。AvignaSOLは1～70％ww％として、1gm/20mLの水として遊離塩基の可溶化を補助した。遊離塩基の水への溶解度は、クリーム、ゲル、溶液などの様々な製剤で直接的に使用するのに役立ち、浸透増強効果とともに、皮膚浸透および/またはバイオアベイラビリティを改善し、遊離塩基の薬物動態および薬力学プロファイルを変更するために利用される。
約1.6のlogPを有するAvignaSOLは、送達系の疎水性を増加させることによって放出を妨げる。式I-AvignaSOLの可溶化化合物は、pH6.8のリン酸緩衝液中で沈殿しない。したがって、AvignaSOLは、腸および/または皮膚を介して式Iで示される化合物のバイオアベイラビリティを増加させるために使用することができるが、これらに限定されない。式Iで示される化合物の薬物動態および薬力学プロファイルを改善および/または変更するための新規な製剤技術として、AvignaSOLを含むまたは含まない徐放性向上剤を含む他の成分との組み合わせを調製した。
半減期(T1/2)およびCmaxなどの薬物動態プロファイルを改善するために、式Iで示される化合物を表6に示す様々な成分および溶媒で製剤化した：
Figure 2023515612000019

Figure 2023515612000020
i)軟膏の調製：白色ソフトパラフィン、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよび軽質流動パラフィンを15分間機械的に攪拌しながら70～75℃に加熱し、透明な溶液(A液)を得た。別にプロピレングリコール、式Iで示される化合物およびステアリン酸の透明な溶液(溶液B)を、15分間マグネチックスターラを用いて90～95℃で攪拌しながら加熱することにより調製した。この溶液Bを、メカニカルスターラーで攪拌しながら溶液A(90～95℃に維持)に添加した。次に、この混合物を、75～85℃で、380rpmで15分間攪拌した。次に、この混合物をメカニカルスターラーにより撹拌しながら40～45℃で、380rpmで30分間冷却し、次に25～30℃(周囲条件)で、300rpmで60分間冷却して、均質な灰白色の軟膏を得た。
Figure 2023515612000021
ii)ゲルまたはスプレーの調製：ジメチルイソソルビドを含むまたは含まない、プロピレングリコール、グリセロール、水の混合物に、式Iで示される化合物を添加し、溶液が透明になるまで攪拌した(60～70℃)。これにヒドロキシエチルセルロースまたはHPMCK100またはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロース(Cellosize)を添加し、内容物を55℃で1時間撹拌して透明なゲルまたは溶液を得た。
Figure 2023515612000022
iii)徐放性顆粒の調製：式Iで示される化合物を浴中超音波処理(bath sonication)によりAvignaSOLに溶解し、次いで乳鉢中でイソマルトおよびMCC PH101の混合物をトリチュレートした。さらに他の成分：エチルセルロース、HPMC K100 Mおよびアルファ化デンプンを乳鉢でトリチュレーションして添加し、次いで＃30メッシュで3回共篩にかけた。次に、エチルセルロースを含むIPA：水(80：20)の溶液5mlを添加して、混合物を粒状にした。別の実験では、式Iで示される化合物をイソマルト、MCCPH101、エチルセルロース7cps、HPMC K100 Mおよびアルファ化デンプンと混合し、次に、＃30メッシュで3回共篩い分けを行った。次に、エチルセルロースを含むIPA：水(80：20)の溶液5mlを添加して、混合物を粒状にした。この湿潤顆粒を＃20メッシュで篩い分けし、65℃の熱風オーブンで2.5時間乾燥させた。#20メッシュを通し、#60メッシュに保持された顆粒を37～40℃での追加の溶出試験に使用し、以下のようにインビトロ放出を示した：1時間(27％)および19時間(71.4％)
実施例33：式Iで示される化合物の抗かび(抗真菌)活性
0％www、1％wwwおよび3％wwwとしての式Iで示される化合物溶液をImL水溶液として、新鮮な小麦粉パン(1gm)を含むガラス瓶(5mL)に加えた。内容物を室温および光(通常の状態)で14日間、開放ガラスシリンダーに保管し、1日目および14日目の写真を撮影した(それぞれ図5AおよびB)。
式Iで示される化合物の抗かび活性は、式Iで示される化合物を含む瓶が、0％の瓶の黒色化によって見られるように、14日目にかび成長を防止することによって実証された。かびは、多くの皮膚兆候および他のヒト、動物、および植物の疾患によく見られるものである。例えば、リゾプス・ストロニフェラ(Rhizopus stolonifera)。
実施例34：ラットにおけるフロイントアジュバントおよび深部切開創傷の痛みに対する式Iで示される化合物の局所的有効性
合計24匹の雌のSprague Dawleyラットを、1群6匹の2つの試験群および2つの対照群に割り当てた。G1およびG2の動物には、1日目にCFAを移植機内経路により投与し、続いて1日目から7日目まで試験物質(それぞれ0および3％)を注射部位に適用した。G3群動物およびG4群動物には、足底の皮膚と筋膜を深部切開し、1日目から7日目まで試験物質(それぞれ0％および3％)を切開部位に適用した。臨床徴候、体重およびVon Frey推定値やFOBなどの痛み評価パラメーターを評価し、7日目の痛み軽減結果を表7にまとめた。式Iで示される化合物処置により、ラットのCFA誘発および切開創傷(神経障害性)痛みを阻害し、CFA(完全な痛み緩和)および深部切開誘発の神経障害性疼痛(67％の緩和)において7日目に記録された抗アロディニア効果を有する。
Figure 2023515612000023
実施例35：ざ瘡菌誘発性炎症における式Iで示される化合物のインビトロ有効性
RAW264.7細胞株(単球細胞)を加熱殺菌したプロピオニバクテリウム・ざ瘡(P.acne)でチャレンジして1時間インキュベートし、G1＝P.acneでチャレンジしない、G2＝P.acneでチャレンジしたが未処理、G3＝P.acneでチャレンジし処方Iの1μMで処理、G3＝P.acneでチャレンジし処方Iの3μMで処理する、といった4群に分けた。ELISA法を用いて、炎症性サイトカインTNFαおよびIL6の分泌に対する式Iで示される化合物の効果を分析した。式Iで示される化合物は、P.acneチャレンジ単球細胞においてサイトカインを阻害する。その結果を以下の図6に示す。式Iで示される化合物は、P.acneチャレンジド細胞株において未処理と比較して、TNFα＠1μM＝約42％および＠3μM＝約69％ならびにIL6＠1μM＝約27％および＠3μM＝約42％の分泌を阻害する。
本開示は、その特定の実施態様と関連して説明されてきたが、前述の説明は、本開示の範囲を限定するものではなく、例示するためのものであることを理解すべきである。他の態様、利点、および修正は、本開示が属する技術分野の当業者には明らかであろう。したがって、以下の実施例は、開示された組成物の製造方法および使用方法の完全な開示および説明を当業者に提供するように提示され、本開示の範囲を限定することを意図していない。
引用された全ての文書は、そのような組み込みが許可される全ての管轄区域について、およびそのような開示が本開示の説明と一致する範囲において、引用により本明細書に完全に包含される。

Claims (51)

  1. S1P受容体調節物質を含む医薬であって、対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または一日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させる医薬を、処置または予防を必要とする対象に投与することによって疾患または障害を処置または予防する方法であって、
    該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与され;そして
    該S1P受容体調節物質は、式(I):
    Figure 2023515612000024
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;好ましくは、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルおよび
    Figure 2023515612000025
     からなる群から選択され;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    Aは、各出現において独立して、炭素原子または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
    Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
    R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
    R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的に許容できる塩から選択され;
    記号：
    Figure 2023515612000026
     は、任意の架橋基を示す］
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  2. 該S1P受容体調節物質が、式(II)：
    Figure 2023515612000027
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびアルキル鎖(C1-5)からなる群から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルキル鎖(C1-4)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル鎖(C1-7)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルキル鎖(C1-4)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、Brおよびアルキル(C1-3)から選択される］
    で示される化合物である、請求項1に記載の方法。
  3. 式(II)で示される化合物において、
    R1は、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R2は、H、重水素、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R3は、H、重水素、Pr、ブチル、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-ブチル、O-ペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R4は、H、重水素、MeおよびEtから選択され;そして
    Lは、H、重水素、MeおよびClから選択される、請求項2に記載の方法。
  4. 式(II)で示される化合物において、
    R1は、F、Cl、Br、CN、CF3、Me、NO2、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、
    O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R2はHであり;
    R3は、H、重水素、Pr、ブチル、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-イソブチル、O-
    イソペンチル、O-ブチル、O-ペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R4は、H、重水素、MeおよびEtから選択され;そして
    LはHである、請求項2に記載の方法。
  5. 式(I)または式(II)で示される化合物が、
    Figure 2023515612000028
    Figure 2023515612000029
    Figure 2023515612000030
     から選択される、請求項1または2に記載の方法。
  6. 初期1日用量および標準的1日治療用量の間の差が、25％未満、または15％未満、または10％未満、または5％未満である、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 初期1日用量が、標準的1日治療用量と同一である、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
  8. 該S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量が、最大で70mgである、請求項1～7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 該S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量が、最大で24mgである、請求項1～8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 該S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量が、0.5mg～12mgである、請求項1～9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 該医薬の投与により、心拍数の実質的な低下を引き起こさない、請求項1～10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 該医薬の投与により、徐脈を引き起こさない、請求項1～11のいずれか一項に記載の方法。
  13. リンパ球減少のレベルが、≦25％である、請求項1～12のいずれか一項に記載の方法。
  14. リンパ球減少のレベルが、≦50％である、請求項1～13のいずれか一項に記載の方法。
  15. リンパ球減少のレベルが、≦70％である、請求項1～14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 該対象が、哺乳動物または鳥である、請求項1～15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 該対象が、ヒトである、請求項1～16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 該医薬が、以前に別のS1P1調節物質またはアゴニストによる処置を受けていた対象に投与され、および/または、該患者が現在、別のS1P調節物質またはアゴニストによる処置を中断または停止している、請求項1～17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 該処置の中断または停止が、徐脈および/またはリンパ球減少事象によるものである、請求項18に記載の方法。
  20. 該医薬が、固体、パッチ、粉末、液体、半固体、軟膏、ゲル、スプレー、エアロゾル、吸入器およびローションから選択される局所製剤の形態である、請求項1～19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 該医薬が、ピル、錠、カプセル、溶液およびシロップから選択される経口製剤または注射可能製剤または全身製剤である、請求項1～20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 該疾患または障害が、乾癬、湿疹、白斑症、結節性痒疹、ざ瘡、酒さ、脱毛症、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、痛風、卒中、痔核/痔、肺傷害、肝臓傷害、急性腎臓傷害、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブドウ膜炎、黄斑変性症、緑内障、耳炎、アレルギー、敗血症、インフルエンザ、鼻炎、かゆみ症および掻痒症からなる群から選択される炎症介在性障害または免疫介在性障害である、請求項1～21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 該疾患または障害が、掻痒症である、請求項22に記載の方法。
  24. 該疾患または障害が、動脈瘤、卒中、網膜症、腎症、敗血症、腎臓傷害または肝臓傷害および拡張血管からなる群から選択される血管介在性障害である、請求項1～21のいずれか一項に記載の方法。
  25. 該疾患または障害が、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される自己免疫性障害である、請求項1～21のいずれか一項に記載の方法。
  26. 該疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動神経疾患、ハンチントン疾患、多発性硬化症およびニューロパチーからなる群から選択される血管障害または中枢神経系(CNS)障害である、請求項1～21のいずれか一項に記載の方法。
  27. 該対象が、心不全、不整脈、高度房室ブロック、洞不全症候群に罹患しやすく、失神エピソードの病歴またはその組み合わせを有する、請求項1～21のいずれか一項記載の方法。
  28. 対象が、βブロッカー、または抗不整脈薬物の投与による抗不整脈処置、を受けている、請求項27に記載の方法。
  29. 対象が、別のS1P受容体調節物質/アゴニストの中断または処置の停止を受けている、請求項1～28のいずれか一項記載の方法。
  30. 該処置の停止が、4日、6日、8日、10日、12日、または14日を超える、請求項29に記載の方法。
  31. 該医薬が、局所的に、経口的に、経皮的に、非経腸的に、鼻腔内に、眼にまたは直腸に投与される、請求項1～30のいずれか一項に記載の方法。
  32. 該医薬が、移植または注射により、または医療機器を介して、局所的に投与される徐放性製剤である、請求項1～31のいずれかい一項に記載の方法。
  33. 該医薬が、局所的に適用される、請求項1～32のいずれか一項に記載の方法。
  34. 該医薬が、該S1P受容体調節物質を0.01重量％～30重量％の量で含む、請求項33に記載の方法。
  35. 該医薬が、該S1P受容体調節物質を約3重量％の量で含む、請求項33に記載の方法。
  36. 該医薬が、医薬1gあたり最大1000cm2の体表面積に適用され、該S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量が≦3gである、請求項34または35に記載の方法。
  37. 該S1P受容体調節物質の標準的1日治療用量が、≦1.5gである、請求項36に記載の方法。
  38. 該医薬により、関節痛、関節炎性痛、痛風性痛、背痛、筋肉痛、ニューロパチー、神経痛、片頭痛、癌性痛、スポーツ傷害痛および創部痛からなる群から選択される痛みを処置する、請求項33～37のいずれか一項に記載の方法。
  39. 該医薬が、免疫抑制薬/免疫調節物質、神経調節物質、抗炎症物質、抗病原体、痛み調節物質、掻痒調節物質、オピオイド、カンナビノイド、抗細菌物質、抗ウイルス物質および抗真菌物質から選択される別の薬学的に活性な化合物とともに、組成物として該S1P受容体調節物質を含む、請求項1～38のいずれか一項に記載の方法。
  40. 治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与されている対象において徐脈の危険性を予防または改善する方法であって、該医薬により、該対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させ、ここで、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与され、該S1P受容体調節物質は、式(I)：
    Figure 2023515612000031
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;好ましくは、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルおよび
    Figure 2023515612000032
     からなる群から選択され；
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    Aは、各出現において独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
    Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
    R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
    R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的に許容できる塩から選択され;
    記号：
    Figure 2023515612000033
     は、任意の架橋基を示す］
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩である、方法。
  41. 治療有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与されている対象においてリンパ球減少を予防またはそのレベルを低下させる方法であって、該医薬により、該対象の心拍数を1日に約5拍/minまたはそれ未満だけ、または1日約4拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約3拍/minまたはそれ未満だけ、または1日に約2拍/minまたはそれ未満だけ低下させ、ここで、該S1P受容体調節物質は、標準的1日治療用量と実質的に同一の初期1日用量で投与され、該S1P受容体調節物質は、式(I):
    Figure 2023515612000034
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシ、アリールオキシ、およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;好ましくは、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルおよび
    Figure 2023515612000035
     からなる群から選択され;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    Aは、各出現において独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
    Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
    R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
    R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的に許容できる塩から選択され;
    記号：
    Figure 2023515612000036
     は、任意の架橋基を示す］
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩である、方法。
  42. かび成長を阻害または予防する方法であって、有効量のS1P受容体調節物質を含む組成物を投与することを含み、ここで、該S1P受容体調節物質は、式(I):
    Figure 2023515612000037
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;好ましくは、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルおよび
    Figure 2023515612000038
     からなる群から選択され;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    Aは、各出現において独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
    Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
    R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
    R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的に許容できる塩から選択され;
    記号：
    Figure 2023515612000039
     は、任意の架橋基を示す］
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩である、方法。
  43. 掻痒を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含み、該S1P受容体調節物質は、式(I):
    Figure 2023515612000040
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;好ましくは、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルおよび
    Figure 2023515612000041
     からなる群から選択され;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    Aは、各出現において独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
    Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
    R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
    R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的に許容できる塩から選択され;
    記号：
    Figure 2023515612000042
     は、任意の架橋基を示す］
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩である、方法。
  44. 痛みを予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含み、ここで、該S1P受容体調節物質は、式(I):
    Figure 2023515612000043
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;好ましくは、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルおよび
    Figure 2023515612000044
     からなる群から選択され;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    Aは、各出現において独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
    Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
    R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
    R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的に許容できる塩から選択され;
    記号：
    Figure 2023515612000045
     は、任意の架橋基を示す］
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩である、方法。
  45. ざ瘡および酒さのいずれかまたは両方を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のS1P受容体調節物質を含む医薬を投与することを含み、ここで、該S1P受容体調節物質は、式(I):
    Figure 2023515612000046
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキルおよびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;好ましくは、R3は、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルおよび
    Figure 2023515612000047
     からなる群から選択され;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3およびC1-4アルキル基からなる群から選択され、該アルキル基は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、炭素-炭素二重結合、炭素-炭素三重結合、炭素-窒素二重結合、炭素-窒素三重結合、ヘテロ環、アリール、アルキル、およびC3-7シクロアルキルの一つまたはそれ以上を含み;
    Aは、各出現において独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、一つの環は2個までの窒素原子を有し;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、BrおよびC1-3アルキルからなる群から選択され;
    Rは、H、COOH、C1-4アルキルおよびC1-4ヒドロキシ-アルキルからなる群から選択され;
    R’およびR’’は、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
    R’’’は、OH、-OPO3H2および生理学的に許容できる塩から選択され;
    記号：
    Figure 2023515612000048
     は、任意の架橋基を示す］
    で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩である、方法。
  46. 該S1P受容体調節物質が、式(II)：
    Figure 2023515612000049
     ［式中、R1は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、-COOH、アミド、スルホンアミド、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロおよびアルキル鎖(C1-5)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルキル鎖(C1-4)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル鎖(C1-7)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、CN、CF3、アルキル鎖(C1-4)から選択され、該アルキル鎖は場合により、重水素、O、S、NR’(R’=H、アルキル、シクロアルキル)、ハロゲン、多重結合、ヘテロ環、アリール、およびシクロアルキル(C3-7)の一つまたはそれ以上を含み;
    Lは、水素、重水素、F、Cl、Brおよびアルキル(C1-3)から選択される］
    で示される化合物である、請求項40～45のいずれか一項に記載の方法。
  47. 式(II)で示される化合物において、
    R1は、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R2は、H、重水素、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、Me、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R3は、H、重水素、Pr、ブチル、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-ブチル、O-ペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R4は、H、重水素、MeおよびEtから選択され;そして
    Lは、H、重水素、MeおよびClから選択される、請求項46に記載の方法。
  48. 式(II)で示される化合物において、
    R1は、F、Cl、Br、CN、CF3、Me、NO2、OMe、OEt、OPr、O-iPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され；
    R2はHであり;
    R3は、H、重水素、Pr、ブチル、OMe、OEt、OPr、OiPr、O-イソブチル、O-イソペンチル、O-ブチル、O-ペンチル、O-シクロペンチル、O-アリル、O-ベンジルから選択され;
    R4は、H、重水素、MeおよびEtから選択され;そして
    LはHである、請求項46に記載の方法。
  49. 式(I)または(II)で示される化合物が、
    Figure 2023515612000050
    Figure 2023515612000051
    Figure 2023515612000052
     からなる群から選択される、請求項40～46のいずれか一項に記載の方法。
  50. 該医薬または組成物が、局所投与用に製剤化される、請求項40～49のいずれか一項に記載の方法。
  51. 式(I)または(II)で示される化合物が、
    Figure 2023515612000053
     である、請求項1～50のいずれか一項に記載の方法
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