KR20210137484A - 캡시드 조립 조절제 고체 제형 - Google Patents

Abstract

본 개시는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 캡시드 조립 억제제의 고체 경구 투약 형태에 관한 것이다.

Description

캡시드 조립 조절제 고체 제형

본 개시는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 캡시드 조립 억제제의 고체 경구 투약 형태에 관한 것이다.

만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 만성 HBV 감염과 관련된 지속적이며 잠재적으로 진행성인 괴사염증성 간질환이다. 전 세계적으로 약 2억 4천만명 내지 4억명이 HBV에 만성적으로 감염되어 있으며, 만성 HBV 감염은 중증 간 이환율 및 간 관련 사망률의 전반적인 주요 원인이다(Hepatitis B Factsheet, World Health Organization, 2013; Hoofnagle JH, et al., Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop, Hepatology, 2007, 45(4):1056-1075; EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection, J. Hepatology, 2012, 57:167-185 (EASL 2012); Lesmana LA, et al. Hepatitis B: overview of the burden of disease in the Asia-Pacific region, Liver International, 2006, 26:3-10; Lok ASF and McMahon BJ, Chronic Hepatitis B: Update 2009, Hepatology, September 2009:1-36 (Lok 2009)).

HBV 관련 사망률 및 중증 이환율이 전 세계적으로 계속 확산됨에 따라, 치료 중 및 치료 후에 지속적인 바이러스 반응을 달성할 수 있는 개선된 HBV 항바이러스 치료법이 여전히 필요하다.

일부 항바이러스 약물들은 약동학적 특성 및 최소 수준 이상으로 혈장 수준을 유지해야 할 필요성 때문에 비교적 고용량으로 자주 투여할 필요가 있다. 투여되어야 하는 투약 형태의 수 및/또는 부피를 일반적으로 "복용 부담"이라고 한다. 높은 복용 부담은 다수 또는 다량의 환제를 보관 및 수송해야 할 필요성뿐만 아니라, 종종 큰 투약 형태를 삼켜야 하는 불편함과 더불어, 복용할 투약 형태의 수와 같은 여러 이유로 바람직하지 못하다.

높은 복용 부담은 환자들이 전체 용량을 복용하지 않아 처방 투약 요법을 준수하지 못할 위험성을 증가시킨다. 이는 치료의 효과를 감소시킬 뿐만 아니라, 바이러스 내성의 출현으로 이어진다. 복용 부담과 관련된 문제는 환자가 상이한 항바이러스제 또는 제제를 조합하여 복용해야 하는 경우 증가한다.

비교적 크기가 작은 고용량 형태를 제공하면, 복용의 편의가 도모되어 복용 부담의 문제를 극복하는 데에도 도움이 된다.

WO 2014/184350은 HBV 억제 활성을 갖는 화합물로서의 화합물 A 및 이의 합성을 개시하고 있다:

[화합물 A]

100 mg의 화합물 A를 활성 성분으로 함유하고 정제당 총 중량이 1200 mg인 정제가 PCT/IB2019/000231에 개시되어 있다. 이러한 경구 투약 형태는 화합물을 안정화제와 함께 분무 건조하고, 건식 과립화하고, 성분을 타정하여 형성된다. 250 내지 300 mg의 화합물 A의 총 투여량을 달성하기 위해서는, 해당 정제 조성물을 사용할 때, 허용 가능한 크기의 적어도 3가지 투약 형태의 복용이 요구된다.

따라서, 투약 형태의 수를 감소시키면서, 실용적인 크기의 투약 형태의 투여를 수반하는 HBV 억제요법을 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명은 제품의 허용 가능한 저장 안정성 및 허용 가능한 생체이용률을 유지하면서 투약 형태당 화합물 A의 더 높은 중량% 로딩이 가능하다는 예상치 못한 발견에 기초한 것이다.

따라서, 본 발명은 허용 가능한 크기 및/또는 수의 투약 형태를 갖는 화합물 A의 투약 형태의 투여를 수반하는 항-HBV 치료법을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 투약 형태는 환자의 복용 부담 및 약물 순응도의 관점에서 유리하다.

일 양태에서, 본 발명은 화합물 A:

[화합물 A]

,

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1 내지 1:3 미만의 중량비(단, 1:2의 중량비는 아님)로 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다. 하이프로멜로스(HPMC)는 예를 들어 하이프로멜로스 E5(HPMC E5, 즉, 5 mPa.s의 점도를 갖는 HPMC)일 수 있다.

상기 고체 분산체는 경구 투약 형태, 구체적으로는 고체 경구 투약 형태, 더 구체적으로는 정제에 추가로 혼입될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화합물 A:

[화합물 A]

,

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1 내지 1:3 미만의 중량비(단, 화합물 A:안정화제의 중량비는 1:2가 아님)로 포함하는 고체 분산체, 및 추가 약학적 부형제를 포함하는 고체 경구 투약 형태, 구체적으로는 정제에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 경구 투약 형태를 제조하는 공정으로서,

- 안정화제가 포함된 화합물의 용액을 제조하고 해당 용액을 분무 건조하여 분무 건조된 분말을 형성함으로써 분무 건조 분말을 제공하는 단계;

- 분무 건조 분말을 정제 부형제의 일부와 혼합하는 단계;

- 혼합물의 건식 과립화를 수행하는 단계;

- 정제 부형제의 일부를 과립에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합하는 단계; 및

- 혼합물을 타정하여 경구 투약 형태를 제공하고, 그 후 상기 경구 투약 형태를 선택적으로 필름 코팅하는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 경구 투약 형태를 제조하는 공정으로서,

- 안정화제가 포함된 화합물의 용액을 제조하고 해당 용액을 분무 건조하여 분무 건조된 분말을 형성함으로써 분무 건조 분말을 제공하는 단계;

- 분무 건조 분말을 정제 부형제와 혼합하는 단계; 및

- 혼합물을 타정하여 경구 투약 형태를 제공하고, 그 후 상기 경구 투약 형태를 선택적으로 필름 코팅하는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 더 구체적으로는 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 경구 투약 형태에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명에 따른 경구 투약 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 건강한 지원자를 대상으로 상이한 제형을 평가하는 두 가지 약동학 연구에서 시간(h)(초기 24시간)의 변화에 따른 기하 평균 농도(conc)(ng/mL)를 보여준다.

본 발명은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1 내지 1:3 미만의 중량비(단, 1:2의 중량비는 아님)로 포함하는 고체 분산체를 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제는 1:1 내지 1:2 미만의 중량비로 존재한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 화합물 A:

[화합물 A]

,

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1.5의 중량비로 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 고체 분산체에 관한 것이다. 하이프로멜로스(HPMC)는 예를 들어 하이프로멜로스 E5(HPMC E5, 즉, 5 mPa.s의 점도를 갖는 HPMC)일 수 있다.

추가 특정 구현예에서, 화합물 A는 비정질 형태, 더 구체적으로는 비정질 염기 형태로 고체 분산체에 존재한다. 또 다른 추가 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A와 안정화제의 고체 분산체는 고용체이다.

본 발명은 또한, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1 내지 1:3 미만의 중량비(단, 1:2의 중량비는 아님), 더 구체적으로는 1:1 내지 1:2 미만의 중량비로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 고체 분산체를 먼저 제공함으로써 제조되는, 화합물 A의 고체 경구 투약 형태, 구체적으로는 정제를 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 또한 화합물 A:

[화합물 A]

,

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1.5의 중량비로 포함하는 고체 분산체, 및 추가 약학적 부형제를 포함하는 고체 경구 투약 형태, 구체적으로는 정제에 관한 것이다. 하이프로멜로스(HPMC)는 예를 들어 하이프로멜로스 E5(HPMC E5, 즉, 5 mPa.s의 점도를 갖는 HPMC)일 수 있다.

추가 특정 구현예에서, 화합물 A는 비정질 형태, 더 구체적으로는 비정질 염기 형태로 고체 분산체에 존재한다. 또 다른 추가 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A와 안정화제의 고체 분산체는 고용체이다.

본 발명에 따른 경구 투약 형태, 구체적으로 정제는 충전제, 붕해제, 활택제, 및 윤활제로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 정제는 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 및 전호화 메이즈 전분으로부터 선택되는 적어도 하나의 충전제, 크로스카르멜로스 나트륨과 같은 적어도 하나의 붕해제, 콜로이드성 무수 실리카, 소수성 콜로이드 실리카와 같은 적어도 하나의 활택제, 및 스테아르산 마그네슘과 같은 적어도 하나의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.

다른 구현예에서, 정제는 50 내지 300 mg의 화합물 A, 구체적으로는 50 내지 250 mg의 화합물 A(더 구체적으로는 전술한 용량 또는 일일 용량), 및 75 내지 450 mg의 안정화제, 구체적으로는 75 내지 375 mg의 안정화제를 포함한다. 추가 구현예에서, 정제는 250 mg의 화합물 A를 포함한다.

이러한 조성물을 이용함으로써, PCT/IB2019/000231에 기재된 100 mg 정제에 비해, 화합물 A의 중량 백분율을 투약 형태당 약 60% 만큼 증가시킬 수 있어, 화합물 A의 약물 로딩이 더 높은 경구 투약 형태(예를 들어, 정제당 160 mg의 화합물 A를 포함하고 1200 mg의 총 중량을 갖는 정제)를 생성할 수 있다. 대안적으로, 기존의 투약 형태(예를 들어, 정제당 100 mg의 화합물 A를 포함하고 750 mg의 총 중량을 갖는 정제)의 크기 및 중량을 약 38% 만큼 감소시킬 수 있다.

본 발명의 투약 형태의 크기, 즉, 투약 형태(구체적으로는 정제)의 총 중량은 다수의 환자가 해당 투약 형태로 복용하는 데 어려움을 겪기 시작하는 크기 미만인, 편의성의 한계 미만이어야 한다.

정의

명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어 "포함하는"은 "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진" 구현예를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "포함하는", "갖는", "할 수 있는", "함유하는", 및 이들의 변형어는, 지정된 성분/단계의 존재를 필요로 하고 다른 성분/단계의 존재를 허용하는 확장 가능한 전이 어구, 용어, 또는 단어인 것으로 의도된다. 그러나, 이러한 설명은 또한 열거된 구성요소로 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 것으로서의 조성물 또는 공정을 설명하는 것으로 해석되어야 하며, 이러한 어구는 지정된 구성요소만이 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 존재하는 것을 허용하고 다른 구성요소를 배제하는 것이다.

본원에 개시된 모든 범위는 인용된 끝점을 포함하고 독립적으로 조합 가능하다(예를 들어, "50 mg 내지 250 mg"의 범위는 양 끝점인 50 mg 및 250 mg과, 모든 중간 값을 포함한다). 본원에 개시된 범위의 양 끝점 및 임의의 값은 정확한 범위 또는 값으로 한정되지 않으며, 이러한 범위 및/또는 값의 근사치를 포함할 정도로 충분히 불명확하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 근사치에 대한 표현은 관련된 기본 기능을 변화시키지 않으면서 달라질 수 있는 임의의 정량적 표현을 수식하도록 적용될 수 있다. 따라서, "약" 및 "실질적으로"와 같은 용어 또는 용어들로 수식된 값은 경우에 따라서는 특정된 정확한 값으로 한정되지 않을 수 있다. 적어도 일부의 경우, 근사치에 대한 표현은 값을 측정하기 위한 기기의 정밀도에 해당할 수 있다. 수식어 "약"은 또한 양 끝점의 절대값에 의해 한정되는 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, "약 50 내지 약 250"이라는 표현은 "50 내지 250"의 범위를 또한 개시한다. 용어 "약"은 표시된 수의 ±10%를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같이 문맥으로부터 명백해질 수 있고, 따라서 예를 들어 "약 1"은 0.5 내지 1.4를 의미할 수도 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료"는 HBV 감염, HBV 감염 증상, 또는 HBV 감염 발병 가능성에 영향을 끼치거나 이를 완치, 치유, 경감, 완화, 변경, 교정, 개선, 호전시킬 목적으로, HBV 감염, 만성 HBV 감염, HBV 감염 증상, 또는 HBV 감염 발병 가능성이 있는 환자에게 치료제 즉, 본 발명의 화합물(단독 또는 다른 약제와의 조합)을 적용하거나 투여하는 것, 또는 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 치료제를 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식에 기초하여 구체적으로 조정되거나 변형될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "예방"은 예방되고 있는 상태, 질환, 또는 장애와 관련되거나 이에 의해 야기되는 적어도 하나의 증상의 예방을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "환자", "개체", 또는 "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물을 지칭한다. 비인간 포유동물은 예를 들어 가축 및 애완 동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이, 및 쥣과 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자, 대상체, 또는 개체는 인간이다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않는 비교적 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 즉, 이러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과의 유발 또는 이러한 물질을 함유하는 조성물의 임의의 성분과의 유해한 방식의 상호작용 없이 개체에게 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 '화합물 A'는 염기 형태, 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 언급된 약학적으로 허용 가능한 부가염은 화합물 A가 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성의 산 부가염 형태이다. 일 구현예에서, 용어 '화합물 A'는 염기 형태뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 '약학적으로 허용 가능한 용매화물'은 화합물 A가 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는, 예를 들어 수화물 등이 있다.

본원에서 사용되는 용어 "조성물" 또는 "약학적 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 환자 또는 대상체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술(정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않음)이 당업계에 존재한다.

본 발명에 따른 경구 투약 형태는 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 담체와 부형제를 포함할 것이다. 이러한 비활성 성분들은 정제의 결합에 도움을 주어 정제에 강도를 부여하기 위해 첨가되며, 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제, 및 윤활제 중에서 선택된다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 환자 내로 또는 환자에게 운반하거나 수송하여 의도된 기능이 수행될 수 있도록 하는 데 관여하는, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일반적으로, 이러한 구성체는 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함한 제형의 다른 성분과 혼용될 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 또한, 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 양립 가능하고 환자에게 생리학적으로 허용되는 모든 코팅, 항균 및 항진균 제제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "윤활제"는 약물 제품 배합물을 정제로 타정할 때, 정제가 들러붙는 스티킹(sticking)과 같은 제조상의 문제를 방지하는 약학적으로 허용 가능한 물질을 의미한다. 또한, 정제 제형은 환자에게 투여시 제형의 붕해 및 용해를 돕기 위하여 붕해제를 함유할 수 있다.

본 발명의 실시에 사용되는 약학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기술되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 "안정화제"는 화합물 A의 분해 또는 결정질 상태로의 변환을 화학적으로 억제하거나 방지할 수 있는 중합체를 지칭한다. 안정화제는 화합물의 화학적 및 물리적 안정성을 향상시키기 위해 화합물의 제형에 첨가된다. 정제 제형은 통상적인 방식으로 예를 들어, 바람직하게는 체질한 성분을 처음에 건식 배합함으로써, 또는 배합 흐름을 개선하기 위해 건식 과립화를 수행함으로써 정제 코어를 제조하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 전체 정제 코어 배합물의 최종 건식 배합을 위해 건식 배합 혼합물에 윤활제를 첨가한 다음, 목적하는 크기와 중량의 정제로 타정한다. 맛 차폐 및 미용적인 이유로, 본 발명에 따른 정제 코어에는 일반적으로 필름 코팅이 제공된다. 정제 강도 차이를 구분하기 위하여, 상이한 착색제를 필름 코팅에 사용할 수 있다. 코팅은 코팅 현탁액, 예를 들어 정제수에서 코어에 적용될 수 있고, 이어서 코팅된 코어는 건조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "조합물", "치료적 조합물", "약학적 조합물" 또는 "조합 생성물"은 2가지 이상의 치료제가 독립적으로, 동시에, 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격을 통해 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타낼 수 있는 병용 투여를 위한 비고정 조합물 또는 부품 키트를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 경험이 없는"은 HBV 감염에 대한 연구용 약물 또는 승인된 약물, 구체적으로는 뉴클레오시(티)드 약물을 사용한 치료를 이전에 받은 적이 없는 환자를 지칭한다. "치료 경험이 없는"은 또한 임상 연구에 들어간지 6개월 이내에 HBV 항바이러스 약으로 치료를 받은 적이 없는 환자를 지칭한다.

대안적으로, 본 개시의 방법에 따라 치료를 받은 환자는 "치료 경험이 있는" 환자일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 경험이 있는"은 이전에 HBV 항바이러스 치료법, 구체적으로는 뉴클레오시(티)드 약물을 사용한 치료 과정을 적어도 1회 경험한 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 이러한 이전 과정에서의 마지막 투여량은 본 개시에 따른 방법을 시행하기 적어도 3개월 전에 투여되었다.

개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 HBV 감염은 HBV 유전자형 A, B, C, 및/또는 D 감염을 포함한다. 그러나, 일 구현예에서, 개시된 방법은 임의의 HBV 유전자형을 치료할 수 있다("범유전자형 치료"). HBV 유전자형 분석은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, INNO-LIPA® HBV Genotyping(Innogenetics N.V., 벨기에 겐트 소재)을 사용하여 수행될 수 있다.

용어 "상승 효과"는 예를 들어, 캡시드 조립 조절제 및 뉴클레오시(티)드 유사체와 같은 두 제제가 단독으로 투여되는 각 약물의 효과의 단순 합보다 더 큰 효과를 생성하는, 예를 들어, HBV 감염 또는 이의 증상의 증후적 진행을 늦추는 작용을 의미한다. 상승 효과는 예를 들어 적합한 방법, 예컨대 Sigmoid-Emax 방정식(Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), Loewe 상가 방정식(Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)), 및 중간값 효과 방정식(Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984) 및 Chou, Pharmacol. Rev. 58: 621-681(2006))을 사용하여 계산할 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식은 약물 병용의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 해당 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선, 및 병용지수 곡선이다. 일부 구현예에서, 화합물의 병용은 HBV 감염의 치료에서 상승 효과(즉, 상가 효과보다 큼)를 나타낸다.

-100 미만, -100 내지 -50, -50 내지 -25, -25 내지 25, 25 내지 50, 50 내지 100, 및 100 초과의 상승량은 각각 강한 길항 작용, 중등도의 길항 작용, 경미한 길항 작용, 유의하지 않은 상승 작용/길항 작용(상가성), 경미한 상승 작용, 중등도의 상승 작용, 및 강한 상승 작용을 나타낸다.

시너지는 단독의 또는 조합된 화합물 A 또는 뉴클레오시(티)드 유사체의 임의의 유익한 효과의 개선으로 정의될 수 있다. 이러한 개선은 조합의 상가 효과를 넘어서거나 조합의 결과로서만 발생할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 해당 효과는 치료 중 및/또는 치료 후의 바이러스 양, HBsAg, 및/또는 항-HBsAb의 완전하거나 지속적인 감소이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 해당 효과는 지속적인 바이러스 반응(SVR) 및/또는 지속적인 바이러스 제거이다.

성인에게 적용하는 경우, 화합물 A의 일일 추정 용량은 1일 1회 250 mg의 화합물 A이다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 및 하이프로멜로스(HPMC) 중에서 선택된 안정화제가 1:3의 중량비로 구성된 분무 건조 분말 조성물을 분무 건조된 분말 조성물 형태로 먼저 제공하여 제조된 기존의 정제 제형을 기준으로, 100 mg의 화합물 A를 함유하는 1200 mg 공칭 중량의 2개의 정제와 50 mg 또는 25 mg의 화합물 A 를 함유하는 1개 또는 2개의 더 작은 정제를 각각 복용해야 한다. 이러한 정제는 정제 mg당 화합물 A 0.083 mg의 약물 로딩을 갖는다.

특정 용량을 달성하는 데 필요한 정제 크기 및/또는 정제 수를 줄이기 위한 한 가지 선택안은 약물 로딩을 증가시키고/시키거나 부형제의 양을 줄이는 것일 수 있다. 그러나 주어진 제형에서 안정화제의 양을 줄이는 것은 활성 제약 성분(API)의 물리적 안정성에 해로운 영향을 줄 수 있을 뿐만 아니라, 위장관에서 용해되는 API의 양을 감소시켜 활성 제약 성분의 생체이용률을 감소시킬 수 있다. 안정화제와 함께 화합물 A를 분무 건조하여 수득된 고체 분산체를 제공함으로써, 화합물 A는 비정질 형태로 존재하게 되어 화합물 A의 용해도 및 생체이용률이 향상된다. 안정화제는 화합물 A의 결정질 형태로의 변환 및 위장관 내에서의 침전(이는 결국 화합물 A의 생체이용률에 영향을 줄 수 있음)을 방지하기 위해 충분한 양으로 존재해야 한다. 안정화제의 양을 줄일 수 있다는 것과, 본 발명의 조성물을 사용함으로써, 정제 mg당 화합물 A 0.133 mg의 약물 로딩을 갖는 정제가 이용 가능해 질 수 있음이 예기치 않게 발견되었다. 따라서, 적절한 노출 수준을 보장하기 위해서는, 용량 조정이 필요할 수 있다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 더 구체적으로는 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 고체 경구 투약 형태를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명에 따른 경구 투약 형태의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대상체에서 HBV 감염을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 화합물 A를 50 내지 300 mg, 구체적으로는 50 내지 250 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 화합물 A는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1 내지 1:3 미만의 중량비(단, 1:2의 중량비는 아님), 더 구체적으로는 1:1 내지 1:2 미만의 중량비, 보다 더 구체적으로는 1:1.5의 중량비로 포함하는 고체 분산체를 포함하는 하나 이상의 투약 형태로 투여된다.

본원에서 제공된 HBV 감염을 치료하는 용도 및 방법의 특정 구현예에서, 치료는 치유적이며 환자는 특정 치료 기간 후에 치료를 계속할 필요가 없다. 본원에서 제공된 HBV를 치료하는 용도 및 방법의 특정 구현예에서, 치료는 유한적이다.

용도 또는 방법의 일 구현예에서, 해당 용도 또는 방법은 대상체에게 전사 억제제를 투여하는, 구체적으로는 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 전사 억제제는 뉴클레오시드 유사체이다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 뉴클레오시드 유사체에 대해 승인된 일일 투약 요법으로 투여된다. 보다 구체적인 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비어, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물(예를 들어, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드), 또는 엔테카비어, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 (예를 들어, 엔테카비어 일수화물)이다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트이다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비어 알라페나미드이다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 엔테카비어 일수화물이다. 추가 특정 구현예에서, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 60 내지 600 mg의 양으로 투여된다. 다른 추가 구현예에서, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 300 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 추가 구현예에서, 엔테카비어 일수화물은 0.1 내지 1 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 엔테카비어 일수화물은 0.5 mg의 양으로 투여된다.

용도 또는 방법의 일 구현예에서, 해당 용도 또는 방법은 면역 조절제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 면역 조절제는 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파 또는 페길화 인터페론 알파이다.

용도 또는 방법의 추가 구현예에서, 대상체는 치료 경험이 없는 대상체이다.

일부 구현예에서, 해당 용도 또는 방법은 적어도 하나의 핵산 중합체(NAP), 더 구체적으로는, 간세포로부터의 서브바이러스 입자의 방출을 억제하는 적어도 하나의 NAP를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 해당 용도 또는 방법은 적어도 하나의 소간섭 RNA(siRNA) 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 더 구체적으로는 HBV의 복제 또는 발병기전에 필요한 하나 이상의 유전자의 발현을 억제하는 siRNA 및 ASO의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 siRNA 또는 ASO를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물 A의 투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 다른 구현예에서, 화합물 A의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 투여는 24주 미만의 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 또는 22주) 동안 수행된다. 구현예에서, 화합물 A는 28일 동안 투여된다. 구현예에서, 화합물 A는 약 48주 동안 투여된다. 구현예에서, 화합물 A는 48주 초과의 기간 동안 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 A 및 전사 억제제의 공동 투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 다른 구현예에서, 화합물 A 및 전사 억제제의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A 및 전사 억제제의 투여는 24주 미만의 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 또는 22주) 동안 수행된다. 구현예에서, 화합물 A 및 전사 억제제는 28일 동안 투여된다. 구현예에서, 화합물 A 및 전사 억제제는 약 48주 동안 투여된다. 구현예에서, 화합물 A 및 전사 억제제는 48주 초과의 기간 동안 투여된다.

본원에서 제공된 방법의 구현예에서, 화합물 A는 환자의 혈장에서 (예를 들어, 정상 상태에서) 최소 3,000 ng/mL의 최대 농도(Cmax), 및/또는 환자의 혈장에서 (예를 들어, 정상 상태에서) 최소 50,000 ng.h/mL의 AUC에 도달하도록 투여된다.

본원에서 제공된 방법의 구현예에서, 화합물 A는 환자의 혈장에서 최소 3,000 ng/mL의 최대 농도(Cmax), 및/또는 환자의 혈장에서 최소 50,000 ng.h/mL의 AUC에 도달하도록 투여된다.

본원에 기술된 일일 용량은 약 60 내지 약 70 kg의 평균 체중에 대해 산정되며 소아과적 적용의 경우, 또는 상당히 벗어난 체중을 가진 환자에게 사용될 경우, 재산정되어야 한다.

다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, HBV 감염을 치료하기 위한 부품 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 부품 키트는 패키징 및 설명서를 추가로 포함한다.

일부 구현예, 부품 키트는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물; 추가 HBV 항바이러스제; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

추가 HBV 항바이러스제는 예를 들어 뉴클레오시(티)드 유사체(예컨대, 테노포비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 엔테카비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염); 면역 조절제(예컨대 인터페론), 적어도 하나의 핵산 중합체(더 구체적으로는 간세포로부터의 서브바이러스 입자의 방출을 억제하는 적어도 하나의 NAP), 또는 적어도 하나의 소간섭 RNA(siRNA) 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드(더 구체적으로는 HBV의 복제 또는 발병기전에 필요한 하나 이상의 유전자의 발현을 억제하는 siRNA 및 ASO의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 siRNA 또는 ASO)일 수 있다.

추가 구현예에서, 제약 키트가 제공된다. 키트는 약학적 조성물의 보관용으로 승인된 밀봉 용기를 포함하며, 이러한 용기는 전술한 약학적 조성물 중 하나를 함유한다. 일부 구현예에서, 밀봉 용기는 공기와 성분의 접촉을 최소화한다(예를 들어, 에어리스 병). 다른 구현예에서, 밀봉 용기는 밀봉 튜브이다. 조성물의 사용 설명서 및 조성물 정보가 키트 내에 포함되어야 한다.

하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 개시를 실시예에 제시된 재료, 조건, 또는 공정 파라미터로 한정하고자 하는 것이 아니다.

실시예

참고예 1: 화합물 A의 기존 제형

화합물 A의 250 mg/g 분무 건조 분말(G001)의 정량적 및 정성적 조성이 하기 표 1에 제공되어 있다.

화합물 A의 100 mg(G009), 25 mg(G008), 및 5 mg(G007) 경구 정제의 정성적 및 정량적 조성이 하기 표 2에 제공되어 있다. 정제는 화합물 A 및 안정화제를 1:3의 중량비로 함유한다.

화합물 A의 250 mg/g 분무 건조 분말(G021)의 정량적 및 정성적 조성이 하기 표 3에 제공되어 있다.

화합물 A의 100 mg(G022) 경구 정제, 화합물 A의 100 mg(G024) 경구 정제, 및 화합물 A의 25 mg(G-25) 경구 정제의 정성적 및 정량적 조성이 하기 표 4에 제공되어 있다. 정제는 화합물 A 및 안정화제를 1:3의 중량비로 함유한다.

실시예 1: 본 발명에 따른 신 제형

화합물 A의 400 mg/g 분무 건조 분말(G028)의 정량적 및 정성적 조성이 하기 표 5에 제공되어 있다.

화합물 A의 400 mg/g 분무 건조 분말(G028)의 정량적 및 정성적 조성이 하기 표 6에 제공되어 있다.

화합물 A의 100 mg(G030) 경구 정제 및 100 mg(G031) 경구 정제의 정성적 및 정량적 조성이 하기 표 7에 제공되어 있다. 정제는 화합물 A 및 안정화제를 1:1.5의 중량비로 함유한다.

실시예 2: 1상, 화합물 A의 생체이용률을 평가하기 위한 건강한 성인 대상체에서의 오픈 라벨 연구

금식 상태 또는 섭식 상태에서 단일 용량의 경구 투여 후 화합물 A의 안전성, 내약성, 및 약동학(PK) 평가를 위해 1상 오픈 라벨 연구를 수행하였다. 총 혈장 PK 프로파일을 결정하였다.

연구 1에서는 결정질 형태의 화합물 A의 10 mg/mL 수성 현탁액인 G020의 노출량 및 화합물 A와 안정화제인 HPMC(중량비 1:3)의 비정질 고체 분산체를 함유하는 100 mg 정제인 G009의 노출량을 평가하였다. 연구 2에서는, 금식 상태의 두 개별 코호트(n=13, n=10) 및 섭식 상태의 하나의 코호트에서, 화합물 A와 안정화제인 HPMC-AS(중량비 1:3)의 비정질 고체 분산체를 함유하는 100 mg 정제인 G024의 노출량을 평가하였다. 연구 2에서는 또한 화합물 A와 안정화제인 HPMC-AS(중량비 1:1.5)의 비정질 고체 분산체를 함유하는 100 mg 정제인 G030 및 화합물 A와 안정화제인 HPMC(중량비 1:1.5)의 비정질 고체 분산체를 함유하는 100 mg 정제인 G031의 노출량을 평가하였다.

PK 데이터는 도 1 및 표 8에 요약되어 있다.

화합물 A와 안정화제인 HPMC 또는 HPMC-AS(중량비 1:3)의 비정질 고체 분산체를 함유하는 정제 제형(G009, G024)은 허용 가능한 복용 부담 하에 cHBV 환자의 치료 요법이 될 수 있는 노출량을 건강한 대상체에서 나타냈다.

화합물 A와 안정화제인 HPMC 또는 HPMC-AS(중량비 1:1.5)의 비정질 고체 분산체를 함유하는 정제 제형(G030, G031)은 더 많은 안정화제 양을 포함하는 제형과 유사한 노출량으로 cHBV 환자의 치료 요법이 될 수 있는 노출량을 나타내고, 더 높은 농도의 화합물 A를 포함하는 정제의 제형화를 가능하게 하여 복용 부담을 감소시킨다.

화합물 A와 안정화제인 HPMC 또는 HPMC-AS(중량비 1:1.5 또는 1:3)의 비정질 고체 분산체를 함유하는 정제 제형의 노출량은 화합물 A의 결정질 수성 현탁액의 노출량에 비해 현저히 더 높다. 결정질 현탁액 제형의 노출량은 섭식 상태에서 투약 후 정제 제형 G024에 비해 약 16배 더 낮았다. 결정질 현탁액의 용량은 경구 정제 G024와 동일한 노출량에 도달하려면 약 16배 더 높아야 하며, 따라서 이를 근거로, 이론에 구애됨이 없이, 결정질 형태의 화합물을 포함하는 정제 제형은 복용 부담이 높은 cHBV 환자의 치료 요법이 될 수 있다. 높은 복용 부담은 환자 입장에서 편리하지 않고 장기간의 투여를 요하는 치료 요법에 분명히 적합하지 않다는 점에서 환자 순응도에 영향을 줄 수 있다.

본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원, 및 공보의 개시 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 특정 구현예를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어남이 없이 본 발명의 다른 구현예 및 변형예가 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 구현예 및 동등한 변형예를 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (15)

1. 고체 분산체로서, 화합물 A:
   [화합물 A]
   

   

   ,
   또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제를 1:1 내지 1:3 미만의 중량비(단, 1:2의 중량비는 아님)로 포함하는 고체 분산체.
2. 제1항에 있어서, 화합물 A, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제가 1:1 내지 1:2 미만의 중량비로 존재하는, 고체 분산체.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 A, 및 하이프로멜로스(HPMC) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나로부터 선택된 안정화제가 1:1 내지 1:1.5의 중량비로 존재하는, 고체 분산체.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 비정질 형태인, 고체 분산체.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 비정질 염기 형태인, 고체 분산체.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제는 HPMC인, 고체 분산체.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제는 HPMC-AS인, 고체 분산체.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고용체인 고체 분산체.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 고체 분산체를 포함하는 고체 경구 투약 형태.
10. 제9항에 있어서, 정제인 고체 경구 투약 형태.
11. 제10항에 따른 경구 투약 형태를 제조하는 공정으로서,
    - 안정화제가 포함된 화합물의 용액을 제조하고 해당 용액을 분무 건조하여 분무 건조된 분말을 형성함으로써 분무 건조 분말을 제공하는 단계;
    - 분무 건조 분말을 정제 부형제의 일부와 혼합하는 단계;
    - 혼합물의 건식 과립화를 수행하는 단계;
    - 정제 부형제의 일부를 과립에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합하는 단계;
    - 혼합물을 타정하여 경구 투약 형태를 제공하고, 그 후 상기 경구 투약 형태를 선택적으로 필름 코팅하는 단계를 포함하거나,
    대안적으로,
    - 안정화제가 포함된 화합물의 용액을 제조하고 해당 용액을 분무 건조하여 분무 건조된 분말을 형성함으로써 분무 건조 분말을 제공하는 단계;
    - 분무 건조 분말을 정제 부형제와 혼합하는 단계; 및
    - 혼합물을 타정하여 경구 투약 형태를 제공하고, 그 후 상기 경구 투약 형태를 선택적으로 필름 코팅하는 단계를 포함하는 공정.
12. 의약으로서 사용하기 위한, 제9항 또는 제10항에 청구된 바와 같은 경구 투약 형태.
13. HBV 감염의 치료에 사용하기 위한, 제9항 또는 제10항에 청구된 바와 같은 경구 투약 형태.
14. HBV 감염의 치료에서 동시, 개별, 또는 순차적 사용을 위한 조합 조제물인 제품으로서, (a) 제9항 또는 제10항에 청구된 바와 같은 경구 투약 형태, 및 (b) 다른 HBV 억제제, 구체적으로는 뉴클레오시드 유사체를 함유하는 제품.
15. 제9항 또는 제10항에 청구된 바와 같은 경구 투약 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법.

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