JP2022524819A - カプシド集合調節剤固体製剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置のためのカプシド集合阻害剤の固体経口剤形を対象とする。

Description

本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置のためのカプシド集合阻害剤の固体経口剤形を対象とする。
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、慢性的なＨＢＶ感染症を伴う持続的で潜在的に進行する壊死性炎症性の肝疾患である。世界中で約２．４億～４億人がＨＢＶに慢性的に感染しており、慢性ＨＢＶ感染症は、重度の肝臓の病的状態及び肝臓関連の死亡の世界的な主要原因である（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｆａｃｔｓｈｅｅｔ，世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ），２０１３；Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４５（４）：１０５６－１０７５；ＥＡＳＬ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５７：１６７－１８５（ＥＡＳＬ ２０１２）；Ｌｅｓｍａｎａ ＬＡ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ａｓｉａ－Ｐａｃｉｆｉｃ ｒｅｇｉｏｎ，Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００６，２６：３－１０；Ｌｏｋ ＡＳＦ ａｎｄ ＭｃＭａｈｏｎ ＢＪ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：Ｕｐｄａｔｅ ２００９，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００９：１－３６（Ｌｏｋ ２００９））。
ＨＢＶに関連する死亡及び重度の病的状態が世界的に蔓延し続けているため、処置中及び処置後に持続的なウイルス応答を実現し得る改善型のＨＢＶ抗ウイルス治療が依然として必要とされている。
これらの薬物動態特性と、最小値レベルを超える血漿レベルを保つ必要性とのために、いくつかの抗ウイルス剤は、比較的高用量での頻繁な投与を必要とする。投与する必要がある剤形の数及び／又は量は、通常「錠剤負担（ｐｉｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）」と称される。高い錠剤負担は、大型の剤形を嚥下しなくてはならないという不都合、並びに多数の又は大量の丸剤を貯蔵して輸送する必要性と頻繁に相まって、摂取される剤形の数等の多くの理由から望ましくない。
高い錠剤負担は、患者が彼らの全用量を服用しないために、処方された投薬レジメンに従わなくなるリスクを増大させる。処置の有効性を低下させるのみならず、これはまた、ウイルス耐性の出現をももたらす。この錠剤負担に付随する問題は、患者が様々な抗ウイルス剤を組み合わせて服用しなければならない場合には、増大する。
サイズが比較的小さい高投薬量形態を提供することは、摂取の便宜に寄与し、従って錠剤負担の問題の克服も助ける。
国際公開第２０１４／１８４３５０号パンフレットでは、ＨＢＶ阻害活性を有する化合物として、化合物Ａ：
Figure 2022524819000001
及びその合成が開示されている。
有効成分として化合物Ａ １００ｍｇを含み且つ１個の錠剤当たりの総重量が１２００ｍｇである錠剤が、国際公開第ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０００２３１号パンフレットに開示されている。この経口剤形は、この化合物と安定剤との噴霧乾燥、これらの成分の乾式造粒及び圧縮により形成される。化合物Ａの２５０～３００ｍｇという総投与量を達成するためには、この錠剤組成物を使用する場合には、許容サイズの少なくとも３個の剤形の服用が必要とされる。
従って、実用的サイズの剤形の投与を伴い、さらには剤形の数を減少させるＨＢＶ阻害治療法を提供することが望ましいだろう。
本発明は、保管時の製品の許容可能な安定性及び許容可能なバイオアベイラビリティを維持しつつ、１個の剤形当たりの化合物Ａの重量％負荷をより高くすることが実行可能であるという予期しない発見に基づく。
そのため、本発明は、サイズ及び／又は剤形の数が許容可能な化合物Ａの剤形の投与を伴う抗ＨＢＶ治療法を提供する。従って、本剤形は、患者の錠剤負担及び薬剤服薬遵守の観点から有益である。
一態様では、本発明は、化合物Ａ：
Figure 2022524819000002
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１～１：３未満の比で含み、但し、この比は、重量で１：２ではない、固体分散体に関する。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）は、例えば、ヒプロメロースＥ５（ＨＰＭＣ Ｅ５）（即ち、粘度５ｍＰａ．ｓのＨＰＭＣ）であり得る。
前記固体分散体は、経口剤形（具体的には固体経口剤形、より具体的には錠剤）にさらに組み込まれ得る。
従って、本発明はまた、化合物Ａ
Figure 2022524819000003
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１～１：３未満の比で含む固体分散体、並びに追加の医薬賦形剤を含む固体経口剤形（具体的には錠剤）であって、但し、この化合物Ａ：安定剤の比は、重量で１：２ではない、固体経口剤形にも関する。
さらに別の態様では、本発明は、本発明に係る経口剤形を調製する方法であって、
－ 化合物と、安定剤との溶液を調製し、この溶液を噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を形成することにより、噴霧乾燥粉末を準備する工程；
－ この噴霧乾燥粉末と、錠剤賦形剤の一部とを混合する工程；
－ 混合物の乾燥造粒を実施する工程；
－ 顆粒に錠剤賦形剤の一部を添加し、均一になるまで混合する工程；
－ 混合物を圧縮して経口剤形を得、次いで、前記経口剤形を、任意選択的にフィルムコーティングする工程
を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明に係る経口剤形を調製する方法であって、
－ 化合物と、安定剤との溶液を調製し、この溶液を噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を形成することにより、噴霧乾燥粉末を準備する工程；
－ この噴霧乾燥粉末と、錠剤賦形剤とを混合する工程；
及び
－ 混合物を圧縮して経口剤形を得、次いで、前記経口剤形を任意選択的にフィルムコーティングする工程
を含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、医薬品での使用のための（より具体的には、ＨＢＶ感染症の処置での使用のための）本発明に係る経口剤形に関する。
さらに別の態様では、本発明は、対象のＨＢＶ感染症の処置方法であって、本発明に係る経口剤形の治療上有効な量をこの対象に投与することを含む方法に関する。
様々な製剤を評価する、健康なボランティアでの２種の薬物動態試験における時間（ｈ）（最初の２４時間）の関数としての幾何平均濃度（ｃｏｎｃ）（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
本発明は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１～１：３未満の比で含み、但し、この比は、重量で１：２ではない、固体分散体を提供する。特定の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とは、重量で１：１～１：２未満の比で存在する。
特定の実施形態では、本発明は、化合物Ａ
Figure 2022524819000004
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１．５の比で含む、本明細書で説明されている固体分散体に関する。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）は、例えば、ヒプロメロースＥ５（ＨＰＭＣ Ｅ５）（即ち、粘度５ｍＰａ．ｓのＨＰＭＣ）であり得る。
さらに特定の実施形態では、化合物Ａは、非晶質形態で（より具体的には非晶質塩基形態として）固体分散体中に存在する。さらなる実施形態では、本明細書で説明されている化合物Ａ及び安定剤の固体分散体は、固溶体である。
本発明はまた、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１～１：３未満の比で含み、但し、この比は、重量で１：２ではなく、より具体的には１：１～１：２未満の比である、本明細書で説明されている固体分散体を最初に準備することにより製造される化合物Ａの固体経口剤形（具体的には錠剤）も提供する。
特定の実施形態では、本発明はまた、化合物Ａ
Figure 2022524819000005
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１．５の比で含む固体分散体、並びに追加の医薬賦形剤を含む固体経口剤形（具体的には錠剤）にも関する。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）は、例えば、ヒプロメロースＥ５（ＨＰＭＣ Ｅ５）（即ち、粘度５ｍＰａ．ｓのＨＰＭＣ）であり得る。
さらに特定の実施形態では、化合物Ａは、非晶質形態で（より具体的には非晶質塩基形態として）固体分散体中に存在する。さらなる実施形態では、本明細書で説明されている化合物Ａ及び安定剤の固体分散体は、固溶体である。
本発明に係る経口剤形（具体的には錠剤）は、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び潤滑剤から選択される１つ又はいくつかの薬剤をさらに含み得る。例えば、本発明の錠剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びアルファ化トウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種の充填剤、クロスカルメロースナトリウム等の少なくとも１種の崩壊剤、コロイド状無水シリカ、疎水性コロイド状シリカ等の少なくとも１種の流動促進剤、並びにステアリン酸マグネシウム等の少なくとも１種の滑沢剤をさらに含み得る。
別の実施形態では、錠剤は、化合物Ａ ５０～３００ｍｇ（具体的には、化合物Ａ ５０～２５０ｍｇ（より具体的には、上述された用量又は１日用量））と、安定剤７５～４５０ｍｇ（具体的には、安定剤７５～３７５ｍｇ）とを含む。さらなる実施形態では、錠剤は、化合物Ａ ２５０ｍｇを含む。
本組成物を使用することにより、化合物Ａの重量百分率を、ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０００２３１で説明されている１００ｍｇ錠剤と比較して、１個の剤形当たり約６０％増加させ得、そのため、化合物Ａの薬物負荷がより高い経口剤形（例えば、１個の錠剤当たり化合物Ａ １６０ｍｇを有し且つ１２００ｍｇの総重量を有する剤形）が生成される。或いは、既存の剤形（例えば、１個の錠剤当たり化合物Ａ １００ｍｇを有し且つ７５０ｍｇの総重量を有する錠剤）のサイズ及び重量を、約３８％減少させ得る。
本発明の剤形のサイズ（即ち、この剤形の総重量）は、具体的には錠剤では、多くの患者がこの剤形の服用に困難さを感じるサイズ未満である便宜上の限界未満であるべきである。
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「～を含む」という用語は、「～からなる」及び「～から本質的になる」実施形態を含み得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「し得る（ｃａｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語、及びこれらの変形は、本明細書で使用される場合、指定された成分／工程の存在を必要とし且つ他の成分／工程の存在を許容するオープンエンドの移行の句、用語、又は単語であることが意図されている。しかしながら、そのような説明はまた、組成物又はプロセスを、任意の薬学的に許容される担体と共に、指定された成分のみの存在を許容し、且つ他の成分を排除する、列挙された成分「からなる」及び「から本質的になる」と説明しているとも解釈されるべきである。
本明細書で開示されている範囲は全て、列挙された端点を含み、且つ個別に組み合わせ可能である（例えば、「５０ｍｇ～２５０ｍｇ」という範囲は、端点５０ｍｇ及び２５０ｍｇ、並びに中間値の全てを含む）。本明細書で開示されている範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含むのに十分な程度に不明確である。
本明細書で使用される場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能には変化をもたらさずに変わり得る任意の定量的表現を修飾するために適用され得る。従って、「約」及び「実質的に」等の用語で修飾された値は、場合により、特定された正確な値に限定され得ない。少なくとも幾つかの例において、近似を表す用語は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。「約」という修飾語はまた、２つの端点の絶対値によって規定される範囲を開示するとも考えられるべきである。例えば、「約５０～約２５０」という表現はまた、「５０～２５０」の範囲も開示する。「約」という用語は、指定された数字のプラス又はマイナス１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は９％～１１％の範囲を指し得、「約１」は０．９～１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、四捨五入等の文脈から明らかとなり得、そのため、例えば「約１」は０．５～１．４も意味し得る。
本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置すること」という用語は、ＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状、又はＨＢＶ感染症を発症する可能性を、治癒する、治す、緩和する、軽減する、変化させる、修復する、回復させる、改善する、又はそれらに影響を及ぼすという目的で、ＨＢＶ感染症、慢性ＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状、又はＨＢＶ感染症を発症する可能性を有する患者に対する、治療剤、即ち本発明の化合物の（単独での又は別の医薬剤との組み合わせでの）適用又は投与、或いは患者から単離された組織又は細胞株への治療剤の（例えば、診断又はｅｘ ｖｉｖｏ適用のために）適用又は投与と定義される。そのような処置は、薬理ゲノミクスの技術分野から得られる知識に基づいて、具体的に調整され得るか又は改変され得る。
「予防する」、「予防すること」、又は「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、予防される状態、疾患、又は障害に関連するか又はそれらに起因する少なくとも１つの症状の予防を含む。
本明細書で使用される場合、「患者」、「個体」、又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物として、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の動物等の家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的な活性又は特性を損なわない且つ比較的無毒性である物質（例えば担体又は希釈剤）を指す（即ち、この物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はこの物質が含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る）。
本明細書で使用される場合、「化合物Ａ」という用語は、基本形態、その薬学的に許容されるあらゆる酸付加塩、及びその薬学的に許容されるあらゆる溶媒和化合物を含むことが意図されている。本明細書において上述されている薬学的に許容される付加塩は、化合物Ａが形成し得る治療上活性な無毒の酸付加塩形態である。一実施形態では、「化合物Ａ」という用語は、基本形態、及びその薬学的に許容されるあらゆる溶媒和化合物を含むことが意図されている。
「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、化合物Ａが形成し得る水和物及び溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、及び同類のものである。
本明細書で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法が存在しており、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明に係る経口剤形は、好ましくは、薬学的に許容される担体及び賦形剤を含む。そのような不活性成分は、錠剤をまとめるのを助け且つこの錠剤に強度を付与するために添加され、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び潤滑剤から選択される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その意図される機能を果たし得るように患者の体内において又は患者に運搬するか又は輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、このような構築物は、身体のある臓器又は一部分から身体の別の臓器又は一部分へと運搬されるか又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物等の製剤の他の成分と適合性を有し且つ患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」にはまた、本発明の範囲内で有用な化合物の活性との適合性を有し且つ患者に対して生理学的に許容されるありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤、並びに同類のものも含まれる。
本明細書で使用される場合、「潤滑剤」という用語は、製剤混合物が錠剤へと圧縮される場合に、錠剤固着等の製造上の問題を回避する薬学的に許容される物質を意味する。錠剤製剤はまた、崩壊剤も含み、患者への投与時のこの製剤の崩壊及び溶解を促進する。
。
本発明の実施で使用される医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野で既知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で説明されている。
「安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物Ａの劣化又は結晶状態への変換を化学的に阻害し得るか又は予防し得るポリマーを指す。安定剤は、化合物の化学的な及び物理的な安定性を改善するために、この化合物の製剤に添加される。錠剤製剤を使用して、例えば、混合物の流れを改善するために、好ましくは篩にかけられている成分を最初に乾燥混合することによるか、又は乾式造粒により、通常の方法で錠剤コアを製造し得る。その後、錠剤コア混合物全部の最終乾式混合のために、乾式混合された混合物に潤滑剤を添加し、次いで、この混合物を、所望のサイズ及び重量を有する錠剤に圧縮する。味覚マスキング及び審美的理由から、本発明に係る錠剤コアは、一般には、フィルムコーティングと共に提供される。錠剤強度を識別するために、フィルムコーティング中で異なる着色剤を使用してもよい。このコーティングを、例えば精製水等のコーティング懸濁液中でコアに塗布し得、続いて被覆コアを乾燥させる。
「組み合わせ」、「治療の組み合わせ」、「医薬の組み合わせ」、又は「組み合わせ製品」という用語は、本明細書で使用される場合、組み合わされる投与の固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツを指し、この場合、２種以上の治療剤を、同時に又は時間間隔の中で別々に、独立に投与し得、特にこの場合、これらの時間間隔により、組み合わせの相手が協同的な（例えば相乗的な）効果を示すことが可能になる。
本明細書で使用されている場合、「処置を受けたことがない」とは、ＨＢＶ感染症用の薬物（治験薬又は承認薬）による処置（具体的にはヌクレオシ（チ）ド薬物による処置）をこれまで受けたことがない患者を指す。「処置を受けたことがない」とはまた、臨床試験に登録の６カ月以内に、ＨＢＶ抗ウイルス薬で処置されたことがない患者も指す。
或いは、本開示の方法に従って処置された患者は、「処置を経験した」とされ得る。本明細書で使用される場合、「処置を経験した」とは、少なくとも１回の事前のＨＢＶ抗ウイルス治療の過程（具体的にはヌクレオシ（チ）ド薬物）を受けたことがある患者を指す。一部の実施形態では、この事前の過程における最終用量は、本開示に係る方法を実行する少なくとも３カ月前に行われた。
本開示の方法に従って処置され得るＨＢＶ感染症として、ＨＢＶの遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤの感染症が挙げられる。しかしながら、ある実施形態では、本開示の方法は、ＨＢＶのいずれの遺伝子型も処置し得る（「汎遺伝子型の処置」）。ＨＢＶの遺伝子型判定を、当技術分野で既知の方法を使用して実施し得、例えば、ＩＮＮＯ－ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実施し得る。
「相乗効果」という用語は、２種の薬剤（例えば、カプシド集合調節剤及びヌクレオシ（チ）ド類似体）が、単独で投与される各薬物の効果の単純加算と比べて大きい効果（例えば、ＨＢＶ感染症又はその症状の症候性進行を遅延させる効果）を生じる作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６（１９２６））、及び半有効量方程式（ｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５（１９８４）、及びＣｈｏｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８：６２１－６８１（２００６）等の好適な方法を使用して算出し得る。上記で言及された各方程式を実験データに適用して対応するグラフを作成し、薬物組み合わせの効果の評価を助け得る。上記で言及された方程式に関連付けられる対応グラフは、それぞれ、濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指数曲線である。一部の実施形態では、化合物の組み合わせは、ＨＢＶ感染症の処置において、相乗効果（即ち、相加効果より大きい）を発揮する。
＜－１００、－１００～－５０、－５０～－２５、－２５～２５、２５～５０、５０～１００、及び＞１００の相乗作用量（Ｓｙｎｅｒｇｙ ｖｏｌｕｍｅ）は、それぞれ、強度の拮抗作用、中等度の拮抗作用、軽度の拮抗作用、有意でない相乗作用／拮抗作用（相加性）、軽度の相乗作用、中等度の相乗作用、及び強度の相乗作用を示す。
相乗作用は、化合物Ａ又はヌクレオシ（チ）ド類似体の、単独での又は組み合わせでの、任意の有益な効果の改善と定義され得る。この改善は、組み合わせの相加効果を超えてもよいし、単に組み合わせの結果として起こってもよい。例えば、ある実施形態では、この効果は、処置中の及び／又は処置後の、ウイルス負荷、ＨＢｓＡｇ、及び／又は抗ＨＢｓＡｂの完全な又は持続的な減少である。例えば、ある実施形態では、この効果は、持続的なウイルス学的反応（ＳＶＲ）及び／又は持続的なウイルス排除である。
成人での適用の場合、化合物Ａの推定される１日用量は、１日当たり１回の化合物Ａ ２５０ｍｇである。噴霧乾燥粉末組成物の形態において重量で１：３の比での、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）から選択される安定剤とからなる噴霧乾燥粉末組成物を最初に準備することにより製造された既存の錠剤製剤に基づくと、化合物Ａ １００ｍｇを含む、１２００ｍｇ公称重量の２個の錠剤と、それぞれ化合物Ａ ５０又は２５ｍｇを含む１個又は２個のより小さい錠剤との摂取が必要である。そのような錠剤は、薬物負荷が錠剤１ｍｇ当たり化合物Ａ ０．０８３ｍｇである。
特定の用量を達成するために必要な錠剤サイズ及び／又は錠剤数の減少のための１つの選択肢は、薬物負荷の増加及び／又は賦形剤の量の減少の可能性がある。しかしながら、所与の製剤中の安定剤の量の減少により、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の物理的安定性が悪影響を受ける可能性があり、及び消化管中で溶解するＡＰＩの量が減少して医薬品有効成分のバイオアベイラビリティが低下する可能性がある。安定剤と共に化合物Ａを噴霧乾燥させることにより得られた固体分散体を準備することにより、化合物Ａは非晶質形態で存在し、そのため化合物Ａの溶解性及びバイオアベイラビリティが改善される。この安定剤は、化合物Ａの結晶形態への変換を防ぐのに十分な量で存在しなければならないが、化合物Ａが消化管中で沈殿して化合物Ａのバイオアベイラビリティが影響を受ける可能性があることを防ぐのにも十分な量で存在しなければならない。ここで、安定剤の量を減少させ得、且つ本発明の組成物を使用することにより、薬物負荷が錠剤１ｍｇ当たり化合物Ａ ０．１３３ｍｇである錠剤が利用可能となり得ることが、予想外にも発見されている。従って、適切な曝露レベルを確保するために、用量調整が必要な場合がある。
本発明は、医薬品での使用のための（より具体的には、ＨＢＶ感染症の処置での使用のための）本発明に係る経口剤形を提供する。さらに別の態様では、本発明は、対象のＨＢＶ感染症の処置方法であって、本発明に係る経口剤形の有効な量をこの対象に投与することを含む方法に関する。具体的には、本発明は、対象のＨＢＶ感染症を予防するか又は処置する方法であって、５０～３００ｍｇの１日用量で、具体的には５０～２５０ｍｇの１日用量で、化合物Ａを前記対象に投与することを含み、化合物Ａを、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１～１：３未満の比で含み、但し、この比は、重量で１：２ではなく、より具体的には重量で１：１～１：２未満の比であり、さらにより具体的には重量で１：１．５の比である、固体分散体を含む少なくとも１個の剤形で投与する、方法に関する。
本明細書で提供される使用又はＨＢＶ感染症を処置する方法のある特定の実施形態では、この処置は治癒的であり、患者は、特定の処置時間後に処置を継続する必要がない。本明細書で提供される使用又はＨＢＶを処置する方法の特定の実施形態では、この処置は有限である。
本使用又は本方法方法のある実施形態では、この使用又は方法は、対象に転写阻害剤を投与し、具体的には同時投与することをさらに含む。特定の実施形態では、この転写阻害剤は、ヌクレオシド類似体である。特定の実施形態では、このヌクレオシド類似体を、このヌクレオシド類似体に関して承認されている１日当たりの投与レジメンで投与する。より具体的な実施形態では、このヌクレオシド類似体は、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ（例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミド）、又はエンテカビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ（例えばエンテカビル一水和物）である。特定の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩である。特定の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビルアラフェナミドである。特定の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、エンテカビル一水和物である。さらに特定の実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を、６０～６００ｍｇの量で投与する。別のさらなる実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を、３００ｍｇの量で投与する。さらに別のさらなる実施形態では、エンテカビル一水和物を、０．１～１ｍｇの量で投与する。さらに別の実施形態では、エンテカビル一水和物を、０．５ｍｇの量で投与する。
本使用又は本方法のある実施形態では、この使用又は方法は、免疫調節剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、この免疫調節剤は、インターフェロンであり、例えば、インターフェロンアルファ又はペグ化インターフェロンアルファである。
本使用又は本方法のさらなる実施形態では、対象は処置を受けたことがない。
一部の実施形態では、本使用又は本方法は、少なくとも１種の核酸ポリマー（ＮＡＰ）を投与し、より具体的には、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも１種のＮＡＰを投与することをさらに含む。
一部の実施形態では、本使用又は本方法は、少なくとも１種の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を投与し、より具体的には、ＨＢＶの複製又は発病機序に必要な１種又は複数種の遺伝子の発現を阻害するｓｉＲＮＡ及びＡＳＯの群から選択される少なくとも１種のｓｉＲＮＡ又はＡＳＯを投与することをさらに含む。
一部の実施形態では、化合物Ａの投与を、約２４週間の投与期間にわたり実施する。別の実施形態では、化合物Ａの投与を、２４週間より長い投与期間にわたり実施する。さらに別の実施形態では、化合物Ａの投与を、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）にわたり実施する。実施形態では、化合物Ａを、２８日の持続期間にわたり投与する。実施形態では、化合物Ａを、約４８週間の持続期間にわたり投与する。実施形態では、化合物Ａを、４８週間より長い持続期間にわたり投与する。
一部の実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤の同時投与を、約２４週間の投与期間にわたり実施する。別の実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤の投与を、２４週間より長い投与期間にわたり実施する。さらに別の実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤の投与を、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）にわたり実施する。実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤を、２８日の持続期間にわたり投与する。実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤を、約４８週間の持続期間にわたり投与する。実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤を、４８週間より長い持続期間にわたり投与する。
本明細書で提供される方法の実施形態では、化合物Ａを、患者の血漿中において（例えば定常状態で）少なくとも３，０００ｎｇ／ｍＬの最高濃度（Ｃｍａｘ）に到達するように、及び／又は患者の血漿中において（例えば定常状態で）少なくとも５０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣに到達するように、投与する。
本明細書で提供される方法の実施形態では、化合物Ａを、患者の血漿中において少なくとも３，０００ｎｇ／ｍＬの最高濃度（Ｃｍａｘ）に到達するように、及び／又は患者の血漿中において少なくとも５０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣに到達するように、投与する。
本明細書で説明されている１日用量は、約６０～約７０ｋｇの平均体重に関して算出されており、小児適用の場合には、又は体重が実質的に平均から外れている患者に使用する場合には、再度算出されるべきである。
別の態様では、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置するためのキットオブパーツであって、本明細書で説明されている化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を含む、キットオブパーツを提供する。一部の実施形態では、このキットオブパーツは、包装及び説明書をさらに含む。
一部の実施形態では、キットオブパーツは、本明細書で説明されている化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、追加のＨＢＶ抗ウイルス剤と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
この追加のＨＢＶ抗ウイルス剤は、例えば、ヌクレオシ（チ）ド類似体（例えば、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩）；免疫調節剤（例えばインターフェロン）、少なくとも１種の核酸ポリマー（より具体的には、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも１種のＮＡＰ）、又は少なくとも１種の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド（より具体的には、ＨＢＶの複製又は発病機序に必要な１種又は複数種の遺伝子の発現を阻害するｓｉＲＮＡ及びＡＳＯの群から選択される少なくとも１種のｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ）であり得る。
追加の実施形態では、医薬キットが提供される。このキットは、医薬組成物の保管用に承認された密封容器を含み、この容器は、上記で説明されている医薬組成物の内の１つを含む。一部の実施形態では、この密封容器は、空気と成分との接触を最小限に抑える（例えばエアレスびん）。他の実施形態では、この密封容器は、封管である。このキットには、この組成物の使用説明書及びこの組成物についての情報が含まれることになる。
下記の実施例は、説明するためのものに過ぎず、本開示を、本明細書に記載されている材料、条件、又はプロセスパラメータに限定することは意図されていない。
参照例１：化合物Ａの既存の製剤
化合物Ａ ２５０ｍｇ／ｇ噴霧乾燥粉末（Ｇ００１）の定量的な及び定性的な組成を、下記の表１に示す。
Figure 2022524819000006
化合物Ａの１００－ｍｇ（Ｇ００９）、２５－ｍｇ（Ｇ００８）、及び５－ｍｇ（Ｇ００７）経口錠剤の定性的な及び定量的な組成を、下記の表２に示す。これらの錠剤は、化合物Ａと安定剤とを、重量で１：３の比で含む。
Figure 2022524819000007
化合物Ａ ２５０ｍｇ／ｇ噴霧乾燥粉末（Ｇ０２１）の定量的な及び定性的な組成を、下記の表３に示す。
Figure 2022524819000008
化合物Ａ １００－ｍｇ（Ｇ０２２）経口錠剤、化合物Ａ １００－ｍｇ（Ｇ０２４）経口錠剤、及び化合物Ａ ２５－ｍｇ（Ｇ－２５）経口錠剤の定性的な及び定量的な組成を、下記の表４に示す。これらの錠剤は、化合物Ａと安定剤とを、重量で１：３の比で含む。
Figure 2022524819000009
実施例１：本発明に係る新規の製剤
化合物Ａ ４００ｍｇ／ｇ噴霧乾燥粉末（Ｇ０２８）の定量的な及び定性的な組成を、下記の表５に示す。
Figure 2022524819000010
化合物Ａ ４００ｍｇ／ｇ噴霧乾燥粉末（Ｇ０２８）の定量的な及び定性的な組成を、下記の表６に示す。
Figure 2022524819000011
化合物Ａ １００－ｍｇ（Ｇ０３０）経口錠剤、及び１００－ｍｇ（Ｇ０３１）経口錠剤の定性的な及び定量的な組成を、下記の表７に示す。これらの錠剤は、化合物Ａと安定剤とを、重量で１：１．５の比で含む。
Figure 2022524819000012
実施例２：化合物Ａのバイオアベイラビリティを評価するための健康な成人対象での第１相非盲検試験
第１相非盲検試験を実施して、絶食状態又は摂食状態での単回用量の経口投与後の、化合物Ａの安全性、忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）を評価した。完全血漿ＰＫプロファイルを決定した。
試験１では、結晶形態での化合物Ａの１０ｍｇ／ｍＬ水性懸濁液であるＧ０２０の曝露、及び重量で１：３の比での化合物Ａと安定剤としてのＨＰＭＣとの非晶質固体分散体を含む１００－ｍｇ錠剤であるＧ００９の曝露を評価した。試験２では、２つの別々のコホート（ｎ＝１３、ｎ＝１０）では絶食状態で、及び１つのコホートでは摂食状態で、化合物Ａの非晶質固体分散体と安定剤としてのＨＰＭＣ－ＡＳとを重量で１：３の比で含む１００－ｍｇ錠剤であるＧ０２４の曝露を評価した。試験２ではまた、化合物Ａの非晶質固体分散体と安定剤としてのＨＰＭＣ－ＡＳとを重量で１：１．５の比で含む１００－ｍｇ錠剤であるＧ０３０の曝露、及び化合物Ａの非晶質固体分散体と安定剤としてのＨＰＭＣとを重量で１：１．５の比で含む１００－ｍｇ錠剤であるＧ０３１の曝露も評価した。
ＰＫデータの概要を、図１及び表８にまとめている。
Figure 2022524819000013
化合物Ａの非晶質固体分散体と安定剤としてのＨＰＭＣ又はＨＰＭＣ－ＡＳとを重量で１：３の比で含む錠剤製剤（Ｇ００９、Ｇ０２４）は、許容可能な錠剤負担にてｃＨＢＶ患者での処置レジメンを実現し得る健康な対象での曝露量を生じる。
化合物Ａの非晶質固体分散体と安定剤としてのＨＰＭＣ又はＨＰＭＣ－ＡＳとを重量で１：１．５の比で含む錠剤製剤（Ｇ０３０、Ｇ０３１）は、安定剤の量がより高い製剤と同等の曝露量でｃＨＢＶ患者での処置レジメンを実現し得、且つ化合物Ａの濃度がより高く、そのため錠剤負担が低い錠剤の製剤を可能にし得る曝露をもたらす。
化合物Ａの非晶質固体分散体と安定剤としてのＨＰＭＣ又はＨＰＭＣ－ＡＳとを重量で１：１．５又は１：３の比で含む錠剤製剤の曝露量は、化合物Ａの結晶水性懸濁液の曝露量と比較して優位に高い。結晶懸濁液製剤の曝露量は、摂食状態での投与後に、錠剤製剤Ｇ０２４と比較して約１６倍低かった。結晶懸濁液の用量は、経口錠剤Ｇ０２４と同一の曝露量に達するためには約１６倍高いことが必要であり、従って、これに基づいて、且つ理論に拘束されることを望むことなく、結晶形態の化合物を含む錠剤製剤では、ｃＨＢＶ患者で実現される処置レジメンは錠剤負担が高い可能性がある。高い錠剤負担は、患者アドヒアランスに影響を及ぼす可能性があり、なぜならば、高い錠剤負担は、患者にとって好都合ではなく、長期にわたり投与しなければならない処置レジメンの場合には、確実に好都合ではないからである。
本明細書で引用されているありとあらゆる特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を、特定の実施形態に関して開示してきたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態及び変形形態が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び等価な変形形態の全てを含むと解釈されることが意図されている。

Claims (15)

  1. 化合物Ａ：
    Figure 2022524819000014
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される安定剤とを、重量で１：１～１：３未満の比で含み、但し、前記比は、重量で１：２ではない、固体分散体。
  2. 化合物Ａと、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される前記安定剤とは、重量で１：１～１：２未満の比の比で存在する、請求項１に記載の固体分散体。
  3. 化合物Ａと、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の内の少なくとも１つから選択される前記安定剤とは、重量で１：１～１：１．５の比で存在する、請求項１又は２に記載の固体分散体。
  4. 化合物Ａは、非晶質形態である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体分散体。
  5. 化合物Ａは、非晶質塩基形態である、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体分散体。
  6. 前記安定剤は、ＨＰＭＣである、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体分散体。
  7. 前記安定剤は、ＨＰＭＣ－ＡＳである、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体分散体。
  8. 前記固体分散体は、固溶体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の固体分散体。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の固体分散体を含む固体経口剤形。
  10. 前記固体経口剤形は、錠剤である、請求項９に記載の固体経口剤形。
  11. 請求項１０に記載の経口剤形を調製する方法であって、
    － 前記化合物と、前記安定剤との溶液を調製し、前記溶液を噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を形成することにより、噴霧乾燥粉末を準備する工程；
    － 前記噴霧乾燥粉末と、錠剤賦形剤の一部とを混合する工程；
    － 混合物の乾燥造粒を実施する工程；
    － 前記顆粒に錠剤賦形剤の一部を添加し、均一になるまで混合する工程；
    － 混合物を圧縮して前記経口剤形を得、次いで、前記経口剤形を、任意選択的にフィルムコーティングする工程
    を含むか、又は、
    － 前記化合物と、前記安定剤との溶液を調製し、前記溶液を噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を形成することにより、噴霧乾燥粉末を準備する工程；
    － 前記噴霧乾燥粉末と、錠剤賦形剤とを混合する工程；
    及び
    － 前記混合物を圧縮して前記経口剤形を得、次いで、前記経口剤形を任意選択的にフィルムコーティングする工程
    を含む方法。
  12. 医薬としての使用のための、請求項９又は１０に記載の経口剤形。
  13. ＨＢＶ感染症の処置での使用のための、請求項９又は１０に記載の経口剤形。
  14. ＨＢＶ感染症の処置での同時の、別々の、又は逐次の使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）請求項９又は１０に記載の経口剤形と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害剤、具体的にはヌクレオシド類似体とを含む製品。
  15. 対象のＨＢＶ感染症の処置方法であって、請求項９又は１０に記載の経口剤形の治療上有効な量を前記対象に投与することを含む方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
CA3090125A1 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CA3090125A1 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen

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