KR20170049605A - 간 질환의 치료 방법 - Google Patents

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KR20170049605A
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윌리암 제이. 왓킨스
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 간 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 ASK1 억제제를 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 간 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

간 질환의 치료 방법 {METHODS OF TREATING LIVER DISEASE}
본 개시내용은 간 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
간 질환은 일반적으로 질환의 지속시간을 기반으로 급성 또는 만성으로서 분류된다. 간 질환은 감염, 손상, 약물 또는 독성 화합물, 알콜, 식품에서의 불순물에의 노출, 및 혈액에서의 정상 물질의 비정상적 빌드-업, 자가면역 과정, 유전적 결함 (예컨대 혈색소증), 또는 미지의 원인(들)에 의해 유발될 수 있다.
간 질환은 전세계적인 주요 사망 원인이다. 특히, 고지방 식이가 놀랍게도 간염과 유사한 방식으로 간을 손상시키는 것으로 나타난 바 있다. 미국 간 재단은 인구의 20 퍼센트 초과가 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 갖는 것으로 추정한다. 비만, 건강하지 않은 식이 및 좌식 생활방식이 NAFLD의 높은 유병률에 기여할 수 있는 것으로 시사된다. 치료되지 않은 상태로 둔 경우에, NAFLD는 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 진행되어 심각한 유해 효과를 유발할 수 있다. 일단 NASH가 발생되면, 이는 시간 경과에 따라 간의 팽창 및 반흔형성 (즉, 간경변증)을 유발할 것이다.
예비 보고서가 긍정적인 생활방식의 변화가 간 손상을 예방하거나 역전시킬 수 있다고 시사하지만, NAFLD에 대한 어떠한 유효한 의학적 치료도 없다. 따라서, 간 질환을 치료하기 위한 신규 효과적인 제약 작용제를 제공할 필요가 남아있다.
간 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1) 억제제를 치료 유효량의 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 간 질환은 만성 및/또는 대사성 간 질환, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비알콜성 지방간염 (NASH)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 간 질환일 수 있다.
특정 실시양태에서, 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염 (NASH)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법에서, ASK1 억제제 및 FXR 효능제는 공투여될 수 있다. 이러한 실시양태에서, ASK1 억제제 및 FXR 효능제는 단일 제약 조성물로서 함께 투여되거나, 또는 1종 초과의 제약 조성물로 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 치료 유효량의 ASK1 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제를 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다.
정의 및 일반적 파라미터
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 정량적 측정의 문맥에서 사용된 용어 "약"은 제시된 양 ± 10%, 또는 대안적으로 제시된 양 ± 5%, 또는 ± 1%를 의미한다.
본원에 지칭된 바와 같이, "ASK1 억제제"는 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1) 단백질을 불활성화시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. ASK1 단백질 활성은 여러 상이한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질의 활성은 기질 단백질을 인산화시키는 ASK1 단백질의 능력을 기반으로 결정될 수 있다. ASK1 억제제를 확인하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 2007/0276050 및 미국 2011/0009410 참조, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 예시적인 ASK1 기질 단백질은 MAPKK3, MAPKK4, MAPKK6, MAPKK7, 또는 그의 단편을 포함한다. ASK1 단백질 활성은 ASK1 단백질의 인산화 수준, 예를 들어, 인간 전장 ASK1 단백질의 트레오닌 838 (T838) 또는 마우스 전장 ASK1 단백질의 트레오닌 845 (T845)에 상응하는 ASK1 단백질에서의 트레오닌 잔기의 인산화 수준에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질이 전장 인간 ASK1 단백질 서열을 포함하는 경우에, ASK1 억제제는 전장 인간 ASK1 단백질 서열에서의 T838의 인산화를 감쇠시킬 수 있다. 인간 ASK1 T838 또는 마우스 ASK1 T845에 대한 부위 특이적 항체는 인산화 수준을 검출하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "FXR 효능제"는 파르네소이드 X 수용체 (FXR)를 결합 및 활성화시킬 수 있는 임의의 작용제를 지칭하며, 이는 담즙산 수용체 (BAR) 또는 NR1H4 (핵 수용체 서브패밀리 1, 군 H, 구성원 4) 수용체로서 지칭될 수 있다. FXR 효능제는 FXR의 효능제로서 또는 부분 효능제로서 작용할 수 있다. 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. FXR 효능제의 활성은 여러 상이한 방법에 의해, 예를 들어 문헌 [Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2002 vol. 15, No. 45:3569-72]에 기재된 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 세포 유리 검정을 사용하는 시험관내 검정에서 측정될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 기저 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 화합물 예를 들어 화학식 I의 화합물의 염을 지칭한다. 산 부가염 및 염기 부가염이 존재한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염 (각각 산 부가염 또는 염기 부가염)을 형성하기 위한 기저 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유사하게, 기저 화합물 (개시내용 상)로부터 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Berge, et al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1] 및 다른 자료에 개시되어 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 개시된 화합물 또는 그의 용도에 유해하지 않은 부형제 또는 작용제 예컨대 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 담체 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조)
용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 상호교환가능하게 사용되고, 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 1회 이상의 용량으로 투여되는 경우에, 이러한 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 검증된 처방자 또는 의료진에 의해 결정되는 바와 같이, 환자, 치료될 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 투여의 방식에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 (i) 질환의 개시를 지연시키는 것, 즉 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하거나 그의 발생을 지연시키는 것; (ii) 질환을 억제하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상 증상 또는 그의 중증도의 퇴행을 유발하는 것의 목적을 위해 투여하는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 15개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은 하기를 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa (여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 원자 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10개의 원자 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기.
용어 "저급 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자가 개재된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자가 개재된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 일부 실시양태에서, 1 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어 1-10개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자)를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "저급 알킬렌"은, 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬렌"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 지칭한다.
용어 "아르알킬"은 아릴 및 알킬렌이 본원에 정의된 바와 같은 것인 알킬렌 기에 공유 연결된 아릴 기를 지칭한다. "임의로 치환된 아르알킬"은 임의로 치환된 알킬렌 기에 공유 연결된 임의로 치환된 아릴 기를 지칭한다. 이러한 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등에 의해 예시된다.
용어 "아르알킬옥시"는 기 -O-아르알킬을 지칭한다. "임의로 치환된 아르알킬옥시"는 임의로 치환된 알킬렌 기에 공유 연결된 임의로 치환된 아르알킬 기를 지칭한다. 이러한 아르알킬 기는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등에 의해 예시된다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖고 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉 -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "알케닐렌"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖고 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "알키닐"은, 일부 실시양태에서, 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖고 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "알키닐렌"은, 일부 실시양태에서, 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖고 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬 또는 -Y-Z이고, 여기서 Y가 알킬렌이고, Z가 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 기 R-O-를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 알킬-O-이고, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "저급 알콕시"는 R이 임의로 치환된 저급 알킬인 기 R-O-를 지칭한다. 이러한 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "치환된 알콕시"는 R이 치환된 알킬 또는 -Y-Z이고, 여기서 Y가 치환된 알킬렌이고, Z가 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이고, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 기 R-O-를 지칭한다.
용어 "C1-3 할로알킬"은 알킬 및 할로겐이 본원에 정의된 것인 1 내지 7개, 또는 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)에 공유 결합된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, C1-3 할로알킬은, 예로서, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3-플루오로프로필을 포함한다.
용어 "C1-3 히드록시알킬"은 알킬 및 히드록시가 본원에 정의된 것인 히드록시에 공유 결합된 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, C1-3 히드록시알킬은, 예로서, 2-히드록시에틸을 포함한다.
용어 "C1-3 시아노알킬"은 알킬 및 시아노가 본원에 정의된 것인 시아노에 공유 결합된 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, C1-3 시아노알킬은, 예로서, 2-시아노에틸을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등 또는 다중 고리 구조 예컨대 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 아릴 기가 융합된 시클릭 알킬 기, 예를 들어 인다닐 등을 포함하며, 단 부착 지점은 시클릭 알킬 기를 통한 것이다.
용어 "시클로알케닐"은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 적어도 1개의 이중 결합, 및 일부 실시양태에서 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 또한 시클로알킬 기의 환상 탄소 원자 중 1개 이상이 그에 결합된 옥소 기를 갖는 것인 시클로알킬 기를 포함한다. 또한, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 상의 치환기는 6,7-고리계에 대한 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐의 부착과 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 그와 같은자리이다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알콕시"는 기 시클로알킬-O-를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알콕시"는 기 치환된 시클로알킬-O-를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐옥시"는 기 시클로알케닐-O-를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알케닐옥시"는 기 치환된 시클로알케닐-O-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 축합된 (융합된) 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴)를 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴 기가 상기 정의된 바와 같고 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함하는 것인 기 아릴-O-를 지칭한다. 용어 "아릴티오"는 R이 아릴에 대해 정의된 바와 같은 것인 기 R-S-를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭"은 1 내지 40개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10개의 헤테로 원자, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 모노라디칼 포화 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭" 기는 고리 내 헤테로원자 중 1개를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클릭 기 상의 치환기는 6,7-고리계에 대한 치환된 헤테로시클릭 기의 부착과 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 같은자리이다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 적어도 1개의 고리 내에 포함하는 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분 포화 헤테로아릴"에 대한 총칭이다. 용어 "방향족 헤테로아릴"은 부착 지점에 관계없이 적어도 1개의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 지칭한다. 방향족 헤테로아릴의 예는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘을 포함한다.
용어 "부분 포화 헤테로아릴"은 기저 방향족 헤테로아릴 방향족 고리 내 1개 이상의 이중 결합이 포화되어 있는, 기저 방향족 헤테로아릴과 등가인 구조를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다. 부분 포화 헤테로아릴의 예는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 등을 포함한다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 헤테로아릴-O-를 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R 기가 둘 다 수소 또는 기 -Y-Z (여기서 Y는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임)인 것은 아닌 기 -NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민"은 R이 임의로 치환된 알킬인 R-NH2를 지칭한다.
용어 "디알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 R-NHR을 지칭한다.
용어 "트리알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 NR3을 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아지도"는 기
Figure pct00001
를 지칭한다.
용어 "케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르"는 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)OR을 지칭한다.
용어 "아실"은 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -C(O)R을 나타낸다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬"은 알킬 및 시클로알킬이 본원에 정의된 바와 같고 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 n은 0, 1 또는 2)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R 기가 둘 다 연결되어 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하는 것인 기 -C(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -OC(O)-R을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -NRC(O)R을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노"는 R이 알킬이고 Rd가 수소 또는 알킬인 기 -N(Rd)C(O)OR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 각각의 알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 Rc가 수소 또는 알킬이고 각각의 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -NRcC(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올"은 기 -SH를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐"은 기 =S를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 기 -S-알킬을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오"는 기 -S-치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티올"은 헤테로아릴 기가 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 포함한 상기 정의된 바와 같은 것인 기 -S-헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "술폭시드"는 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -S(O)R을 지칭한다. "치환된 술폭시드"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 기 -S(O)R을 지칭한다.
용어 "술폰"은 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -S(O)2R을 지칭한다. "치환된 술폰"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 기 -S(O)2R을 지칭한다.
용어 "아미노술포닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -S(O)2NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시아미노"는 기 -NHOH를 지칭한다.
용어 "알콕시아미노"는 R이 임의로 치환된 알킬인 기 -NHOR을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합된 (예를 들어 분지를 형성함) 실시양태를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 인접한 원자에 결합된 디라디칼 가교 기일 수 있으며, 그에 인해 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 실시양태를 포함한다.
주어진 기 (모이어티)가 제2 기에 부착된 것으로 본원에 기재되고 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 주어진 기는 제2 기의 임의의 이용가능한 부위에 대해 주어진 기의 임의의 이용가능한 부위에서 부착될 수 있다. 예를 들어, "알킬-치환된 페닐"은 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 페닐 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 저급 알킬 기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용가능한 부위"는 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의함으로써 생성되는 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지는 않는 것으로 이해된다. 또한, 치환기가 동일하든 상이하든 관계없이 무한수의 치환기는 포함되지 않는다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 따라서, 상기 정의 각각은 상기 제한에 의해 제약되며, 예를 들어 치환된 아릴 기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
간 질환
간 질환은 질환의 지속시간을 기반으로 간에 대한 급성 또는 만성 손상이다. 간 손상은 감염, 손상, 약물 또는 독성 화합물 예컨대 알콜 또는 식품에서의 불순물에의 노출, 혈액에서의 정상 물질의 비정상적 빌드-업, 자가면역 과정, 유전적 결함 (예컨대 혈색소증), 또는 다른 미지의 원인에 의해 유발될 수 있다. 예시적인 간 질환은 간경변증, 간 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 지방간염 (ASH), 간 허혈 재관류 손상, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 및 바이러스성 및 알콜성 둘 다를 포함한 간염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 간 세포에서 알콜에 의해 유발되지 않은 가외의 지방의 빌드 업이다. NAFLD는 시간 경과에 따라 간의 팽창 (즉, 지방간염)을 유발할 수 있으며, 이어서 반흔형성 (즉, 간경변증)을 유발할 수 있고, 간암 또는 간부전으로 이어질 수 있다. NAFLD는 간세포에서의 지방의 축적을 특징으로 하고, 종종 대사 증후군 (예를 들어 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고혈압)의 일부 측면과 연관된다. 이러한 질환의 빈도는 탄수화물-풍부 고지방 식이의 소비로 인해 점점 더 흔해지고 있다. NAFLD 환자의 하위세트 (~20%)는 비알콜성 지방간염 (NASH)을 발생시킨다.
지방간 질환의 하위유형인 NASH는 NAFLD의 보다 중증 형태이다. 이는 거대수포성 지방증, 간세포의 풍선 변성, 및/또는 궁극적으로 간 반흔형성 (즉, 섬유증)으로 이어지는 염증을 특징으로 한다. NASH로 진단된 환자는 진행성 병기 간 섬유증 및 궁극적으로 간경변증으로 진행된다. 말기 질환을 갖는 간경변성 NASH 환자를 위한 현행 치료는 간 이식이다.
연구는 진단된 NASH 환자의 유의한 비율 (39%)이 진단을 확인하기 위한 간 생검을 하지 않았음을 제시한 바 있다. 문헌에 보고된 것 (제II형 당뇨병 54%, 비만 71%, 대사 증후군 59%)보다 큰 비율의 진단된 NASH 환자가 대사 증후군 파라미터를 갖는다. 의사의 82%는 실시 가이드라인 권장사항과 비교하여 유의한 알콜 소비를 정의하기 위해 보다 낮은 역치를 사용한다. 의사의 88%는 NASH에 대해 특정 형태의 약리학적 치료를 처방한다 (Vit E: NASH 환자의 53%에게, 스타틴: 57%에게, 메트포르민: 50%에게 처방됨). 따라서, 대부분의 환자는 개입을 지지하는 확인된 진단 또는 유의한 데이터의 결여에도 불구하고 의약을 처방받고, NASH를 제외하는 알콜 역치는 예상보다 더 낮다.
또 다른 흔한 간 질환은 원발성 경화성 담관염 (PSC)이다. 이는 간 내부 및 외부의 담관을 천천히 손상시키는 만성 또는 장기 간 질환이다. PSC를 갖는 환자에서, 담즙은 차단된 담관으로 인해 간 내에 축적되며, 여기서 이는 서서히 간 세포를 손상시키고 간경변증, 또는 간의 반흔형성을 유발한다. 현재, PSC를 치유하기 위한 어떠한 효과적인 치료도 없다. PSC를 갖는 많은 환자는 간부전으로 인해, 전형적으로 질환으로 진단된 지 약 10년 후에 궁극적으로 간 이식을 필요로 한다. PSC는 또한 담관암으로 이어질 수 있다.
간 섬유증은 대부분 유형의 만성 간 질환에서 발생하는, 콜라겐을 포함한 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적이다. 진행성 간 섬유증은 간경변증, 간부전 및 문맥 고혈압을 야기하며, 종종 간 이식을 필요로 한다.
방법
간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 활성 간 질환의 존재는 혈액에서의 상승된 효소 수준의 존재에 의해 검출될 수 있다. 구체적으로, 임상적으로 허용되는 정상 범위 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 혈액 수준은, 진행 중인 간 손상을 나타내는 것으로 공지되어 있다. ALT 및 AST의 혈액 수준에 대한 간 질환 환자의 일상적인 모니터링은 의학적 치료 시에 간 질환의 진행을 측정하기 위해 임상적으로 사용된다. 허용되는 정상 범위 내로의 상승된 ALT 및 AST의 감소는 환자의 진행 중인 간 손상의 중증도의 감소를 반영하는 임상 증거로 간주된다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 만성 간 질환이다. 만성 간 질환은 간 실질의 진행성 파괴 및 재생을 수반하며, 섬유증 및 간경변증으로 이어진다. 일반적으로, 만성 간 질환은 바이러스 (예컨대 B형 간염, C형 간염, 시토메갈로바이러스 (CMV) 또는 엡스타인 바르 바이러스 (EBV)), 독성 작용제 또는 약물 (예컨대 알콜, 메토트렉세이트, 또는 니트로푸란토인), 대사 질환 (예컨대 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 혈색소증, 또는 윌슨병), 자가면역 질환 (예컨대 자가면역 만성 간염, 원발성 담즙성 간경변,증 또는 원발성 경화성 담관염) 또는 다른 원인 (예컨대 우심부전)에 의해 유발될 수 있다.
한 실시양태에서, 간경변증의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 간경변증은 병리학적으로 섬유증 및 결절성 재생과 함께 정상 현미경적 소엽성 아키텍처의 손실을 특징으로 한다. 간경변증의 범위를 측정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 간경변증의 수준은 약 5% 내지 약 100% 감소된다. 한 실시양태에서, 간경변증의 수준은 대상체에서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소된다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 대사성 간 질환이다. 한 실시양태에서, 간 질환은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)이다. NAFLD는 인슐린 저항성 및 대사 증후군 (비만, 복합 고지혈증, 당뇨병 (제II형) 및 고혈압)과 연관된다. NAFLD는 질환 활성의 스펙트럼을 포함하는 것으로 간주되고, 간에서의 지방 축적 (간 지방증)으로 시작된다.
비만 및 인슐린 저항성 둘 다는 NAFLD의 질환 과정에서 강력한 역할을 하는 것으로 제시된 바 있다. 불량한 식이에 더하여, NAFLD는 여러 다른 기지의 원인을 갖는다. 예를 들어, NAFLD는 특정 의약, 예컨대 아미오다론, 항바이러스 약물 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 소아에서의 라이에 증후군의 일부로서), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 또는 테트라시클린에 의해 유발될 수 있다. NAFLD는 또한 고과당 옥수수 시럽의 존재를 통해 청량 음료의 소모에 연관된 바 있으며, 비록 수크로스의 소모가 유사한 효과를 제시하지만 (그의 프룩토스로의 분해로 인한 것일 가능성 있음), 이는 복부에서의 지방의 증가된 침착을 유발할 수 있다. 유전학은 또한 이러한 감수성에 대한 2개의 유전자 돌연변이가 확인된 바 있기 때문에 역할을 하는 것으로 공지된 바 있다.
치료되지 않은 상태로 둔 경우에, NAFLD는 지방증이 염증 및 섬유증과 조합된 상태인 NAFLD의 가장 극단적인 형태인 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 발생할 수 있다. NASH는 미지의 원인의 간의 간경변증의 주요 원인으로 간주된다. 따라서, 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 간 섬유증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 간 섬유증은 대부분 유형의 만성 간 질환에서 발생하는, 콜라겐을 포함한 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적이다. 특정 실시양태에서, 진행성 간 섬유증은 간경변증 및 간부전을 야기한다. 간 조직상태, 예컨대 섬유증, 소엽성 간염 및 문맥주위 가교 괴사의 정도의 변화를 측정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 섬유성 조직의 형성, 유섬유 또는 섬유성 변성인 간 섬유증의 수준은 약 90% 초과 감소된다. 한 실시양태에서, 섬유성 조직의 형성, 유섬유 또는 섬유성 변성인 섬유증의 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 약 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 간에서 섬유생성의 수준을 감소시킨다. 간 섬유생성은 섬유증으로 공지된 간에서의 과잉의 세포외 매트릭스 성분의 침착으로 이어지는 과정이다. 이는 다수의 상태 예컨대 만성 바이러스성 B형 및 C형 간염, 알콜성 간 질환, 약물-유발 간 질환, 혈색소증, 자가면역 간염, 윌슨병, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 간 주혈흡충증 및 다른 것에서 관찰된다. 한 실시양태에서, 섬유생성의 수준은 약 90% 감소된다. 한 실시양태에서, 섬유생성의 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 2% 감소된다.
또 다른 실시양태에서, 원발성 경화성 담관염 (PSC)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 원발성 경화성 담관염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
ASK1 억제제
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물에서 사용하기 위한 ASK1 억제제는 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1) 단백질을 불활성화시킬 수 있는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 ASK1 억제제는 공지되어 있고/있거나 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0009410, 2013/0197037, 2013/0197037, 2014/0179663, 및 2014/0018370 참조, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 공지된 방법을 통해 확인될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0276050 및 2011/0009410 참조, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, -NO2, R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6-C(O)-O-R6, C(O)-N(R6)(R7), -OC(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)(R7), -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -N(R6)-S(=O)2-R6, -CN, 및 -O-R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 및 페녹시는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -CN, 저급 알콕시, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R2는 수소, 할로, 시아노, 알콕시, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 옥소, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 및 -N(R6)-S(=O)2-R7로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, -NO2, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며; 단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하고;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 독립적으로 C(R4) 또는 N이고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 또는 -N(R6)-S(=O)2-R7이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 추가로 할로, 옥소, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
X5 및 X6 또는 X6 및 X7은 연결되어 임의로 치환된 융합된 아릴 또는 임의로 치환된 융합된 헤테로아릴을 제공하며;
단 X2, X3, 및 X4 중 적어도 1개는 C(R4)이고; X5, X6, X7, 및 X8 중 적어도 2개는 C(R4)이고; X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 적어도 1개는 N이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다:
<화학식 IA>
Figure pct00003
여기서
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, -NO2, R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6-C(O)-O-R6, C(O)-N(R6)(R7), -OC(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)(R7), -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -N(R6)-S(=O)2-R6, -CN, 및 -O-R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 및 페녹시는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -CN, 저급 알콕시, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 옥소, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 및 -N(R6)-S(=O)2-R7이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, -NO2, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며; 단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하고;
X2 및 X5는 독립적으로 C(R4) 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 또는 -N(R6)-S(=O)2-R7이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 추가로 할로, 옥소, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, 및 -O-R6으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며;
단 X2 및 X5 중 적어도 1개는 N이다.
본원에 기재된 방법 및 제약 조성물에 사용하기 위한 화학식 I 및 화학식 IA의 예시적인 화합물은 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0009410에서 발견될 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다:
<화학식 II>
Figure pct00004
여기서
R21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, NO2, R26, C(O)R26, OC(O)R26C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), OC(O)N(R26)(R27), SR26, S(=O)R26, S(=O)2R26, S(=O)2N(R26)(R27), S(=O)2OR26, N(R26)(R27), N(R26)C(O)R27, N(R26)C(O)OR27, N(R26)C(O)N(R26)(R27), N(R26)S(=O)2R26, CN, 및 OR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 아릴옥시는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, CN, 저급 알콕시, CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R22는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 옥소, NO2, 할로알킬, 할로알콕시, CN, OR26, OC(O)R26, OC(O)N(R26)(R27), SR26, N(R26)(R27), S(=O)R26, S(=O)2R26, S(=O)2N(R26)(R27), S(=O)2OR26, N(R26)C(O)R27, N(R26)C(O)OR27, N(R26)C(O)N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), 및 N(R26)S(=O)2R27로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 옥소, NO2, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), CN, OR26, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하고;
R24 및 R25는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 및 시클로알킬은 할로 또는 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
X21 및 X25는 독립적으로 C(R23) 또는 N이고, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로, 옥소, CF3, OCF3, N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR27, C(O)N(R26)(R27), CN, 및 OR26으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
X22, X23 및 X24는 독립적으로 C(R23), N, O, 또는 S이며; 단 X22, X23, 및 X24 중 적어도 1개는 C(R23)이고; X22, X23, 및 X24 중 단지 1개는 O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, ASK1 억제제는
R21은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, NO2, R26, C(O)R26, OC(O)R26C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), OC(O)N(R26)(R27), SR26, S(=O)R26, S(=O)2R26, S(=O)2N(R26)(R27), S(=O)2OR26, N(R26)(R27), N(R26)C(O)R27, N(R26)C(O)OR27, N(R26)C(O)N(R26)(R27), N(R26)S(=O)2R26, CN, 및 OR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 아릴옥시는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, CN, 저급 알콕시, CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R22는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 옥소, NO2, 할로알킬, 할로알콕시, CN, OR26, OC(O)R26, OC(O)N(R26)(R27), SR26, N(R26)(R27), S(=O)R26, S(=O)2R26, S(=O)2N(R26)(R27), S(=O)2OR26, N(R26)C(O)R27, N(R26)C(O)OR27, N(R26)C(O)N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), 및 N(R26)S(=O)2R27로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 옥소, NO2, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), CN, OR26, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하고;
R24 및 R25는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 및 시클로알킬은 할로 또는 C3-8 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
X21 및 X25는 독립적으로 C(R23) 또는 N이고, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로, 옥소, CF3, OCF3, N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR27, C(O)N(R26)(R27), CN, 및 OR26으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
X22, X23 및 X24는 독립적으로 C(R23), N, O, 또는 S이며; 단 X22, X23, 및 X24 중 적어도 1개는 C(R23)이고; X22, X23, 및 X24 중 단지 1개는 O 또는 S인
화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
본원에 기재된 방법 및 제약 조성물에 사용하기 위한 화학식 II의 예시적인 화합물은 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0004267에서 발견될 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다:
<화학식 III>
Figure pct00005
여기서
R31은 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R32는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 할로로 임의로 치환되고;
R33은 수소 또는 알킬이고;
R34는 수소 또는 알킬이고;
R35는 수소, 알킬, OR3a 또는 -NHR3a이고;
R36은 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 알킬, 할로알킬, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 알킬이거나 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합하여 고리에 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, ASK1 억제제는
R31은 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R32는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 할로로 임의로 치환되고;
R33은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R35는 수소, C1-C3 알킬, OR3a 또는 -NHR3a이고;
R36은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬이거나 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합하여 고리에 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인
화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
본원에 기재된 방법 및 제약 조성물에 사용하기 위한 화학식 III의 예시적인 화합물은 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0179663에서 발견될 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, ASK1 억제제는 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0276050, 2011/0009410, 2013/0197037, 2013/0197037 및 2014/0179663, 2014/0038957, 2014/0018370, 2009/0318425, 2011/0077235, 2012/0316194, 미국 특허 번호 8,263,595, 미국 특허 가출원 번호 61/918,784 및 PCT 특허 출원 공개 번호 2011/041293에 기재된 화합물이고; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 하기이다:
Figure pct00006
또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물. 화합물 1, 2, 3, 4 및 5는 통상적으로 사용되는 방법 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0009410 및 2013/0197037에 기재된 것들을 사용하여 합성되고 특징화된다. 한 실시양태에서, ASK1 억제제는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, ASK1 억제제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 추가 실시양태에서, ASK1 억제제는 화합물 3 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부의 추가 실시양태에서, ASK1 억제제는 화합물 4 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정의 추가 실시양태에서, ASK1 억제제는 화합물 5 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 출원의 화합물은 구조 또는 화학 명칭에 의해 나타내어질 수 있다. 또한, 화합물은, 예를 들어, 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0, 화학 초록 서비스 (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 포함한, 화학 기술분야에서 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 예로서, 화합물 3은 또한 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드, 5-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸-N-[6-(4-프로판-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]벤즈아미드 또는 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드로 지칭될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 켐바이오드로우 울트라 12.0을 사용하여 명명되고; 따라서, 화합물 1은 3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드로 지칭될 수 있고, 화합물 2는 3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드로 지칭될 수 있고, 화합물 3은 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드로 지칭될 수 있고, 화합물 4는 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드로 지칭될 수 있고, 화합물 5는 (S)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드로 지칭될 수 있다.
FXR 효능제
파르네소이드 X 수용체는 간, 장, 신장 및 부신 조직에서 발현되는 것으로 공지되어 있다. 활성화된 FXR은 세포 핵으로 전위하고, 레티노이드 X 수용체 (RXR)와 이종이량체를 형성한다. 이량체는 DNA 상의 호르몬 반응 요소에 결함하며, 다른 효과 중에, 콜레스테롤 7 알파-히드록실라제 (CYP7A1) (콜레스테롤로부터의 담즙산 합성의 속도 제한 효소)의 억제 및 장 담즙산 결합 단백질 (IBABP)의 자극을 유발한다. CYP7A1 및 IBABP 둘 다는 담즙산 및 콜레스테롤의 항상성에 수반된다. 본원에 개시된 방법 및 제약 조성물에 사용하기 위한 FXR 효능제는 FXR을 결합하고 활성화시킬 수 있는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. 예를 들어, GW4064 (3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3'-카르복시-2-클로로스틸벤-4-일)옥시메틸-5-이소프로필이속사졸) 및 담즙산 예컨대 케노데옥시콜산 (CDCA), 리토콜산 (LCA) 및 데옥시콜산 (DCA)은 FXR의 효능제로서 작용하는 것으로 공지되어 있다. FXR 효능제의 추가의 예는 미국 공개 번호 20100184809, 20100210660, 2012 0232116, 20140221659, 20140039007, 20140187633, 20140134262 및 20140057886에서 발견될 수 있다. 본 출원에 인용된 모든 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
FXR은 간에서의 담즙산의 합성 산출물 및 장에서의 그의 재순환을 조정하는 (담즙산 결합 단백질을 조절함으로써) 핵 담즙산 센서인 것으로 시사된다. 담즙산 생리학 외에도, FXR은 병인에 관련된 많은 다양한 생리학적 과정의 조절에서 및 콜레스테롤 담석, 대사 장애 예컨대 제II형 당뇨병, 이상지혈증 또는 비만, 만성 염증성 질환 예컨대 염증성 장 질환 또는 만성 간내 형태의 담즙정체 및 많은 다른 질환과 같은 다양한 질환의 치료에 수반될 수 있다 (문헌 [Claudel et al., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005 vol. 25, No. 10, 2020-2030; Westin et al., Mini Review Medicinal Chemistry 2005 vol. 5, No. 8, 719-727] 참조).
FXR은 간에서 반응 유전자의 복잡한 패턴을 조절한다. 유전자 산물은 다양한 생리학적 과정에 영향을 미친다. FXR의 기능적 분석의 과정에서, 분석된 제1 조절 네트워크는 담즙산 합성의 조절이었다. LXR은 조절 핵 수용체 LRH-1의 유도를 통해 콜레스트롤의 담즙산으로의 전환의 주요 효소인 Cyp7A1를 유도하는 반면, FXR은 LRH-1에 비해 우세한 억제성인 추가의 핵 수용체인 SHP를 코딩하는 mRNA의 상향조절을 통해 Cyp7A1의 유도를 억제한다. FXR이 이러한 경로의 최종 생성물, 1차 담즙산 예컨대 콜산 (CA) 또는 케노데옥시콜산 (CDCA)에 결합하기 때문에, 이는 유전자 발현 수준에 대한 피드백 억제의 예로 간주될 수 있다 (Goodwin et al., Molecular Cell 2000, vol. 6 No. 3, 517-526; Lu et al., Molecular Cell 2000, vol. 6, No. 3, 507-515). SHP를 통한 담즙산 합성의 억제와 병행하여, FXR은 간세포 시토졸로부터의 독성 담즙산의 담즙이 유래하는 작은 담관 분지인 소관으로의 배출을 담당하는 다양한 소위 ABC (ATP-결합 카세트) 수송체를 유도한다. FXR의 이러한 간보호 기능은 간에서의 여러 ABC-수송체의 과소발현 또는 과다발현이 나타난 FXR 녹아웃 마우스의 분석 (Sinai et al., Cell 2000, vol. 102, No. 6, 731-744)으로 처음 명백해졌다. 추가의 상세한 분석으로 주요 담즙 염 배설성 펌프 BSEP 또는 ABCB11 (Ananthanarayananet al., Journal of Biological Chemisty 2001, vol. 276, No. 31, 28857-28865; Plass et al., Hepatology 2002, vol. 35 No. 3, 589-96) 뿐만 아니라 지단백질에서 인지질으로의 지질 전달을 매개하는 주요 효소인 PLTP (Urizar et al., Journal of Biological Chemisty 2000, vol. 275, No. 50, 39313-39317), 및 인지질에 대한 2종의 주요 소관 막 수송체인 MRP-2 (ABCC4) (Kast et al., Journal of Biological Chemisty 2002, vol. 277, No.4, 2908-2915) 및 MDR-3 (ABCB4) (Huang et al., Journal of Biological Chemisty 2003, vol. 278, No. 51, 51085-51090)은 FXR에 의한 리간드-지정 전사 활성화의 직접 표적이다 (문헌 [Miyata, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2005, vol. 312, No. 2, 759-766; Rizzo et al., Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders 2005, vol. 5, No. 3, 289-303.] 참조)는 것을 밝혀내었다.
투약 및 투여
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 성분이 하기 기재된 제약 제제 또는 제약 조성물로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 개시내용의 수의학용 및 인간 용도 둘 다를 위한 제제는 활성 성분 중 적어도 1종을 1종 이상의 그에 대한 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
각각의 활성 성분은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 수 있다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 임의로 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)]에 기재된 바와 같은 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다.
활성 성분의 치료 유효량은 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 숙련된 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 전형적으로, 활성 성분은 0.01 밀리그램 내지 2 그램 용량으로 투여될 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 약 10 밀리그램 내지 450 밀리그램일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 약 25 내지 약 250 밀리그램일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 약 50 또는 100 밀리그램일 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 약 100 밀리그램일 것이다. 활성 성분이 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 활성 성분은 1주 1회 또는 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 또는 6주마다 1회 투여될 수 있다.
활성 성분에 대한 제약 조성물은 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함할 수 있다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에는 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제제는 이산 단위 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 피하 주사로 투여될 수 있다.
정제는, 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
활성 성분은 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음이 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 경구로 생체이용가능하고, 따라서 경구로가 투약될 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 개시된 방법에서 조합되어 사용되는 경우에, ASK1 억제제 및 FXR 효능제는 단일 제약 조성물로 함께 투여되거나 또는 1종 초과의 제약 조성물로 개별적으로 (공동으로 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, ASK1 억제제 및 FXR 효능제는 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, ASK1 억제제 및 FXR 효능제는 개별적으로 투여된다. 일부 측면에서, ASK1 억제제는 FXR 효능제 이전에 투여된다. 일부 측면에서, FXR 효능제는 ASK1 억제제 이전에 투여된다. 개별적으로 투여되는 경우에, ASK1 억제제 및 FXR 효능제는 환자에게 동일하거나 상이한 전달 경로에 의해 투여될 수 있다.
제약 조성물
개시내용의 제약 조성물은 유효량의 ASK1 억제제 및 유효량의 FXR 효능제를 제공한다.
예를 들어 경구 사용을 위해 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
개시내용의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제 예컨대, 예를 들어, 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로서 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 예를 들어, 상기 제시된 것, 및 향미제가 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 개시내용의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
개시내용의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대, 예를 들어, 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대, 예를 들어, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
개시내용의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대, 예를 들어, 1,3-부탄-디올 중 용액일 수 있거나, 또는 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식, 예컨대 경구 투여 또는 피하 주사에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록, 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유할 수 있다. 피하 투여를 위해 제제화되는 경우에, 제제는 전형적으로 약 2 내지 약 4개월의 기간에 걸쳐 1개월 약 2회 투여된다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 인용된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
한 실시양태에서, ASK1 억제제 및 FXR 효능제는 조합 제제로 함께 투여되거나 또는 개별 제약 조성물로 투여될 수 있으며, 여기서 각각의 억제제는 임의의 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 ASK1 억제제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물 및 FXR 효능제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 개별적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용에 따른 조합 제제는 ASK1 억제제 및 FXR 효능제를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 조합 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다.

Claims (10)

  1. 간 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 간 질환이 만성 간 질환, 대사성 간 질환, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 간 섬유증 또는 원발성 경화성 담관염 (PSC)으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물인 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00007

    여기서
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, -NO2, R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6-C(O)-O-R6, C(O)-N(R6)(R7), -OC(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)(R7), -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -N(R6)-S(=O)2-R6, -CN, 및 -O-R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 및 페녹시는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C15 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -CN, 저급 알콕시, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, 알콕시, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
    R3은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 옥소, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 및 -N(R6)-S(=O)2-R7로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, -NO2, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며; 단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하고;
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 독립적으로 C(R4) 또는 N이고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 또는 -N(R6)-S(=O)2-R7이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 추가로 할로, 옥소, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    X5 및 X6 또는 X6 및 X7은 연결되어 임의로 치환된 융합된 아릴 또는 임의로 치환된 융합된 헤테로아릴을 제공하며;
    단 X2, X3, 및 X4 중 적어도 1개는 C(R4)이고; X5, X6, X7, 및 X8 중 적어도 2개는 C(R4)이고; X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 적어도 1개는 N이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물인 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00008

    여기서
    R21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, NO2, R26, C(O)R26, OC(O)R26C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), OC(O)N(R26)(R27), SR26, S(=O)R26, S(=O)2R26, S(=O)2N(R26)(R27), S(=O)2OR26, N(R26)(R27), N(R26)C(O)R27, N(R26)C(O)OR27, N(R26)C(O)N(R26)(R27), N(R26)S(=O)2R26, CN, 및 OR26으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 아릴옥시는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, CN, 저급 알콕시, CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R22는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 옥소, NO2, 할로알킬, 할로알콕시, CN, OR26, OC(O)R26, OC(O)N(R26)(R27), SR26, N(R26)(R27), S(=O)R26, S(=O)2R26, S(=O)2N(R26)(R27), S(=O)2OR26, N(R26)C(O)R27, N(R26)C(O)OR27, N(R26)C(O)N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), 및 N(R26)S(=O)2R27로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 옥소, NO2, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR26, C(O)N(R26)(R27), CN, OR26, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 모이어티는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 포함하고;
    R24 및 R25는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 및 시클로알킬은 할로 또는 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    X21 및 X25는 독립적으로 C(R23) 또는 N이고, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로, 옥소, CF3, OCF3, N(R26)(R27), C(O)R26, C(O)OR27, C(O)N(R26)(R27), CN, 및 OR26으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X22, X23 및 X24는 독립적으로 C(R23), N, O, 또는 S이며; 단 X22, X23, 및 X24 중 적어도 1개는 C(R23)이고; X22, X23, 및 X24 중 단지 1개는 O 또는 S이다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물인 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00009

    여기서
    R31은 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R32는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 할로로 임의로 치환되고;
    R33은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R35는 수소, C1-C3 알킬, OR3a 또는 -NHR3a이고;
    R36은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬이거나 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합하여 고리에 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제가 FXR 효능제인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, ASK1 억제제 및 FXR 효능제가 함께 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, ASK1 억제제 및 FXR 효능제가 개별적으로 투여되는 것인 방법.
  9. 치료 유효량의 ASK1 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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