KR20220163289A - 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 제제 - Google Patents

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KR20220163289A
KR20220163289A KR1020220067106A KR20220067106A KR20220163289A KR 20220163289 A KR20220163289 A KR 20220163289A KR 1020220067106 A KR1020220067106 A KR 1020220067106A KR 20220067106 A KR20220067106 A KR 20220067106A KR 20220163289 A KR20220163289 A KR 20220163289A
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KR
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pulmonary fibrosis
compound
administration
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nintedanib
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KR1020220067106A
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유형철
김재선
임지웅
권순진
이승용
Original Assignee
제이투에이치바이오텍 (주)
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Abstract

본 개시는 폐섬유화증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 1 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다. 본 개시는 또한, 화학식 1 화합물과 Nintedanib의 병용요법에 관한 것이다.

Description

폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 제제{Pharmaceutical preparation for prevention or treatment of pulmonary fibrosis}
본 개시는 폐섬유화증을 치료 또는 예방하기 위한 약학 제제에 관한 것이다. 즉, 본 개시는 폐섬유화증 치료 또는 예방을 위한, 특정 화합물의 의약 용도에 관한 것이다. 본 개시는 또한 폐섬유화증 치료 또는 예방을 위한 복합 제제, 즉, 병용 요법(combination therapy)에 관한 것이다.
폐섬유화증 (pulmonary fibrosis)은 폐가 점점 딱딱해지고 기능이 떨어져 호흡곤란으로 사망에 이르는 질환이다. 발생원인은 류마티스질환, 방사선, 곰팡이 노출 등이 있으며, 특별한 원인을 찾을 수 없는 특발성 폐섬유화증 (idiopathic pulmonary fibrosis)도 있다.
항암치료 또는 산업현장에서 방사선 노출에 의한 폐조직의 손상 및 섬유화 사례는 매우 빈번하다. 예를 들면, 흉부 방사선 치료를 받은 환자들의 10 ~ 15%에서 2 ~ 3개월 후 방사선 폐렴이 발생하고 6개월 후에는 만성 부작용인 섬유화 질환으로 발전한다. 이렇게 진행된 페섬유화는 비가역적이며 회복이 불가능하다.
폐섬유화증의 치료법은 섬유화 진행을 최대한 늦춰주는 약물 복용이 기본이며, 심할 경우 폐이식을 고려해야 한다. 현재 임상적으로 사용중인 폐섬유화증 처방약은 퍼페니돈 (pirfenidone)과 닌테다닙 (nintedanib) 2가지가 있다.
한편, 2가지 약물을 조합하여 투여하는 병용 요법(combination therapy)의 경우 병용 시 그 효과를 예측하기가 실질적으로 불가능하다. 다만, 이러한 병용 투여로 각 약물의 투여 용량을 낮출 수 있는 등 여러 측면의 장점이 있어 복합 제제에 대한 연구는 절실히 필요한 상황이다.
국제특허출원 공개공보 WO2011-139107
본 개시는 폐섬유화증의 예방 또는 치료에 유용한 약학 제제를 제공하는 것이다. 본 개시의 다른 측면은 폐섬유화증의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 달성하기 위하여, 본 개시의 일 양태는 하기 화학식 1의 피리미딘-4-카복사미드(pyrimidine-4-carboxamide) 화합물을 유효 성분으로 포함하는 폐섬유화증 (pulmonary fibrosis)의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공한다.
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본 발명자들은 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 의약품을 개발하고자 하는 도중에, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine-4-carboxamide)이 폐섬유화증의 완화에 매우 효과적임을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
상기 화합물은 국제특허출원 공개공보 WO2011-139107에 개시된 화학식에 포함되는 화합물이다. 상기 화합물은 11β-HSD1 (11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 효소 억제제로 주로 당뇨병, 비알콜성지방간염 등과 같은 대사성질환 치료 용도를 타깃으로 연구되고 있다. (국제특허출원 공개공보 WO2020-022708)
상기 화학식 1의 화합물은 국제특허출원 공개공보 WO2011-139107에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시는 또한 상기 화학식 1의 화합물의 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양을 폐섬유화증의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 폐섬유화증의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공한다. 즉, 본 개시는 상기 화학식 1의 화합물의 폐섬유화증의 치료 또는 예방의 의약 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "예방(prevention)"은 환자에 있어 폐섬유화의 재발의 방지, 확장 또는 발병의 예방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 폐섬유화의 근절, 제거, 또는 통제를 포함하고, 폐섬유화의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
본 개시의 일 양태에 있어, 폐섬유화증은 약물요법 (예를 들어, 항암 치료 약물요법) 또는 방사선 피폭에 의해 유발된 폐섬유화증이다. 본 개시의 다른 양태에 있어, 폐섬유화증은 특발성 폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis)이다.
본 개시의 다른 양태는 유효 성분으로 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고, 제2의 유효 성분으로 Nintedanib(CAS number: 656247-17-5) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는, 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공한다. 즉, 본 개시의 다른 양태는 폐섬유화증의 예방 또는 치료하기 위한 상기 2가지 유효 성분의 복합 제제, 즉, 이들의 병용요법을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물과 Nintedanib 성분은 페섬유화증의 치료 또는 예방 효과를 시너지적으로 상승시킨다.
상기 Nintedanib의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 산성 부가 염이 사용될 수 있으며, 비교적 비독성 산으로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 말레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만델릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄설포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다. 예를 들어, nintedanib의 에탄설폰산염(ethanesulfonic acid)이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "화학식 1(의) 화합물" 또는 "nintedanib"은 화학식 1의 화합물 및 nintedanib뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체(결정다형)를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물을 의미한다.
만약 어떠한 화합물(프로드러그(prodrug))이 체내에서 분리되어 본 발명의 화합물을 생성하게 된다면, 그러한 화합물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에서 사용되고 다르게 지적되지 않는다면, 용어 "프로드러그(prodrug)"는 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드러그의 예들은, 생가수분해될수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될수 있는 에스테르, 생가수분해될수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될수 있는 탄산염, 생가수분해될수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 카르복시기 작용기를 가지고 있는 화합물의 프로드러드는 카르복실릭 산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실릭 에스테르는 분자에 존재하는 카르복실릭 산 일부분을 에스테르화 함으로서 통상적으로 형성된다. 프로드러그는 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기재된 것들 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 발명의 화합물(들)은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.01 내지 약 50 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 20 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다.
본 개시의 병용요법에 따라 2가지 유효 성분이 투여될 경우 각 유효 성분의 투여량은 단독 투여 시 투여량과 동일하거나 또는 단독 투여 대비 10-30 중량% 줄어들 수 있다. 본 개시의 일 양태에 있어, 병용 시 상기 화학식 1의 화합물은 Nintedanib 투여량 대비 0.1 내지 1 중량부 투여될 수 있다. Nintedanib 투여량은 본 발명이 속하는 분야에 잘 알려져 있다 (Ofev® 투여량 참조)
앞서 설명한 바와 같이, 2가지 유효 성분들이 투여될 경우 이들은 동시에(동일한 제형 또는 분리된 제형으로) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 개시는 상기 화학식 1의 화합물의 치료적으로 유효한 양 및 제2 유효 성분인 Nintedanib 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하여 폐섬유화증을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
일 양태에서, 복수의 약효 성분들 중 하나는 다중 투여(multiple doses)로 주어지거나, 또는 모두 다중 투여(multiple doses)로 주어질 수 있다. 만약 동시가 아니라면, 다중 투여(multiple doses) 사이의 시기는 0주 초과 내지 20주 미만에서 임의로 달라질 수 있다.
또한, 병용 방법, 조성물 및 제형은 단지 두 가지 제제의 사용에 한정되지 않고, 다중 치료 조합도 구상된다. 병적인 상태(condition)를 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 투여 요법(dosage regimen)은 다양한 요소에 따라 임의로 변경될 수 있다. 이들 요소는 개체의 나이, 체중, 성(性), 식이(diet), 및 의학적 상태(condition)뿐만 아니라, 개체가 앓고 있는 장애(disorder)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 병용 치료를 구성하는 약학 제제는 임의로 결합된 단일 제형 또는 주로 동시투여를 위한 분리된 제형이다. 본 명세서에 있어, 제제는 2가지 유효 성분이 분리하여 포함된 키트 제형일 수 있다. 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 또한 두 단계 투여를 필요로 하는 요법에 의하여 투여되는 제제 중 어느 하나로 순차적으로 투여될 수 있다. 두 단계 투여 요법은 활성제의 순차적인 투여 또는 분리된 활성제의 이격 투여를 필요로 할 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간 주기는 역가(potency), 용해도, 생물학적 이용가능성(bioavailability), 혈장 반감기 및 약학적 제제의 동역학적 프로필(kinetic profile)과 같은 각각의 약학적 제제의 특성에 따라 몇 분에서 수 시간까지 이른다. 표적 분자 농도의 일중 변화(Circadian variation)는 최적의 투여 간격을 결정하는데 사용된다.
다른 양태에서, 본 개시의 다른 양태는 상기 화학식 1의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 제제; 또는 상기 화학식 1의 화합물, Nintedanib 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 제제(복합 제제)를 제공한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 유효 성분 또는 유효 성분들은 다음과 같이 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 복수의 유효 성분들이 하기 1가지 제제에 함께 포함될 수 있으며, 또는 복수의 유효 성분들이 각각 분리된 제제에 포함되어 함께 복용될 수도 있다.
비강 내 투여(Intranasal administration)
본 발명에 따른 유효 성분들은 비강으로 투여될 수 있으며, 특히 본 개시의 의약 용도상 비강 투여가 바람직할 수 있다. 본 발명에 있어, 이러한 비강 투여는 통상적인 흡입제 투여를 포함하는 개념이다.
이러한 “비강 내 투여(intranasal administration)”는 코 또는 비강 중 하나 또는 둘 다를 통한 코 및 비강 내로의 조성물의 전달을 의미하고, 분무 메커니즘 또는 액적 메커니즘에 의한 전달 또는 유효 성분의 에어로졸화를 통한 전달을 포함한다. 흡입제에 의한 조성물의 투여는 분무 또는 액적 메커니즘에 의한 전달을 통해 코 또는 입을 통해 이루어질 수 있다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 발명의 조성물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 대표적인 가용화, 희석, 또는 분산 물질, 예컨대, 식염수, 보존제, 예컨대, 벤질알코올, 흡수촉진제 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 액체 제약 조성물은 후술하는 구강 투여 조성물 등과 동일한 방법으로 제조될 수도 있다.
이러한 비강 투여는 본 발명이 속한 분야에서 이미 잘 알려진 비강내 전달 장치를 이용해 수행될 수 있으며, 이러한 장치에서는 플루오로카본, 하이드로플루오로알칸 등의 분사제가 사용될 수도 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 개시는 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 폐섬유화증의 치료 또는 예방에 유용한 약학 제제를 제공한다. 즉, 본 개시는 폐섬유화증의 치료 또는 예방에 유용한, 화학식 1 화합물의 의약 용도를 제공한다.
본 개시는 또한 화학식 1의 화합물 및 Nintedanib 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 2가지 유효 성분을 포함하는, 폐섬유화증의 치료 또는 예방에 유용한 약학 제제를 제공한다. 즉, 본 개시는 폐섬유화증의 치료 또는 예방에 유용한, 시너지적 상승 효과를 나타내는 병용 요법을 제공한다.
도 1은 방사선 조사에 의한 폐섬유화증 유도 마우스 모델에 각 시험물질을 경구투여했을 때, 방사선 조사 부위 폐조직의 masson's trichrome 염색 결과이다.
도 2는 방사선 조사에 의한 폐섬유화증 유도 마우스 모델에 각 시험물질을 경구투여했을 때, 방사선 조사 부위 폐조직을 현미경으로 찍은 뒤 이미지 프로그램을 이용하여 콜라겐 침착 정도를 정량화한 그래프이다.
도 3은 bleomycin에 의한 폐섬유화증 유도 마우스 모델에서 각 시험물질을 경구투여했을 때, 폐조직에서 RNA를 추출하여 qPCR 방법을 사용하여 col1a1 유전자의 mRNA발현을 정량화한 그래프이다.
도 4은 bleomycin에 의한 폐섬유화증 유도 마우스 모델에서 각 시험물질을 경구투여했을 때, 폐조직에서 RNA를 추출하여 qPCR 방법을 사용하여 TGFb 유전자의 mRNA발현을 정량화한 그래프이다.
도 5는 bleomycin에 의한 폐섬유화증 유도 마우스 모델에서 각 시험물질을 경구투여했을 때, 폐조직을 용해시켜 용해물을 얻은 후 ELISA 방법을 사용하여 hydroxyproline의 양을 측정하여 정량화한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
참고예 1. 폐섬유화증 질환 유발 동물모델에서 투여 (방사선 조사)
C57BL/6 수컷 8주령 마우스에 경구로 시험물질을 투여하고 1시간 후에 흉부에 3mm의 크기로 방사선 (90Gy, 4 mm Collimator)를 조사하였다. 이후 14일간 매일 하루에 두번씩 시험물질을 경구투여한 다음 부검하였다. 마우스의 폐 조직을 10% 포르말린으로 고정 후 파라핀 섹션을 만들어서 트리크롬 염색법을 이용하여 조직내 콜라겐 침착 정도를 확인하였다. 시험군의 구성은 다음의 표 1과 같았다.
시험군 시험물질 1회 투여량 투여경로 투여횟수
G1 Vehicle - 경구 1일 2회, 14일간
G2 Nintedanib 30 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
G3 화학식 1 화합물 10 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
G4 화학식 1 화합물
+ nintedanib		 10 + 30 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
참고예 2. 폐섬유화증 질환 유발 동물모델에서 투여 (bleomycin 주입)
C57BL/6N 마우스를 isoflurane을 사용하여 호흡 마취하였다. 이후, 경부 중앙을 절개하여 기도를 노출시켰다. 생리식염 주사액에 녹인 bleomycin을 인슐린 주사기를 이용하여 노출된 상기도에 1.25 mg/kg를 천천히 주입하였다. 이후 인슐린 주사기를 빼고 절개 부분을 봉합하였다. 이후 14일간 매일 하루에 두번씩 시험물질을 경구투여한 다음 부검하였다. 마우스의 좌측 폐조직을 10% 포르말린으로 고정 후 파라핀 섹션을 만들어서 H&E 염색법을 이용하여 폐 섬유화 정도 평가를 진행하였다. 우측 폐는 qPCR 및 hydroxyproline 측정을 위해 조직을 용해시켰다. 이후 각각의 실험에 사용하여 폐 섬유화관련 유전자 발현 및 폐에서의 콜라겐 침착 정도 확인을 평가하였다. 시험군의 구성은 다음의 표 2와 같았다.
시험군 시험물질 1회 투여량 투여경로 투여횟수
G1 Vehicle (정상군) - 경구 1일 2회, 14일간
G2 Vehicle (유발군) - 경구 1일 2회, 14일간
G3 화학식 1 화합물 30 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
G4 화학식 1 화합물 100 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
G5 화학식 1 화합물 200 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
G6 화학식 1 화합물+ nintedanib 60 + 30 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
G7 Nintedanib 60 mg/kg 경구 1일 2회, 14일간
실시예 1. 폐섬유화증 동물모델에서 화학식 1 화합물의 항섬유화 효능
참고예 1에 따라 방사선에 의해 유도된 폐섬유화 마우스 모델에 시험물질을 투여하고 부검하였다. 마우스의 폐조직은 10%의 중성포르말린(neutral formalin)으로 하루 동안 고정시키고 파라핀 섹션을 만들었다. 조직 주변의 파라핀을 제거하기 위해 자일렌(xylene), 95, 90, 70% 에탄올 용액에 각각 5 분씩 순서대로 반응시켰다. 조직의 항원 활성화를 위하여 0.1 M 농도의 시트르산 (pH 6.0) 용액에 조직을 담가 20 분 동안 끓였다. 그 다음 Bouin's solution에 1분, Weigert's hematoxylin 10분, Phosphotunstic / phosphomolydic acid에 10분, 아닐린 블루(aniline blue)에 5분, 1% 아세트산에 1 분 동안 순차적으로 반응시켰다. 그 다음, 탈수과정을 진행 후 커버글라스로 봉입하여 현미경 (Carl Zeiss Vision)으로 관찰하였다.
시험 결과, 도 1 및 도 2에서와 같이 vehicle군 (G1) 대비 모든 시험물질 투여군에서 콜라겐 침착을 억제하는 항섬유화 효능을 확인하였다. 이 중에서 높은 유의성을 보이는 시험군은 nintedanib 단독투여군 (G2), 및 nintedanib과 화학식 1 화합물의 병용투여군 (G4)이었다. 특히, nintedanib 투여군 (G2) 대비 nintedanib과 화학식 1 화합물의 병용투여군 (G4)은 더 좋은 효능을 보여주었다.
결론적으로, 화학식 1 화합물은 폐섬유화증의 일차 평가지표인 콜라겐 침착 현상을 유의적으로 억제하며, 특히 nintedanib과 병용투여 시 그 효과는 nintedanib 단독투여 대비 우수한 것으로 확인되었다.
실시예 2. 폐섬유화증 동물모델에서 화학식 1 화합물의 항섬유화 효능
참고예 2에 따라 bleomycin에 의해 유도된 폐섬유화 마우스 모델에서 시험물질을 투여하고 부검하였다. 마우스의 좌측 폐조직은 10%의 중성포르말린(neutral formalin)으로 하루 동안 고정시키고 파라핀 섹션을 만들었다. 조직 주변의 파라핀을 제거하기 위해 자일렌(xylene), 95, 90, 70% 에탄올 용액에 각각 5 분씩 순서대로 반응시켰다. 그 다음 트리크롬 염색법을 위해 Bouin's solution에 1분, Weigert's hematoxylin 10분, Phosphotunstic/phosphomolydic acid에 10분, 아닐린 블루(aniline blue)에 5분, 1% 아세트산에 1 분 동안 순차적으로 반응시켰다. 그 다음, 탈수과정을 진행 후 커버글라스로 봉입하여 현미경 (Carl Zeiss Vision)으로 관찰하였다. 마우스의 우측 폐조직의 절반은 qPCR을 위해 조직을 용해시켜 RNA를 뽑고 cDNA를 합성하였다. 이후, qPCR장비를 사용하여 섬유화를 일으키는 세포외기질인 Col1a1 및 섬유화를 일으키는 중요한 사이토카인인 TGFβ의 유전자 발현 분석을 진행하였다. 나머지 절반은 조직을 용해시켜 얻은 용해물을 hydroxyproline ELISA kit를 사용하여 분석하였다.
시험 결과, 도 3에서는 폐조직에서의 Col1a1 유전자 발현을 비교하였을 때 통계학적으로 유의한 차이는 관찰되지는 않았지만 vehicle 투여군 (G2) 대비 모든 투여군에서 감소하는 경향을 확인할 수 있었다. 또한 도 4에서 TGFβ의 유전자 발현을 비교하였을 때, vehicle 투여군 (G2) 대비 모든 투여군에서 유의한 차이를 확인할 수 있었다. 도 5에서 폐조직에서의 hydroxyproline 발현을 확인할 결과 vehicle 투여군 (G2) 대비 nintedanib 단독투여군 (G7)을 제외한 모든 투여군에서 유의한 차이를 확인할 수 있었으며, 특히 nintedanib과 화학식 1 화합물의 병용투여군 (G6)에서 더 좋은 결과를 확인할 수 있었다.
결론적으로, 화학식 1 화합물은 폐섬유화증의 일차 평가지표인 콜라겐 침착 현상을 유의적으로 억제하며, 특히 nintedanib과 병용투여 시 그 효과는 nintedanib 단독투여 대비 우수한 것으로 확인되었다.

Claims (4)

  1. 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 제제.
    [화학식 1]
    Figure pat00002
  2. 제1항에 있어서, 상기 폐섬유화증은 약물요법 또는 방사선 피폭에 의해 유발된 것인, 약학 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폐섬유화증은 특발성 폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis)인, 약학 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 유효 성분으로 Nintedanib 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는, 약학 제제.
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