KR20220099435A - ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-2 감염증 치료 또는 예방용 약학 조성물 - Google Patents

ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-2 감염증 치료 또는 예방용 약학 조성물 Download PDF

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이재호
김경혜
백형근
박순익
양희웅
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Abstract

본 발명은 코로나 19 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 관련 질환의 치료 또는 예방, 특히 예방에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물(들)의 코로나 19 바이러스 관련 질환의 치료 또는 예방, 특히 예방 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유효 성분은 글리시리진산(Glycyrrhizic acid), 헤스페리딘(Hesperidine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며, 특히 글리시리진산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 본 발명의 글리시리진산 또는 이의 염은 나파졸린 및/또는 클로르페니라민과 함께 투여 시 코로나 19 바이러스 제어에 특히 더 유용하다.

Description

ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-2 감염증 치료 또는 예방용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating SARS-CoV-2 infection disease}
본 발명은 신종 코로나바이러스 질환 (COVID 19) 예방 또는 치료에 유용한 특정 화합물의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 2가지 이상의 약물을 포함하는 신종 코로나바이러스 질환 (COVID 19) 예방 또는 치료용 복합 제제, 즉, 병용 요법(combination therapy)에 관한 것이다.
코로나19 (SARS-CoV-2) 사태는 지구촌에 큰 위협으로 팬데믹 발생 이후 약 1년이 지난 현재 아직 통제되지 않고 있으며 더욱 확산세로 진행형이다. 2019년 말 첫 발생 이후, 이미 6천만 명 이상이 감염되고, 희생자도 이미 140만 명이 넘는다. 더욱 당혹스런 것은 현대의학의 발전에도 불구하고 아직 언제 어떻게 코로나 팬데믹이 종식될지 누구도 예측하기 어렵다는 것이다.
코로나19 감염증은 상당한 치사율(2~10%)을 나타내므로, 감염을 방치할 수 없는 상황이다. 또, 코로나19 감염증의 면역학적 특성으로 감염자의 경우, 항체의 지속성이 약 6개월 내외로 단기적이다. 즉, 수개월이내 재감염이 보고되는 등의 항체의 지속성이 기대 이하 수준으로 감염자도 재감염이 일어나는 상황이다. 게다가, 감염자의 후유증이 심각하다. 감염에서 회복되어 바이러스가 완전히 체내에서 제거된 경우에도, 약 20~30%의 경우, 만성피로감, 어지러움증(brain fog), 호흡곤란증, 근육통 등의 다양한 심각한 후유증에 시달린다.
따라서 코로나19의 치료 또는 예방을 위한 의약품이 절실히 요구되고 있다. 이러한 치료제의 예로, 현재 중증 환자를 대상으로 하여 항염증 스테로이드인 덱사메타손이 긴급사용승인되어 사용 중이나, 그 효과가 의심되고 있다. 또한, 렘데시비르, 나파모스타트 등 다양한 약물의 임상이 진행되고 있으나, 이들 모두는 부작용이 염려되어 쉽게 투여 결정하기는 어려운 약물이다.
따라서, 오랜 기간 사용되어 부작용 염려가 거의 없는 성분들 중에서 코로나 19의 치료 또는 예방에 유용한 성분을 찾아낼 필요성이 매우 크다.
한편, 2가지 약물을 조합하여 투여하는 병용 요법(combination therapy)의 경우 병용 시 그 효과를 예측하기가 실질적으로 불가능하다. 다만, 이러한 병용 투여로 각 약물의 투여 용량을 낮출 수 있는 등 여러 측면의 장점이 있어 복합 제제에 대한 연구는 절실히 필요한 상황이다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 COVID 19로 인한 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물, 즉, 특정 화합물(들)의 COVID 19 관련 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 글리시리진산(Glycyrrhizic acid), 헤스페리딘(Hesperidine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 글리시리진산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 코로나 19 바이러스 질환의 치료 또는 예방용, 특히 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 아주 오랜 기간 사용되어, 안전성이 검증된 약물들 중에서 코로나 19 바이러스 억제에 효과적인 약물을 찾고자 하였으며, 상기 약물들이 이러한 측면에서 매우 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 따른 상기 화합물들은 오랜 동안 복용되어온 천연물 유래 물질들도, 한약재 외에도 다양한 식품, 의외외품 등에 사용하는 물질들 이므로 안전하게 투여될 수 있으며, 본 발명 화합물들의 작용 기전 상 특히 코로나 19 바이러스의 예방에 더욱 효과적이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 글리시리진산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 더하여 제2의 유효 성분으로 나파졸린, 클로르페니라민, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 더 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 약학 조성물은 (a) 글리시리진산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (b) 나파졸린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (c) 클로르페니라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 3가지 성분을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 바람직하게는, 상기 3가지 유효 성분을 포함하는 조성물 중 (a) 글리시리진산(Glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (b) 나파졸린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (c) 클로르페니라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 모두의 혼합 중량비는 대략 6:1:5이다.
본 발명에 있어, "대략", "약"은 ±10%로 변동될 수 있음을 의미한다.
글리시리진산과 조합된 나파졸린과 클로르페니라민도 일반적으로 사용하는 감기약의 성분으로 일반의약품으로 널리 사용되는 약물들이며, 본 발명의 글리시리진산 성분과 혼합되어 코로나 19 바이러스의 치료 또는 예방 효과를 시너지적으로 상승시킨다.
즉, 본 발명은 상기 유효 성분(들)의 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 치료 또는 예방 용도를 제공한다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 앞서 언급한 화합물들에 존재하는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물(들)은 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다.
예를 들어, 글리시리진산의 경우 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 마그네슘염 등이 사용될 수 있으며, 나파졸린의 경우 염산염 등이 사용될 수 있고, 클로르페니라민의 경우 말레산염 등이 사용될 수 있으나, 이외에도 다양한 염들이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 상기 각각의 화합물(들)뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트 (clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다.
일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염이 호변이성적 (tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체 (예를 들어, 기하이성질체 (geometrical isomer) 및 배좌 이성질체 (conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소 (asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물(들)의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물 (hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트 (clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간 (예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 사스 코로나바이러스의 증식을 억제, 통제 또는 지연하거나, 바람직하게는, 사스 코로나바이러스를 사멸하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 "유효량"은 상기 치료 효과를 나타내기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
본 명세서에서 사용된 “대략”, 또는 “약”은 해당 수치를 기준으로 ±20%, 바람직하게는 ±10%의 변동 폭을 가짐을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분(들)의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 (약학) 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분 또는 유효 성분들의 조합의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)로 인해 야기된 질병 또는 상태이다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 유효 성분 또는 유효 성분들의 조합을 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
상기 개체는 포유동물을 포함하며, 바람직하게 인간을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물(들)이 코로나 19 바이러스의 치료 또는 예방 용도로 사용될 경우의 투여량은 다음과 같다. 본 발명의 각 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 투여량은 본 발명의 병용으로 인해 대략 10~30% 줄어들 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 2가지 이상의 유효 성분들이 투여될 경우 이들은 동시에(동일한 제형 또는 분리된 제형으로) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 글리시리진산의 치료적으로 유효한 양 및 제2 유효 성분(또는 제2 및 제3의 유효 성분들)의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하여 코로나 19 바이러스로 인해 야기된 상태(condition)를 치료하기 위한 방법을 포함한다.
일 양태에서, 복수의 약효 성분들 중 하나는 다중 투여(multiple doses)로 주어지거나, 또는 모두 다중 투여(multiple doses)로 주어질 수 있다. 만약 동시가 아니라면, 다중 투여(multiple doses) 사이의 시기는 0주 초과 내지 20주 미만에서 임의로 달라질 수 있다.
또한, 병용 방법, 조성물 및 제형은 단지 두 가지 제제의 사용에 한정되지 않고, 다중 치료 조합도 구상된다. 병적인 상태(condition)를 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 투여 요법(dosage regimen)은 다양한 요소에 따라 임의로 변경될 수 있다. 이들 요소는 개체의 나이, 체중, 성(性), 식이(diet), 및 의학적 상태(condition)뿐만 아니라, 개체가 앓고 있는 장애(disorder)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 임의로 결합된 제형 또는 주로 동시투여를 위한 분리된 제형이다. 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 또한 두 단계 투여를 필요로 하는 요법에 의하여 투여되는 제제 중 어느 하나로 순차적으로 투여될 수 있다. 두 단계 투여 요법은 활성제의 순차적인 투여 또는 분리된 활성제의 이격 투여를 필요로 할 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간 주기는 역가(potency), 용해도, 생물학적 이용가능성(bioavailability), 혈장 반감기 및 약학적 제제의 동역학적 프로필(kinetic profile)과 같은 각각의 약학적 제제의 특성에 따라 몇 분에서 수 시간까지 이른다. 표적 분자 농도의 일중 변화(Circadian variation)는 최적의 투여 간격을 결정하는데 사용된다.
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 복수의 유효 성분들이 하기 1가지 제제에 함께 포함될 수 있으며, 또는 복수의 유효 성분들이 각각 분리된 제제에 포함되어 함께 복용될 수도 있다.
비강 내 투여(Intranasal administration)
본 발명에 따른 유효 성분들은 비강으로 투여될 수 있으며, 특히 본 발명에 따른 예방의 목적상 비강 투여가 바람직할 수 있다. 본 발명에 있어, 이러한 비강 투여는 통상적인 흡입제 투여를 포함하는 개념이다.
이러한 “비강 내 투여(intranasal administration)”는 코 또는 비강 중 하나 또는 둘 다를 통한 코 및 비강 내로의 조성물의 전달을 의미하고, 분무 메커니즘 또는 액적 메커니즘에 의한 전달 또는 유효 성분의 에어로졸화를 통한 전달을 포함한다. 흡입제에 의한 조성물의 투여는 분무 또는 액적 메커니즘에 의한 전달을 통해 코 또는 입을 통해 이루어질 수 있다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 발명의 조성물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 대표적인 가용화, 희석, 또는 분산 물질, 예컨대, 식염수, 보존제, 예컨대, 벤질알코올, 흡수촉진제 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 액체 제약 조성물은 후술하는 구강 투여 조성물 등과 동일한 방법으로 제조될 수도 있다.
이러한 비강 투여는 본 발명이 속한 분야에서 이미 잘 알려진 비강내 전달 장치를 이용해 수행될 수 있으며, 이러한 장치에서는 플루오로카본, 하이드로플루오로알칸 등의 분사제가 사용될 수도 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
참고로 이러한 액체 제형은 전신순환을 위한 구강 투여뿐만 아니라, 코로나 19 바이러스를 제거하기 위한 구강 세척의 형태로 사용될 수도 있으며, 본 발명의 주요 목적인 예방을 위해서는 이러한 형태의 제제, 즉, 구강 세정용 액상 제제가 더욱 바람직할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈,
크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 코로나 19 바이러스의 치료 또는 예방, 특히 예방에 유용한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 2가지 이상의 약효 성분을 함께 투여함으로써 코로나 19 바이러스에 대해 시너지적으로 더 우수한 항바이러스 효과를 나타낼 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약효 성분 또는 약효 성분들의 조합은 코로나 19 바이러스 감염증 치료에 있어 바람직한 치료 또는 예방 효과를 가진다.
도 1은 시험 화합물(또는 복합제)과 비교예 화합물들의 바이러스 감염세포에서의 용량반응곡선(DRC) 분석 결과이다. 도 1에서 파란색 동그라미는 해당 화합물의 SARS-CoV-2 감염저해율(inhibition of infection)을 나타내며, 붉은색 네모는 해당 화합물에 대한 세포생존율(cell viability)을 의미한다.
도 2는 시험 화합물(또는 복합제)의 바이러스 비감염세포에서의 독성 분석 결과이다. 도 2에서, 검정색 동그라미는 해당 화합물의 세포생존율(cell viability)을 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
다음과 같은 방법으로, SARS-CoV-2에 대한 시험 화합물의 항바이러스 효능을 검증하고자 하였다. 화합물의 항바이러스 효능은 SARS-CoV-2 세포 감염모델에서 용량반응곡선 (dose response curve; DRC) 실험으로 결정하였다. 감염세포는 바이러스 nucleocapsid (N) 단백질에 특이적인 항체를 이용한 면역형광법을 통해 이미지화 하였고, 획득한 이미지는 Columbus 소프트웨어 (Perkin Elmer)를 이용하여 분석하였다. 구체적 방법은 다음과 같다.
1. 실험 방법
1-1 세포주 및 바이러스 준비
SARS-CoV-2는 한국질병관리본부(KCDC)에서 제공되었으며, Vero 세포는 American Type Culture Collection (ATCC-CCL81) 로부터 획득하였다.
1-2 항체 등의 준비
Anti-SARS-CoV-2 N 단백질에 특이적인 1 차 항체는 Sino Biological 에서 구입하였으며 2 차 항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 와 Hoechst 33342 는 Molecular Probes 에서 구입하였다. Celltiter-Glo®은 Promega에서 구입하였다.
1-3 면역 형광법에 의한 용량반응곡선 분석
384-조직배양 플레이트에 웰당 1.2x104개의 Vero 세포를 접종하였다. 24 시간 후, DMSO에 2배 연속 희석하여 (복합제의 경우에만 용매로 물을 이용함) 10 포인트로 준비된 화합물을 세포에 처리하였다. 화합물 처리 약 1 시간 후, BSL3 시설에서 세포에 SARS-CoV-2 (0.0125 MOI)를 감염시키고 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 이후 4% paraformaldehyde (PFA)로 세포를 고정한 뒤, permeabilization 하였다. 그 후 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) 1 차 항체를 처리하고, Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-rabbit IgG 2 차 항체와 Hoechst 33342 를 처리하여 세포를 염색하였다. 감염된 세포의 형광 이미지는 대용량 이미지 분석 기기인 Operetta (Perkin Elmer)를 이용하여 획득했다.
1-4 이미지 분석
획득된 이미지는 Columbus 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. 웰당 총 세포수는 Hoechst로 염색된 핵 수로 산출하였고, 감염된 세포수는 바이러스 N 단백질을 발현하는 세포수로 산출하였다. 감염도(infection ratio)는 N 단백질을 발현하는 세포수/총 세포수로 계산하였다. 각 웰당 감염도는 동일한 플레이트에서 감염되지 않은 세포(mock)를 포함한 웰들의 평균 감염도와 0.5% DMSO (v/v)가 처리된 감염세포를 포함한 웰들의 평균 감염도로 노말라이제이션 되었다. 화합물의 세포 독성은 각 웰의 세포수를 mock 그룹 웰들의 평균 세포수로 노말라이제이션하여 그래프에 'cell viability'으로 표기하였다. 약물 농도에 따른 반응 곡선과 IC50, CC50 값은 XLFit 4 (IDBS) 소프트웨어의 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1 + (IC50/X)Hillslope) 수식을 활용해 도출하였다. 모든 IC50와 CC50 값은 두 번의 반복실험으로 획득한 적합 용량반응곡선 (fitted dose-response curve) 에서 산출하였고, 선택지수 (Selectivity index; SI) 값은 CC50/IC50으로 계산되었다.
1-5 화합물의 독성평가 실험
384-조직배양 플레이트에 웰당 1.2x104 개의 Vero 세포를 접종하고 24 시간 후에 DMSO에 2 배 연속 희석하여 10 포인트로 준비된 화합물을 세포에 처리하였다. 화합물 처리 24 시간 후, 플레이트에 Celltiter-Glo®를 처리하고 Victor3 기계를 이용하여 luminescence intensity를 측정하였다. 웰당 luminescence 값은 0.5% DMSO (v/v)가 처리된 세포를 포함한 웰들의 평균 luminescence 값으로 노말라이제이션 되었다. 약물 농도에 따른 반응 곡선과 CC50 값은 XLFit 4 (IDBS) 소프트웨어의 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1 + (IC50/X)Hillslope) 수식을 활용해 도출하였다. 모든 CC50 값은 두 번의 반복실험으로 획득한 적합 용량반응곡선 (fitted dose-response curve) 에서 산출하였다.
2. 실험 결과
상기 1-4 및 1-5의 실험결과를 각각 도 1 및 2에 종합하여 나타내었다. 즉, 바이러스 감염세포에서 화합물의 용량반응곡선(DRC) 분석 결과를 도 1과 표 1에 나타내었고, 비감염세포에서 화합물의 독성 분석 결과를 도 2와 표 2에 나타내었다.
시험 화합물 IC50 CC50 SI
Chloroquine 7.29 μM > 150 μM 20.57
Remdesivir 5.60 μM > 50 μM 8.92
Lopinavir 11.49 μM > 50 μM 4.35
Glycyrrhizic acid ammonium salt 0.636 mM > 5 mM 7.87
Hesperidine 2.59 mM 4.36 mM 1.68
Curcumin > 5 mM 0.103 mM 0.02
복합제 60.46 μM 232.55 μM 3.85
시험 화합물 CC50
Glycyrrhizic acid ammonium salt > 5 mM
Hesperidine > 5 mM
Curcumin 0.104 mM
복합제 402 μM
상기 표 1 및 2에서, 복합제는 글리시리진산 디칼륨 3mg/mL, 나파졸린염산 0.5mg/mL, 및 클로르페니라민말레산 2.5mg/mL의 6:1:5 (중량비) 혼합물임.
상기 실험결과들에 나타나는 바와 같이, 안전한 물질들인 글리시리진산 및 헤스페리딘 모두 좋은 항바이러스 효과를 나타내었으며, 특히 글리시리진산의 경우 세포 안정성, 특히 코로나 19 바이러스가 감염된 세포들에 있어서도 안정성이 매우 뛰어났다.
한편, 글리시리진산, 나파졸린, 및 클로르페니라민이 조합될 경우 항바이러스 효과가 획기적으로 높아졌으며, 세포 안정성 또한 우수하였다.

Claims (5)

  1. 글리시리진산(Glycyrrhizic acid), 헤스페리딘(Hesperidine), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2) 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 글리시리진산(Glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 나파졸린, 클로르페니라민, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 더 포함하는, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 (a) 나파졸린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (b) 클로르페니라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 모두를 유효성분으로 더 포함하는, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 (a) 글리시리진산(Glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (b) 나파졸린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (c) 클로르페니라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 모두를 유효성분으로 포함하고, 이들의 혼합 중량비가 6:1:5인, 약학 조성물.
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