JP2018188478A - 肝疾患を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】肝疾患を予防ならびに/あるいは処置する方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、肝疾患を予防および/または処置する方法に関する。肝疾患は、一般的に、疾患の持続時間に基づき急性または慢性として分類される。肝疾患は、感染症、負傷、薬物もしくは毒性化合物への曝露、アルコール、食品中の不純物、および血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または未知の原因によって引き起こされ得る。本開示は、肝疾患を予防ならびに/あるいは処置する方法であって、その肝疾患の予防ならびに/あるいは処置を必要とする患者に、ASK1阻害剤を、FXRアゴニストと組み合わせて、投与するステップを含む、方法に関するところのものである。
【選択図】なし
【解決手段】本開示は、肝疾患を予防および/または処置する方法に関する。肝疾患は、一般的に、疾患の持続時間に基づき急性または慢性として分類される。肝疾患は、感染症、負傷、薬物もしくは毒性化合物への曝露、アルコール、食品中の不純物、および血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または未知の原因によって引き起こされ得る。本開示は、肝疾患を予防ならびに/あるいは処置する方法であって、その肝疾患の予防ならびに/あるいは処置を必要とする患者に、ASK1阻害剤を、FXRアゴニストと組み合わせて、投与するステップを含む、方法に関するところのものである。
【選択図】なし
Description
分野
本開示は、肝疾患を予防および/または処置する方法に関する。
本開示は、肝疾患を予防および/または処置する方法に関する。
背景
肝疾患は、一般的に、疾患の持続時間に基づき急性または慢性として分類される。肝疾患は、感染症、負傷、薬物もしくは毒性化合物への曝露、アルコール、食品中の不純物、および血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または未知の原因によって引き起こされ得る。
肝疾患は、一般的に、疾患の持続時間に基づき急性または慢性として分類される。肝疾患は、感染症、負傷、薬物もしくは毒性化合物への曝露、アルコール、食品中の不純物、および血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または未知の原因によって引き起こされ得る。
肝疾患は、世界的に死因の第1位である。特に、脂肪分の高い食事は、驚くべきことに肝炎と同様の手法で、肝臓を損傷することが分かっている。米国肝臓基金は、人口の20パーセント超が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を有すると推定している。肥満、不健康な食事およびほとんど体を動かさない生活様式は、NAFLDの高い有病率に寄与し得ることが示唆されている。処置しないまま放置すると、NAFLDは、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に進行して、重篤な有害作用を引き起こすことがある。NASHが発病すると、時間とともに、肝臓に腫脹および瘢痕(すなわち、肝硬変)を引き起こすかもしれない。
予備調査報告書は、積極的な生活様式の変更により肝臓損傷を予防するまたは回復させることができると示唆しているが、NAFLDに有効な医学的処置はない。したがって、肝疾患を処置するための新しい有効な医薬剤を提供することが依然として必要である。
要旨
本明細書において、肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤を、治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法が開示される。肝疾患は、慢性および/または代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を含むがこれらに限定されない、任意の肝疾患であり得る。
本明細書において、肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤を、治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法が開示される。肝疾患は、慢性および/または代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を含むがこれらに限定されない、任意の肝疾患であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供されるのは、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の処置および/または予防を必要とする患者において非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。
本明細書において提供されている方法において、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、共投与され得る。そのような実施形態では、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、単一の医薬組成物として一緒に、または1つ超の医薬組成物で別個に、投与され得る。したがって、治療有効量のASK1阻害剤と、治療有効量のFXRアゴニストとを含む、医薬組成物も、本明細書において提供される。
詳細な説明
定義および一般的なパラメーター
本明細書において使用される場合、下記の用語および語句は、一般的に、それらが使用されている文脈に別段の指示がある場合を除き、以下で説明するとおりの意味を有することが意図されている。
定義および一般的なパラメーター
本明細書において使用される場合、下記の用語および語句は、一般的に、それらが使用されている文脈に別段の指示がある場合を除き、以下で説明するとおりの意味を有することが意図されている。
本明細書において使用される場合、定量的測定の文脈で使用される用語「約」は、指示されている量±10%、または代替的に指示されている量±5%もしくは±1%を意味する。
本明細書において言及される場合、「ASK1阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)タンパク質を不活性化することができる任意の作用物質であってよい。作用物質は、化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。ASK1タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定され得る。例えば、ASK1タンパク質の活性は、基質タンパク質をリン酸化するASK1タンパク質の能力に基づいて決定され得る。ASK1阻害剤(inbibitor)を同定するための方法は公知である(例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれるU.S.2007/0276050およびU.S.2011/0009410を参照)。例示的なASK1基質タンパク質は、MAPKK3、MAPKK4、MAPKK6、MAPKK7、またはそれらの断片を含む。ASK1タンパク質活性は、ASK1タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ASK1タンパク質のトレオニン838(T838)またはマウス完全長ASK1タンパク質のトレオニン845(T845)に対応するASK1タンパク質におけるトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定してもよい。例えば、ASK1タンパク質が完全長ヒトASK1タンパク質配列を含む場合、ASK1阻害剤は、完全長ヒトASK1タンパク質配列におけるT838のリン酸化を減衰させ得る。ヒトASK1 T838またはマウスASK1 T845に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出してよい。
本明細書において使用される場合、「FXRアゴニスト」は、胆汁酸受容体(BAR)またはNR1H4(核内受容体サブファミリー1、グループH、メンバー4)受容体と称されてよいファルネソイドX受容体(FXR)と結合しかつそれを活性化することができる任意の作用物質を指す。FXRアゴニストは、FXRのアゴニストまたは部分的アゴニストとして作用し得る。作用物質は、化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。FXRアゴニストの活性は、いくつかの異なる方法によって、例えば、Pellicciariら、Journal of Medicinal Chemistry、2002年、15巻、45号:3569〜72頁において記述されているとおりの蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)無細胞アッセイを使用するin vitroアッセイにおいて、測定してよい。
用語「薬学的に許容される塩」は、医薬化合物、例えば、基本的な化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも別様にも望ましくないものでない式(I)の化合物の、塩を指す。酸付加塩および塩基付加塩がある。薬学的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。
基本的な化合物と反応して薬学的に許容される塩(それぞれ酸付加または塩基付加塩)を形成するのに有用な酸および塩基は、当業者に公知である。同様に、基本的な化合物(開示時のもの)から薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に公知であり、例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Science、1977年1月、66巻、1号、および他の出典において開示されている。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、溶媒、賦形剤、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、ならびに開示化合物またはその使用に有害ではない同類のもの等の、添加剤または作用物質を含む。薬学的活性物質の組成物を調製するためのそのような担体および作用物質の使用は、当技術分野において周知である(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA、第17版(1985年);およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G.S. BankerおよびC.T. Rhodes編を参照)。
用語「治療有効量」および「有効量」は、交換可能に使用され、以下で定義するとおりの処置を必要とする患者(例えば、ヒト)に単回または複数回用量で投与された場合に、そのような処置を達成するのに十分である、化合物の量を指す。治療有効量は、患者、処置されている疾患、患者の体重および/もしくは年齢、疾患の重症度、または有資格の処方者もしくは介護者によって決定されるとおりの投与様式に応じて変動することになる。
用語「処置」または「処置すること」は、(i)疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状を発病させないこと、もしくはその発病を遅延させること;(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発病を停止させること;および/または(iii)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状もしくはその重症度の退行を引き起こすことを目的として、式(I)の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを意味する。
用語「アルキル」は、1から20個の炭素原子、または1から15個の炭素原子、または1から10個の炭素原子、または1から8個の炭素原子、または1から6個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を有する、モノラジカル分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例示としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシル等の基が挙げられる。
用語「置換アルキル」は、次のものを指す。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4もしくは5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、上記で定義されたとおりのアルキル基。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2もしくは3個の置換基によって任意選択でさらに置換され
ていてもよい;または
2)酸素、硫黄およびNRaから独立に選択される1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基であり、ここでRaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてもよい;または
3)上記で定義されたとおりの両方の1、2、3、4もしくは5個の置換基を有し、また、上記で定義されたとおりの1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4もしくは5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、上記で定義されたとおりのアルキル基。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2もしくは3個の置換基によって任意選択でさらに置換され
ていてもよい;または
2)酸素、硫黄およびNRaから独立に選択される1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基であり、ここでRaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてもよい;または
3)上記で定義されたとおりの両方の1、2、3、4もしくは5個の置換基を有し、また、上記で定義されたとおりの1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基。
用語「低級アルキル」は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するモノラジカル分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例示としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ヘキシル等の基が挙げられる。
用語「置換低級アルキル」は、上記で定義されたとおりの両方の1、2、3、4または5個の置換基を有し、また、上記で定義されたとおりの1、2、3、4または5個の原子によって中断されている上記で定義されたとおりの置換アルキルまたは低級アルキル基について定義されたとおりの、1、2、3、4または5個の原子によって中断されている上記で定義されたとおりの置換アルキルまたは低級アルキル基について定義されたとおりの、1から5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、上記で定義されたとおりの低級アルキルを指す。
用語「アルキレン」は、分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖のジラジカルを指し、一部の実施形態では、1から20個の炭素原子(例えば、1〜10個の炭素原子、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子)を有する分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語の例示としては、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば、−CH2CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−)等の基が挙げられる。
用語「低級アルキレン」は、一部の実施形態では、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
用語「置換アルキレン」は、置換アルキルについて定義されたとおりの1から5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、上記で定義されたとおりのアルキレン基を指す。
用語「アラルキル」は、アルキレン基と共有結合的に連結しているアリール基を指し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。「任意選択で置換されているアラルキル」は、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合的に連結している、任意選択で置換されているアリール基を指す。そのようなアラルキル基の例示としては、ベンジル、フェニルエチル、3−(4−メトキシフェニル)プロピル等が挙げられる。
用語「アラルキルオキシ」は、−O−アラルキル基を指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合的に連結し
ている、任意選択で置換されているアラルキル基を指す。そのようなアラルキル基の例示としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
ている、任意選択で置換されているアラルキル基を指す。そのようなアラルキル基の例示としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
用語「アルケニル」は、2から20個の炭素原子(一部の実施形態では、2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子)を有し、1から6個の炭素−炭素二重結合、例えば、1、2または3個の炭素−炭素二重結合を有する、分岐鎖または非分岐鎖不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、エテニル(またはビニル、すなわち−CH=CH2)、1−プロピレン(またはアリル、すなわち−CH2CH=CH2)、イソプロピレン(−C(CH3)=CH2)等を含む。
用語「低級アルケニル」は、2から6個の炭素原子を有する、上記で定義されたとおりのアルケニルを指す。
用語「置換アルケニル」は、置換アルキルについて定義されたとおりの1から5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、上記で定義されたとおりのアルケニル基を指す。
用語「アルケニレン」は、2から20個の炭素原子(一部の実施形態では、2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子)を有し、1から6個の炭素−炭素二重結合、例えば、1、2または3個の炭素−炭素二重結合を有する、分岐鎖または非分岐鎖不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
用語「アルキニル」は、一部の実施形態では、2から20個の炭素原子(一部の実施形態では、2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子)を有し、1から6個の炭素−炭素三重結合、例えば、1、2または3個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(またはプロピニル、すなわち−C≡CCH3)等を含む。
用語「置換アルキニル」は、置換アルキルについて定義されたとおりの1から5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、上記で定義されたとおりのアルキニル基を指す。
用語「アルキニレン」は、一部の実施形態では、2から20個の炭素原子(一部の実施形態では、2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子)を有し、1から6個の炭素−炭素三重結合、例えば、1、2または3個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のジラジカルを指す。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OH基を指す。
用語「アルコキシ」は、R−O−基を指し、ここで、Rは、アルキルまたは−Y−Z(ここで、Yは、アルキレンであり、Zは、アルケニルまたはアルキニルである)であり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書において定義されているとおりである。一部の実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−O−であり、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキシルオキシ、1,2−ジメチルブトキシ等を含む。
用語「低級アルコキシ」は、R−O−基を指し、ここで、Rは、任意選択で置換されている低級アルキルである。この用語の例示としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、n−ヘキシルオキシ
等の基が挙げられる。
等の基が挙げられる。
用語「置換アルコキシ」は、R−O−基を指し、ここで、Rは、置換アルキルまたは−Y−Z(ここで、Yは、置換アルキレンであり、Zは、置換アルケニルまたは置換アルキニルである)であり、ここで、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書において定義されているとおりである。
用語「C1〜3ハロアルキル」は、1から7個、または1から6個、または1から3個のハロゲンと共有結合している、1から3個の炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロゲンは、本明細書において定義されている。一部の実施形態では、C1〜3ハロアルキルは、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2−フルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3−フルオロプロピルを含む。
用語「C1〜3ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシと共有結合している炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヒドロキシは、本明細書において定義されている。一部の実施形態では、C1〜3ヒドロキシアルキルは、例として、2−ヒドロキシエチルを含む。
用語「C1〜3シアノアルキル」は、シアノと共有結合している炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびシアノは、本明細書において定義されている。一部の実施形態では、C1〜3シアノアルキルは、例として、2−シアノエチルを含む。
用語「シクロアルキル」は、単一環式環または縮合多環(multiple condensed ring)を有する、3から20個の炭素原子、または3から10個の炭素原子の環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環式アルキル基、例えばインダニル等の多環構造等を含むが、但し、結合点は環式アルキル基を経由する。
用語「シクロアルケニル」は、単一環式環または縮合多環を有し、少なくとも1個の二重結合、および一部の実施形態では、1から2個の二重結合を有する、3から20個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4または5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。用語「置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基の
環状の炭素原子の1個または複数にオキソ基が結合している、シクロアルキル基も含む。加えて、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキルまたはシクロアルケニルの、6,7−環系への結合点と同じ炭素原子に結合していてもよいか、またはそれに対してジェミナルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
環状の炭素原子の1個または複数にオキソ基が結合している、シクロアルキル基も含む。加えて、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキルまたはシクロアルケニルの、6,7−環系への結合点と同じ炭素原子に結合していてもよいか、またはそれに対してジェミナルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−O−基を指す。
用語「置換シクロアルコキシ」は、置換シクロアルキル−O−基を指す。
用語「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−O−基を指す。
用語「置換シクロアルケニルオキシ」は、置換シクロアルケニル−O−基を指す。
用語「アリール」は、単環(例えば、フェニル)または多環(例えば、ビフェニル)または縮合(condensed)(縮合(fused))多環(例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル)を有する、6から20個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリル等を含む。
アリール置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4または5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)で任意選択で置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「アリールオキシ」は、アリール−O−基を指し、ここで、アリール基は、上記で定義されたとおりであり、同じく上記で定義されたとおりの、任意選択で置換されているアリール基を含む。用語「アリールチオ」は、R−S−基を指し、ここで、Rは、アリールについて定義されたとおりである。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、環中に、1から40個の炭素原子と、窒素、硫黄、リンおよび/または酸素から選択される1から10個のヘテロ原子、ならびに1から4個のヘテロ原子とを有する、単環または縮合多環を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」基は、環中のヘテロ原子の1個を経由して分子の残りと連結している。
ヘテロ環式置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロ環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1から5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)で任意選択で置換され得る。加えて、ヘテロ環式基上の置換基は、置換ヘテロ環式基の、6,7−環系への結合点と同じ炭素原子に結合していてもよく、またはそれに対してジェミナルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。ヘテロ環式の例は、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等を含む。
用語「ヘテロシクロキシ」は、−O−ヘテロシクリル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環中に、1から15個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される1から4個のヘテロ原子を含む、単環または多環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」の一般名である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環が、結合点にかかわらず、芳香族である、ヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例は、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンを含む。
用語「部分飽和ヘテロアリール」は、基本的な芳香族ヘテロアリールの芳香環中の1個または複数の二重結合を飽和させた基本的な芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有する、ヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例は、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル等を含む。
ヘテロアリール置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボ
ニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1から5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)で任意選択で置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルまたはフリル)または縮合多環(例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル)を有し得る。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等およびN−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物を含むがこれらに限定されない。
ニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1から5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)で任意選択で置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルまたはフリル)または縮合多環(例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル)を有し得る。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等およびN−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物を含むがこれらに限定されない。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−O−基を指す。
用語「アミノ」は、−NH2基を指す。
用語「置換アミノ」は、−NRR基を指し、ここで、各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるが、但し、両方のR基が水素または−Y−Z基(ここで、Yは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Zは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである)であることはない。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「アルキルアミン」は、R−NH2を指し、ここで、Rは、任意選択で置換されているアルキルである。
用語「ジアルキルアミン」は、R−NHRを指し、ここで、各Rは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
用語「トリアルキルアミン」は、NR3を指し、ここで、各Rは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
用語「シアノ」は、−CN基を指す。
用語「ケト」または「オキソ」は、=O基を指す。
用語「カルボキシ」は、−C(O)−OH基を指す。
用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、−C(O)OR基を指し、ここで、Rは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
用語「アシル」は、−C(O)R基を表し、ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「カルボキシアルキル」は、−C(O)O−アルキル基または−C(O)O−シクロアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書において定義されているとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「アミノカルボニル」は、−C(O)NRRを基指し、ここで、各Rは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか、または、両方のR基が繋がってヘテロ環式基(例えば、モルホリノ)を形成している。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「アシルオキシ」は、−OC(O)−R基を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の
置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「アシルアミノ」は、−NRC(O)R基を指し、ここで、各Rは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、−N(Rd)C(O)OR基を指し、ここで、Rは、アルキルであり、Rdは、水素またはアルキルである。定義による別段の制約がない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「アミノカルボニルアミノ」は、−NRcC(O)NRR基を指し、ここで、Rcは、水素またはアルキルであり、各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「チオール」は、−SH基を指す。
用語「チオカルボニル」は、=S基を指す。
用語「アルキルチオ」は、−S−アルキル基を指す。
用語「置換アルキルチオ」は、−S−置換アルキル基を指す。
用語「ヘテロシクリルチオ」は、−S−ヘテロシクリル基を指す。
用語「アリールチオ」は、−S−アリール基を指す。
用語「ヘテロアリールチオール」は、−S−ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基は、同じく上記で定義されたとおりの、任意選択で置換されているヘテロアリール基を含み、上記で定義されたとおりである。
用語「スルホキシド」は、−S(O)R基を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−S(O)R基を指し、ここで、Rは、本明細書において定義されているとおりの、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテ
ロアリールである。
ロアリールである。
用語「スルホン」は、−S(O)2R基を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、−S(O)2R基を指し、ここで、Rは、本明細書において定義されているとおりの、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
用語「アミノスルホニル」は、−S(O)2NRR基を指し、ここで、各Rは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここで、Raは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
用語「ヒドロキシアミノ」は、−NHOH基を指す。
用語「アルコキシアミノ」は、−NHOR基を指し、ここで、Rは、任意選択で置換されているアルキルである。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記述されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにその記述は前記事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一の原子と結合している(例えば、分岐を形成している)実施形態を含み、置換基が、置換されている基の2個の隣接する原子と結合しており、それにより、置換されている基に対して縮合環を形成するジラジカル架橋基であってよい実施形態も含む。
所与の基(部分)が第2の基に結合していると本明細書で記述されており、かつ結合部位が明示的でない場合、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位において、第2の基の任意の利用可能な部位に結合していてよい。例えば、「低級アルキル置換フェニル」は、結合部位が明示的でない場合、低級アルキル基の任意の利用可能な部位がフェニル基の任意の利用可能な部位に結合していてよい。この関連で、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置きかえられていてよい、基の部位である。
上記で定義されたすべての置換されている基において、それら自体へのさらなる置換基を持つ置換基を定義付けることによって到達したポリマー(例えば、置換アリール基でそれ自体が置換されている置換基として、置換アリール基を有する置換アリール等)は、本明細書への包含が意図されていないことが理解される。置換基が同じであるか異なっているかにかかわらず、無限数の置換基も含まれない。そのような場合において、そのような置換基の最大数は3である。故に、上記の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限定されるという限定によって制約される。
肝疾患
肝疾患は、疾患の持続時間に基づく肝臓への急性または慢性損傷である。肝臓損傷は、感染症、負傷、薬物またはアルコールもしくは食品中の不純物等の毒性化合物への曝露、血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または他の未知の原因によって引き起こされ得る。例示的な肝疾患は、肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝炎(ASH)、肝虚血再灌流障害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、ならびにウイルス性およびアルコール性肝炎の両方を含む肝炎を含むがこれらに限定されない。
肝疾患は、疾患の持続時間に基づく肝臓への急性または慢性損傷である。肝臓損傷は、感染症、負傷、薬物またはアルコールもしくは食品中の不純物等の毒性化合物への曝露、血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または他の未知の原因によって引き起こされ得る。例示的な肝疾患は、肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝炎(ASH)、肝虚血再灌流障害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、ならびにウイルス性およびアルコール性肝炎の両方を含む肝炎を含むがこれらに限定されない。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、アルコールによって引き起こされるのではない、肝臓の細胞における余分な脂肪の集積である。NAFLDは、肝臓に腫脹を引き起こすことがあり(すなわち、脂肪肝炎)、これが今度は時間とともに瘢痕化を引き起こすことがあり(すなわち、肝硬変)、肝臓がんまたは肝不全につながり得る。NAFLDは、肝細胞(hepatocyes)における脂肪の蓄積によって特徴付けられ、多くの場合、メタボリックシンドローム(例えば、2型真性糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧症)の一部の態様に関連している。この疾患の頻度は、炭水化物が多くかつ高脂肪の食事の消費により、ますます一般的になってきた。NAFLD患者の一部(約20%)が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を発病している。
脂肪性肝疾患のサブタイプであるNASHは、NAFLDのより重度の形態である。これは、大滴性脂肪変性、肝細胞の風船様変性(balloon degeneration)、および/または最終的に肝臓の瘢痕化につながる炎症(すなわち、線維症)によって特徴付けられる。NASHと診断された患者は、進行期肝線維症および最終的には肝硬変に進行する。終末期疾患を持つ肝硬変のNASH患者のための現在の処置は、肝臓移植である。
ある研究は、診断されたNASH患者のかなりの割合(39%)が、診断を確定するための肝生検を行わなかったことを示している。文献において報告されているよりも高い割合の、診断されたNASH患者が、メタボリックシンドロームパラメーターを有する(II型真性糖尿病54%、肥満71%、メタボリックシンドローム59%)。医師の82%は、診療ガイドライン推奨事項と比較して有意なアルコール消費を定義するために、より低い閾値を使用する。医師の88%は、NASHのための薬理学的処置のある形態を処方する(Vit E:NASH患者の53%に処方される、スタチン:57%、メトホルミン:50%)。したがって、患者の圧倒的多数が、確定診断または介入を支持する有意なデータがないにもかかわらず薬剤を処方され、NASHを除外するためのアルコール閾値が予想よりも低い。
別の一般的な肝疾患は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である。これは、肝臓内外の胆管をゆっくり損傷させる、慢性または長期的な肝疾患である。PSCを持つ患者において、胆汁は、閉塞した胆管により肝臓内に蓄積し、これが肝臓の細胞を次第に損傷させ、肝硬変、または肝臓の瘢痕化を引き起こす。現在、PSCを治癒させるための有効な処置はない。PSCを有する多くの患者は、最終的に、典型的には該疾患と診断された約10年後、肝不全により肝臓移植を必要とする。PSCは、胆管がんにもつながり得る。
肝線維症は、ほとんどの種類の慢性肝疾患において起こる、コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積である。進行した肝線維症は、肝硬変、肝不全および門脈圧亢進症をもたらし、多くの場合、肝臓移植術を必要とする。
方法
本明細書において開示されるのは、肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者
において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。活動性肝疾患の存在は、血液中の上昇した酵素レベルの実在によって検出することができる。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の、臨床的に許容されている正常範囲を上回る血中レベルは、継続中の肝臓損傷を示すものであることが公知である。ALTおよびASTの血中レベルについての肝疾患患者の日常的モニタリングは、医学的処置中に、肝疾患の進行を測定するために臨床的に使用される。上昇したALTおよびASTの、許容されている正常範囲内への低減は、患者の継続中の肝臓損傷の重症度における低減を反映している臨床的証拠として解釈される。
本明細書において開示されるのは、肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者
において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。活動性肝疾患の存在は、血液中の上昇した酵素レベルの実在によって検出することができる。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の、臨床的に許容されている正常範囲を上回る血中レベルは、継続中の肝臓損傷を示すものであることが公知である。ALTおよびASTの血中レベルについての肝疾患患者の日常的モニタリングは、医学的処置中に、肝疾患の進行を測定するために臨床的に使用される。上昇したALTおよびASTの、許容されている正常範囲内への低減は、患者の継続中の肝臓損傷の重症度における低減を反映している臨床的証拠として解釈される。
ある特定の実施形態では、肝疾患は、慢性肝疾患である。慢性肝疾患は、線維症および肝硬変につながる、肝実質の進行性破壊および再生を伴う。一般的に、慢性肝疾患は、ウイルス(B型肝炎、C型肝炎、サイトメガロウイルス(CMV)またはエプスタイン・バーウイルス(EBV)等)、毒性作用物質もしくは薬物(アルコール、メトトレキサートまたはニトロフラントイン等)、代謝性疾患(非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、ヘモクロマトーシスまたはウィルソン病等)、自己免疫疾患(自己免疫性慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または原発性硬化性胆管炎等)、または他の原因(右心不全等)によって引き起こされ得る。
一実施形態では、本明細書において提供されるのは、肝硬変のレベルを低減させるための方法である。一実施形態では、肝硬変は、線維症および結節再生とともに、正常顕微鏡的小葉構造の喪失によって病理学的に特徴付けられる。肝硬変の程度を測定するための方法は、当技術分野において周知である。一実施形態では、肝硬変のレベルは、約5%から約100%低減される。一実施形態では、肝硬変のレベルは、被験体において、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%低減される。
ある特定の実施形態では、肝疾患は、代謝性肝疾患である。一実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である。NAFLDは、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム(肥満、複合型高脂血症、真性糖尿病(II型)および高血圧)に関連する。NAFLDは、疾患活動性のスペクトルを網羅するとみなされ、肝臓における脂肪蓄積(肝脂肪症)として始まる。
肥満およびインスリン抵抗性はいずれも、おそらくNAFLDの疾患プロセスにおいて強力な役割を果たすことが示されている。質の悪い食事に加えて、NAFLDは、いくつか他の公知の原因を有する。例えば、NAFLDは、アミオダロン、抗ウイルス薬(例えば、ヌクレオシドアナログ)、アスピリン(まれに小児のライ症候群の一部として)、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェンまたはテトラサイクリン等、ある特定の薬剤によって引き起こされ得る。NAFLDは、腹部における脂肪の堆積増大を引き起こし得る高フルクトースコーンシロップの存在によって清涼飲料の消費とも関係があるとされてきたが、スクロースの消費は同様の効果を示す(フルクトースへのその分解による可能性が高い)。この感受性について2つの遺伝子変異が同定されたことから、遺伝学が役割を果たすことも公知となっている。
処置しないまま放置すると、NAFLDは、NAFLDの最も極端な形態であり、脂肪症が炎症および線維症と組み合わさった状態である、非アルコール性脂肪肝炎(NASH
)に発展し得る。NASHは、未知の原因の肝臓の肝硬変の主な原因とみなされている。したがって、本明細書において提供されるのは、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の処置および/または予防を必要とする患者において非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。
)に発展し得る。NASHは、未知の原因の肝臓の肝硬変の主な原因とみなされている。したがって、本明細書において提供されるのは、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の処置および/または予防を必要とする患者において非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。
肝線維症の処置および/または予防を必要とする患者において肝線維症を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む方法も、本明細書において提供されている。肝線維症は、ほとんどの種類の慢性肝疾患において起こる、コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積である。ある特定の実施形態では、進行した肝線維症は、肝硬変および肝不全をもたらす。線維症、小葉性肝炎、および門脈周囲性架橋性壊死の程度の変化等、肝組織像を測定するための方法が、当技術分野において周知である。
一実施形態では、線維性組織、類線維腫または線維性変性の形成である肝線維症のレベルは、約90%超低減される。一実施形態では、線維性組織、類線維腫または線維性変性の形成である線維症のレベルは、少なくとも約90%、少なくとも約80%、少なくとも約70%、少なくとも約60%、少なくとも約50%、少なくとも約40%、少なくとも約30%、少なくとも約20%、少なくとも約10%、少なくとも約5%または少なくとも約2%低減される。
一実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、肝臓における線維形成のレベルを低減させる。肝線維形成は、線維症として公知である、肝臓における過剰の細胞外マトリックス成分の堆積につながるプロセスである。これは、慢性ウイルス性B型およびC型肝炎、アルコール性肝疾患、薬物誘発性肝疾患、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓住血吸虫症ならびにその他等、ある数の状態において観察される。一実施形態では、肝線維形成のレベルは、約90%超低減される。一実施形態では、肝線維形成のレベルは、少なくとも約90%、少なくとも約80%、少なくとも約70%、少なくとも約60%、少なくとも約50%、少なくとも40%、少なくとも約30%、少なくとも約20%、少なくとも約10%、少なくとも約5%または少なくとも2%低減される。
また他の実施形態では、本明細書において提供されるのは、原発性硬化性胆管炎(PSC)の処置および/または予防を必要とする患者において原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。
ASK1阻害剤
本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのASK1阻害剤は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)タンパク質を不活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。本明細書において記述されている方法において使用するためのASK1阻害剤は公知であり(例えば、米国特許出願公開第2011/0009410号、同第2013/0197037号、同第2013/0197037号、同第2014/0179663号および同第2014/0018370号を参照されたく、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、かつ/または公知の方法を介して同定することができる(例えば、米国特許出願公開第2007/0276050号および同第2011/0009410号を参照されたく、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのASK1阻害剤は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)タンパク質を不活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。本明細書において記述されている方法において使用するためのASK1阻害剤は公知であり(例えば、米国特許出願公開第2011/0009410号、同第2013/0197037号、同第2013/0197037号、同第2014/0179663号および同第2014/0018370号を参照されたく、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、かつ/または公知の方法を介して同定することができる(例えば、米国特許出願公開第2007/0276050号および同第2011/0009410号を参照されたく、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤は、式(I)
[式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6−C(O)−O−R6、C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CN、および−O−R6から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R6およびR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり;
R3は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、独立に、C(R4)またはNであり、ここで、各R4は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、または−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか;または
X5およびX6またはX6およびX7が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが;
但し、X2、X3およびX4の少なくとも1つは、C(R4)であり;X5、X6、X7およびX8の少なくとも2つは、C(R4)であり;X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8の少なくとも1つは、Nである]
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6−C(O)−O−R6、C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CN、および−O−R6から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R6およびR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり;
R3は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、独立に、C(R4)またはNであり、ここで、各R4は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、または−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか;または
X5およびX6またはX6およびX7が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが;
但し、X2、X3およびX4の少なくとも1つは、C(R4)であり;X5、X6、X7およびX8の少なくとも2つは、C(R4)であり;X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8の少なくとも1つは、Nである]
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)
[式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6−C(O)−O−R6、C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CN、および−O−R6から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R6およびR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X2およびX5は、独立に、C(R4)またはNであり;
各R4は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、または−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CNおよび−O−R6から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているが;
但し、X2およびX5の少なくとも1つは、Nである]
の構造を有するか、または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6−C(O)−O−R6、C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CN、および−O−R6から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R6およびR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X2およびX5は、独立に、C(R4)またはNであり;
各R4は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、または−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CNおよび−O−R6から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているが;
但し、X2およびX5の少なくとも1つは、Nである]
の構造を有するか、または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
本明細書において記述されている方法および医薬組成物において使用するための式(I)および(IA)の例示的な化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2011/0009410号に見出すことができる。
ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤は、式(II)
[式中、
R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO2、R26、C(O)R26、OC(O)R26C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、S(=O)R26、S(=
O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)(R27)、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、N(R26)S(=O)2R26、CN、およびOR26からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R26およびR27は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R26およびR27は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R22は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR26、OC(O)R26、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、N(R26)(R27)、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、およびN(R26)S(=O)2R27から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、CN、OR26、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R24およびR25は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X21およびX25は、独立に、C(R23)またはNであり、ここで、各R23は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF3、OCF3、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR27、C(O)N(R26)(R27)、CNおよびOR26から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X22、X23およびX24は、独立に、C(R23)、N、OまたはSであるが;但し、X22、X23およびX24の少なくとも1つは、C(R23)であり;X22、X23およびX24の1つのみが、OまたはSである]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO2、R26、C(O)R26、OC(O)R26C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、S(=O)R26、S(=
O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)(R27)、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、N(R26)S(=O)2R26、CN、およびOR26からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R26およびR27は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R26およびR27は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R22は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR26、OC(O)R26、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、N(R26)(R27)、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、およびN(R26)S(=O)2R27から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、CN、OR26、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R24およびR25は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X21およびX25は、独立に、C(R23)またはNであり、ここで、各R23は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF3、OCF3、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR27、C(O)N(R26)(R27)、CNおよびOR26から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X22、X23およびX24は、独立に、C(R23)、N、OまたはSであるが;但し、X22、X23およびX24の少なくとも1つは、C(R23)であり;X22、X23およびX24の1つのみが、OまたはSである]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
一部の実施形態では、ASK1阻害剤は、式(II)の構造を有する化合物[式中、
R21は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO2、R26、C(O
)R26、OC(O)R26C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)(R27)、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、N(R26)S(=O)2R26、CN、およびOR26からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R26およびR27は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R26およびR27は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R22は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR26、OC(O)R26、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、N(R26)(R27)、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、およびN(R26)S(=O)2R27から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、CN、OR26、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R24およびR25は、独立に、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはC3〜8シクロアルキルによって任意選択で置換されており;X21およびX25は、独立に、C(R23)またはNであり、ここで、各R23は、独立に、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC3〜8シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF3、OCF3、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR27、C(O)N(R26)(R27)、CNおよびOR26から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X22、X23およびX24は、独立に、C(R23)、N、OまたはSであるが;但し、X22、X23およびX24の少なくとも1つは、C(R23)であり;X22、X23およびX24の1つのみが、OまたはSである]
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R21は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO2、R26、C(O
)R26、OC(O)R26C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)(R27)、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、N(R26)S(=O)2R26、CN、およびOR26からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R26およびR27は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R26およびR27は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R22は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR26、OC(O)R26、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、N(R26)(R27)、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、およびN(R26)S(=O)2R27から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、CN、OR26、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R24およびR25は、独立に、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはC3〜8シクロアルキルによって任意選択で置換されており;X21およびX25は、独立に、C(R23)またはNであり、ここで、各R23は、独立に、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC3〜8シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF3、OCF3、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR27、C(O)N(R26)(R27)、CNおよびOR26から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X22、X23およびX24は、独立に、C(R23)、N、OまたはSであるが;但し、X22、X23およびX24の少なくとも1つは、C(R23)であり;X22、X23およびX24の1つのみが、OまたはSである]
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
本明細書において記述されている方法および医薬組成物において使用するための式(II)の例示的な化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0004267号に見出すことができる。
ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤は、式(III)
[式中、
R31は、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R32は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R33は、水素またはアルキルであり;
R34は、水素またはアルキルであり;
R35は、水素、アルキル、OR3aまたは−NHR3aであり;
R36は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、アルキル、ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、アルキルであるか、または、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R31は、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R32は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R33は、水素またはアルキルであり;
R34は、水素またはアルキルであり;
R35は、水素、アルキル、OR3aまたは−NHR3aであり;
R36は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、アルキル、ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、アルキルであるか、または、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤は、式(III)の構造を有する化合物[式中、
R31は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R32は、水素またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R33は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R34は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R35は、水素、C1〜C3アルキル、OR3aまたは−NHR3aであり;
R36は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、C1〜C3アルキルであるか、または、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する]
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R31は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R32は、水素またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R33は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R34は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R35は、水素、C1〜C3アルキル、OR3aまたは−NHR3aであり;
R36は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、C1〜C3アルキルであるか、または、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する]
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
本明細書において記述されている方法および医薬組成物において使用するための式(III)の例示的な化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2014/0179663号に見出すことができる。
一部の実施形態では、ASK1阻害剤は、米国特許出願公開第2007/0276050号、同第2011/0009410号、同第2013/0197037号、同第201
3/0197037号および同第2014/0179663号、同第2014/0038957号、同第2014/0018370号、同第2009/0318425号、同第2011/0077235号、同第2012/0316194号、米国特許第8,263,595号、米国仮特許出願第61/918,784号、ならびにPCT特許出願公開第2011/041293号(これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)において記述されている化合物である。ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤は、
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。化合物1、2、3、4および5は、一般的に使用されている方法または米国特許出願公開第2011/0009410号および同第2013/0197037号において記述されているものを使用して、合成され特徴付けられてよい。一実施形態では、ASK1阻害剤は、化合物1または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ASK1阻害剤は、化合物2または薬学的に許容されるその塩である。さらなる実施形態では、ASK1阻害剤は、化合物3または薬学的に許容されるその塩である。一部のさらなる実施形態では、ASK1阻害剤は、化合物4または薬学的に許容されるその塩である。ある特定のさらなる実施形態では、ASK1阻害剤は、化合物5または薬学的に許容されるその塩である。
3/0197037号および同第2014/0179663号、同第2014/0038957号、同第2014/0018370号、同第2009/0318425号、同第2011/0077235号、同第2012/0316194号、米国特許第8,263,595号、米国仮特許出願第61/918,784号、ならびにPCT特許出願公開第2011/041293号(これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)において記述されている化合物である。ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤は、
本出願の化合物は、構造または化学名によって表され得る。また、化合物は、例えば、ChemBioDraw Ultra12.0、ケミカルアブストラクトサービス(CAS)および国際純正応用化学連合(IUPAC)を含む、化学分野において一般的に認識
されている命名システムおよび記号を使用して、命名され得る。例として、化合物3は、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド、5−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−4−メチル−N−[6−(4−プロパン−2−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド、または5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドと称されてもよい。別段の定めがない限り、本明細書において記述されている化合物は、ChemBioDraw Ultra12.0を使用して命名され;したがって、化合物1は、3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドと称されてよく、化合物2は、3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドと称されてよく、化合物3は、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドと称されてよく、化合物4は、4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミドと称されてよく、化合物5は、(S)−5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−4−メチル−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドと称されてよい。
されている命名システムおよび記号を使用して、命名され得る。例として、化合物3は、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド、5−(4−シクロプロピルイミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−4−メチル−N−[6−(4−プロパン−2−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド、または5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドと称されてもよい。別段の定めがない限り、本明細書において記述されている化合物は、ChemBioDraw Ultra12.0を使用して命名され;したがって、化合物1は、3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドと称されてよく、化合物2は、3−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(6−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドと称されてよく、化合物3は、5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルベンズアミドと称されてよく、化合物4は、4−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−(4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピコリンアミドと称されてよく、化合物5は、(S)−5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−4−メチル−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドと称されてよい。
FXRアゴニスト
ファルネソイドX受容体は、肝臓、腸、腎臓および副腎組織において発現することが公知である。活性化したFXRは、細胞核に転座し、レチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成する。二量体は、DNA上のホルモン応答エレメントに結合して、他の効果の中でも、コレステロールからの胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール7アルファ−ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)の抑制および腸の胆汁酸結合タンパク質(IBABP)の刺激を引き起こす。CYP7A1およびIBABPは、いずれも胆汁酸およびコレステロールの恒常性に関与する。本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのFXRアゴニストは、FXRと結合し活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。例えば、GW4064(3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(3’−カルボキシ−2−クロロスチルベン−4−イル)オキシメチル−5−イソプロピルイソオキサゾール)、ならびにケノデオキシコール酸(CDCA)、リトコール酸(LCA)およびデオキシコール酸(DCA)等の胆汁酸は、FXRのアゴニストとして作用することが公知である。FXRアゴニストの追加例は、米国公開第20100184809号、同第20100210660号、同第20120232116号、同第20140221659号、同第20140039007号、同第20140187633号、同第20140134262号および同第20140057886号に見出すことができる。本出願において引用されているすべての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
ファルネソイドX受容体は、肝臓、腸、腎臓および副腎組織において発現することが公知である。活性化したFXRは、細胞核に転座し、レチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成する。二量体は、DNA上のホルモン応答エレメントに結合して、他の効果の中でも、コレステロールからの胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール7アルファ−ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)の抑制および腸の胆汁酸結合タンパク質(IBABP)の刺激を引き起こす。CYP7A1およびIBABPは、いずれも胆汁酸およびコレステロールの恒常性に関与する。本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのFXRアゴニストは、FXRと結合し活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。例えば、GW4064(3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(3’−カルボキシ−2−クロロスチルベン−4−イル)オキシメチル−5−イソプロピルイソオキサゾール)、ならびにケノデオキシコール酸(CDCA)、リトコール酸(LCA)およびデオキシコール酸(DCA)等の胆汁酸は、FXRのアゴニストとして作用することが公知である。FXRアゴニストの追加例は、米国公開第20100184809号、同第20100210660号、同第20120232116号、同第20140221659号、同第20140039007号、同第20140187633号、同第20140134262号および同第20140057886号に見出すことができる。本出願において引用されているすべての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
FXRは、肝臓における胆汁酸の合成出力および腸におけるそれらの再生利用を(胆汁酸結合タンパク質を調節することによって)モジュレートする核胆汁酸センサーであることが示唆される。胆汁酸の生理学を超えて、FXRは、病因に関連があり、コレステロール胆石、II型糖尿病、脂質異常症または肥満等の代謝障害、炎症性腸疾患または胆汁鬱滞の慢性肝内形態等の慢性炎症性疾患および多くの他の疾患のように多様な疾患の処置の
ための、多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与し得る(Claudelら、Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology、2005年、25巻、10号、2020〜2030頁;Westinら、Mini Review Medicinal Chemistry、2005年、5巻、8号、719〜727頁を参照)。
ための、多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与し得る(Claudelら、Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology、2005年、25巻、10号、2020〜2030頁;Westinら、Mini Review Medicinal Chemistry、2005年、5巻、8号、719〜727頁を参照)。
FXRは、肝臓における応答遺伝子の複雑なパターンを調節する。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を与える。FXRの機能分析の過程で、分析された第1の調節ネットワークは胆汁酸合成の調節であった。LXRは、調節核内受容体LRH−1の誘導によってコレステロールの胆汁酸への変換の鍵酵素であるCyp7A1を誘導するのに対し、FXRは、LRH−1よりも優勢に抑圧するさらなる核内受容体であるSHPをコードするmRNAの上方調節によって、Cyp7A1の誘導を抑圧する。FXRは、この経路の最終生成物であるコール酸(CA)またはケノデオキシコール酸(CDCA)等の一次胆汁酸と結合することから、これは、遺伝子発現レベルでのフィードバック阻害の例とみなすことができる(Goodwinら、Molecular Cell、2000年、6巻、3号、517〜526頁;Luら、Molecular Cell、2000年、6巻、3号、507〜515頁)。SHPを介する胆汁酸合成の抑圧と並行して、FXRは、肝細胞の細胞質ゾルから、胆汁の起源である小さな胆管分岐である細管への毒性胆汁酸の排出を司る、様々ないわゆるABC(ATP結合カセットのための)輸送体を誘導する。FXRのこの肝臓保護機能は、FXRノックアウトマウスの分析により最初に明らかになったものであり(Sinaiら、Cell、2000年、102巻、6号、731〜744頁)、ここでは、肝臓におけるいくつかのABC輸送体の過少または過剰発現が示された。さらなる詳細な分析は、主な胆汁酸塩排泄ポンプBSEPまたはABCB11(Ananthanarayananら、Journal of Biological Chemisty、2001年、276巻、31号、28857〜28865頁;Plassら、Hepatology、2002年、35巻、3号、589〜96頁)、ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質輸送を媒介する鍵酵素、PLTP(Urizarら、Journal of Biological Chemisty、2000年、275巻、50号、39313〜39317頁)、ならびにリン脂質のための2つの鍵細管膜輸送体、MRP−2(ABCC4)(Kastら、Journal of Biological Chemisty、2002年、277巻、4号、2908〜2915頁)およびMDR−3(ABCB4)(Huangら、Journal of Biological Chemisty、2003年、278巻、51号、51085〜51090頁)が、FXRによるリガンド指向性転写活性化の直接標的であることを明らかにした(Miyata、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2005年、312巻、2号、759〜766頁;Rizzoら、Current Drug Targets − Immune, Endocrine & Metabolic Disorders、2005年、5巻、3号、289〜303頁を参照)。
投薬および投与
活性成分を単独で投与することが可能であるが、後述するとおりの医薬製剤または医薬組成物としてそれらを提示することが好ましい場合がある。獣医およびヒト使用の両方のための本開示の製剤は、活性成分の少なくとも1つを、それのための1つまたは複数の許容される担体および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「許容される」ものでなくてはならない。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、後述するとおりの医薬製剤または医薬組成物としてそれらを提示することが好ましい場合がある。獣医およびヒト使用の両方のための本開示の製剤は、活性成分の少なくとも1つを、それのための1つまたは複数の許容される担体および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「許容される」ものでなくてはならない。
活性成分のそれぞれを、従来の担体および添加剤とともに製剤化することができ、これらは、通常の実務に従って選択される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等
を含有することができる。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図されている場合、一般的に、等張性となる。すべての製剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)において説明されているもの等の添加剤を任意選択で含有する。添加剤は、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、EDTA等のキレート剤、デキストリン等の炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を含む。製剤のpHは、約3から約11の範囲であるが、通常、約7から10である。
を含有することができる。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図されている場合、一般的に、等張性となる。すべての製剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)において説明されているもの等の添加剤を任意選択で含有する。添加剤は、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、EDTA等のキレート剤、デキストリン等の炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を含む。製剤のpHは、約3から約11の範囲であるが、通常、約7から10である。
活性成分の治療有効量は、従来の用量漸増研究を使用し、熟練した臨床医によって容易に決定することができる。典型的には、活性成分は、0.01ミリグラムから2グラムの用量で投与されることになる。一実施形態では、投薬量は、約10ミリグラムから450ミリグラムとなる。別の実施形態では、投薬量は、約25から約250ミリグラムとなる。別の実施形態では、投薬量は、約50または100ミリグラムとなる。一実施形態では、投薬量は、約100ミリグラムとなる。活性成分は、1日に1回、2回または3回投与され得ることが企図されている。また、活性成分は、1週間に1回もしくは2回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、または6週間に1回投与され得る。
活性成分について、医薬組成物は、上述の投与ルートに好適なものを含むことができる。製剤は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、Easton、PA)に見出される。そのような方法は、活性成分を、1つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって、調製される。
経口投与に好適な製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含有する、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の不連続単位として;散剤もしくは顆粒剤として;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁物として;または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提示され得る。活性成分を、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。ある特定の実施形態では、活性成分を、皮下注射として投与してよい。
錠剤は、任意選択で1つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械内で、粉末または顆粒等の自由流動性(free−flowing)形態の活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤または表面活性剤と任意選択で混合して、圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、好適な機械内で、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成型することによって作製され得る。錠剤は、任意選択で、コーティングされていても、切り込み線が入れられていてもよく、そして任意選択で、そこからの活性成分の緩徐または制御放出を提供するように製剤化される。
活性成分は、状態に適切な任意のルートによって投与することができる。好適なルートは、経口、経直腸、経鼻、局所(口腔内および舌下を含む)、膣内および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)等を含む。好ましいルートは、例えばレシピエントの状態により変わり得ることが理解される。ある特定の実施形態では、活性成分は経口で生物学的に利用可能であり、したがって、経口で投薬することができる。一実施形態では、患者はヒトである。
本明細書において開示されている方法における組合せで使用する場合、ASK1阻害剤
およびFXRアゴニストは、単一の医薬組成物で一緒に、または1より多くの医薬組成物で別個に(同時または逐次的にのいずれかで)投与することができる。ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、一緒に投与される。他の実施形態では、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、別個に投与される。一部の態様では、ASK1阻害剤は、FXRアゴニストの前に投与される。一部の態様では、FXRアゴニストは、ASK1阻害剤の前に投与される。別個に投与される場合、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、同じまたは異なる送達ルートによって、患者に投与することができる。
およびFXRアゴニストは、単一の医薬組成物で一緒に、または1より多くの医薬組成物で別個に(同時または逐次的にのいずれかで)投与することができる。ある特定の実施形態では、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、一緒に投与される。他の実施形態では、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、別個に投与される。一部の態様では、ASK1阻害剤は、FXRアゴニストの前に投与される。一部の態様では、FXRアゴニストは、ASK1阻害剤の前に投与される。別個に投与される場合、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストは、同じまたは異なる送達ルートによって、患者に投与することができる。
医薬組成物
本開示の医薬組成物は、有効量のASK1阻害剤および有効量のFXRアゴニストを提供する。
本開示の医薬組成物は、有効量のASK1阻害剤および有効量のFXRアゴニストを提供する。
経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、口内錠、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁物、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のための、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の剤を含有してよい。活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される添加剤と混和して含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤;例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の造粒および崩壊剤;例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤;ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独で、またはワックスとともに用いてよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油等の油状媒体と混合される軟ゼラチンカプセル剤として供給されてもよい。
本開示の水性懸濁物は、活性材料を、水性懸濁物の製造に好適な添加剤と混和して含有する。そのような添加剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(methylcelluose)、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム等の、懸濁化剤、ならびに、例えば、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)等の、分散または湿潤剤を含む。水性懸濁物は、例えば、エチルp−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはn−プロピルp−ヒドロキシ−ベンゾエート等の、1つまたは複数の保存剤、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の香味剤、および例えばスクロースまたはサッカリン等の1つまたは複数の甘味剤を含有してもよい。
油懸濁物は、活性成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油等の植物油に、または、例えば、流動パラフィン等の鉱油に懸濁させることによって、製剤化され得る。経口懸濁物は、例えば、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含有してよい。口当たりの良い経口調製物を提供するために、例えば、上記で説明したもの等の甘味剤、および香味剤を添加してよい。これらの組成物は、例えば、アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加によって、保存され得る。
水の添加による水性懸濁物の調製に好適な本開示の分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の保存剤と混和して提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤の例示としては、上記で開示されているものが挙げられる。追加の添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
本開示の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、例えば、流動パラフィン等の鉱油、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム等の天然に存在するガム、例えば、大豆レシチン等の天然に存在するホスファチド、例えば、ソルビタンモノオレエート等の脂肪酸およびへキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、ならびに、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。乳剤は、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース等の甘味剤とともに製剤化されてよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味または着色剤を含有してもよい。
本開示の医薬組成物は、例えば、無菌注射用水性または油質懸濁物等、無菌注射用調製物の形態であってよい。この懸濁物は、上記で言及した好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物は、例えば、1,3−ブタンジオール溶液等の非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁物であってもよいし、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられ得る。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いてよい。加えて、例えば、オレイン酸等の脂肪酸も注射液の調製において同様に使用され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせてよい活性成分の量は、処置されている宿主および経口投与または皮下注射等の特定の投与モードに応じて変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている時間放出製剤は、全組成物の約5から約95%(重量:重量)まで変わり得る適切かつ好都合な量の担体材料を配合した、およそ1から1000mgの活性材料を含有し得る。投与のために簡単に測定可能な量を提供するように医薬組成物を調製することができる。例えば、点滴静注が意図されている水溶液は、約30mL/時の速度で好適な体積の注入が起こり得るように、溶液1ミリリットル当たり約3から500μgの活性成分を含有してよい。皮下投与のために製剤化される場合、製剤は、典型的には、約2から約4か月の期間にわたって1か月につき約2回投与される。
非経口投与に好適な製剤は、製剤を意図されているレシピエントの血液と等張性にする、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液;ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁物を含む。
製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで提
示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することのみが必要とされるフリーズドライ(凍結乾燥)条件で貯蔵されてよい。即席の注射溶液および懸濁物は、先に記載した種類の、無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書において上記に列挙したとおりの日用量もしくは単位分割日用量の、またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することのみが必要とされるフリーズドライ(凍結乾燥)条件で貯蔵されてよい。即席の注射溶液および懸濁物は、先に記載した種類の、無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書において上記に列挙したとおりの日用量もしくは単位分割日用量の、またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
一実施形態では、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストを、組合せ製剤または別個の医薬組成物で一緒に投与してよく、ここで、各阻害剤は、任意の好適な剤形で製剤化されていてよい。ある特定の実施形態では、本明細書において提供されている方法は、ASK1阻害剤および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物とFXRアゴニストおよび薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物とを別個に投与するステップを含む。本開示による組合せ製剤は、ASK1阻害剤およびFXRアゴニストを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する組合せ製剤は、意図されている投与方法に好適な任意の形態であってよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量の第2の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
(項2)
前記肝疾患が、慢性肝疾患、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝線維症、または原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記ASK1阻害剤が、式(I)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO 2 、R 6 、−C(O)−R 6 、−OC(O)−R 6 −C(O)−O−R 6 、C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−OC(O)−N(R 6 )(R 7 )、−S−R 6 、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 6 、−CNおよび−O−R 6 から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R 6 およびR 7 は、水素、C 1 〜C 15 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF 3 、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R 2 は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり;
R 3 は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R 6 、−O−C(O)−R 6 、−O−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−S−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )および−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 7 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO 2 、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−CN、−O−R 6 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 は、独立に、C(R 4 )またはNであり、ここで、各R 4 は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R 6 、−S−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )または−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 7 であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO 2 、−CF 3 、−O−CF 3 、−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 7 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−CN、−O−R 6 から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか;または
X 5 およびX 6 またはX 6 およびX 7 が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが;
但し、X 2 、X 3 およびX 4 の少なくとも1つは、C(R 4 )であり;X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 の少なくとも2つは、C(R 4 )であり;X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 の少なくとも1つは、Nである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項4)
前記ASK1阻害剤が、式(II)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
R 21 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO 2 、R 26 、C(O)R 26 、OC(O)R 26 C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、OC(O)N(R 26 )(R 27 )、SR 26 、S(=O)R 26 、S(=O) 2 R 26 、S(=O) 2 N(R 26 )(R 27 )、S(=O) 2 OR 26 、N(R 26 )(R 27 )、N(R 26 )C(O)R 27 、N(R 26 )C(O)OR 27 、N(R 26 )C(O)N(R 26 )(R 27 )、N(R 26 )S(=O) 2 R 26 、CN、およびOR 26 からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R 26 およびR 27 は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF 3 、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R 26 およびR 27 は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R 22 は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR 26 、OC(O)R 26 、OC(O)N(R 26 )(R 27 )、SR 26 、N(R 26 )(R 27 )、S(=O)R 26 、S(=O) 2 R 26 、S(=O) 2 N(R 26 )(R 27 )、S(=O) 2 OR 26 、N(R 26 )C(O)R 27 、N(R 26 )C(O)OR 27 、N(R 26 )C(O)N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )およびN(R 26 )S(=O) 2 R 27 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO 2 、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、CN、OR 26 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R 24 およびR 25 は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X 21 およびX 25 は、独立に、C(R 23 )またはNであり、ここで、各R 23 は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF 3 、OCF 3 、N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 27 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、CNおよびOR 26 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X 22 、X 23 およびX 24 は、独立に、C(R 23 )、N、OまたはSであるが;但し、X 22 、X 23 およびX 24 の少なくとも1つは、C(R 23 )であり;X 22 、X 23 およびX 24 の1つのみが、OまたはSである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項5)
前記ASK1阻害剤が、式(III)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
R 31 は、C 1 〜C 3 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R 32 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R 33 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 34 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 35 は、水素、C 1 〜C 3 アルキル、OR 3a または−NHR 3a であり;
R 36 は、水素、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R 3a およびR 3b は、独立に、水素、C 1 〜C 3 アルキルであるか、または、R 3a およびR 3b は、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項6)
前記第2の治療剤がFXRアゴニストである、上記項1から5のいずれか1項に記載の方法。
(項7)
前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが一緒に投与される、上記項1から6のいずれか1項に記載の方法。
(項8)
前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが別個に投与される、上記項1から7のいずれか1項に記載の方法。
(項9)
治療有効量のASK1阻害剤および治療有効量のFXRアゴニストを含む、医薬組成物。
(項10)
薬学的に許容される担体をさらに含む、上記項9に記載の医薬組成物。
(項1)
肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量の第2の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
(項2)
前記肝疾患が、慢性肝疾患、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝線維症、または原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記ASK1阻害剤が、式(I)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO 2 、R 6 、−C(O)−R 6 、−OC(O)−R 6 −C(O)−O−R 6 、C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−OC(O)−N(R 6 )(R 7 )、−S−R 6 、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 6 、−CNおよび−O−R 6 から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R 6 およびR 7 は、水素、C 1 〜C 15 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF 3 、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R 2 は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり;
R 3 は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R 6 、−O−C(O)−R 6 、−O−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−S−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )および−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 7 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO 2 、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−CN、−O−R 6 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 は、独立に、C(R 4 )またはNであり、ここで、各R 4 は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R 6 、−S−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )または−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 7 であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO 2 、−CF 3 、−O−CF 3 、−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 7 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−CN、−O−R 6 から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか;または
X 5 およびX 6 またはX 6 およびX 7 が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが;
但し、X 2 、X 3 およびX 4 の少なくとも1つは、C(R 4 )であり;X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 の少なくとも2つは、C(R 4 )であり;X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 の少なくとも1つは、Nである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項4)
前記ASK1阻害剤が、式(II)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
R 21 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO 2 、R 26 、C(O)R 26 、OC(O)R 26 C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、OC(O)N(R 26 )(R 27 )、SR 26 、S(=O)R 26 、S(=O) 2 R 26 、S(=O) 2 N(R 26 )(R 27 )、S(=O) 2 OR 26 、N(R 26 )(R 27 )、N(R 26 )C(O)R 27 、N(R 26 )C(O)OR 27 、N(R 26 )C(O)N(R 26 )(R 27 )、N(R 26 )S(=O) 2 R 26 、CN、およびOR 26 からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R 26 およびR 27 は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF 3 、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R 26 およびR 27 は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R 22 は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR 26 、OC(O)R 26 、OC(O)N(R 26 )(R 27 )、SR 26 、N(R 26 )(R 27 )、S(=O)R 26 、S(=O) 2 R 26 、S(=O) 2 N(R 26 )(R 27 )、S(=O) 2 OR 26 、N(R 26 )C(O)R 27 、N(R 26 )C(O)OR 27 、N(R 26 )C(O)N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )およびN(R 26 )S(=O) 2 R 27 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO 2 、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、CN、OR 26 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R 24 およびR 25 は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X 21 およびX 25 は、独立に、C(R 23 )またはNであり、ここで、各R 23 は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF 3 、OCF 3 、N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 27 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、CNおよびOR 26 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X 22 、X 23 およびX 24 は、独立に、C(R 23 )、N、OまたはSであるが;但し、X 22 、X 23 およびX 24 の少なくとも1つは、C(R 23 )であり;X 22 、X 23 およびX 24 の1つのみが、OまたはSである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項5)
前記ASK1阻害剤が、式(III)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
R 31 は、C 1 〜C 3 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R 32 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R 33 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 34 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 35 は、水素、C 1 〜C 3 アルキル、OR 3a または−NHR 3a であり;
R 36 は、水素、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R 3a およびR 3b は、独立に、水素、C 1 〜C 3 アルキルであるか、または、R 3a およびR 3b は、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項6)
前記第2の治療剤がFXRアゴニストである、上記項1から5のいずれか1項に記載の方法。
(項7)
前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが一緒に投与される、上記項1から6のいずれか1項に記載の方法。
(項8)
前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが別個に投与される、上記項1から7のいずれか1項に記載の方法。
(項9)
治療有効量のASK1阻害剤および治療有効量のFXRアゴニストを含む、医薬組成物。
(項10)
薬学的に許容される担体をさらに含む、上記項9に記載の医薬組成物。
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- 明細書に記載の発明。
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