JP2023096079A - 化合物の製剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 本開示は、FXRアゴニストの製剤、例えば錠剤、およびその治療での使用に関する。本開示はまた、このような製剤を得るための方法に関する。本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、そしてFXRのアゴニストまたはモジュレーターとして働く、化合物の製剤に関する。本開示はさらに、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および/または状態の処置および/または予防のための、このような化合物の製剤の使用に関する。【選択図】 図2B
Description
関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮特許出願第62/816,771号(2019年3月11日出願)に対する優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮特許出願第62/816,771号(2019年3月11日出願)に対する優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
分野
本開示は、FXRアゴニストの、錠剤などの製剤、およびその治療での使用に関する。
本開示は、FXRアゴニストの、錠剤などの製剤、およびその治療での使用に関する。
背景
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、そしてFXRのアゴニストまたはモジュレーターとして働く、化合物の製剤に関する。本開示はさらに、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および/または状態の処置および/または予防のための、このような化合物の製剤の使用に関する。
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、そしてFXRのアゴニストまたはモジュレーターとして働く、化合物の製剤に関する。本開示はさらに、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および/または状態の処置および/または予防のための、このような化合物の製剤の使用に関する。
NR1H4受容体(FXR)に結合する化合物は、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして働き得る。FXRアゴニストは、NR1H4受容体の結合による、疾患および状態の処置および/または予防のためのために有用である。1つのこのようなFXRアゴニストは、下記の構造:
を有する化合物(本明細書中以下で、「化合物1」または式(I)の化合物と称される)である。
化合物1は、GS-9674またはシロフェキソル(cilofexor)としても公知である。
要旨
本開示は、いくつかの実施形態において、化合物1(GS-9674またはシロフェキソルとしても公知)を含有する薬学的組成物を提供する。
本開示は、いくつかの実施形態において、化合物1(GS-9674またはシロフェキソルとしても公知)を含有する薬学的組成物を提供する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約20%w/w未満の化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
いくつかの実施形態において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)によ
り媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置する方法が、本明細書中で提供され、この方法は、約20%w/w未満の化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
り媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置する方法が、本明細書中で提供され、この方法は、約20%w/w未満の化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、3%w/w~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
いくつかの実施形態において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置する方法が、本明細書中で提供され、この方法は、3%w/w~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
詳細な説明
定義
本開示で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用されている文脈がそうではないことを示す範囲以外は一般に、下記の意味を有することを意図される。
定義
本開示で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用されている文脈がそうではないことを示す範囲以外は一般に、下記の意味を有することを意図される。
その文脈がそうではないことを要求しない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む(comprise)」およびその変形、例えば、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」は、オープンな包括的な意味、すなわち、「含むが、限定されない」と解釈されるべきである。
本明細書を通しての、「1つの実施形態」または「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本開示の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通しての種々の箇所での、語句「1つの実施形態」または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態をいうわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、1つまたはそれより多くの実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられ得る。
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な非毒性の塩基または酸(無機塩基または無機酸、および有機塩基または有機酸が挙げられる)から調製される塩をいう。本明細書中に記載される化合物が1つまたはそれより多くの酸性基または塩基性基を含む場合、本開示は、それらの対応する薬学的または毒物学的に受容可能な塩、特に、それらの薬学的に利用可能な塩も包含する。従って、酸性基を含む、本明細書中に記載される化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩としてこれらの基に存在し得、そして本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用され得る。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(すなわち、トロメタミン)もしくはアミノ酸)との塩が挙げられる。1つまたはそれより多くの塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基
を含む、本明細書中に記載される化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在し得、そして本発明に従って、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用され得る。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知である他の酸が挙げられる。本開示の化合物が、その分子内に酸性基と塩基性黄とを同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、内部塩またはベタイン(双性イオン)もまた包含する。代表的な塩は、当業者に公知である慣例的な方法によって、例えば、これらを有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と、溶媒中または分散剤中で接触させることによって、あるいは他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換によって、得られ得る。本開示はまた、低い生理学的適合性に起因して、薬剤における使用に直接は適さないが、例えば、化学反応の中間体として、または薬学的に受容可能な塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を包含する。
を含む、本明細書中に記載される化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在し得、そして本発明に従って、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用され得る。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知である他の酸が挙げられる。本開示の化合物が、その分子内に酸性基と塩基性黄とを同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、内部塩またはベタイン(双性イオン)もまた包含する。代表的な塩は、当業者に公知である慣例的な方法によって、例えば、これらを有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と、溶媒中または分散剤中で接触させることによって、あるいは他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換によって、得られ得る。本開示はまた、低い生理学的適合性に起因して、薬剤における使用に直接は適さないが、例えば、化学反応の中間体として、または薬学的に受容可能な塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を包含する。
「薬学的組成物」とは、本明細書中に記載される化合物(例えば、化合物1)、および生物学的に活性な化合物の哺乳動物(例えば、ヒト)への送達のために当該分野において一般的に承認されている媒体との、配合物をいう。このような媒体としては、そのための全ての薬学的に受容可能な賦形剤が挙げられる。
「有効量」または「治療有効量」とは、その必要がある患者に投与される場合に、本開示による化合物が有用性を有する疾患状態、状態または障害の処置を行うために十分である、本開示による化合物の量をいう。このような量は、研究者または臨床医により求められる、組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を惹起するために十分である。治療有効量を構成する、本開示による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排出の速度、処置の持続時間、処置される疾患状態または障害の種類およびその重篤度、本開示の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事などの要因に依存して変わる。このような治療有効量は、当業者により、自身の知識、技術水準、および本開示を考慮して、慣用的に決定され得る。
「予防(prevention)」または「予防する(「preventing」)または「予防(prophylaxis)」は、疾患または状態の臨床的症状が発症しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、いくつかの実施形態において、その疾患または状態の危険があるかまたはその家族歴を有する被験体(ヒトを含む)に投与され得る。
疾患の「処置(treatment)」および「処置する(treating)」は、以下:
(1)疾患が発症することを予防するか、またはその危険を低下させること、すなわち、その疾患の臨床的な症状が、その疾患に曝露され得るかまたは罹患しやすくあり得るがその疾患の症状をまだ経験も表示もしていない被験体において発症しないようにすること、
(2)疾患を阻害すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の発症を止めるかまたは減少させること、および
(3)疾患を軽減すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の後退を引き起こすこと
を含む。
(1)疾患が発症することを予防するか、またはその危険を低下させること、すなわち、その疾患の臨床的な症状が、その疾患に曝露され得るかまたは罹患しやすくあり得るがその疾患の症状をまだ経験も表示もしていない被験体において発症しないようにすること、
(2)疾患を阻害すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の発症を止めるかまたは減少させること、および
(3)疾患を軽減すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の後退を引き起こすこと
を含む。
用語「被験体」または「患者」とは、処置、観察または実験の対象であったか、または対象となる予定である、動物、例えば哺乳動物(ヒトを含む)をいう。本明細書中に記載される方法は、ヒトの治療および/または獣医学での用途において有用であり得る。いくつかの実施形態において、この被験体は哺乳動物(または患者)である。いくつかの実施形態において、この被験体(または患者)は、ヒト、家庭動物(例えば、イヌおよびネコ)、農場動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ)、ならびに/または実験室動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル)である。いくつかの実施形態において、この被験体(または患者)はヒトである。
「その必要があるヒト(または患者)」とは、特定の処置から利益を受ける、例えば、本明細書中で開示される化合物を用いて本願に従って処置される、疾患または状態を有し得るか、または有すると疑われるヒトをいう。
「薬学的に受容可能な」または「生理学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトでの薬学的使用に適切な薬学的組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の物質をいう。
本明細書中で使用される場合、定量的な測定値の文脈で使用される用語「約」とは、示される量±10%を意味する。例えば、「約2:8」とは、1.8~2.2:7.2~8.8を意味する。
本開示全体の、値の数値範囲の記載は、その範囲を定義している値を含めて、その範囲内に入る各別々の値を個々にいうことの短縮した記載として働くことを意図され、そして各別々の値は、それが本明細書中に個々に記載されているかのように、本明細書中に包含される。
用語「%w/w」とは、本明細書中で使用される場合、成分を含有する組成物の総重量に基づく、その成分の重量をいう。例えば、成分Aが、50%w/wの量で100mgの組成物中に存在する場合、成分Aは、50mgの量で存在する。
用語「キャリア」または「薬学的に受容可能なキャリア」または「賦形剤」または「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、化合物が一緒に投与される、希釈剤、崩壊剤、沈殿抑制剤、界面活性剤、グライダント、結合剤、滑沢剤、ならびに他の賦形剤およびビヒクルをいう。キャリアは一般に、本明細書中に記載されており、そしてまた、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」にE.W.Martinにより記載されている。キャリアの例としては、一ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー407、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤4102、およびシリコーンエマルジョンが挙げられ得るが、これらに限定されない。しかし、薬学的組成物のために選択されるキャリア、および組成物中のこのようなキャリアの量は、製剤化の方法(例えば、乾式顆粒製剤化、固体分散製剤化)に依存して変わり得ることが理解される
べきである。
べきである。
用語「希釈剤」とは、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化合物をいう。希釈剤はまた、化合物を可溶化するように働き得る。希釈剤の非限定的な例としては、デンプン、糖、二糖、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、圧縮性糖(compressible sugar)、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、リン酸水素カルシウム脱水物、マンニトール、およびリン酸三カルシウムが挙げられる。
用語「結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、キャリアの活性成分と不活性成分とを一緒に結合させて、凝集性の不連続な部分を維持するために使用され得る、任意の薬学的に受容可能なフィルムをいう。結合剤の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、およびエチルセルロースが挙げられる。
用語「崩壊剤」とは、固体調製物に添加すると、その投与後の破壊または崩壊を容易にし、そして可能な限り効率的な活性成分の放出を可能にして、その迅速な溶解を可能にする物質をいう。崩壊剤の非限定的な例としては、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、αデンプン、およびアルギニン酸が挙げられる。
用語「滑沢剤」とは、粉末ブレンドに添加されて、打錠またはカプセル化のプロセス中に、圧縮された粉末塊が設備に固着することを防ぐ物質をいう。滑沢剤は、型からの錠剤の排出を補助し得、そして粉末の流れを改善し得る。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、または滑石;およびラウリン酸、オレイン酸、およびC8/C10脂肪酸が挙げられる脂肪酸などの可溶化剤が挙げられる。
用語「フィルムコーティング」とは、基材(例えば、錠剤)の表面の薄い均一なフィルムをいう。フィルムコーティングは、活性成分(単数または複数)を光分解による分解から保護するために、特に有用である。フィルムコーティングの非限定的な例としては、ポリビニルアルコールベースのもの、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セルロースフィルムコーティングが挙げられる。
用語「グライダント」とは、錠剤の圧縮中に流れ特性を改善するため、および抗ケーキング効果を生じるために、錠剤およびカプセル製剤において使用される物質をいう。グライダントの例としては、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、フュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが挙げられ得る。
薬学的組成物
本明細書中で、FXRアゴニストを含有する薬学的組成物が提供される。
本明細書中で、FXRアゴニストを含有する薬学的組成物が提供される。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
化合物1は、当業者に公知である方法、例えば、米国特許出願公開第2014/022
1659号に記載される方法を使用して、合成および特徴付けされ得る。
1659号に記載される方法を使用して、合成および特徴付けされ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、改善された溶解特性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、被験体集団における薬物曝露の変動の、薬物負荷に依存する低下を示す。例えば、いくつかの実施形態において、薬物負荷の低下の、化合物1の曝露の増加の百分率に対する影響は、より低い化合物1の薬物負荷からのより高い曝露を有する1またはそれより多くの被験体と比較して、より高い化合物1の薬物負荷からのより低い薬物曝露を示す1またはそれより多くの被験体について、より大きい。
いくつかの実施形態において、化合物1を高脂肪の食事と一緒に投与すると、絶食状態、または軽脂肪もしくは中程度の脂肪の食事と一緒の投与と比較して、化合物1の曝露が増大する。
いくつかの実施形態において、化合物1の曝露の増加の百分率に対する高脂肪の食事の影響は、化合物1を絶食条件または軽脂肪の食事と一緒に摂取する場合により高い薬物曝露を示す被験体と比較して、化合物1を絶食条件下で、または軽脂肪の食事と一緒に摂取する場合により低い薬物曝露を示す被験体について、より大きい。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約20%w/w未満の化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、3%w/w~20%w/wの化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約25%w/w未満の化合物1:
またはその薬学的に受容可能な塩、
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、5%w/w~25%w/wの化合物1:
またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、化合物1のトロメタミン塩、例えば形態Iを含有し、これは、双生イオンと比較して改善されたバイオアベイラビリティを付与することが示されており、そして薬物製品において、適切な化学的安定性および物理的安定性を有する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約25%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、5%w/w~20%w/wの化合物1のトロメタミン塩:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約1%w/w~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約3%w/w~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約20%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約8%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約8%w/w~約12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、3%w/w~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~20%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~8%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、8%w/w~12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約3%w/w~約25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、3%w/w~25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約30%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約25%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約20%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約18%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約15%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約10%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約8%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約7%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約6%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約3%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~30%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~20%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~18%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~15%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~10%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/w~3%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約30%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約20%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約18%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約15%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約14%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約12%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約10%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、こ
の薬学的組成物は、約8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約1%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
の薬学的組成物は、約8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約1%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、20%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、18%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、15%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、14%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、12%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、10%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約3%w/w~約25%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約25%w/wの化合物1またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約20%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約12%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約10%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約8%w/wの化合物1またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約8%w/w~約12%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、3%w/w~25%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~25%w/wの化合物1またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~20%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~15%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~12%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~10%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~8%w/wの化合物1またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、8%w/w~12%w/wの化合物1またはそのトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約3%~約25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%~約25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、3%~25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%~25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約25%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約20%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約18%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約15%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約10%w/w未満の化合物1のトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約8%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約7%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約6%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~20%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~18%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~15%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~10%w/wの化合物1のトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~8%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~7%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~5%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約3%w/w~約25%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約25%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w~約8%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、3%w/w~20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態にお
いて、この薬学的組成物は、5%w/w~10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~8%w/wの化合物1を含有する。
いて、この薬学的組成物は、5%w/w~10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/w~8%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約25%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約20%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約18%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約15%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約12%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約10%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約8%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/w未満の化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~25%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、20%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~18%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~8%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%~5%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約20%w/wの化合物1を含有する。約20%w/wの化合物1とはまた、約24%w/wの化合物1のトロメタミン塩もいう。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、20%w/wの化合物1を含有する。20%w/wの化合物1とはまた、24%w/wの化合物1のトロメタミン塩もいう。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約18%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約8%w/wの化合物1。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約2.5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約1%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、18%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、8%w/wの化合物1。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、2.5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、1%w/wの化合物1を含有す
る。
る。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約200mg~約1mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約150mg~約10mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約125mg~約15mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約100mg~約30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約100mg~約20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約50mg~約200mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約50mg~約150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約10mg~約50mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、200mg~1mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、150mg~10mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、125mg~15mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mg~30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mg~20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、50mg~200mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、50mg~150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、10mg~50mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約90mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約80mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約70mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約60mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約50mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約40mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約10mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、90mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、80mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、70mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、60mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、50mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、40mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、10mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、約5%~約12%w/w、または約8%から約12%w/wまでの量
で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、約5%~約12%w/w、または例えば約8%~約12%w/wの量で存在する。
で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、約5%~約12%w/w、または例えば約8%~約12%w/wの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、5%~12%w/w、または8%から12%w/wまでの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、5%~12%w/w、または例えば8%~12%w/wの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、約12%w/wの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、約12%w/wの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、12%w/wの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、12%w/wの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、約8%w/wの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、約8%w/wの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、100mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、8%w/wの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、30mgの化合物1を含有し、ここで化合物1は、8%w/wの量で存在する。
賦形剤/キャリア
上で議論されたように、本明細書中で開示される薬学的組成物は、化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。本明細書中で開示される薬学的組成物は、薬学的賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、充填剤、グライダント、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、およびこれらの組み合わせをさらに含有し得る。このような組成物は、製薬の分野において周知である様式で調製され得る(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.を参照のこと)。
上で議論されたように、本明細書中で開示される薬学的組成物は、化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。本明細書中で開示される薬学的組成物は、薬学的賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、充填剤、グライダント、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、およびこれらの組み合わせをさらに含有し得る。このような組成物は、製薬の分野において周知である様式で調製され得る(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.を参照のこと)。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮性糖、リン酸水素カルシウム脱水物、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸三カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される希釈剤を含有する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物を、約0から約50%w/wまで、約5%~約45%w/w、約10%~約40%w/w、約15%~約35%w/w、または約20%~約30%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約0%w/w、約5%w
/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、約22%w/w、約25%w/w、約27%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、または約50%で存在する。1つの例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約22.3%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約28%w/wで存在する。なお別の実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約20%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約24%w/wで存在する。さらなる例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約26%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約30%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約30.8%で存在する。
/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、約22%w/w、約25%w/w、約27%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、または約50%で存在する。1つの例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約22.3%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約28%w/wで存在する。なお別の実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約20%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約24%w/wで存在する。さらなる例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約26%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約30%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約30.8%で存在する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物を、0から50%w/wまで、5%~45%w/w、10%~40%w/w、15%~35%w/w、または20%~30%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、0.1%w/w、5%w/w、10%w/w、15%w/w、20%w/w、22%w/w、25%w/w、27%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w、または50%で存在する。1つの例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、22.3%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、28%w/wで存在する。なお別の実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、20%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、24%w/wで存在する。さらなる例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、26%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、30%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、30.8%で存在する。
別の実施形態において、この薬学的組成物は、微結晶性セルロースを、約0~約70%w/w、約5%~約65%w/w、約10%~約65%w/w、約10%~約60%w/w、約15%~約60%w/w、約20%~約60%w/w、または約15%~約60%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、この微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約0%w/w、約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、約22%w/w、約25%w/w、約27%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、約55%w/w、または約60%w/w、または約65%w/wで存在する。1つの例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約27%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約28.4%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約45%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約25.5%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約62%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約57.5%w/wで存在する。
別の実施形態において、この薬学的組成物は、微結晶性セルロースを、0~70%w/w、5%~65%w/w、10%~65%w/w、10%~60%w/w、15%~60%w/w、20%~60%w/w、または15%~60%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、この微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、0.1
%w/w、5%w/w、10%w/w、15%w/w、20%w/w、22%w/w、25%w/w、27%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w、50%w/w、55%w/w、60%w/w、または65%w/wで存在する。1つの例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、27%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、28.4%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、45%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、25.5%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、62%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、57.5%w/wで存在する。
%w/w、5%w/w、10%w/w、15%w/w、20%w/w、22%w/w、25%w/w、27%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w、50%w/w、55%w/w、60%w/w、または65%w/wで存在する。1つの例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、27%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、28.4%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、45%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、25.5%w/wで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、62%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、57.5%w/wで存在する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールを、約0~約70%w/w、約10%~約65%w/w、約15%~約65%w/w、約15%~約60%w/w、または約20%~約60%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールは、この薬学的組成物中に、約0%w/w、約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、約22%w/w、約25%w/w、約27%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、約55%w/w、約57%w/w、約60%w/w、または約65%w/wで存在する。1つの例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約54.6%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約56.8%w/wで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約51.4%w/wで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約22.4%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約21.7%w/wで存在する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールを、0~70%w/w、10%~65%w/w、15%~65%w/w、15%~60%w/w、または20%~60%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールは、この薬学的組成物中に、0%w/w、5%w/w、10%w/w、15%w/w、20%w/w、22%w/w、25%w/w、27%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w、50%w/w、55%w/w、57%w/w、60%w/w、または65%w/wで存在する。1つの例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、54.6%w/wで存在する。別の例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、56.8%w/wで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、51.4%w/wで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、22.4%w/wで存在する。さらに例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、21.7%w/wで存在する。
なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物を、約0~約95%w/w、約20~約95%w/w、約30~約95%w/w、約40~約95%w/w、約50%~約95%w/w、約55%~約95%w/w、または約60%~約95%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、約20%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、約55%w/w、約60%w/w、約62%、約65%、約67%、約70%、約72%、約75%、約77%、約80%、約82%、約85%、約87%、約90%w/w、または約95%w/wで存在する。
なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物を、0~95%w/w、20~95%w/w、30~95%w/w、40~95%w/w、50%~95%w/w、55%~95%w/w、または60%~95%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、20%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w、50%w/w、55%w/w、60%w/w、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、87%、90%w/w、または95%w/wで存在する。
なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールと微結晶性セルロースとの混合物を、約0~約90%w/w、約20~約90%w/w、約30~約90%w/w、約40~約90%w/w、約50%~約90%w/w、約55%~約90%w/w、または約60%~約90%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールと微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、約20%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、約55%w/w、約60%w/w、約62%、約65%、約67%、約70%、約72%、約75%、約77%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、または約90%w/wで存在する。
なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールと微結晶性セルロースとの混合物を、0~90%w/w、20~90%w/w、30~90%w/w、40~90%w/w、50%~90%w/w、55%~90%w/w、または60%~90%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールと微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、20%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w、50%w/w、55%w/w、60%w/w、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、または90%w/wで存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、ポビドン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤を含有する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、クロスポビドンを、約1~約30%w/w、約1~約25%w/w、約1~約20%w/w、約1~約15%w/w、約2.5~約15%w/w、または約5~約15%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約1%w/w、約2%w/w、約3%w/w、約4%w/w、約5%w/w、約6%w/w、約7%w/w、約8%w/w、約9%w/w、約10%w/w、約11%w/w、約12%w/w、約13%w/w、約14%w/w、または約15%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約7%w/wの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約10%w/wの量で存在する。なお別の実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約5%w/wの量で存在する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、クロスポビドンを、1~30%w/w、1~25%w/w、1~20%w/w、1~15%w/w、2.5~15%w/w、または5~15%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、1%w/w、2%w/w、3%w/w、4%w/w、
5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w、11%w/w、12%w/w、13%w/w、14%w/w、または15%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、7%w/wの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、10%w/wの量で存在する。なお別の実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、5%w/wの量で存在する。
5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w、11%w/w、12%w/w、13%w/w、14%w/w、または15%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、7%w/wの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、10%w/wの量で存在する。なお別の実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、5%w/wの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるグライダントを含有する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を、約0~約5%w/w、約0.1~約4.5%w/w、約0.1~約4%w/w、約0.5~約5.0%w/w、約0.5~約3%w/w、約0.5~約2%w/w、または約0.5~約1.5%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、約0%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約0.75%w/w、約1%w/w、約1.25%w/w、約1.5%w/w、または約2%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、この薬学的組成物中に、約1%w/wの量で存在する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を、0~5%w/w、0.1~4.5%w/w、0.1~4%w/w、0.5~5.0%w/w、0.5~3%w/w、0.5~2%w/w、または0.5~1.5%w/wの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、0%w/w、0.1%w/w、0.5%w/w、0.75%w/w、1%w/w、1.25%w/w、1.5%w/w、または2%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、この薬学的組成物中に、1%w/wの量で存在する。
いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される滑沢剤を含有する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウムを、約0~約3%w/w、約0.1~約2.5%w/w、約0.5~約3%w/w、約0.5~約2.5%w/w、約0.5~約2%w/w、約1~約3%w/w、または約1から約2%w/wまでの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約0.1%、約0.5%w/w、約0.75%w/w、約1%w/w、約1.25%w/w、約1.5%w/w、約1.75%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、または約3%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約1.75%w/wの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約1.5%w/wの量で存在する。なお別の実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約1%w/wの量で存在する。
1つの実施形態において、この薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウムを、0~3%w/w、0.1~2.5%w/w、0.5~3%w/w、0.5~2.5%w/w、0.5~2%w/w、1~3%w/w、または1から2%w/wまでの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、0.1%、0.5%w/w、0.75%w/w、1%w/w、1.25%w/w、1.
5%w/w、1.75%w/w、2%w/w、2.5%w/w、または3%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、1.75%w/wの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、1.5%w/wの量で存在する。なお別の実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、1%w/wの量で存在する。
5%w/w、1.75%w/w、2%w/w、2.5%w/w、または3%w/wの量で存在する。1つの例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、1.75%w/wの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、1.5%w/wの量で存在する。なお別の実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、1%w/wの量で存在する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約40%~約60%w/wの微結晶性セルロース、(c)約20%~約30%w/wのラクトース一水和物、(d)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、および約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)40%~60%w/wの微結晶性セルロース、(c)20%~30%w/wのラクトース一水和物、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約0.5%~約2%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約55%~約65%w/wの微結晶性セルロース、(c)約25%~約35%w/wのラクトース一水和物、(d)約1%~約10%w/wのクロスポビドン、および約0.5%~約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)0.5%~2%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)55%~65%w/wの微結晶性セルロース、(c)25%~35%w/wのラクトース一水和物、(d)1%~10%w/wのクロスポビドン、および0.5%~1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約20%~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約40%~約50%w/wの微結晶性セルロース、(c)約20%~約30%w/wのマンニトール、(d)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、および約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)20%~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)40%~50%w/wの微結晶性セルロース、(c)20%~30%w/wのマンニトール、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約20%~約30%w/wの微結晶性セルロース、(c)約50%~約60%w/wのマンニトール、(d)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、および約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~10%w/wの化合物1
またはその薬学的に受容可能な塩、(b)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
またはその薬学的に受容可能な塩、(b)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、(c)約50%~約60%w/wのマンニトール、(d)約20%~約30%w/wの微結晶性セルロース、(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)5%~10%w/wのクロスポビドン、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約7%w/wのクロスポビドン、(c)約55%w/wのマンニトール、(d)約27%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)7%w/wのクロスポビドン、(c)55%w/wのマンニトール、(d)27%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、(c)約50%~約60%w/wのマンニトール、(d)約20%~約30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)5%~10%w/wのクロスポビドン、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約14%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約7%w/wのクロスポビドン、(c)約51%w/wのマンニトール、(d)約25.5%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)14%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)7%w/wのクロスポビドン、(c)51%w/wのマンニトール、(d)25.5%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。
投与の様式
本明細書中で開示される薬学的組成物は、単回用量または複数用量のいずれかで、例えば、直腸、頬、鼻内および経皮の経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または移植されたかもしくはコーティングされたデバイス、例えばステント、例えば動脈に挿入される円筒形ポリマーを介するものが挙げられる種々の方法により投与され得る。
本明細書中で開示される薬学的組成物は、単回用量または複数用量のいずれかで、例えば、直腸、頬、鼻内および経皮の経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または移植されたかもしくはコーティングされたデバイス、例えばステント、例えば動脈に挿入される円筒形ポリマーを介するものが挙げられる種々の方法により投与され得る。
1つの投与様式は、非経口、例えば、注射によるものである。本明細書中に記載される薬学的組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、例えば、水性、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油での油性の、懸濁物またはエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
別の投与様式は、吸入によるものである。吸入または通気のための組成物としては、薬学的に受容可能な、水性または有機製の溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられ得る。この液体または固体の組成物は、本明細書中に記載されるような、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、これらの組成物は、局所または全身の効果のために、口腔または鼻の呼吸経路によって投与される。他の実施形態において、薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性気体の使用により霧状にされ得る。霧状にされた溶液は、霧状化デバイスから直接吸入され得るか、またはこの霧状化デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、好ましくは経口または経鼻で、製剤を適切な様式で送達するデバイスから投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される薬学的組成物は、経口投与され得る。投与は、例えば、錠剤、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤を介し得る。少なくとも1つの本明細書中に記載される化合物を含有する固体の薬学的組成物を作製する際に、この活性成分は通常、賦形剤により希釈され、そして/またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリアなどに収容される。この賦形剤が希釈剤として働く場合、これは、固体、半固体、または液体物質の形態であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒質として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒質中で)、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、および滅菌包装された粉末の形態であり得る。
錠剤などの固体の薬学的組成物を調製するために、主要な活性成分(単数または複数)は、薬学的賦形剤と混合されて、本明細書中に記載される化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤化組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物を均質と称する場合、その活性成分(単数または複数)は、この組成物全体にわたり均一に分散し得、その結果、この組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの、等しく有効な単位剤形に容易に細分割され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される薬学的組成物は、当該分野において公知である手順を使用することによって、被験体に投与された後に、活性成分(単数または複数)の迅速な放出、徐放または遅延された放出を提供するように製剤化され得る。「徐放製剤」とは、治療剤を身体内で長期間にわたってゆっくりと放出するように設計される製剤であり、一方で、「即時放出製剤」とは、治療剤を身体内で短期間で迅速に放出するように設計される製剤である。場合により、この即時放出製剤は、この治療剤が身体内の所望の標的(例えば、胃)に達したときにのみ放出されるように、コーティングされ得る。
本明細書中で開示される薬学的組成物が錠剤または丸剤に製剤化されるいくつかの実施形態において、この錠剤または丸剤は、延長/持続した作用の利点を与える剤形を提供するように、または胃の酸条件から保護するように、コーティングされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、この錠剤または丸剤は、単独でかまたは蝋と一緒に使用される、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を含有し得る。さらに、この錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、この外側投薬成分は、この内側投薬成分を覆うエンベロープの形態であり得る。これらの2つの成分は、胃内での分解に抵抗し、そして内側成分が無傷なままで十二指腸に入ることを可能にするように、または放出を遅延させられるように働く、腸溶層により分離され得る。種々の物質が、腸溶層またはコーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
本明細書中で開示される薬学的組成物が錠剤または丸剤に製剤化されるいくつかの実施形態において、この錠剤または丸剤は、即時放出のためにコーティングされ得るか、または他の方法で配合され得る。
本明細書中で開示される薬学的組成物が錠剤または丸剤に製剤化されるいくつかの実施形態において、この錠剤または丸剤は、フィルムコーティングを有し得る。いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、光分解による分解を制限するように構成される。適切なフィルムコーティングは、市販の調製物の慣用的なスクリーニングにより選択され得る。1つの実施形態において、このフィルムコーティングは、ポリビニルアルコールベースのコーティングを含む。別の実施形態において、このフィルムコーティングは、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および滑石のうちの1つまたはそれより多くと組み合わせたポリビニルアルコールを含む。なお別の実施形態において、このフィルムコーティングは、この薬学的組成物中に、約3.0%w/w、または3.0%w/wで存在する。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される薬学的組成物は、単層錠剤として製剤化され得る。このような単層錠剤は一般に、単一の均一な相と混合された活性成分(すなわち、化合物1または本明細書中に記載されるさらなる治療剤)を含有する。単層錠剤を作製するための例示的な方法としては、共乾式顆粒化および二回顆粒化(bi-granulation)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で開示される薬学的組成物の共乾式顆粒化は、全ての活性成分(すなわち、化合物1または本明細書中に記載されるさらなる治療剤)および賦形剤を一緒に乾式顆粒化する工程を包含する。本明細書中で開示される薬学的組成物の二回顆粒化は、(i)活性成分(例えば、化合物1および本明細書中に記載されるさらなる治療剤)ならびに賦形剤のうちの2つを一緒に共乾式顆粒化して、顆粒Aを形成する工程、(ii)第三の活性成分(例えば、本明細書中に記載される別のさらなる治療剤)および賦形剤を乾式顆粒化して、顆粒Bを形成する工程、;ならびに(iii)顆粒Aおよび顆粒Bを一緒に混合/ブレンドする工程を包含する、多工程プロセスである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する錠剤に関する。いくつかの実施形態において、化合物1の薬学的に受容可能な塩は、トロメタミン塩である。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約20%w/w未満の化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、3%w/w~20%w/wの化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約25%w/w未満の化合物1:
またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、3%w/w~25%w/wの化合物1:
またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約25%w/w未満の化合物1:
のトロメタミン塩および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、3%w/w~20%w/wの化合物1:
のトロメタミン塩および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10%~14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約1%w/w~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約3%w/w~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約25%w/wの化合物1
またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約20%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約8%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約20%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約8%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%w/w~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、3%w/w~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~20%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、8%w/w~12%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~8%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約3%~約25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%~約25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、3%~25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%~25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約3%~約25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%~約25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、3%~25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%~25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約30%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約25%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約18%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約8%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約7%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な
塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約6%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約3%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約6%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約3%w/w未満の化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~20%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~18%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~15%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~10%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~3%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約30%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約25%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約18%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約8%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約7%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約6%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w未満の化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~30%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~20%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~18%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~15%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~10%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~8%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~7%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~5%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約30%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態におい
て、この錠剤は、約18%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約14%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約1%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
て、この錠剤は、約18%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約14%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約1%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、30%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、25%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、20%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、18%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、15%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、14%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、12%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、8%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、7%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、6%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%w/wの化合物1の薬学的に受容可能な塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約30%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約18%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約8%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約7%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約1%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、30%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、25%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、20%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、18%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、15%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、
この錠剤は、14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、8%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、7%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
この錠剤は、14%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、8%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、7%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、6%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%w/wの化合物1のトロメタミン塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約3%w/w~約25%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約25%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w~約8%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、3%w/w~20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/w~8%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約25%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約18%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約12%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約8%w/w未満の化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/w未満の化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~18%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~8%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~5%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約18%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約8%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、こ
の錠剤は、約2.5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約1%w/wの化合物1を含有する。
の錠剤は、約2.5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約1%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、20%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、18%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、15%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、12%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、8%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、2.5%w/wの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%w/wの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約200mg~約1mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約150mg~約10mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約125mg~約15mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約100mg~約30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約100mg~約20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約50mg~約200mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約50mg~約150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10mg~約50mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、200mg~1mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、150mg~10mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、125mg~15mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、100mg~30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、100mg~20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、50mg~200mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、50mg~150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10mg~50mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約90mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約80mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約70mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約60mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約50mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約40mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約10mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、150mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、90mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、80mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、70mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、60mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、50mgの化合
物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、40mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10mgの化合物1を含有する。
物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、40mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、30mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、20mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、10mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%~約70%w/wの微結晶性セルロースをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約25%~約60%w/wの微結晶性セルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、20%~70%w/wの微結晶性セルロースをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、25%~60%w/wの微結晶性セルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約15%~約65%w/wのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約20%~約60%w/wのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、15%~65%w/wのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、20%~60%w/wのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約5%~約10%w/wのクロスポビドンをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、5%~10%w/wのクロスポビドンをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約40%~約60%w/wの微結晶性セルロース、(c)約20%~約30%w/wのラクトース一水和物、(d)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)40%~60%w/wの微結晶性セルロース、(c)20%~30%w/wのラクトース一水和物、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約5%~約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約40%~約60%w/wの微結晶性セルロース、(c)約20%~約30%w/wのラクトース一水和物、(d)約5%~約10%w/w
のクロスポビドン、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
のクロスポビドン、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)5%~10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)40%~60%w/wの微結晶性セルロース、(c)20%~30%w/wのラクトース一水和物、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約6%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約58%w/wの微結晶性セルロース、(c)約28%w/wのラクトース一水和物、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)6%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)58%w/wの微結晶性セルロース、(c)28%w/wのラクトース一水和物、(d)7%w/wのクロスポビドン、および(e)1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約5%w/wの化合物1、(b)約58%w/wの微結晶性セルロース、(c)約28%w/wのラクトース一水和物、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)5%w/wの化合物1、(b)58%w/wの微結晶性セルロース、(c)28%w/wのラクトース一水和物、(d)7%w/wのクロスポビドン、および(e)1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約20%~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約40%~約50%w/wの微結晶性セルロース、(c)約20%~約30%w/wのラクトース一水和物、(d)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)20%~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)40%~50%w/wの微結晶性セルロース、(c)20%~30%w/wのラクトース一水和物、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約24%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約45%w/wの微結晶性セルロース、(c)約22%w/wのラクトース一水和物、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)24%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)45%w/wの微結晶性セルロース、(c)22%w/wのラクトース一水和物、(d)7%w/wのクロスポビドン、および(e)1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約20%w/wの化合物1、(b)約4
5%w/wの微結晶性セルロース、(c)約22%w/wのラクトース一水和物、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
5%w/wの微結晶性セルロース、(c)約22%w/wのラクトース一水和物、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)20%w/wの化合物1、(b)45%w/wの微結晶性セルロース、(c)22%w/wのラクトース一水和物、(d)7%w/wのクロスポビドン、および(e)1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約0.5%~約2%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約55%~約65%w/wの微結晶性セルロース、(c)約25%~約35%w/wのラクトース一水和物、(d)約1%~約10%w/wのクロスポビドン、および(e)約0.5%~約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)0.5%~2%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)55%~65%w/wの微結晶性セルロース、(c)25%~35%w/wのラクトース一水和物、(d)1%~10%w/wのクロスポビドン、および(e)0.5%~1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約1%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約62%w/wの微結晶性セルロース、(c)約31%w/wのラクトース一水和物、(d)約5%w/wのクロスポビドン、および(e)約1%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)1%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)62%w/wの微結晶性セルロース、(c)31%w/wのラクトース一水和物、(d)5%w/wのクロスポビドン、および(e)1%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)約1%w/wの化合物1、(b)約62%w/wの微結晶性セルロース、(c)約31%w/wのラクトース一水和物、(d)約5%w/wのクロスポビドン、および(e)約1%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、(a)1%w/wの化合物1、(b)62%w/wの微結晶性セルロース、(c)31%w/wのラクトース一水和物、(d)5%w/wのクロスポビドン、および(e)1%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約20%~約25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約40%~約50%w/wの微結晶性セルロース、(c)約20%~約30%w/wのマンニトール、(d)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)20%~25%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)40%~50%w/wの微結晶性セルロース、(c)20%~30%w/wのマンニトール、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約24%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約45%w/wの微結晶性セルロース、(c)約22%w/wのマンニトール、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および約(e)1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)24%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)45%w/wの微結晶性セルロース、(c)22%w/wのマンニトール、(d)7%w/wのクロスポビドン、および(e)1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約20%w/wの化合物1、(b)約45%w/wの微結晶性セルロース、(c)約22%w/wのマンニトール、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)20%w/wの化合物1、(b)45%w/wの微結晶性セルロース、(c)22%w/wのマンニトール、(d)7%w/wのクロスポビドン、および(e)1.5%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約20%~約30%w/wの微結晶性セルロース、(c)約50%~約60%w/wのマンニトール、(d)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)5%~10%w/wのクロスポビドン、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約6%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約28%w/wの微結晶性セルロース、(c)約57%w/wのマンニトール、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)6%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)28%w/wの微結晶性セルロース、(c)57%w/wのマンニトール、(d)7%w/wのクロスポビドン、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%w/wの化合物1、(b)約28%w/wの微結晶性セルロース、(c)約57%w/wのマンニトール、(d)約7%w/wのクロスポビドン、および(e)約1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%w/wの化合物1、(b)28%w/wの微結晶性セルロース、(c)57%w/wのマンニトール、(d)7%w
/wのクロスポビドン、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
/wのクロスポビドン、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、(c)約50%~約60%w/wのマンニトール、(d)約20%~約30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)5%~10%w/wのクロスポビドン、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約7%w/wのクロスポビドン、(c)約55%w/wのマンニトール、(d)約27%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)10%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)7%w/wのクロスポビドン、(c)55%w/wのマンニトール、(d)27%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約8%w/wの化合物1、(b)約7%w/wのクロスポビドン、(c)約55%w/wのマンニトール、(d)約27%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)8%w/wの化合物1、(b)7%w/wのクロスポビドン、(c)55%w/wのマンニトール、(d)27%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、(c)約50%~約60%w/wのマンニトール、(d)約20%~約30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~15%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)5%~10%w/wのクロスポビドン、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約14%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)約7%w/wのクロスポビドン、(c)約51%w/wのマンニトール、(d)約25.5%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約
1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)14%w/wの化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、(b)7%w/wのクロスポビドン、(c)51%w/wのマンニトール、(d)25.5%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約5%~約15%w/wの化合物1、(b)約5%~約10%w/wのクロスポビドン、(c)約50%~約60%w/wのマンニトール、(d)約20%~約30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)5%~15%w/wの化合物1、(b)5%~10%w/wのクロスポビドン、(c)50%~60%w/wのマンニトール、(d)20%~30%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1%~2%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)約12%w/wの化合物1、(b)約7%w/wのクロスポビドン、(c)約51%w/wのマンニトール、(d)約25.5%w/wの微結晶性セルロース、および(e)約1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、(a)12%w/wの化合物1、(b)7%w/wのクロスポビドン、(c)51%w/wのマンニトール、(d)25.5%w/wの微結晶性セルロース、および(e)1.75%w/wのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、フィルムコートされた錠剤である。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、セロンセルチブ(selonsertib)をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この錠剤は、フィルソコスタット(firsocostat)をさらに含有する。
投薬
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。このような投薬量は、当業者により容易に確認され得る。
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。このような投薬量は、当業者により容易に確認され得る。
本開示の化合物が適応される、FXRにより媒介される状態を処置または予防する場合、本開示の化合物が、動物の体重1キログラムあたり、約0.1ミリグラムから約100ミリグラムまでの1日の投薬量で投与される場合に、ほぼ満足な結果が得られる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一の1日の用量で、または1日あたり2回~6回の分割された用量で、または徐放形態で与えられる。大部分の大型動物については、1日の総投薬量は、約1ミリグラムから約1000ミリグラムまで、または約1ミリグラムから約50ミリグラムまでである。70kgの成人の場合、1日の総投薬量は、一般に、約7ミリグラムから約350ミリグラムまでである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答を与えるように調節され得る。いくつかの実施形態において、1日の総投薬量は、約1ミリグラムから約900ミリグラムまで、約10ミリグラムから約800ミリグラ
ムまで、約20ミリグラムから約700ミリグラムまで、約30ミリグラムから約600ミリグラムまで、約40ミリグラムから約550ミリグラムまで、または約50ミリグラムから約400ミリグラムまでである。特定の実施形態において、本開示の化合物は、動物の体重1キログラムあたり0.1ミリグラムから100ミリグラムまでの1日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一の1日の用量として、または1日あたり2回~6回の分割された用量として、または徐放形態で、与えられる。大部分の大型動物について、1日の総投薬量は、1ミリグラムから1000ミリグラムまで、または1ミリグラムから50ミリグラムまでである。70kgの成人の場合、1日の総投薬量は一般に、7ミリグラムから350ミリグラムまでである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節され得る。いくつかの実施形態において、1日の総投薬量は、1ミリグラムから900ミリグラムまで、10ミリグラム~800ミリグラム、20ミリグラム~700ミリグラム、30ミリグラム~600ミリグラム、40ミリグラム~550ミリグラム、または50ミリグラム~400ミリグラムである。
ムまで、約20ミリグラムから約700ミリグラムまで、約30ミリグラムから約600ミリグラムまで、約40ミリグラムから約550ミリグラムまで、または約50ミリグラムから約400ミリグラムまでである。特定の実施形態において、本開示の化合物は、動物の体重1キログラムあたり0.1ミリグラムから100ミリグラムまでの1日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一の1日の用量として、または1日あたり2回~6回の分割された用量として、または徐放形態で、与えられる。大部分の大型動物について、1日の総投薬量は、1ミリグラムから1000ミリグラムまで、または1ミリグラムから50ミリグラムまでである。70kgの成人の場合、1日の総投薬量は一般に、7ミリグラムから350ミリグラムまでである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節され得る。いくつかの実施形態において、1日の総投薬量は、1ミリグラムから900ミリグラムまで、10ミリグラム~800ミリグラム、20ミリグラム~700ミリグラム、30ミリグラム~600ミリグラム、40ミリグラム~550ミリグラム、または50ミリグラム~400ミリグラムである。
本願の化合物またはその組成物は、1日に1回、2回、3回、または4回、任意の適切な上記様式を使用して投与され得る。また、化合物での投与または処置は、複数日にわたり続けられ得る。例えば、一般的な処置は、1サイクルの処置について、少なくとも7日間、14日間、または28日間続けられる。処置サイクルは、がんの化学療法において周知であり、そして頻繁には、サイクルの間に、約1~28日間、一般的には約7日間または約14日間の休止期間と交互にされる。処置サイクルは、他の実施形態において、連続的であってもよい。いくつかの実施形態において、化合物での投与または処置は、複数日にわたり続けられ得る。例えば、一般的な処置は、1サイクルの処置について、7~28日間、14日間、または28日間続けられる。処置サイクルは、がんの化学療法において周知であり、そして頻繁には、サイクルの間に、1~28日間、一般的には7日間または14日間の休止期間と交互にされる。処置サイクルは、他の実施形態において、連続的であってもよい。
特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法は、被験体に、約1mg~約800mg、または1~800mgの本明細書中に記載される化合物の、初期の1日の用量を投与する工程、および臨床効力が達成されるまで、この用量をある増分で増加させる工程を包含する。約5mg、約10mg、約25mg、約50mg、または約100mgの増分が、用量を増加させるために使用され得る。この投薬量は、毎日、1日おき、1週間に2回、または1週間に1回、増加され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、約100mgの化合物1の1日の投薬量を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、100mgの化合物1の1日の投薬量を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、約30mgの化合物1の1日の投薬量を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、30mgの化合物1の1日の投薬量を投与する工程を包含する。
処置方法および使用
「処置「(treatment)」または「処置する(treating)」とは、有利な結果または所望の結果(臨床結果を含む)を得るためのアプローチである。有利なまたは所望の臨床結果は、以下のもののうちの1つまたはそれより多くを含み得る:(a)
疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態から生じる1つもしくはそれより多くの症状を低下させること、および/または疾患もしくは状態の程度を縮小させること);(b)疾患もしくは状態に関連する1つもしくはそれより多くの臨床症状の発症を遅くするかもしくは止めること(例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延すること、および/または疾患もしくは状態の広がり(例えば、転移)を予防もしくは遅延すること);ならびに/あるいは(c)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと(例えば、疾患状態を軽減すること、疾患もしくは状態の部分的または全体的な後退を与えること、別の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および/または生存を延長させること。
「処置「(treatment)」または「処置する(treating)」とは、有利な結果または所望の結果(臨床結果を含む)を得るためのアプローチである。有利なまたは所望の臨床結果は、以下のもののうちの1つまたはそれより多くを含み得る:(a)
疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態から生じる1つもしくはそれより多くの症状を低下させること、および/または疾患もしくは状態の程度を縮小させること);(b)疾患もしくは状態に関連する1つもしくはそれより多くの臨床症状の発症を遅くするかもしくは止めること(例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延すること、および/または疾患もしくは状態の広がり(例えば、転移)を予防もしくは遅延すること);ならびに/あるいは(c)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと(例えば、疾患状態を軽減すること、疾患もしくは状態の部分的または全体的な後退を与えること、別の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および/または生存を延長させること。
本開示は、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および/または状態の処置および/または予防のための、本明細書中に記載される化合物および本明細書中に記載される組成物の使用にさらに関する。さらに、本開示は、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および/または状態の処置および/または予防のための医薬の調製のための、本明細書中に記載される化合物および本明細書中に記載される組成物の使用に関する。
FXRにより媒介される状態を有する患者を処置する方法もまた、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書中で開示される化合物または組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される錠剤を投与する工程を包含する。
疾患または状態を処置または予防することを必要とする患者において、疾患または状態を処置または予防する方法もまた、本明細書中で提供され、この方法は、本明細書中に記載される薬学的組成物を投与する工程を包含し、この疾患または状態は、先天性肝線維症である。
いくつかの実施形態において、先天性肝線維症を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される、化合物1を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、先天性肝線維症を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される、化合物1を含有する錠剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物または組成物は、FXRにより媒介される状態の処置において使用するために提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物または組成物は、FXRにより媒介される状態の処置のための医薬の製造のために提供される。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、慢性的な肝臓内もしくは何らかの形態の肝臓外の胆汁うっ滞性状態;肝線維症;肝臓の閉塞性炎症性障害;肝臓の慢性炎症性障害;肝硬変症;肝脂肪症もしくは関連する症候群;アルコール誘導性硬変症もしくはウイルス性の形態の肝炎に関連する胆汁うっ滞性もしくは線維症性の影響;大部分の肝臓を切除した後の肝不全もしくは肝臓虚血;化学療法に関連する脂肪性肝炎(CASH);急性肝不全;または炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、脂質およびリポタンパク質の障害;I型糖尿病;Il型糖尿病;糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿
病性網膜症および臨床的に発症する長期間の糖尿病で観察される他の影響からなる群より選択されるI型およびIl型糖尿病の臨床的合併症;非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);肥満症;脂質異常症と、糖尿病と、異常に高いボディマス指数との複合状態からなる群より選択されるメタボリック症候群;急性心筋梗塞;急性脳卒中;または慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症である。
病性網膜症および臨床的に発症する長期間の糖尿病で観察される他の影響からなる群より選択されるI型およびIl型糖尿病の臨床的合併症;非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);肥満症;脂質異常症と、糖尿病と、異常に高いボディマス指数との複合状態からなる群より選択されるメタボリック症候群;急性心筋梗塞;急性脳卒中;または慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症である。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、非悪性過剰増殖障害;ならびに肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス;結腸腺癌;乳がん;膵臓腺癌;バレット食道;または胃腸管および肝臓の他の形態の腫瘍性疾患からなる群より選択される悪性過剰増殖障害である。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、または原発性胆汁性肝硬変(PBC)である。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は先天性肝線維症である。いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態はNASHである。いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態はPSCである。
いくつかの実施形態において、本開示は、慢性的な肝臓内もしくは何らかの形態の肝臓外の胆汁うっ滞性状態、肝線維症、急性肝臓内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性の炎症性障害、食事脂肪および脂溶性食事ビタミンの取り込みが減少した胃腸の状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質の障害、II型糖尿病ならびにI型およびII型糖尿病の臨床的合併症、強化された脂質および特にトリグリセリド蓄積ならびにその後の線維化促進経路の活性化に起因する器官の慢性的な脂肪および線維症性の変性から生じる状態および疾患、肥満症およびメタボリック症候群(脂質異常症と、糖尿病と、異常に高いボディマス指数との複合状態)、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症、細胞内細菌もしくは寄生原生動物による永続的感染、非悪性過剰増殖障害、悪性過剰増殖障害、結腸腺癌および特に肝細胞癌、肝脂肪症および関連する症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝切除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、急性心筋梗塞、B型肝炎感染、C型肝炎感染、アルコール誘導性硬変症もしくはウイルス性の形態の肝炎に関連する胆汁うっ滞性および線維症性の影響、および/または先天性肝線維症.の予防および/または処置のための医薬の調製における、本明細書中で開示される化合物および組成物の使用に関する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、約20%w/w未満の化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、1%~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、
この方法は、約25%w/w未満の化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この方法は、約25%w/w未満の化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、1%~25%w/wの化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、約20%w/w未満の化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、1%~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、約25%w/w未満の化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、FXRにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、FXRにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、1%~25%w/wの化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約1mg~約200mg、または約30mgから約100mgまでの化合物1を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約30mgまたは約100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約1mgまたは約200mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、1mg~200mg、または30mgから100mgまでの化合物1を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、30mgまたは100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、1mgまたは200mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約1m
g~約200mg、または約30mgから約100mgまでの化合物1を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約30mgまたは約100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約1mgまたは約200mgの化合物1を含有する。
g~約200mg、または約30mgから約100mgまでの化合物1を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約30mgまたは約100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約1mgまたは約200mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、1mg~200mg、または30mgから100mgまでの化合物1を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、30mgまたは100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、1mgまたは200mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約1mg~約200mg、または約30mgから約100mgまでの化合物1を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約30mgまたは約100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約1mgまたは約200mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、FXRにより媒介される状態は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、1mg~200mg、または30mgから100mgまでの化合物1を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、30mgまたは100mgの化合物1を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、1mgまたは200mgの化合物1を含有する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、食物と一緒に投与される場合をさらに包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、高脂肪の食事と一緒に投与される場合をさらに包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、中程度の脂肪の食事と一緒に投与される場合をさらに包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、低脂肪の食事と一緒に投与される場合をさらに包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「低脂肪の食事」または「軽脂肪の食事」とは、約400kcalを有し、カロリーのうちの約20%が脂肪に由来する、食事である。
本明細書中で使用される場合、用語「中程度の脂肪の食事」とは、約600kcalを有し、カロリーのうちの約27%が脂肪に由来する、食事である。
本明細書中で使用される場合、用語「高脂肪の食事」とは、約800~1000kcalを有し、カロリーのうちの約50%が脂肪に由来する、食事である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、治療有効量のセロンセルチブを投与する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、治療有効量のフィルソコスタットを投与する工程をさらに包含する。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、NASHを処置することを必要とする患者において、NASHを処置する方法に関し、この方法は、約20%w/w未満、また
は1%~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
は1%~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、NASHを処置することを必要とする患者において、NASHを処置する方法に関し、この方法は、約25%w/w未満、または1%~25%w/wの化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、NASHを処置することを必要とする患者において、NASHを処置する方法に関し、この方法は、約12%w/w、または12%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、NASHを処置することを必要とする患者において、NASHを処置する方法に関し、この方法は、約8%w/w、または8%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約20%w/w未満、または1%~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約25%w/w未満、または1%~25%w/wの化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約12%w/w、または12%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約8%w/w、または8%w/
wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約100mg、または100mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約20%w/w未満、または1%~20%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約25%w/w未満、または1%~25%w/wの化合物1、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約12%w/w、または12%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、PSCを処置することを必要とする患者において、PSCを処置する方法に関し、この方法は、約8%w/w、または8%w/wの化合物1、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
この薬学的組成物は、約30mg、または30mgの化合物1を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。
本明細書中でいわれる医薬は、従来のプロセスにより調製され得、本開示による化合物と薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせを含有し得る。
キット
本明細書中に記載される化合物または組成物(例えば、本明細書中に記載される錠剤など)、および適切な包装を含むキットもまた、本明細書中で提供される。1つの実施形態において、キットは、使用説明書をさらに含む。1つの局面において、キットは、本開示の組成物、ならびにラベルおよび/または適応症(本明細書中に記載される疾患もしくは状態が挙げられる)の処置におけるこれらの化合物の使用説明書を含む。
本明細書中に記載される化合物または組成物(例えば、本明細書中に記載される錠剤など)、および適切な包装を含むキットもまた、本明細書中で提供される。1つの実施形態において、キットは、使用説明書をさらに含む。1つの局面において、キットは、本開示の組成物、ならびにラベルおよび/または適応症(本明細書中に記載される疾患もしくは状態が挙げられる)の処置におけるこれらの化合物の使用説明書を含む。
本明細書中に記載される化合物または組成物を適切な容器内に含む、製造品もまた本明細書中で提供される。この容器は、バイアル、瓶、アンプル、充填済み注射器、および静脈内バッグであり得る。
併用療法
いくつかの実施形態において、化合物1:
またはその薬学的に受容可能な塩および少なくとも1つのさらなる治療剤を含有する、経口剤形(例えば、錠剤)が、本明細書中で開示される。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される経口剤形は、化合物1またはその薬学的に受容可能な塩、および1つ、2つ、または3つのさらなる治療剤を含有する。
いくつかの実施形態において、化合物1:
いくつかの実施形態において、治療剤、または治療剤の組み合わせは、ACE阻害剤、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、ジアシルグリセロールOアシルトランスフェラーゼ2阻害剤、アデノシンA3受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、アルデヒドデヒドロゲナーゼ2刺激因子、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、AMP-活性化プロテインキナーゼ(AMPK)、AMPキナーゼアクチベーター、ATPシトレートリアーゼ阻害剤、AMP活性化プロテインキナーゼ刺激因子、内皮一酸化窒素シンターゼ刺激因子、NAD-依存性デアセチラーゼサーチュイン-1刺激因子、アンドロゲン受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト、アンギオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Axlチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Baxタンパク質刺激因子、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ-3刺激因子、カテプシン阻害剤、カベオリン1阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、アンギオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CD3アンタゴニスト、塩化物チャネル刺激因子、CNR1阻害剤、サイクリンD1阻害剤、シトクロムP450 7A1阻害剤、DGAT1/2阻害剤、ジアシルグリセロールOアシルトランスフェラーゼ1阻害剤(DGAT1)、シトクロムP450 2E1阻害剤(CYP2E1)、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、エンドシアリン(Endosialin)モジュレーター、エオタキシン(Eotaxin)リガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドX受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、FGF1受容体アゴニスト、線維芽細胞増殖因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)リガンド、ガレクチン-3阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1アゴニスト、Gタンパク質共役型受容体84アンタゴニスト、ヘッジホッグ(Hh)モジュレーター、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子4αモジュレーター(HNF4A)、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、STAT-3モジュレーター、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、低酸素誘導因子-2α阻害剤、IL-10アゴニスト、IL-17アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン感作物質、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニスト、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)阻害剤、IL-6受容体アゴニスト、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、クロトβ刺激因子、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓X受容体、LPL遺伝子刺激因子、リソホスファチデート-1受容体アンタゴ
ニスト、リジルオキシダーゼホモログ2阻害剤、マクロファージマンノース受容体1モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤、MEKK-5プロテインキナーゼ阻害剤、MCH受容体-1アンタゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ(VAP-1)阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、MicroRNA-21(miR-21)阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ-3阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、NAD-依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激因子、NADPHオキシダーゼ阻害剤(NOX)、ニコチン酸受容体1アゴニスト、P2Y13プリン受容体刺激因子、核内受容体モジュレーター、P2X7プリン受容体モジュレーター、PDE 3阻害剤、PDE 4阻害剤、PDE 5阻害剤、PDGF受容体βモジュレーター、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、ホスホリパーゼC阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARδアゴニスト、PPARγアゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼA阻害剤、PPARγモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Rho関連プロテインキナーゼ阻害剤、Sニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体-2阻害剤、SREBP転写因子阻害剤、STAT-1阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤、STK25阻害剤、サイトカインシグナル伝達-1刺激因子のサプレッサー、サイトカインシグナル伝達-3刺激因子のサプレッサー、トランスホーミング増殖因子β(TGF-β)、トランスホーミング増殖因子β活性化キナーゼ1(TAK1)、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、GPCRモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、WNTモジュレーター、またはYAP/TAZモジュレーターおよびゾヌリン阻害剤である。
ニスト、リジルオキシダーゼホモログ2阻害剤、マクロファージマンノース受容体1モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤、MEKK-5プロテインキナーゼ阻害剤、MCH受容体-1アンタゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ(VAP-1)阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、MicroRNA-21(miR-21)阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ-3阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、NAD-依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激因子、NADPHオキシダーゼ阻害剤(NOX)、ニコチン酸受容体1アゴニスト、P2Y13プリン受容体刺激因子、核内受容体モジュレーター、P2X7プリン受容体モジュレーター、PDE 3阻害剤、PDE 4阻害剤、PDE 5阻害剤、PDGF受容体βモジュレーター、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、ホスホリパーゼC阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARδアゴニスト、PPARγアゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼA阻害剤、PPARγモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Rho関連プロテインキナーゼ阻害剤、Sニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体-2阻害剤、SREBP転写因子阻害剤、STAT-1阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤、STK25阻害剤、サイトカインシグナル伝達-1刺激因子のサプレッサー、サイトカインシグナル伝達-3刺激因子のサプレッサー、トランスホーミング増殖因子β(TGF-β)、トランスホーミング増殖因子β活性化キナーゼ1(TAK1)、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、GPCRモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、WNTモジュレーター、またはYAP/TAZモジュレーターおよびゾヌリン阻害剤である。
1つまたはそれより多くのさらなる治療剤としては:
ACE阻害剤、例えばエナラプリル;
アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばADX-629;
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、NDI-010976(フィルソコスタット(フィルソコスタット))、DRM-01、ゲムカベン(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-0522 1304;
アセチルCoAカルボキシラーゼ/ジアシルグリセロールOアシルトランスフェラーゼ2阻害剤、例えばPF-07055341;
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、CF-102(namodenoson)、CF-101、CF-502、CGS21680;
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ADP-355、ADP-399;
アルデヒドデヒドロゲナーゼ2刺激因子、例えばFP-045;
アミリン/カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、KBP-042、KBP-089;
AMP活性化プロテインキナーゼ刺激因子、例えば、PXL-770、O-304;
AMPキナーゼアクチベーター/ATPシトレートリアーゼ阻害剤、例えばベンペド酸(bempedoic acid)(ETC-1002、ESP-55016)
AMP活性化プロテインキナーゼ/内皮一酸化窒素シンターゼ/NAD-依存性デアセチラーゼサーチュイン-1刺激因子、例えばNS-0200;
アンドロゲン受容体アゴニスト、例えばLPCN-1144;
アンギオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、例えばイルベサルタン;
アンギオポエチン関連タンパク質-3阻害剤、例えばIONIS-ANGPTL3-LRx;
オートファジータンパク質モジュレーター、例えばA-2906;
オートタキシン阻害剤、例えば、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063、BBT-877;
Axlチロシンキナーゼ受容体阻害剤、例えばベンセンチニブ(bemcentinib)(BGB-324、R-428);
Baxタンパク質刺激因子、例えばCBL-514;
生物活性脂質、例えばDS-102;
カンナビノイド受容体モジュレーター、例えば、ナマシズマブ(namacizumab)、GWP-42004、REV-200、CRB-4001;
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン(emricasan);
汎カテプシンB阻害剤、例えばVBY-376;
汎カテプシン阻害剤、例えばVBY-825;
CCR2/CCR5ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロック(cenicriviroc)、マラビロク、CCX-872、WXSH-0213;
CCR2ケモカインアンタゴニスト、例えばプロパゲルマニウム;
CCR2ケモカイン/アンギオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、例えば、DMX-200、DMX-250;
CCR3ケモカインアンタゴニスト、例えばベルチリムマブ(bertilimumab);
CD3アンタゴニスト、例えばNI-0401;
塩化物チャネル刺激因子、例えばコビプロストン(cobiprostone);
CXCR4ケモカインアンタゴニスト、例えばAD-214;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、例えば、IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、例えばGSK-3008356;
ジアシルグリセロールOアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)/シトクロムP450 2E1阻害剤(CYP2E1)、例えばSNP-610;
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えば、リナグリプチン、エボグリプチン(evogliptin);
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ、CM-101;
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えばCNX-024;
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、例えば、AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、オベチコール酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、(MET-409)、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228;
ファルネソイドX受容体(FXR)/Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えばINT-767;
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えばTVB-2640;
線維芽細胞増殖因子19(rhFGF19)/シトクロムP450(CYP)7A1阻害剤、例えばNGM-282;
線維芽細胞増殖因子21(FGF-21)リガンド、例えば、BMS-986171、BIO89-100、
BMS-986036、B-1344;
線維芽細胞増殖因子21(FGF-21)/グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)アゴニスト、例えばYH-25723 AKR-001;
ガレクチン-3阻害剤、例えば、GR-MD-02、GB-1107;
グルカゴン様ペプチド1(GLP1R)アゴニスト、例えば、AC-3174、リラグルチド、コタデュチド(cotadutide)(MEDI-0382)、SAR-42
5899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、セマグルチド(semaglutide);
Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、RDX-009、INT-777;
熱ショックタンパク質47(HSP47)阻害剤、例えばND-L02-s0201;
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤/STAT-3モジュレーター、例えばSFX-01;
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン;
低酸素誘導因子-2α阻害剤、例えばPT-2567;
IL-10アゴニスト、例えばペグ-イロデカキン(peg-ilodecakin);
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、オデビキシバット(odevixibat)(A-4250)、ボリキシバット(volixibat)カリウムエタノラート水和物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、エロビキシバット(A-3309);
インスリン感作物質、例えば、KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101;
インスリンリガンド/dsインスリン受容体アゴニスト、例えばORMD-0801;
インテグリンアンタゴニスト、例えばIDL-2965;
IL-6受容体アゴニスト、例えばKM-2702;
ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、例えばPF-06835919;
βクロト(KLB)-FGF1cアゴニスト、例えばMK-3655(NGM-313);
5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト(tipelukast)(MN-001)、DS-102(AF-102);
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばCAT-2003;
LPL遺伝子刺激因子、例えばアリポジーン・チパルボベック(alipogene tiparvovec);
肝臓X受容体(LXR)阻害剤、例えば、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238;
リソホスファチデート-1受容体アンタゴニスト、例えば、BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198;
リジルオキシダーゼホモログ2阻害剤、例えば、シムツズマブ(simtuzumab)、PXS-5382A(PXS-5338);
マクロファージマンノース受容体1モジュレーター、例えば、チルマノセプト-Cy3(tilmanocept-Cy3)(テクネチウムTc 99mチルマノセプト);
膜銅アミンオキシダーゼ(VAP-1)阻害剤、例えばTERN-201;
MEKK-5プロテインキナーゼ(ASK-1)阻害剤、例えば、GS-4997、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151;
MCH受容体-1アンタゴニスト、例えばCSTI-100(ALB-127158);
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ/血管接着タンパク質-1(SSAO/VAP-1)阻害剤、例えばPXS-4728A;
メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、例えば、ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345;
メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、例えばメルカプタミン;
鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト(MCRA)、例えばMT-3995;
ミトコンドリア脱共役剤、例えば2,4-ジニトロフェノール;
混合系統キナーゼ-3阻害剤、例えばURMC-099-C;
ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、例えばオレソキシム(olesoxime);
ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、例えば、PF-06667272、AZM-198;
NADPHオキシダーゼ阻害剤、例えば、GKT-831、APX-311;
ニコチン酸受容体1アゴニスト、例えばARI-3037MO;
NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、例えば、KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194(JT-349);
核内受容体モジュレーター、例えばDUR-928(DV-928);
P2X7プリン受容体モジュレーター、例えばSGM-1019;
P2Y13プリン受容体刺激因子、例えばCER-209;
PDE 3/4阻害剤、例えばチペルカスト(MN-001);
PDE 5阻害剤、例えば、シルデナフィル、MSTM-102;
PDGF受容体βモジュレーター、例えば、BOT-191、BOT-509;
ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼ阻害剤、例えば、CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018、NV-556(NVP-025);
フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、例えばHepaStem;
PPARアゴニスト、例えば、エラフィブラノル(elafibranor)(GFT-505)、セラデルパーリジン(seladelpar lysine)(MBX-8025)、重水素化ピオグリタゾンR-エナンチオマー、ピオグリタゾン、DRX-065、サログリタザール(saroglitazar)、ラニフィブラノール(lanifibranor)(IVA-337)、CHS-131;
プロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト、例えばPZ-235;
プロテインキナーゼモジュレーター、例えばCNX-014;
Rho関連プロテインキナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、REDX-10178(REDX-10325)、KD-025;
Sニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)酵素阻害剤、例えばSL-891;
ナトリウムグルコース輸送体-2(SGLT2)阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート(remogliflozin etabonate)、エルツグリフロジン(ertugliflozin)、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、ソタグリフロジン(sotagliflozin)、
ナトリウムグルコース輸送体-1/2(SGLT 1/2)阻害剤、例えばリコグリフロジンビス(プロリネート)(licogliflozin bis(prolinate));
SREBP転写因子阻害剤、例えば、CAT-2003、MDV-4463;
ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤、例えばアラムコール(aramchol);
甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、例えば、レスメチロム(resmetirom)(MGL-3196)、MGL-3745、VK-2809;
TLR-2/TLR-4アンタゴニスト、例えばVB-201(CI-201);
TLR-4アンタゴニスト、例えばJKB-121;
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えばCNX-025;
GPCRモジュレーター、例えばCNX-023;
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えばPx-102;
キサンチンオキシダーゼ/尿酸陰イオン交換体1(URAT1)阻害剤、例えば、RLBN-1001、RLBN-1127;および
ゾヌリン阻害剤、例えばロラゾチドアセテート(lorazotide acetate)(INN-202)
が挙げられる。
ACE阻害剤、例えばエナラプリル;
アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばADX-629;
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、NDI-010976(フィルソコスタット(フィルソコスタット))、DRM-01、ゲムカベン(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-0522 1304;
アセチルCoAカルボキシラーゼ/ジアシルグリセロールOアシルトランスフェラーゼ2阻害剤、例えばPF-07055341;
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、CF-102(namodenoson)、CF-101、CF-502、CGS21680;
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ADP-355、ADP-399;
アルデヒドデヒドロゲナーゼ2刺激因子、例えばFP-045;
アミリン/カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、KBP-042、KBP-089;
AMP活性化プロテインキナーゼ刺激因子、例えば、PXL-770、O-304;
AMPキナーゼアクチベーター/ATPシトレートリアーゼ阻害剤、例えばベンペド酸(bempedoic acid)(ETC-1002、ESP-55016)
AMP活性化プロテインキナーゼ/内皮一酸化窒素シンターゼ/NAD-依存性デアセチラーゼサーチュイン-1刺激因子、例えばNS-0200;
アンドロゲン受容体アゴニスト、例えばLPCN-1144;
アンギオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、例えばイルベサルタン;
アンギオポエチン関連タンパク質-3阻害剤、例えばIONIS-ANGPTL3-LRx;
オートファジータンパク質モジュレーター、例えばA-2906;
オートタキシン阻害剤、例えば、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063、BBT-877;
Axlチロシンキナーゼ受容体阻害剤、例えばベンセンチニブ(bemcentinib)(BGB-324、R-428);
Baxタンパク質刺激因子、例えばCBL-514;
生物活性脂質、例えばDS-102;
カンナビノイド受容体モジュレーター、例えば、ナマシズマブ(namacizumab)、GWP-42004、REV-200、CRB-4001;
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン(emricasan);
汎カテプシンB阻害剤、例えばVBY-376;
汎カテプシン阻害剤、例えばVBY-825;
CCR2/CCR5ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロック(cenicriviroc)、マラビロク、CCX-872、WXSH-0213;
CCR2ケモカインアンタゴニスト、例えばプロパゲルマニウム;
CCR2ケモカイン/アンギオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、例えば、DMX-200、DMX-250;
CCR3ケモカインアンタゴニスト、例えばベルチリムマブ(bertilimumab);
CD3アンタゴニスト、例えばNI-0401;
塩化物チャネル刺激因子、例えばコビプロストン(cobiprostone);
CXCR4ケモカインアンタゴニスト、例えばAD-214;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、例えば、IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、例えばGSK-3008356;
ジアシルグリセロールOアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)/シトクロムP450 2E1阻害剤(CYP2E1)、例えばSNP-610;
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えば、リナグリプチン、エボグリプチン(evogliptin);
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ、CM-101;
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えばCNX-024;
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、例えば、AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、オベチコール酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、(MET-409)、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228;
ファルネソイドX受容体(FXR)/Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えばINT-767;
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えばTVB-2640;
線維芽細胞増殖因子19(rhFGF19)/シトクロムP450(CYP)7A1阻害剤、例えばNGM-282;
線維芽細胞増殖因子21(FGF-21)リガンド、例えば、BMS-986171、BIO89-100、
BMS-986036、B-1344;
線維芽細胞増殖因子21(FGF-21)/グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)アゴニスト、例えばYH-25723 AKR-001;
ガレクチン-3阻害剤、例えば、GR-MD-02、GB-1107;
グルカゴン様ペプチド1(GLP1R)アゴニスト、例えば、AC-3174、リラグルチド、コタデュチド(cotadutide)(MEDI-0382)、SAR-42
5899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、セマグルチド(semaglutide);
Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、RDX-009、INT-777;
熱ショックタンパク質47(HSP47)阻害剤、例えばND-L02-s0201;
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤/STAT-3モジュレーター、例えばSFX-01;
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン;
低酸素誘導因子-2α阻害剤、例えばPT-2567;
IL-10アゴニスト、例えばペグ-イロデカキン(peg-ilodecakin);
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、オデビキシバット(odevixibat)(A-4250)、ボリキシバット(volixibat)カリウムエタノラート水和物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、エロビキシバット(A-3309);
インスリン感作物質、例えば、KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101;
インスリンリガンド/dsインスリン受容体アゴニスト、例えばORMD-0801;
インテグリンアンタゴニスト、例えばIDL-2965;
IL-6受容体アゴニスト、例えばKM-2702;
ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、例えばPF-06835919;
βクロト(KLB)-FGF1cアゴニスト、例えばMK-3655(NGM-313);
5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト(tipelukast)(MN-001)、DS-102(AF-102);
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばCAT-2003;
LPL遺伝子刺激因子、例えばアリポジーン・チパルボベック(alipogene tiparvovec);
肝臓X受容体(LXR)阻害剤、例えば、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238;
リソホスファチデート-1受容体アンタゴニスト、例えば、BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198;
リジルオキシダーゼホモログ2阻害剤、例えば、シムツズマブ(simtuzumab)、PXS-5382A(PXS-5338);
マクロファージマンノース受容体1モジュレーター、例えば、チルマノセプト-Cy3(tilmanocept-Cy3)(テクネチウムTc 99mチルマノセプト);
膜銅アミンオキシダーゼ(VAP-1)阻害剤、例えばTERN-201;
MEKK-5プロテインキナーゼ(ASK-1)阻害剤、例えば、GS-4997、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151;
MCH受容体-1アンタゴニスト、例えばCSTI-100(ALB-127158);
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ/血管接着タンパク質-1(SSAO/VAP-1)阻害剤、例えばPXS-4728A;
メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、例えば、ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345;
メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、例えばメルカプタミン;
鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト(MCRA)、例えばMT-3995;
ミトコンドリア脱共役剤、例えば2,4-ジニトロフェノール;
混合系統キナーゼ-3阻害剤、例えばURMC-099-C;
ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、例えばオレソキシム(olesoxime);
ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、例えば、PF-06667272、AZM-198;
NADPHオキシダーゼ阻害剤、例えば、GKT-831、APX-311;
ニコチン酸受容体1アゴニスト、例えばARI-3037MO;
NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、例えば、KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194(JT-349);
核内受容体モジュレーター、例えばDUR-928(DV-928);
P2X7プリン受容体モジュレーター、例えばSGM-1019;
P2Y13プリン受容体刺激因子、例えばCER-209;
PDE 3/4阻害剤、例えばチペルカスト(MN-001);
PDE 5阻害剤、例えば、シルデナフィル、MSTM-102;
PDGF受容体βモジュレーター、例えば、BOT-191、BOT-509;
ペプチジル-プロリルシス-トランスイソメラーゼ阻害剤、例えば、CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018、NV-556(NVP-025);
フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、例えばHepaStem;
PPARアゴニスト、例えば、エラフィブラノル(elafibranor)(GFT-505)、セラデルパーリジン(seladelpar lysine)(MBX-8025)、重水素化ピオグリタゾンR-エナンチオマー、ピオグリタゾン、DRX-065、サログリタザール(saroglitazar)、ラニフィブラノール(lanifibranor)(IVA-337)、CHS-131;
プロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト、例えばPZ-235;
プロテインキナーゼモジュレーター、例えばCNX-014;
Rho関連プロテインキナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、REDX-10178(REDX-10325)、KD-025;
Sニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)酵素阻害剤、例えばSL-891;
ナトリウムグルコース輸送体-2(SGLT2)阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート(remogliflozin etabonate)、エルツグリフロジン(ertugliflozin)、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、ソタグリフロジン(sotagliflozin)、
ナトリウムグルコース輸送体-1/2(SGLT 1/2)阻害剤、例えばリコグリフロジンビス(プロリネート)(licogliflozin bis(prolinate));
SREBP転写因子阻害剤、例えば、CAT-2003、MDV-4463;
ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤、例えばアラムコール(aramchol);
甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、例えば、レスメチロム(resmetirom)(MGL-3196)、MGL-3745、VK-2809;
TLR-2/TLR-4アンタゴニスト、例えばVB-201(CI-201);
TLR-4アンタゴニスト、例えばJKB-121;
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えばCNX-025;
GPCRモジュレーター、例えばCNX-023;
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えばPx-102;
キサンチンオキシダーゼ/尿酸陰イオン交換体1(URAT1)阻害剤、例えば、RLBN-1001、RLBN-1127;および
ゾヌリン阻害剤、例えばロラゾチドアセテート(lorazotide acetate)(INN-202)
が挙げられる。
特定の具体的な実施形態において、1つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、A-4250、AC-3174、アセチルサリチル酸、AK-20、アリポジーン・チパルボベック、AMX-342、AN-3015、アラムコール、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、ベルチリムマブ、ベタイン無水物、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、セニクリビロック、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、DCR-LIV1、重水素化ピオグリタゾンR-エナンチオマー、2,4-ジニトロフェノール、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、エラフィブラノル(GFT-505)、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、F-351、フルアステロン(ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート(icosabutate)(PRC-4016)、イコサペントエチルエステル、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、イプラグリフロジン、イルベサルタ(Irbesarta)、プロパゲルマニウム、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、メトホルミン、シルデナフィル、LC-280126、リナグリプチン、リラグルチド、LJN-452、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、メルカプタミン、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、ナマシズマブ、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、ノルウルソデオキシコール酸、NVP-022、O-304、オベチコール酸、25HC3S、オレソキシム、PAT-505、PAT-048、PB-4547、ペグ-イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、レモグリフロジンエタボネート、RG-125(AZD4076)、RPI-500、サログリタザール、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン(solithromycin)、ソタグリフロジン、スタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン)、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、チペルカスト(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、ウルソデオキシコール酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノラート水和物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007から選択される。
いくつかの実施形態において、方法および組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤、および治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを含み、このFXRアゴニストは、本明細書中に記載される化合物である。
本明細書中で開示される方法および薬学的組成物の特定の実施形態において、ASK1阻害剤は、式(II):
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。式(II)の化合物は、GS-4997またはセロンセルチブとしても公知である。
ASK1阻害剤、例えば式(II)の化合物は、米国特許出願公開第2007/0276050号、米国特許出願公開第2011/0009410号、および米国特許出願公開第2013/0197037号に記載されるものなどの、当業者に公知である方法を使用して合成および特徴付けされ得る。
いくつかの実施形態において、方法および組成物は、治療有効量のアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、および治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを含み、このFXRアゴニストは、本明細書中に記載される固体形態である。
式(III)の化合物は、GS-0976またはNDI-010976またはフィルソコスタットとしても公知である。
式(III)および式(IV)の化合物は、当業者に公知である方法、例えば、国際公
開第2013/071169号に記載されるものを使用して、合成および特徴付けされ得る。
開第2013/071169号に記載されるものを使用して、合成および特徴付けされ得る。
本明細書中に開示される方法および薬学的組成物の特定の実施形態において、ASK1阻害剤は、式(II)の化合物であり、ACC阻害剤は、式(III)の化合物であり、そしてFXRアゴニストは、式(I)の化合物である。
化合物1の調製
化合物1は、公知の方法、例えば、米国特許第9,139,539号に記載される方法に従って合成される。本明細書中に記載される錠剤において使用するための式Iトロメタミン塩(形態I)は、下記のように調製され得る。
化合物1は、公知の方法、例えば、米国特許第9,139,539号に記載される方法に従って合成される。本明細書中に記載される錠剤において使用するための式Iトロメタミン塩(形態I)は、下記のように調製され得る。
化合物1トロメタミン塩(tris塩)形態Iを、化合物1トロメタミン塩エタノール溶媒和物を(0%RHおよび25℃で)乾燥させることにより得た。化合物1トロメタミン塩エタノール溶媒和物を、52.5mgの双生イオン性化合物1:
を含む4mLのバイアルに約1.1当量のTris(12mg)および1mLのエタノールを入れることにより得た。このスラリーを約50℃で約5時間、および室温で一晩撹拌した。湿った固体のサンプルをXRPDにより分析して、エタノール溶媒和物の固有XRPDパターンを得、これは、周囲条件で化合物1トロメタミン塩水和物Iに転換した。本明細書中に記載される錠剤において使用するための化合物1トロメタミン塩(tris塩)(形態Iが挙げられるがこれに限定されない)を提供するための別の方法は、米国特許出願第16/791,974号(2020年2月14日出願、その全体が本明細書中に参考として援用される)に見出され得、その出願時の明細書の62~80頁が特に、本明細書中に参考として援用される。
XRPDパターンを、PANanalytical XPERT-PRO回折計で、周囲条件で、下記の実験設定で集めた:45KV、40mA、Kα1=1.5406Å、走査範囲2~40°2θ、ステップサイズ0.0084または0.0167°2θ、測定時間:5分間。化合物1トロメタミン塩形態IのXRPD分析は、°2θ回折(±0.2°2θ)を5.2、16.8、および25.6度に含むXRPDパターンを示す。いくつかの実施形態において、式Iトロメタミン塩形態Iは、°2θ回折(±0.2°2θ)を5.2、16.8、および25.6度に、ならびに10.9、15.3、および21.8度の°2θ回折(±0.2°2θ)のうちの1つ、2つ、または3つを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Iトロメタミン塩形態Iは、°2θ回折(±0.2°2θ)を5.2、16.8、および25.6度に、ならびに10.9、15.3、および21.8度の°2θ回折(±0.2°2θ)のうちの1つ、2つ、または3つを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Iトロメタミン塩形態Iは、°2θ回折(±0.2°2θ)を5.2、16.8、および25.6度に、ならびに13.3、20.1、20.4、21.0、および24.3度の°2θ回折(±0.2°2θ)のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Iトロメタミン塩形態Iは、°2θ回折(±0.2
°2θ)を5.2、16.8、25.6、10.9、15.3、21.8、および13.3、20.1、20.4、21.0、および24.3に含むXRPDパターンを有する。
°2θ)を5.2、16.8、25.6、10.9、15.3、21.8、および13.3、20.1、20.4、21.0、および24.3に含むXRPDパターンを有する。
化合物1トロメタミン塩形態IのDSC分析は、約129℃に融解の開始、その後、約150℃に開始を有する発熱、および分解を示す。
化合物1トロメタミン塩形態IのTGA分析は、これらの固体が、分解前に約150℃未満で重量損失を全く示さなかったことを示す。
実施例1:錠剤の調製および製剤化
実施例1:錠剤の調製および製剤化
化合物1の代表的な粉末製剤を、下記の表1、表2、および表3に示す。これらの製剤を、下記のように調製した。化合物1のトロメタミン塩を、微結晶性セルロース、マンニトールおよびクロスポビドンとブレンドした。このブレンドをミルに通し、次いでステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分とブレンドした。この粉末状ブレンドをローラー圧縮し、そしてミルに通した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分とブレンドし、そしてコア錠剤に圧縮し、そしてフィルムコーティングした。
a6.03%(w/w)は、5.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
24.12%(w/w)は、20.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
1.21%(w/w)は、1.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
b0.75%顆粒内;0.75%顆粒外。
c0.50%顆粒内;0.50%顆粒外。
d精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。
a24.12%(w/w)は、20.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
6.03%(w/w)は、5.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
b0.75%顆粒内;0.75%顆粒外。
c0.75%顆粒内;1.00%顆粒外。
d精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。
a9.65%(w/w)は、8.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
14.36%(w/w)は、11.91%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
b0.75%顆粒内;1.00%顆粒外
c精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。
24.12%(w/w)は、20.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
1.21%(w/w)は、1.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
b0.75%顆粒内;0.75%顆粒外。
c0.50%顆粒内;0.50%顆粒外。
d精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。
6.03%(w/w)は、5.00%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
b0.75%顆粒内;0.75%顆粒外。
c0.75%顆粒内;1.00%顆粒外。
d精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。
14.36%(w/w)は、11.91%(w/w)の化合物1(双生イオン)を含有する組成物を作製するために使用した化合物1のトロメタミン塩の量であった。
b0.75%顆粒内;1.00%顆粒外
c精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。
実施例2:研究プロトコル
実施例3および4で議論される研究プロトコルは、下記のとおりである。
実施例3および4で議論される研究プロトコルは、下記のとおりである。
研究A
研究Aのコホート:
・パートA:予め特定されたコホート(コホート1~3):無作為化された、部分盲検の、プラセボを対照とする、単回用量および用量増大をずらした複数用量。60人の独特の被験体;コホートあたり15人(12人の化合物1、3人の対応のためのプラセボ(「PTM」))
・パートB:適合コホート(コホート5および8):無作為化された、部分盲検の、プラセボを対照とする、単回用量ならびに用量の選択および投与頻度を適合させた複数用量。60人の独特の被験体、コホートあたり15人(12人の化合物1、3人のPTM)
研究Aのコホート:
・パートA:予め特定されたコホート(コホート1~3):無作為化された、部分盲検の、プラセボを対照とする、単回用量および用量増大をずらした複数用量。60人の独特の被験体;コホートあたり15人(12人の化合物1、3人の対応のためのプラセボ(「PTM」))
・パートB:適合コホート(コホート5および8):無作為化された、部分盲検の、プラセボを対照とする、単回用量ならびに用量の選択および投与頻度を適合させた複数用量。60人の独特の被験体、コホートあたり15人(12人の化合物1、3人のPTM)
標的集団:健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性の被験体、18~45歳(18歳および45歳を含む)。
各コホート内の適格の被験体は、およそ均一な分布の健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性のボランティアであり、19≦BMI≦30kg/m2のボディマス指数(「BMI」)、正常な12誘導心電図(「ECG」)(または1人は調査者により臨床的に重大ではないとみなされた異常を有した)、正常な腎機能(Cockcroft-Gaultの式を使用して計算した推定糸球体濾過率≧80mL/分)を有し、有意な病歴がなく、そして計画された最初の投与の28日前以内に行われたスクリーニング評価で調査者により決定された場合に良好な健康状態にあった。
研究手順/頻度:
パートA(単回用量および複数の上昇用量、予め特定されたコホート)は、4つのずらした、予め特定された用量増大コホートで進行し、そして研究に特有の停止基準により支配された。各コホート内で、15人の独特の被験体を4:1に無作為化して、盲検で化合物1(N=12)またはPTM(N=3)を受けた。パートAにおける全ての研究薬物を、絶食状態で投与した。各コホート内で、単回用量(期間1)から複数用量(期間2)への用量の上昇を、同じコホートの3日目までずっとの蓄積盲検安全性データの評価後に許容した。
パートA(単回用量および複数の上昇用量、予め特定されたコホート)は、4つのずらした、予め特定された用量増大コホートで進行し、そして研究に特有の停止基準により支配された。各コホート内で、15人の独特の被験体を4:1に無作為化して、盲検で化合物1(N=12)またはPTM(N=3)を受けた。パートAにおける全ての研究薬物を、絶食状態で投与した。各コホート内で、単回用量(期間1)から複数用量(期間2)への用量の上昇を、同じコホートの3日目までずっとの蓄積盲検安全性データの評価後に許容した。
パートB(適合コホート)は、下記のとおりである:パートAからの、利用可能な安全性、薬物動態学(「PK」)、および/または薬力学(「PD」)のデータに基づいて、パートB(コホート5および8)についての1日の総用量を、1~600mgで選択し、そして投薬頻度(1日1回または1日2回)および投与のための食事条件(絶食、低脂肪、中程度の脂肪、または高脂肪の食事)を選択した。一旦決定したら、用量レベル、投薬頻度、および食事条件をコホート内で一貫させた。
2またはそれより多くの適合コホートにおいて選択された用量が、前のコホートにおいて評価された用量を超えた場合、これらのコホートを、パートAのコホートと同様に、同
じ停止規則を適用して、ずらした様式(最低用量を最初)で行った。評価中の総用量が、すでに評価された用量と同じかまたはそれより低かった場合、パートBのコホートは、潜在的に、パートAのコホートと並行して開始された。
じ停止規則を適用して、ずらした様式(最低用量を最初)で行った。評価中の総用量が、すでに評価された用量と同じかまたはそれより低かった場合、パートBのコホートは、潜在的に、パートAのコホートと並行して開始された。
各コホート内で、15人の独特の被験体を4:1に無作為化して、600mgまでの化合物1(N=12)またはPTM(N=3)を受けた。化合物1/PTMが1日2回投与された場合、1日の総用量は600mgを超えなかった。各コホート内の研究処置を、1日1回または1日2回のいずれかで、絶食または食事あり(低、中程度、もしくは高脂肪の食事)の状態のいずれかで施した。
研究薬物(単数または複数)を、化合物1の錠剤として、1mg、10mg、および100mgの強度で供給した。対応のためのプラセボである、化合物1を含有しない化合物1の錠剤もまた供給し、そしてこれらは、サイズ、形状、色および外観が、それらの対応する強度の活性な化合物1の錠剤と同一であった。
全ての研究処置を、240mLの水を用いて投与した。8個より多い錠剤を含む研究処置については、必要であれば、さらに60mLまでの水を投与した。
パートAの全ての研究処置を、下記のように、絶食状態で投与した。パートBの研究処置を、下記のように、絶食状態または食事あり状態で投与した。
絶食状態での投与:研究薬物(単数または複数)を、一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、各日におよそ同じ時刻に投与した。被験体は、研究薬物投与に対する2時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。
集中的なPKおよび/またはPDのサンプリングの当日に、全ての研究薬物(単数または複数)を、一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、各日におよそ同じ時刻に投与した。被験体は、研究薬物投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、投与の1時間前から投与後数時間にわたり、研究薬物(単数または複数)と一緒に与えられる水以外は、水の消費を制限された。標準化された食事は、投与後4時間でのPKの取り出し後に、被験体に与えられ得る。
食事ありの状態での投与:研究薬物(単数または複数)を、各日におよそ同じ時刻に、および標準化された食事の完了の5分以内に投与した。食事を、研究薬物の投与の30分
前に開始した。被験体は、研究薬物の投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで絶食した。食事脂肪の含有量(低脂肪、中程度の脂肪、または高脂肪)を、その後のコホートから入手可能なデータに基づいて、決定した。
前に開始した。被験体は、研究薬物の投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで絶食した。食事脂肪の含有量(低脂肪、中程度の脂肪、または高脂肪)を、その後のコホートから入手可能なデータに基づいて、決定した。
集中的なPKおよび/またはPDのサンプリングの当日に、全ての研究薬物(単数または複数)を、一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、各日におよそ同じ時刻に、および絶食状態での投与については、標準化された食事の完了の5分以内に、投与した。食事は、研究薬物投与の30分前に開始されるべきである。被験体は、研究薬物投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、投与の1時間前から投与後2時間までにわたり、研究薬物(単数または複数)および標準化された食事と一緒に与えられる水以外は、水の消費を制限された。標準化された食事は、投与後4時間でのPKの取り出し後に、被験体に与えられ得る。
研究B
研究B、パートAのコホート(相対バイオアベイラビリティ(「rBA」)):
・コホート1:合計20人の被験体(18人の評価可能に対して)
・コホート3:合計30人の被験体(26人の評価可能に対して)
研究B、パートAのコホート(相対バイオアベイラビリティ(「rBA」)):
・コホート1:合計20人の被験体(18人の評価可能に対して)
・コホート3:合計30人の被験体(26人の評価可能に対して)
標的集団:健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性の被験体、年齢18~45(18および45を含む)。
適格の被験体は、およそ均一な分布の健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性の被験体であり、≧19.0および≦30.0kg/m2のボディマス指数(BMI)、正常な12誘導ECG、正常な腎機能を有し、有意な病歴がなく、そして計画された最初の投与の28日前以内に行われたスクリーニング評価で調査者により決定された場合に良好な健康状態にあった。
研究手順/頻度:
パートAについては、一旦、承認(-2日目)研究手順の完了後に適格性が確認されたら、適格の被験体を、それぞれのコホート内の2つの処置順序のうちの1つについて1:1に無作為化し、そして-1日目の被験体の数を、1日目に開始する研究薬物を受けるように割り当てた。
研究処置は、下記のとおりである:
コホート1(セロンセルチブ(「SEL」)および化合物1):
・処置A:高脂肪の食事を完了した5分以内に、午前中に経口共投与される、SELを18mg(1×18mgの錠剤)+化合物1を30mg(1×30mgの錠剤)の単回用量・処置C:絶食状態で午前中に経口投与される化合物1を30mg(1×30mgの錠剤)の単回用量
・処置A:高脂肪の食事を完了した5分以内に、午前中に経口共投与される、SELを18mg(1×18mgの錠剤)+化合物1を30mg(1×30mgの錠剤)の単回用量・処置C:絶食状態で午前中に経口投与される化合物1を30mg(1×30mgの錠剤)の単回用量
コホート3(化合物1):
・処置I:軽食の完了の5分以内に午前中に経口投与される化合物1を30mg(1×30mgの錠剤)の単回用量
・処置I:軽食の完了の5分以内に午前中に経口投与される化合物1を30mg(1×30mgの錠剤)の単回用量
-1日目に、食事のタイミングおよび食事の種類を、17日目に対応させたコホート3以外は1日目に対応させた。
絶食状態での投与(処置C):研究薬物(単数または複数)を、一晩の絶食(少なくと
も10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、午前中に投与した。被験体は、(最初の)研究薬物投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の1時間前から2時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる240mL以外は、水の消費を制限された。水は、2時間での採血後に、採集期間の残りにわたって被験体により消費され得る。食事(標準化された昼食)を、被験体に、投与後4時間での採血の後に提供した。
も10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、午前中に投与した。被験体は、(最初の)研究薬物投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の1時間前から2時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる240mL以外は、水の消費を制限された。水は、2時間での採血後に、採集期間の残りにわたって被験体により消費され得る。食事(標準化された昼食)を、被験体に、投与後4時間での採血の後に提供した。
軽食との投与(処置I):研究薬物(単数または複数)を、食物および240mLの水と一緒に投与した。一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、研究薬物投与の30分前に食事を開始した。用量を、被験体が、提供された軽食(約400kcalを含み、そのカロリーのうちの約20%が脂肪由来である)を完了(100%)して5分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後4時間絶食させた。食事(標準化された昼食)を、被験体に、投与後4時間での採血の後に提供した。さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料(適用される場合)以外には、水および他の水分を、用量投与の2時間後まで、1時間抑制した。水は、2時間での採血後に、採集期間の残りにわたって被験体により消費され得る。
高脂肪の食事との投与(処置A):研究薬物(単数または複数)を、食物および240mLの水と一緒に投与した。一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、研究薬物投与の30分前に食事を開始した。用量を、被験体が提供された高脂肪の食事(約800~1000kcalを含み、カロリーのうちの約50%が脂肪由来である(およそ150kcal、250kcal、および500~600kcalが、それぞれタンパク質、炭水化物、および脂肪由来))を完了(100%)して5分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後4時間絶食させた。食事(標準化された昼食)を、被験体に、投与後4時間での採血の後に提供した。さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料(適用される場合)以外には、水および他の水分を、用量投与の2時間後まで、1時間抑制した。水は、2時間での採血後に、採集期間の残りにわたって被験体により消費され得る。
研究C
計画された被験体の総数:合計およそ40人の被験体(そのうちの20人が白人であった)。
計画された被験体の総数:合計およそ40人の被験体(そのうちの20人が白人であった)。
適格の白人被験体は、18~55歳(18歳および55歳を含む)の、およそ均一な分布の健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性のボランティアであり、18~30kg/m2(18kg/m2および30kg/m2を含む)BMIを有し、喫煙せず、正常な12誘導ECGを有するか、または調査者により臨床的に重大ではないとみなされた異常を有した1人のいずれかでなければならず、正常な腎機能(Clcr≧90ml/分)を有し、有意な病歴がなく、そして研究投薬の計画された投与の28日前以内に行われたスクリーニング評価で決定された場合に良好な健康状態にあった。白人被験体は、日本人でもアジア人でもアフリカ人でもない血統であった。白人被験体の両親および祖父母は、日本人でもアジア人でもアフリカ人でもない血統であった。
適格の被験体は、下記の処置を受けた:1日目に、午前中に経口投与される100mgの化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量、その後、一晩の絶食。
研究薬物の各用量を、1日目の午前中に、240mLの発泡性でない(炭酸入りでない)水と一緒に投与し、その後、一晩絶食させた(少なくとも10時間、食物も水以外の飲料もなし)。被験体は絶食を続け、そして4時間での採血の採集後の後まで、食物の摂取
を制限された。さらに、被験体は、投薬の1時間前から2時間後まで、研究処置と一緒に与えられる240mL以外は、水または他の水分の消費を制限された。
を制限された。さらに、被験体は、投薬の1時間前から2時間後まで、研究処置と一緒に与えられる240mL以外は、水または他の水分の消費を制限された。
研究D
研究Dのコホートは下記のとおりである:
研究Dのコホートは下記のとおりである:
コホート10(化合物1を100mg、表3の製剤9):
・処置D:午前中に、軽脂肪の食事の消費の5分以内に経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
・処置E:午前中に、高脂肪の食事の消費の5分以内に経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
・処置F:午前中に、絶食状態で経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
WO=ウォッシュアウト
・処置D:午前中に、軽脂肪の食事の消費の5分以内に経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
・処置E:午前中に、高脂肪の食事の消費の5分以内に経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
・処置F:午前中に、絶食状態で経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
絶食および食事
被験体が臨床研究設備に滞在中に与えられた全ての食事および/または間食を、全ての被験体について標準化し、そしてカロリーおよび脂肪含有量は類似しており、そして各日におよそ同じ時刻に摂取させた。食事の成分(例えば、マーガリン、ゼリー、パン)を、承認された食事スケジュールあたり個々の部分(例えば、テーブルスプーン1杯)で被験体に与える。食事成分の塊(例えば、被験体が共有するためのゼリーの瓶)での提供は行わない。全ての食事を、各日におよそ同じ時刻に摂取させた(例えば、07:30、12:00、および18:00)。
被験体が臨床研究設備に滞在中に与えられた全ての食事および/または間食を、全ての被験体について標準化し、そしてカロリーおよび脂肪含有量は類似しており、そして各日におよそ同じ時刻に摂取させた。食事の成分(例えば、マーガリン、ゼリー、パン)を、承認された食事スケジュールあたり個々の部分(例えば、テーブルスプーン1杯)で被験体に与える。食事成分の塊(例えば、被験体が共有するためのゼリーの瓶)での提供は行わない。全ての食事を、各日におよそ同じ時刻に摂取させた(例えば、07:30、12:00、および18:00)。
研究薬物投与と集中的なPKサンプリングとが同じ時点で行われた場合、PKサンプルを公称の時点で採集し、そして研究薬物投与を、PKサンプル採集後(公称の時点の5分以内)に行った。
絶食状態での投与:処置F
化合物1を、午前中に、一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、投与した。被験体は、(最初の)研究薬物投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の1時間前から2時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる240mL以外は、水の消費を制限された。水は、採集期間の残りにわたって、2時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。食事(標準化された昼食)は、投薬の4時間後の採血の後に、被験体に提供される。
化合物1を、午前中に、一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、投与した。被験体は、(最初の)研究薬物投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の1時間前から2時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる240mL以外は、水の消費を制限された。水は、採集期間の残りにわたって、2時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。食事(標準化された昼食)は、投薬の4時間後の採血の後に、被験体に提供される。
食事あり(軽食)での投与:処置D
化合物1を、食物および240mLの水と一緒に投与した。一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、研究薬物投与の30分前に食事を開始した。用量を、被験体が、提供された軽食(約400kcalを含み、そのカロリーのうちの約20%が脂肪由来である)を完了(100%)して5分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後4時間絶食させた。食事(標準化された昼食)は、投薬の4時間後の採血の後に、被験体に提供される。
化合物1を、食物および240mLの水と一緒に投与した。一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、研究薬物投与の30分前に食事を開始した。用量を、被験体が、提供された軽食(約400kcalを含み、そのカロリーのうちの約20%が脂肪由来である)を完了(100%)して5分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後4時間絶食させた。食事(標準化された昼食)は、投薬の4時間後の採血の後に、被験体に提供される。
さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料(適用される場合)以外には、水および他の水分を、用量投与の2時間後まで、1時間抑制した。水は、採集期間の残りにわたって、2時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。
食事あり(高脂肪の食事)での投与:処置E
化合物1を、食物および240mLの水と一緒に投与した。一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、研究薬物投与の30分前に食事を開始した。用量を、被験体が提供された高脂肪の食事(約800~1,000kcalを含み、カロリーのうちの約50%が脂肪由来である(およそ150kcal、250kcal、および500~600kcalが、それぞれタンパク質、炭水化物、および脂肪由来))を完了(100%)して5分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後4時間絶食させた。食事(標準化された昼食)は、投薬の4時間後の採血の後に、被験体に提供される。
化合物1を、食物および240mLの水と一緒に投与した。一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、研究薬物投与の30分前に食事を開始した。用量を、被験体が提供された高脂肪の食事(約800~1,000kcalを含み、カロリーのうちの約50%が脂肪由来である(およそ150kcal、250kcal、および500~600kcalが、それぞれタンパク質、炭水化物、および脂肪由来))を完了(100%)して5分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後4時間絶食させた。食事(標準化された昼食)は、投薬の4時間後の採血の後に、被験体に提供される。
さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料(適用される場合)以外には、水および他の水分を、用量投与の2時間後まで、1時間抑制した。水は、採集期間の残りにわたって、2時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。
実施例3:化合物1の曝露の変動に対する薬物負荷の影響
化合物1の種々の薬物負荷を用いた健常なボランティアにおける複数の第1相研究からの、化合物1の単回用量薬物動態学的曝露パラメータ(AUCinf)を比較して、化合物1の薬物負荷が、化合物1の全身曝露の変動性および/または絶対値に影響を与えるか否かを決定した。この分析において使用したデータを、下記の表6に提示する。
化合物1の種々の薬物負荷を用いた健常なボランティアにおける複数の第1相研究からの、化合物1の単回用量薬物動態学的曝露パラメータ(AUCinf)を比較して、化合物1の薬物負荷が、化合物1の全身曝露の変動性および/または絶対値に影響を与えるか否かを決定した。この分析において使用したデータを、下記の表6に提示する。
上に列挙された研究から得られた化合物1の曝露(AUCinf)のグラフおよび統計学的要約を、それぞれ図1A、図1Bおよび表7(データを有効数字3桁で提示する)に提示する。
これらのデータは、例えば、化合物1の特定の薬物負荷、例えば5%および8%(または例えば約5%~約12%もしくは約12%)が、20%の薬物負荷で観察されたものと比較して、変動性の減少をもたらし、そして化合物1の曝露を増大させたことを示す。
実施例4:化合物1の曝露および変動性に対する食事の種類の影響の評価
化合物1を絶食状態または様々な食事の種類で食事ありの状態で投与された健常なボランティアにおける複数の第1相研究からの、化合物1の単回用量薬物動態学的曝露パラメータ(AUCinf)を比較して、食物および食事の種類が、化合物1の全身曝露の変動性および/または絶対値に影響を与えるか否かを決定した。この分析において使用したデータを、下記の表8に提示する。
*軽脂肪の食事=約400kcalであり、カロリーのうちの約20%が脂肪由来;中程度の脂肪の食事=約600kcalであり、カロリーのうちの約27%が脂肪由来;高脂肪の食事=約800~1000kcalであり、カロリーのうちの約50%が脂肪由来(およそ150、250、および500~600kcalが、それぞれタンパク質、炭水化物、および脂肪由来)
†SEL=セロンセルチブ。18mgのSELは、化合物1のPKを変化させないことが以前に示されている
化合物1を絶食状態または様々な食事の種類で食事ありの状態で投与された健常なボランティアにおける複数の第1相研究からの、化合物1の単回用量薬物動態学的曝露パラメータ(AUCinf)を比較して、食物および食事の種類が、化合物1の全身曝露の変動性および/または絶対値に影響を与えるか否かを決定した。この分析において使用したデータを、下記の表8に提示する。
†SEL=セロンセルチブ。18mgのSELは、化合物1のPKを変化させないことが以前に示されている
上に列挙された研究から得られた化合物1の曝露(AUCinf)のグラフおよび統計学的要約を、それぞれ図2および表9(データを有効数字3桁で提示する)に提示する。これらのデータは、化合物1の曝露に対する食物の影響が食事の種類に依存するものであり、軽脂肪および中程度の脂肪の食事は化合物1の曝露を減少させるが、高脂肪の食事は化合物1の曝露を増大させることを示す。中程度および高脂肪の食事は、絶食状態での投与と比較して、%薬物負荷とは無関係に、化合物1の変動性を減少させ、一方で、軽脂肪の食事は、化合物1の曝露の変動性を減少させなかった。
研究Bのコホート1において、化合物1 30mgを、高脂肪の食事(+セロンセルチブ(SEL))と一緒に、および絶食状態で、同じ被験体に交差様式で投与した。
これらの被験体における化合物1の曝露の対の比較は、化合物1が絶食条件で、または軽脂肪の食事と一緒に投与される場合に低い曝露を有する被験体が、絶食条件下または軽脂肪の食事で高い曝露を有する被験体よりも大きい増加の百分率を、化合物1が高脂肪の食事と一緒に摂取される場合に有することを示す(図3A、図3B、図4A、図4B、図5、図6、および図7)。
実施例5:健常な被験体における酸還元剤の影響
コホート11の目的は、代表的なH2RAであるファモチジンを使用する、化合物1の単剤錠剤のPKに対する胃酸還元剤(ARA)の影響を評価することであった。化合物1の100mg強度の錠剤(遊離形態に等価として)を使用した。ファモチジンを、市販の供給源から得た。
コホート11の目的は、代表的なH2RAであるファモチジンを使用する、化合物1の単剤錠剤のPKに対する胃酸還元剤(ARA)の影響を評価することであった。化合物1の100mg強度の錠剤(遊離形態に等価として)を使用した。ファモチジンを、市販の供給源から得た。
研究薬物の投薬量および投与
研究処置は、下記のとおりである:
・処置J:午前中に絶食状態で経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
・処置K:午前中にファモチジン(FAM)(1×40mg)の2時間後に絶食状態で経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
WO=ウォッシュアウト
・処置J:午前中に絶食状態で経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
・処置K:午前中にファモチジン(FAM)(1×40mg)の2時間後に絶食状態で経口投与される化合物1(1×100mgの錠剤)の単回用量。
研究薬物投与と集中的なPKサンプリングとが同じ時点で行われた場合、PKサンプルを公称の時点で採集し、そして研究薬物投与を、PKサンプル採集後(公称の時点の5分以内)に行った。
絶食状態での投与:処置JおよびK
研究薬物(単数または複数)を、一晩の絶食(少なくとも10時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし)後、午前中に投与した。被験体は、(最初の)研究薬物投与に対する4時間でのPKサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の1時間前から2時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる240mL以外には、水の消費を制限された。水は、採集期間の残りにわたって、2時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。
この実施例の結果は、ファモチジンで前処置された動物における、化合物1のバイオアベイラビリティの増大を示す。図8は、化合物1がファモチジン(代表的なヒスタミン2受容体アンタゴニスト(H2RA))の2時間後に投与される場合に、バイオアベイラビリティの増大が存在することを示す。図9は、12%の薬物負荷の化合物1で、ファモチジン前処置を用いると、曝露(すなわち、バイオアベイラビリティ)の増大が存在することを示す。データを表10に示す。
本発明は、好ましい実施形態および必要に応じた特徴により具体的に開示されたが、本明細書中で開示される、これらの実施形態および特徴において実施される、本発明の改変、改善および変形が、当業者により行われ得ること、ならびにこのような改変、改善および変改は、本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。本明細書で提供される物質、方法、および実施例は、好ましい実施形態の代表的なものであり、例示
的なものであり、そして本発明の範囲に対する限定であることを意図されないものである。
的なものであり、そして本発明の範囲に対する限定であることを意図されないものである。
本発明は、本明細書中で広範に一般的に記載されている。この一般的な開示の範囲内である、より狭い種および下位の属のグループの各々もまた、本発明の一部を形成する。これには、削除される主題が本明細書中に具体的に記載されているか否かとは無関係に、条件または負の限定により、属から何らかの主題が除去されている、本発明の一般的な記載が含まれる。
さらに、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群の観点で記載される場合、当業者は、本発明が、これによってまた、このマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群の観点で記載されることを認識する。
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各々が個々に参考として援用されると同程度まで、その全体が参考として明示的に援用される。矛盾する場合、定義を含めた本明細書が支配する。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
約20%w/w未満の化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤であって、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、錠剤。
(項2)
約5%w/w~約20%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項3)
約15%w/w未満の化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項4)
約5%w/w~約15%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項5)
約5%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項6)
約8%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項7)
約12%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項8)
約100mgの化合物1を含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項9)
約30mgの化合物1を含有する、上記項1~7のいずれか1項に記載の錠剤。
(項10)
約25%~約60%w/wの微結晶性セルロースをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項11)
約20%~約60%w/wのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項12)
約5%~約10%w/wのクロスポビドンをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項13)
約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項14)
3%w/wから20%w/wまでの化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤であって、該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、錠剤。
(項15)
5%w/wから20%w/wまでの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項16)
5%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項17)
10%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項18)
5%w/wの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項19)
8%w/wの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項20)
12%w/wの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項21)
100mgの化合物1を含有する、上記項14~20のいずれか1項に記載の錠剤。
(項22)
30mgの化合物1を含有する、上記項14~20のいずれか1項に記載の錠剤。
(項23)
25%から60%w/wまでの微結晶性セルロースをさらに含有する、上記項14~22のいずれか1項に記載の錠剤。
(項24)
20%から60%w/wまでのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する、上記項14~23のいずれか1項に記載の錠剤。
(項25)
5%から10%w/wまでのクロスポビドンをさらに含有する、上記項14~24のいずれか1項に記載の錠剤。
(項26)
1%から2%w/wまでのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する、上記項14~25のいずれか1項に記載の錠剤。
(項27)
前記錠剤は、フィルムコートされた錠剤である、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項28)
前記錠剤は、セロンセルチブをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項29)
前記錠剤は、フィルソコスタットをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項30)
非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置するこ
とを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置する方法であって、約20%w/w未満の化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、方法。
(項31)
前記錠剤は、約15%w/w未満の化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項32)
前記錠剤は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項33)
前記錠剤は、約5%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項34)
前記錠剤は、約8%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項35)
前記錠剤は、約12%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項36)
前記FXRにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、上記項30~22のいずれか1項に記載の方法。
(項37)
前記錠剤は、約1mg~約200mgの化合物1を含有する、上記項36に記載の方法。
(項38)
前記FXRにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、上記項30~22のいずれか1項に記載の方法。
(項39)
前記錠剤は、約1mg~約200mgの化合物1を含有する、上記項38に記載の方法。
(項40)
非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置する方法であって、3%w/wから20%w/wまでの化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包
含し、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、方法。
(項41)
前記錠剤は、5%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項42)
前記錠剤は、10%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項43)
前記錠剤は、5%w/wの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項44)
前記錠剤は、8%w/wの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項45)
前記錠剤は、12%w/wの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項46)
前記FXRにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、上記項40~45のいずれか1項に記載の方法。
(項47)
前記錠剤は、1mgから200mgまでの化合物1を含有する、上記項46に記載の方法。
(項48)
前記FXRにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、上記項40~45のいずれか1項に記載の方法。
(項49)
前記錠剤は、1mgから200mgまでの化合物1を含有する、上記項48に記載の方法。
(項50)
前記FXRにより媒介される状態は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、上記項17~22のいずれか1項に記載の方法。
(項51)
前記錠剤は、食物と一緒に投与される、上記項17~50のいずれか1項に記載の方法。
(項52)
前記錠剤は、高脂肪の食事と一緒に投与される、上記項17~50のいずれか1項に記載の方法。
(項53)
治療有効量のセロンセルチブを投与する工程をさらに包含する、上記項17~52のいずれか1項に記載の方法。
(項54)
治療有効量のフィルソコスタットを投与する工程をさらに包含する、上記項17~53のいずれか1項に記載の方法。
(項1)
約20%w/w未満の化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤であって、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、錠剤。
(項2)
約5%w/w~約20%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項3)
約15%w/w未満の化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項4)
約5%w/w~約15%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項5)
約5%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項6)
約8%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項7)
約12%w/wの化合物1を含有する、上記項1に記載の錠剤。
(項8)
約100mgの化合物1を含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項9)
約30mgの化合物1を含有する、上記項1~7のいずれか1項に記載の錠剤。
(項10)
約25%~約60%w/wの微結晶性セルロースをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項11)
約20%~約60%w/wのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項12)
約5%~約10%w/wのクロスポビドンをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項13)
約1%~約2%w/wのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項14)
3%w/wから20%w/wまでの化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤であって、該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、錠剤。
(項15)
5%w/wから20%w/wまでの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項16)
5%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項17)
10%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項18)
5%w/wの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項19)
8%w/wの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項20)
12%w/wの化合物1を含有する、上記項14に記載の錠剤。
(項21)
100mgの化合物1を含有する、上記項14~20のいずれか1項に記載の錠剤。
(項22)
30mgの化合物1を含有する、上記項14~20のいずれか1項に記載の錠剤。
(項23)
25%から60%w/wまでの微結晶性セルロースをさらに含有する、上記項14~22のいずれか1項に記載の錠剤。
(項24)
20%から60%w/wまでのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する、上記項14~23のいずれか1項に記載の錠剤。
(項25)
5%から10%w/wまでのクロスポビドンをさらに含有する、上記項14~24のいずれか1項に記載の錠剤。
(項26)
1%から2%w/wまでのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する、上記項14~25のいずれか1項に記載の錠剤。
(項27)
前記錠剤は、フィルムコートされた錠剤である、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項28)
前記錠剤は、セロンセルチブをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項29)
前記錠剤は、フィルソコスタットをさらに含有する、前出の上記項のいずれか1項に記載の錠剤。
(項30)
非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置するこ
とを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置する方法であって、約20%w/w未満の化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、方法。
(項31)
前記錠剤は、約15%w/w未満の化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項32)
前記錠剤は、約5%w/w~約15%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項33)
前記錠剤は、約5%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項34)
前記錠剤は、約8%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項35)
前記錠剤は、約12%w/wの化合物1を含有する、上記項30に記載の方法。
(項36)
前記FXRにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、上記項30~22のいずれか1項に記載の方法。
(項37)
前記錠剤は、約1mg~約200mgの化合物1を含有する、上記項36に記載の方法。
(項38)
前記FXRにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、上記項30~22のいずれか1項に記載の方法。
(項39)
前記錠剤は、約1mg~約200mgの化合物1を含有する、上記項38に記載の方法。
(項40)
非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される状態を処置する方法であって、3%w/wから20%w/wまでの化合物1:
および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包
含し、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、方法。
(項41)
前記錠剤は、5%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項42)
前記錠剤は、10%w/wから15%w/wまでの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項43)
前記錠剤は、5%w/wの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項44)
前記錠剤は、8%w/wの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項45)
前記錠剤は、12%w/wの化合物1を含有する、上記項40に記載の方法。
(項46)
前記FXRにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、上記項40~45のいずれか1項に記載の方法。
(項47)
前記錠剤は、1mgから200mgまでの化合物1を含有する、上記項46に記載の方法。
(項48)
前記FXRにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、上記項40~45のいずれか1項に記載の方法。
(項49)
前記錠剤は、1mgから200mgまでの化合物1を含有する、上記項48に記載の方法。
(項50)
前記FXRにより媒介される状態は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、上記項17~22のいずれか1項に記載の方法。
(項51)
前記錠剤は、食物と一緒に投与される、上記項17~50のいずれか1項に記載の方法。
(項52)
前記錠剤は、高脂肪の食事と一緒に投与される、上記項17~50のいずれか1項に記載の方法。
(項53)
治療有効量のセロンセルチブを投与する工程をさらに包含する、上記項17~52のいずれか1項に記載の方法。
(項54)
治療有効量のフィルソコスタットを投与する工程をさらに包含する、上記項17~53のいずれか1項に記載の方法。
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- 明細書に記載の発明。
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