CN117412751A - 用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂 - Google Patents

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CN117412751A CN202280038937.0A CN202280038937A CN117412751A CN 117412751 A CN117412751 A CN 117412751A CN 202280038937 A CN202280038937 A CN 202280038937A CN 117412751 A CN117412751 A CN 117412751A
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Abstract

本公开内容涉及化学式1的化合物用于治疗或预防肺纤维化的医学用途。本公开内容还涉及用化学式1的化合物和尼达尼布的组合治疗。

Description

用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂
技术领域
本申请要求于2021年6月1日提交的韩国专利申请No.10-2021-0071130的优先权，并且该申请的说明书和附图中所公开的所有内容均通过引用并入到本申请中。
本公开内容涉及用于治疗或预防肺纤维化的药物制剂。换言之，本公开内容涉及化合物用于治疗或预防肺纤维化的医学用途。本公开内容还涉及用于治疗或预防肺纤维化的组合制剂，即组合治疗。
背景技术
肺纤维化是这样的疾病：其中肺变得越来越硬且功能退化，导致由于呼吸困难而死亡。病因包括风湿性疾病、辐射暴露和霉菌暴露，以及还有未发现具体病因的特发性肺纤维化。
在化学治疗期间或在工业环境中由于辐射暴露而导致肺组织损伤和纤维化的病例非常常见。例如，10％至15％接受胸部放射治疗的患者在2至3个月之后发生放射性肺炎，并在6个月之后发生纤维化疾病(慢性副作用)。以这种方式进展的纤维化是不可逆的且无法恢复。
肺纤维化的基本治疗是服用尽可能减缓纤维化进程的药物，以及在严重的病例中应考虑肺移植。目前在临床使用中存在两种用于肺纤维化的处方药物：吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)。
同时，在组合治疗的情况下，其中两种药物组合施用，这实际上无法预测一起使用时的效果。然而，这样的组合施用具有数个优点，例如降低每种药物的剂量，因此需要对组合制剂进行研究。
发明内容
技术问题
本公开内容提供了可用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂。本公开内容的另一方面是提供用于预防或治疗肺纤维化的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本公开内容的一个实施方案提供了用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的以下化学式1的嘧啶-4-甲酰胺化合物：
[化学式1]
在试图开发用于预防或治疗肺纤维化的药物时，本发明人发现由化学式1表示的化合物(2-((R)-4-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-羟基金刚烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺)在缓解肺纤维化中非常有效，并由此完成了本发明。
上述化合物是包括在PCT申请公开WO2011-139107中所公开的化学式中的化合物。该化合物被称为11β-HSD1(11β-羟基类固醇脱氢酶1型)酶抑制剂，并且目前被主要研究用于治疗代谢性疾病，例如糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎。(PCT申请公开WO2020-022708)。
化学式1的化合物可通过PCT申请公开WO2011-139107中所公开的方法来制备。
本公开内容还提供了治疗、改善或预防肺纤维化的方法，其特征在于将治疗或预防有效量的化学式1的化合物施用于需要治疗或预防肺纤维化的对象。换言之，本公开内容提供了化学式1的化合物用于治疗或预防肺纤维化的医学用途。
如本文所使用的，术语“预防”包括在患者中预防肺纤维化的复发、扩增或发生。
如本文所使用的，术语“治疗”包括根除、消除或控制肺纤维化以及最小化或延迟肺纤维化的扩增。
在本公开内容的一个实施方案中，肺纤维化是由药物治疗(例如，抗癌药物治疗)或辐射暴露诱导的肺纤维化。在本公开内容的另一个实施方案中，肺纤维化是特发性肺纤维化。
本公开内容的另一个实施方案提供了用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的化学式1的化合物，并且还包含作为第二活性剂的尼达尼布(CAS号：656247-17-5)或其可药用盐。换言之，本公开内容的另一个实施方案提供了用于预防或治疗肺纤维化的以上两种活性剂的组合制剂，即其组合治疗。
化学式1的化合物和尼达尼布协同提高了治疗或预防肺纤维化的作用。
尼达尼布的可药用盐可以是酸加成盐，并且包括由相对无毒的酸制备的活性化合物的盐。酸加成盐能够通过使中性化合物与足够量的所期望的酸和纯的或惰性溶剂接触来获得。合适的可药用酸加成盐包括来源于无毒有机酸和无毒无机酸的盐，所述无毒有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、异丁基酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等，并且所述无毒无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、亚磷酸等。尼达尼布的可药用盐还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐或精氨酸盐的类似物，并且其还包括有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的类似物。例如，可使用尼达尼布的乙磺酸(ethanesulfonic acid)盐。
如本文所使用的，术语“化学式1的化合物”或“尼达尼布”分别是指化学式1的化合物和尼达尼布，并且意指包括其包合物、水合物、溶剂化物或多晶型物。
如本文所使用的，术语“多晶型”是指本公开内容的化合物或其复合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热或光的稳定性)、可压缩性和密度(在制剂和产品制备中很重要)以及溶出率(其可影响生物利用度)。稳定性的差异可由以下的变化引起：化学反应性(例如，差异性氧化，使得剂型在包含一种多晶型时比包含另一种多晶型时变色更快)或机械特性(例如，片剂在储存时碎裂，因为动力学上有利的多晶型转化为热力学上更稳定的多晶型)或二者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于破裂)。多晶型的不同物理性质可影响其加工。例如，一种多晶型可比另一种更有可能形成溶剂合物或者可比另一种更难以过滤或洗涤而不含杂质(由于例如其颗粒的形状或尺寸分布)。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”意指这样的根据本公开内容的化合物，所述化合物还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的并且可接受的，以用于以痕量向人施用。
如本文所使用的，术语“水合物”意指这样的根据本公开内容的化合物，所述化合物还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
如本文所使用的，术语“包合物”意指包含其中截留有客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)的晶格形式的根据本公开内容的化合物。
如果化合物(前药)在体内分解并产生本发明的化合物，这样的化合物也包括在本发明的范围内。除非另有说明，否则如本文所使用的术语“前药”是指这样的化合物：其在生物条件下(体外或体内)水解、氧化并进行其他反应以提供活性化合物，特别是本发明的化合物。前药的一些实例包括但不限于可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯/盐、可生物水解的碳酸酯/盐和可生物水解的酰脲，以及含有可生物水解部分的化合物，例如可生物水解的磷酸酯/盐类似物，其可生物水解以产生本发明的化合物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常通过酯化分子中存在的一部分羧酸而形成。前药可以使用公知的方法，例如在Burger's MedicinalChemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abrahamed.,2001,Wiley)和Designand Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic PublishersGmfh)中描述的那些方法容易地制备。
本发明的化合物通常以治疗有效量施用。
本发明的化合物可通过任何合适的途径、以适于这样的途径的药物组合物形式并以对预期治疗有效的剂量来施用。在单剂量或分剂量中，有效剂量通常为约0.01至约50mg/kg体重/天，优选约0.05至约20mg/kg/天。根据年龄、物种以及所治疗的疾病或病症，低于该范围下限的剂量水平可以是合适的。在其他情况下，可使用更大的剂量而没有有害副作用。更大的剂量也可分成数个更小剂量以用于全天施用。用于确定合适剂量的方法在本领域是公知的。
当根据本公开内容的组合治疗施用两种活性剂时，每种活性剂的剂量可与单独施用时的剂量相同，或者可与单一施用相比减少按重量计10％至30％。在本公开内容的一个实施方案中，当组合使用时，与尼达尼布的剂量相比，化学式1的化合物可以以0.1重量份至1重量份的量施用。尼达尼布的剂量在本领域是公知的(参见剂量)。
如前所述，当施用两种活性剂时，其可同时施用(在相同的制剂中或在分开的制剂中)或顺序地施用。因此，在一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗或预防肺纤维化的方法，其包括向对象施用治疗有效量的化学式1的化合物和治疗有效量的第二活性剂尼达尼布或其可药用盐。
在一个实施方案中，两种活性剂中的一者可以以多个剂量给予，或者两者均可以以多个剂量给予。如果不是同时给予，多个剂量之间的时间可以从超过0周至少于20周不等。
另外，组合方法、组合物和制剂不限于仅两种药剂的使用，也可设想多种治疗组合。用于治疗、预防或改善病理状况的剂量方案可根据多种因素变化。这些因素包括个体的年龄、体重、性别、饮食和医学状况，以及个体患有的任何病症。
实现本文所公开的组合治疗的药物制剂要么是单一剂型(任选地组合的单一剂型)，要么是主要用于同时施用的单独剂型。在本说明书中，制剂可以是分别含有两种活性剂的药盒制剂。实现本公开内容的组合治疗的药物制剂也可作为通过需要两步施用的方案来施用的任一种药剂顺序地施用。两步给药方案可需要顺序施用活性剂或间隔施用单独的活性剂。多个施用步骤之间的时段可以为数分钟至数小时，这取决于每种活性剂的特性，例如活性剂的动力学曲线和效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期。靶标分子浓度的昼夜节律变化被用于确定最优给药间隔。
在另一方面中，本公开内容的另一个实施方案提供了包含化学式1的化合物、以及可药用的载体或添加剂的药物制剂(组合制剂)；或者包含化学式1的化合物、尼达尼布或其可药用盐、以及可药用的载体或添加剂的药物制剂(组合制剂)。
术语“可药用的”意指适合用作药物制剂，通常被认为对于用作药物制剂是安全的，并且由国家管理机构正式批准用作药物制剂，或者被列入韩国药典(KoreanPharmacopoeia)或美国药典(United States Pharmacopoeia)中。
为了治疗上述疾病或病症，本文所述的一种或更多种活性剂可以如下被施用：根据本发明的多种活性剂可一起包含在下述的一种制剂中，或者多种活性剂可以包含在单独的制剂中并一起服用。
鼻内施用
根据本发明的活性剂可以经鼻施用，并且鼻内施用对于本公开内容的医学用途可以是特别优选的。在本发明中，这样的经鼻施用包括常规吸入施用。
这样的“鼻内施用”意指将组合物穿过鼻或鼻道中的一者或二者递送到鼻和鼻道中，其包括通过喷雾机制或液滴机制来递送，或者通过活性剂的雾化来递送。组合物通过吸入的施用可通过喷雾或液滴机制经递送通过鼻或口。
对于经鼻或吸入递送，本发明的组合物可以通过本领域技术人员公知的方法，例如用典型的增溶剂、稀释剂、分散剂(例如盐水)、防腐剂(例如苯甲醇)或吸收促进剂等但不限于此来配制。该液体药物组合物可以以与稍后描述的经口施用组合物相同的方法来制备。
这样的鼻内施用可使用本发明所属领域已公知的鼻内递送装置进行，并且在这些装置中可以使用抛射剂例如碳氟化合物和氢氟烷烃。
经口施用
本发明的化合物可经口施用(包括通过吞咽)使得化合物进入消化道，或直接从口(例如，经颊或舌下施用)吸收到血流中。
用于经口施用的合适的组合物包括固体、液体、凝胶或粉末制剂，并且具有例如片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的剂型。
用于经口施用的组合物可任选地是经肠溶包衣的，并可通过肠溶包衣表现出延迟或持续释放。换言之，根据本发明的用于经口施用的组合物可以是具有立即释放或调节释放模式的制剂。
液体制剂可包括溶液剂、糖浆剂和混悬剂，其可用于软胶囊剂或硬胶囊剂。这样的制剂可包含可药用载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。制剂还可包含一种或更多种乳化剂和/或助悬剂。
在片剂剂型中，存在的药物、活性成分的量可以为按剂型的重量计约0.05％至约95％，更通常地按重量计约2％至约50％。另外，片剂可包含崩解剂，其占剂型的按重量计约0.5％至约35％，更通常地约2％至约25％。崩解剂的一些实例包括但不限于乳糖、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精或其混合物。
用于片剂的合适润滑剂可以以按重量计约0.1％至约5％的量存在，并且包括但不限于滑石、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。
用于片剂的合适黏合剂包括但不限于明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。用于片剂的合适稀释剂包括但不限于甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素和淀粉。
用于片剂的合适增溶剂可以以按重量计约0.1％至约3％的量存在，并且包括但不限于聚山梨酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、碳酸丙烯酯、二甘醇单乙醚、二甲基异山梨醇、聚乙二醇(天然的或氢化的)蓖麻油、HCORTM(Nikkol)、油酯、GelucireTM、辛酸/辛酸单/二甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯和Solutol HSTM。
肠胃外施用
本公开内容的化合物可直接施用到血流、肌肉或内脏中。用于肠胃外施用的合适方式包括静脉内、肌内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适装置包括注射器(包括针注射器和无针注射器)和输注方法。
用于肠胃外施用的组合物可配制为立即释放或调节释放，包括延迟释放或持续释放。
大多数肠胃外制剂是液体组合物，并且液体组合物是包含根据本发明活性成分、盐、缓冲剂、等张剂等的水溶液。
肠胃外制剂也可以以脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液制备。这些制剂可与合适的载剂例如无菌水一起使用。溶解增强剂也可用于制备肠胃外溶液。
表面施用
本发明的化合物可表面施用于皮肤或经皮施用。用于这种表面施用的制剂可包括洗剂、溶液剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、泡沫剂、植入物、贴剂等。用于表面施用制剂的可药用载体可包括水、醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。表面施用也可通过电穿孔、离子透入(iontophoresis)、超声透入(phonophoresis)等进行。
用于表面施用的组合物可配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放或持续释放。
有益效果
本公开内容提供了可用于治疗或预防肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的化学式1的化合物。换言之，本公开内容提供了化学式1的化合物的医学用途，其可用于治疗或预防肺纤维化。
本公开内容还提供了可用于治疗或预防肺纤维化的药物制剂，其包含两种活性剂：化学式1的化合物和尼达尼布或其可药用盐。换言之，本发明提供了表现出协同效应的组合治疗，并且其可用于治疗或预防肺纤维化。
附图说明
图1示出了当将每种测试化合物时经口施用于由辐射诱导的肺纤维化小鼠模型时，在辐射部位处的肺组织的马森三色(Masson's trichrome)染色的结果。
图2是当将每种测试化合物经口施用于由辐射诱导的肺纤维化小鼠模型时，在显微镜下拍摄辐射部位处的肺组织之后，使用图像程序量化胶原沉积程度的图。
图3是当将每种测试物质经口施用于博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型时，在从肺组织中提取RNA的情况下使用qPCR方法量化col1a1基因的mRNA表达的图。
图4是当将每种测试化合物经口施用于博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型时，在从肺组织中提取RNA的情况下使用qPCR方法量化TGFb基因的mRNA表达的图。
图5是当将每种测试化合物经口施用于博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型时，在通过溶解肺组织获得裂解物之后，通过使用ELISA方法测量羟基脯氨酸的量来量化的图。
具体实施方式
在下文中，借助实施例对本发明进行了相当详细的描述，以帮助本领域技术人员理解本发明。然而，以下实施例是以举例说明的方式提供的，并不旨在限制本发明的范围。明显的是，在不脱离本发明的精神和范围或牺牲其所有实质性优点的情况下，可进行多种改变。
参照例1.向其中(辐射)诱导了肺纤维化的动物模型的施用
将测试化合物经口施用于C57BL/6雄性8周龄小鼠，并且在1小时之后，将放射线(90Gy，4mm准直器)以3mm的尺寸辐照至胸部。然后，将测试化合物一天两次经口施用14天，并随后进行尸检。将小鼠肺组织用10％福尔马林固定，制作石蜡切片，并使用三色染色确定组织内胶原沉积的程度。测试组如下表1中所示。
[表1]
参照例2.向其中(博来霉素注射)诱导了肺纤维化的动物模型的施用
将C57BL/6N小鼠使用异氟醚麻醉。之后，在颈部中央进行切口以暴露气道。使用胰岛素注射器将溶于生理盐水注射溶液中的博来霉素以1.25mg/kg缓慢注射到暴露的上呼吸道中。之后，移除胰岛素注射器并缝合切口。之后，将测试化合物一天两次经口施用14天，并随后进行尸检。将小鼠的左肺组织用10％福尔马林固定，制作石蜡切片，并使用H&E染色评价肺纤维化的程度。将右肺组织裂解用于qPCR和羟基脯氨酸测量。之后，在每个实验中使用其以评价肺纤维化相关基因的表达和肺中胶原沉积的程度。测试组如下表2中所示。
[表2]
实施例1.化学式1的化合物在肺纤维化动物模型中的抗纤维化效力
根据参照例1，将测试化合物施用于辐射诱导的肺纤维化的小鼠模型，并进行尸检。将小鼠肺组织在10％中性福尔马林中固定一天，并制作石蜡切片。为了去除组织周围的石蜡，使其顺序地在二甲苯，95％、90％和70％的乙醇溶液中各反应5分钟。为了活化组织抗原，将组织浸入0.1M柠檬酸(pH 6.0)溶液中并煮沸20分钟。然后，使其顺序地与Bouin溶液反应1分钟，与Weigert苏木精反应10分钟，与磷钨酸/磷钼酸反应10分钟，与苯胺蓝反应5分钟，以及与1％乙酸反应1分钟。接下来，在脱水过程之后，用盖玻片密封并在显微镜下观察(Carl Zeiss Vision)。
作为测试结果，如图1和2所示，与载剂组(G1)相比，所有测试化合物施用组中都确认了抑制胶原沉积的抗纤维化作用。其中，显示出高显著性的测试组是单独施用尼达尼布的组(G2)以及组合施用尼达尼布和化学式1的化合物的组(G4)。特别地，与施用尼达尼布的组(G2)相比，组合施用尼达尼布和化学式1的化合物的组(G4)显示出更好的效力。
总之，化学式1的化合物显著地抑制胶原沉积，胶原沉积是肺纤维化的主要评价指标，并且特别地，当化学式1的化合物与尼达尼布组合施用时，效果被证明优于单独施用尼达尼布的效果。
实施例2.化学式1的化合物在肺纤维化动物模型中的抗纤维化效力
根据参照例2，将测试化合物施用于博来霉素诱导的肺纤维化的小鼠模型中，并进行尸检。将小鼠的左肺组织在10％中性福尔马林中固定一天，并制作石蜡切片。为了去除组织周围的石蜡，将其顺序地在二甲苯，95％、90％和70％的乙醇溶液中各反应5分钟。接下来，对于三色染色，将细胞顺序地与Bouin溶液反应1分钟，与Weigert苏木精反应10分钟，与磷钨酸/磷钼酸反应10分钟，与苯胺蓝反应5分钟，以及与1％乙酸反应1分钟。接下来，在脱水过程之后，将其用盖玻片密封并在显微镜下观察(Carl Zeiss Vision)。将小鼠右肺组织的一半裂解用于qPCR，提取RNA，并合成cDNA。之后，使用qPCR设备对Col1a1(引起纤维化的胞外基质)和TGFβ(引起纤维化的重要细胞因子)进行基因表达分析。裂解另一半组织，并使用羟基脯氨酸ELISA试剂盒分析裂解物。
作为测试的结果，在图3中，当比较肺组织中的Col1a1基因表达时，没有观察到统计学上的显著差异，但是与载剂施用组(G2)相比，在所有施用组中均确认了减少趋势。另外，在图4中，当比较TGFβ的基因表达时，与载剂施用组(G2)相比，在所有施用组中均确认了显著差异。在图5中，作为确认肺组织中羟基脯氨酸的表达的结果，与载剂施用组(G2)相比，在除尼达尼布单独施用组(G7)之外的所有施用组中均确认了显著差异。在尼达尼布和式1化合物的组合施用组(G6)中确认了特别好的结果。
总之，化学式1的化合物显著了抑制胶原沉积，胶原沉积是肺纤维化的主要评价指标，并且特别地，当与尼达尼布组合施用时，效果被证明优于单独施用尼达尼布的效果。

Claims (8)

1.用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的化学式1的化合物。
[化学式1]
2.权利要求1所述的药物制剂，其中所述肺纤维化是由药物治疗或辐射暴露引起的。
3.权利要求1所述的药物制剂，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含作为活性剂的尼达尼布或其可药用盐。
5.用于治疗或预防肺纤维化的方法，其包括向需要治疗或预防肺纤维化的对象施用治疗或预防有效量的化学式1的化合物。
[化学式1]
6.权利要求5所述的方法，其中所述肺纤维化是由药物治疗或辐射暴露引起的。
7.权利要求6所述的方法，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
8.权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述对象施用治疗或预防有效量的尼达尼布或其可药用盐。
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