JP2020516622A - ゲムカベン、薬学的に許容されるその塩、その組成物、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、その各々の開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2017年4月18日出願の米国仮特許出願第62/486,728号、2017年4月18日出願の米国仮特許出願第62/486,822号、2017年10月6日出願の米国仮特許出願第62/569,358号および2017年11月10日出願の米国仮特許出願第62/584,576号の利益を主張する。
[0002] 本明細書と同時に電子出願されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている:コンピュータにより読み取り可能な配列表のフォーマットコピー(ファイル名:GMPH_004_04WO_SeqList_ST25.txt;データの報告日:2018年4月18日;ファイルサイズ9,110バイト)。
[00150] 用語「約」は、直後に数値が続く場合、最大でこの数値の±20%であることを意味する。例えば「約」数値は、最大でこの数値の±20%であることを意味し、一部の実施形態では、最大で±19%、最大で±18%、最大で±17%、最大で±16%、最大で±15%、最大で±14%、最大で±13%、最大で±12%、最大で±11%、最大で±10%、最大で±9%、最大で±8%、最大で±7%、最大で±6%、最大で±5%、最大で±4%、最大で±3%、最大で±2%、最大で±1%、最大で±1%未満、またはそれらにおける任意の他の値もしくは範囲を意味する。
[00169] 一部の実施形態では、本発明の化合物のPSD90は、例えば、微粉化またはミル粉砕により、粒子のサイズを低下させることにより達成される。一部の実施形態では、微粉化またはミル粉砕は、ピンミルを使用して達成される。一部の実施形態では、微粉化またはミル粉砕は、フィッツミルを使用して達成される。
[00180] 一部の実施形態では、本発明の化合物は、経時的な溶出プロファイル(%溶出)によって特徴づけられる溶出プロファイルを有する。例えば、溶出プロファイルは、210nmの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、37℃±5℃、pH5.0の酢酸カリウム緩衝液中で、45分以内に少なくとも80%の(溶出%)値を有することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、カルシウム塩である。一部の実施形態では、カルシウム塩は、カルシウム塩水和物である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、アモルファス固体である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、結晶多形である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態1である。一部の実施形態では、カルシウム塩水和物は、カルシウム塩水和物の結晶形態2である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態C3である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態C2である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態C1である。
[00192] 一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約1%w/w〜約6%w/wとなる水分含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の約2%w/w〜約5%w/wとなる水分含量を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物の水分含量は、本発明の化合物の約2%w/w〜約5%、約2%w/w〜約4%w/w、約3%w/w〜約5%w/wもしくは約3%w/w〜約4%w/w、またはこれらの重量%値のいずれかからいずれかまでの範囲の値となる。一部の実施形態では、本発明の化合物の水分含量は、本発明の化合物の、約2.0重量%、約2.1重量%、約2.2重量%、約2.3重量%、約2.4重量%、約2.5重量%、約2.6重量%、約2.7重量%、約2.8重量%、約2.9重量%、約3.0重量%、約3.1重量%、約3.2重量%、約3.3重量%、約3.4重量%、約3.5重量%、約3.6重量%、約3.7重量%、約3.8重量%、約3.9重量%、約4.0重量%、約4.1重量%、約4.2重量%、約4.3重量%、約4.4重量%、約4.5重量%、約4.6重量%、約4.7重量%、約4.8重量%、約4.9重量%または約5.0重量%である。他の実施形態では、本発明の化合物の水分含量は、本発明の化合物の約3.4重量%、約3.5重量%、約3.6重量%または約3.7重量%である。
[00197] 一部の実施形態では、対象におけるゲムカベンの定常状態での血漿中濃度は、本発明の化合物の繰り返し用量投与の開始後、または本発明の化合物の毎日の投与の増加後、約5〜20日間以内に到達される。一部の実施形態では、対象におけるゲムカベンの定常状態での血漿中濃度は、本発明の化合物の繰り返し用量投与の開始後、または本発明の化合物の毎日の投与の増加後、約14日間以内に実現する。一部の実施形態では、定常状態は、約50mg/日〜約900mg/日の用量で本発明の化合物の毎日の投与を開始した後、または約50mg/日〜約900mg/日の用量まで本発明の1日あたりの用量を増量した後、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15日以内に実現する。
[00263] 本発明は、ゲムカベンを作製する方法をさらに提供する。ゲムカベンは、本発明の化合物の作製に有用である。ゲムカベンまたはゲムカベンカルシウムは、スキーム1に示されている合成法によって調製することができる。
を有する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法のいずれか1つによって作製されたゲムカベンから作製されるゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって求めると、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の82%w/w〜92%w/wの範囲のゲムカベン共役塩基構成成分を含む。ゲムカベン共役塩基構成成分は、水、溶媒およびカルシウム含有量を計算に入れないで、ゲムカベンカルシウム塩水和物または溶媒和物の百分率となる。一部の実施形態では、HPLCは、紫外線検出器(UV)を装備している。
・ 無水ゲムカベンカルシウム含有量=(得られたままの%ゲムカベンカルシウム)/(100%−カールフィシャー分析による%水)
・ 得られたままのゲムカベンカルシウム=(%ゲムカベン)*[(ゲムカベンカルシウムの分子量)/(ゲムカベンの分子量)]
[00351] 本発明は、本明細書において開示されている様々な疾患および状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
[00468] 本発明の組成物は、(i)有効量の本発明の化合物および(ii)薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む。
[00604] 特に明記されていない限り、以下の方法を使用して、ゲムカベンおよびゲムカベンの薬学的に許容される塩の純度ならびに不純物を求めた。
[00606] 操作パラメータ:
・ ブランク中に妨害ピークはない
・ 較正基準:R2≧0.98
[00613] UV:報告閾値:0.05%w/w
・ (E)−2,2−ジメチル−ヘキサ−4−エン酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・ (Z)−2,2−ジメチル−ヘキサ−4−エン酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・ CADで検出されない既知の不純物はすべて、標準品の2,2−ジメチル−ヘキサ−4−エン酸(E/Z混合物)で較正した。
・ 6−(4−ヒドロキシブトキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・ 2,2,7,7−テトラメチル−オクタン−1,8−二酸の不純物含有量は、基準物質の較正値に対して見積もった。
・ 任意の未知の不純物は、2,2,7,7−テトラメチル−オクタン−1,8−二酸の較正値に対して見積もった。
・ ブランク中に妨害ピークはない
・ 相対標準偏差(6回の参照品の注入)≦2.0%
・ 回収(各参照品の注入から)98.0〜102.0%w/w
[00624] UV:ゲムカベン純度は、基準物質の較正値に対して見積もった。
[00626] 操作パラメータ:
・ R2≧0.99
・ %ドリフト一致:97%〜103%
・ 最低カウント数標準品25.0μg/mL≧2500
・ 非対称(目標)標準品25.0μg/mL≦2.0
・ S/N(シグナル対ノイズ比)標準品25.0μg/mL≧10
[00643] 方法は、Ph.Eur.、chapter 2.2.57「Inductively Coupled Plasma−Atomic Emission Spectrometry」およびUSP−NF、chapter<730>「Plasma Spectrochemistry」に基づく。
・ c=試験(Lest)物質中の分析対象物の元素の濃度(%m/m)
・ a=試験溶液中の分析対象物の濃度(mg/L)
・ V=試験溶液の体積(mL)
・ f=希釈ファクターであり、例えば、試験溶液が希釈されていない場合、f=1.0である。
・ m=試験物質の質量(g)
・ 10000は、換算係数(mg/kgから%m/m)である。
[00652] カールフィシャー分析は、Ph.Eur.2.5.32に準拠して行った。カールフィシャー分析に関すると、定量限界値は、0.05%w/wであった。
[00654] ゲムカベンカルシウムの結晶形態1 約20mgを、5×2mLのバイアルに加えた。5種の溶媒への溶解度は、溶媒追加法を使用して試験した。溶媒には、アセトン、エタノール、酢酸エチル、t−ブチルメチルエーテル(t-BME)および水を含ませた。溶解するまで溶媒を5体積分(100μL)となる一定分量で加えるか、または合計で2mLを加えた。各添加の間に、試料を60℃(アセトンおよびt-BMEの場合、40℃)まで加熱した。周囲温度で24時間後に残存した固体をいずれも、X線粉末回折(XRPD)によって分析した。溶解した水試料は、<5℃で48時間後でさえも、沈殿しなかった。表1は、溶解度検討の結果を示す。
[00657] ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態1は、実施例1に記載されている通りに調製した。ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態1 約40gを秤量した。ここに、約800mLの水を加え、溶解するため周囲温度で混合した。約4時間後、固体が溶解したのが観察され、この溶液を2Lの丸底フラスコに移送した。次に、この溶液を凍結した後、約72時間、凍結乾燥器に入れた。組み合わせた多数の物質のX線粉末回折(XRPD)分析は、ディフラクトグラムが、参照アモルファスデータと一致していることを示した(図52A)。偏光光学顕微鏡(PLM)画像は、複屈折の限られたガラス様粒子であることを示した。熱重量分析(TGA)により、150℃まで3.1%の重量減少があることを示した(図52B)。示差熱分析(DTA)または示差走査熱量測定(DSC)では、熱的事象は認められなかった(図52Bおよび52C)。物質の水分含有量は、カールフィッシャー滴定によって、2.62%と求まった。アモルファスゲムカベンカルシウム塩は、荷電化粒子検出器(HPLC-CAD)を装備した高速液体クロマトグラフィーによって、%w/w基準で、88.85%のゲムカベン含有量(%ゲムカベン)を有すると求まった。粒子サイズ分布(PSD)分析は、D10値が5.2μm、D50値が26.4μmおよびD90値が60.3μmとなる値を返した。
[00660] ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態1は、実施例1に記載されている通りに調製した。70℃に保持した5Lのガラス製反応器に、ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態1 約160gを、約2.4Lのエタノール:水(90:10v/v%)溶液と共に加えた。次に、このスラリーは、4ピッチのブレード型PTFE製インペラを使用して、120RPMで約2時間、混合した。2時間後、このスラリーにさらに824mLの水を加え(エタノール:水(67:33v/v%)の新しい溶媒比)、次に、この物質を約18時間スラリーにして放置した。次に、結晶化物を40℃まで冷却し、撹拌速度を100RPMまで低下させた。結晶化を2時間、保持し、次に、ろ過により分離した。次に、この固体を80℃で48時間、乾燥した。約69%の単離収率が回収された。湿潤および乾燥物質の試料は、X線粉末回折(XRPD)分光法によって分析し(図53A)、ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態2であることを確認した。乾燥固体の偏光光学顕微鏡(PLM)画像は、複屈折の限られた凝集粒子であることを示した。熱重量分析により、200℃まで、溶媒喪失を伴って、4.1%の重量減少があることを示した(図53B)。単一吸熱事象は、示差熱分析(DTA)において、可能性として、溶媒喪失に伴って開始が141℃に、およびピークが154℃に認められる(9図53B)。母液は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、18.47mg/mLの濃度を有すると求まった。ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態2は、86.91%w/wのゲムカベン含有量(%ゲムカベン)を有すると求まった。この物質のガスクロマトグラフィー分析により、残留エタノール含有量は61ppmであることが示された。粒子サイズ分布(PSD)分析を行い、この分析は、5.0μmのD10値、14.4μmのD50値、および38.2μmのD90値を与える。
[00662] ゲムカベンカルシウム塩のアモルファス形態は、実施例3に記載されている通りに調製した。大型の結晶化皿に、アモルファスゲムカベンカルシウム塩 約50gを加えた。この結晶化皿に、50mLの一定分量中に250mLのエタノールを加え、この物質を添加の間、混合し、均一な溶媒分布になることを確実にした。大型凝集物の形成を最小化するため、乾燥中にこの混合物を数回、混合した。次に、この物質を周囲で、真空下、約72時間、乾燥した。X線粉末回折(XRPD)分光法分析により、乾燥物質は、ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態C3と一致することが示された。偏光光学顕微鏡(PLM)画像は、複屈折の限られた凝集粒子であることを示した。熱重量分析により、160℃まで5.5%の重量減少があることを示した(図54B)。単一吸熱事象は、示差熱分析(DTA)において、開始が121℃に、およびピークが129℃に認められた(図54B)。示差走査熱量測定(DSC)分析により、開始が31℃、ピークが35℃で発熱事象を示し、次いで、開始が150℃で、ピークが167℃に単一吸熱事象が示された(図53C)。物質の水分含有量は、カールフィッシャー滴定によって、2.1%と求まった。ゲムカベンカルシウム塩の結晶形態C3は、荷電化粒子検出器(HPLC-CAD)を装備した高速液体クロマトグラフィーによって求めた%w/w基準で、83.98%のゲムカベン含有量(%ゲムカベン)を有すると求まった。ガスクロマトグラフィー分析により、残留エタノール含有量は76070ppmであることが示された。粒子サイズ分布(PSD)分析は、D10値が8.8μm、D50値が20.4μmおよびD90値が44.3μmを返した。
[00664] 70℃の5Lガラス製反応器に、ゲムカベン約266gを1Lのエタノールに溶解した。この溶液に、約1当量の酸化カルシウム(約49.3g)およびさらに1.5Lのエタノールを加えた。次に、このスラリーを、4ピッチのブレード型PTFE製インペラを使用して、150RPMで約18時間、混合した。次に、この溶液を25℃まで冷却し、1時間、保持した。次に、合計で840mLのt−ブチルメチルエーテル(t-BME)を抗溶媒として加えた。添加後、この混合速度を120RPMまで低下させて、この容器をこれらの条件で2時間、保持し、次に、沈殿物をろ過した。この固体を洗浄する前に、t−BMEを使用して容器を洗った。次に、この固体を、フィルター上で約10分間、乾燥させた。次に、湿潤固体を結晶化皿に置き、周囲温度で90時間、乾燥した。スケールアップしたものから約63%の単離収率が回収された。湿潤および乾燥物質の試料を、X線粉末回折(XRPD)分光法(図55A)によって分析し、結晶性ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物であることを確認した。乾燥固体の偏光光学顕微鏡(PLM)画像は、複屈折の限られた凝集粒子であることを示す。熱重量分析により、200℃まで、溶媒喪失を伴って、4.9%の重量減少があることを示した(図55B)。単一吸熱事象は、示差熱分析(DTA)において、可能性として溶媒喪失に伴う、開始が110℃に、およびピークが137℃に認められた(図55B)。母液は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、21.59mg/mLの濃度を有すると求まった。結晶性ゲムカベンカルシウム塩のエタノール溶媒和物は、90.51%w/wのゲムカベン含有量(%ゲムカベン)を有すると求まった。この物質のガスクロマトグラフィー分析により、残留エタノール含有量は28628ppm、および残留t−BME含有量は511ppmであることが示された。粒子サイズ分布(PSD)分析を行い、この分析は、3.3μmのD10値、31.8μmのD50値および85μmのD90値を与えた。
[00666] ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態C1〜C3は、ゲムカベンカルシウム塩水和物の生成物の湿潤アモルファス形態を、少なくとも24時間、80℃の温度で、次に最大で100℃のより高い温度で、24時間以上、平鍋型撹絆乾燥器に投入することによる乾燥の延長によって得た。乾燥温度および乾燥期間に応じて、結晶形態C1、結晶形態C2および結晶形態C3を含めた様々な形態の結晶形態Cが得られた。
[00668] 物質および方法
[00669] レーザー光回折による粒子サイズ分布:粒子サイズ分布は、フラウンホーファー光回折方法に準拠して決定した。コヒーレントレーザービームを試料に通過させて、得られた回折パターンを多重元素検出器に集点させた。回折パターンは、他のパラメータの中で、粒子サイズに依存するので、粒子サイズ分布(PSD)は、試料の測定された回折パターンに基づいて算出した。
[00677]
[00679] 以下の実施例6および7に記載されている通り、試料1〜4および6〜8(表2)のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1を使用して、流動床で湿式造粒することにより、薬物製品の錠剤を生成した。粒子サイズ分布が大きすぎて、粒子が、流動床での造粒において流動しなかったので、試料5および9(表2)から錠剤を製造することはできなかった。さらに、約30μm未満のPSD90を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1は、静電気特性および緩い密度が低いために、製剤過程が困難となることが示された。
[00681] 粉末X線回折(PXRD)は、CuKα照射(λ=1.54056Å)を使用して、Panalytical X’Pert Powder回折計を使用して行った。試料は、水平な試料支持体上にマウントした。データは、周囲条件下、2θが5〜45°の範囲において、0.004178°のスキャンステップサイズ、および5.08sのステップあたりの時間で採集した。バックグラウンドは、同一条件下で採集して減算し、主に、試料の回折が残った。
[00688] 表2の試料1〜4および6〜8の各々に由来するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1は、流動層造粒法を使用して、添加剤と共に造粒した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の造粒に関する試料の回分配合が、表4に示されている。
[00690] 結合溶液は、精製水41.06kgを秤量して、ステンレス鋼製ミキサに加えることにより調製し、混合した。この混合は、約1.5〜2.5時間かかった。混合しながら、ヒドロキシルプロピルセルロースを水にゆっくりと加えた。ミキサの速度は、泡を発生させることなく、ヒドロキシプロピルセルロースを十分に混合するよう維持した。ヒドロキシプロピルセルロースが完全に溶解して、濁りのない均一溶液が得られるまで、この混合を継続した。
[00700] V型ブレンダーに、ミル粉砕した試料1M〜4Mおよび6M〜8Mを投入した。クロスカルメロースナトリウムを20メッシュの硬質ふるいに通し、造粒物と一緒にV型ブレンダーに投入し、10分間、ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム構成成分を含有するバッグを、造粒ブレンドを用いて洗浄した。この混合物を20メッシュのふるいに通してろ過し、V型ブレンダーに加えて、約3分間、ブレンドした。最終的な造粒ブレンドを、ポリエチレン製バッグで二重内張りしたドラムに取り出し、密封した。
[00703] 試料1FB〜4FBおよび6FB〜8FBは、圧縮した300mgのフィルムコート錠剤とした。試料錠剤製剤を表5に示す。
[00712] ゲムカベンカルシウム塩のアモルファス形態は、実験室スケールでの造粒回分の調製に利用した。実験室スケールでの流動層造粒装置は、臨床回分の造粒のために使用したスケールダウンしたGlatt装置である、トップスプレー法向けに構成されているFreund−Vector MFL−01実験室用流動層プロセッサとした。表7Aは、錠剤製剤および実験室スケールでの回分サイズの定量的理論組成を示している。
[00721] 溶出:ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の300mgのフィルムコート錠剤A〜DおよびF〜Hの溶出プロファイルは、50rpmに設定した米国薬局方装置2(パドル)を使用して、900mLのpH5.0酢酸カリウム(50mM)緩衝液中で測定した。各%溶出時間点を、210nmの検出波長を使用するHPLCにより定量した(図1A、図1Bおよび表8)。平均溶出を示す、図1Aおよび1Bは、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の粒子サイズ分布は、即時放出錠剤の溶出プロファイルに影響を及ぼすことを実証している。それぞれ、151μmおよび110μmのPSD90を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1から作製した錠剤である、錠剤AおよびCは、それぞれ、76μmおよび52μmのPSD90を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1を用いて調製した錠剤BおよびDよりもかなり遅い放出プロファイルを示した。具体的には、20、30および45分時における平均%放出値は、錠剤AおよびCの場合、錠剤BおよびDの%溶出と比較すると低い。例えば、45分時に検出されたゲムカベンの量は、錠剤AおよびCの場合の方が、より小さな粒子サイズ(錠剤BおよびD)を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1から作製した錠剤の量よりも約8%〜15%少なかった。それぞれ、62μmおよび48μmのPSD90を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1から作製した錠剤GおよびHは、10分時にほとんど40%の平均放出、および30分時に実質的に100%の平均放出で、一層好都合な溶出プロファイルを示す。一方で、薬物物質ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1をニート(再結晶のみ)で使用すると、溶出プロファイルは、一層低い放出プロファイルを示す。
a) ダイパドルを50rpmの回転速度に設定した。
b) 各容器を900mLの溶出媒体により充填した。
c) 任意に6錠の錠剤を選択し、各重量を記録した。
d) 各錠剤は、日本製バスケットシンカーに入れた。
e) パドルが、パドルの上部と流体の上部との間の中間部、シャフトと容器の側面との間の中間部で回転しているので、温度は、較正済み温度計を使用して、容器中央の1か所で測定した。温度は、37℃±5℃とすべきである。
f) 1錠の錠剤を、適切なサンプリング時間となるよう、正確な時間間隔で、シンカーに入れた。
g) 適切なシリンジと、45μmのフィルター先端を装備したステンレス鋼製カニューレとを使用して、2mLとなる一定分量の試料をHPLCバイアルに引き抜いた。試料は、ある時点に、容器の側面とパドルの間の中間部、およびパドルの上部と流体の表面との間の中間部で試料を抜き取った。サンプリング時間は、10、20、30、45、60および/または75分とした。
a) 定常ベースラインに到達するまで、HPLCシステムを平衡にする。
b) 溶出媒体を一度、注入する。
c) 作業標準品を少なくとも5回、繰り返して注入する。
d) 確認用標準品を少なくとも1回、注入する。
e) 試料溶液を注入する。
f) 実施している間、作業標準品の注入を定期的に行う(intersperse)。すなわち、12の試料ごとに、試料群へとひとまとめにする。
g) 最後の作業標準品を注入する。
[00729] カラム:Agilent Zorbax SB−Cl8;4.6mm×150mm、3.5ミクロンの粒子サイズ
[00731] 試料溶液の濃度(mg/mL)を各時間点に対して、以下の通り、またはOpenLABもしくは等価品などの有効なソフトウェアを使用することにより算出した。
放出mg=Un×[Vdf−(n−1)Va]+Va×(前の時間点からの濃度合計)
(式中、
n=サンプリング時間点(抜き取り数)
Un=時間点nにおける試料溶液の濃度
Va=各時間点における溶出試験から採取した一定分量(mL) Vdf=溶出開始時の流体量
[00745] 含有物の均質性アッセイ:錠剤は、米国薬局方<905>に準拠してHPLCを使用する含有物の均質性に関して試験した。
[00748] カラム:Waters Symmetry C18 3.5μm、4.6mm×150mm、パーツ番号WAT200632または等価品
(式中、PAsmp=ゲムカベンのピーク面積
DF=試料の希釈ファクター
C=作業標準品濃度 mg/mL(ゲムカベンとして表す)
P=参照標準品の純度ファクター
PAstd=すべての作業標準品の注入物中のゲムカベンの平均ピーク面積
N=フラスコに添加した錠剤数
*ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の300mgフィルムコート錠剤はそれぞれ、300mgの各試験錠剤中のゲムカベンカルシウム塩に等価な理論ゲムカベンモル数である、300mgのゲムカベンに等価なモル数となる量のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1を含む。
[00759] NASH−HCCのネズミSTAM(商標)モデルにおける、非アルコール性脂肪症肝炎(NASH)の処置において、レーザー光回折によって測定すると、52μmのPSD90を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の有効性を評価するための検討を行った。NASH−HCCのマウスSTAM(商標)モデルは、高脂肪カロリー(HFC)給餌マウスモデルであり、この場合、このマウスは、肝臓脂肪症、炎症および部分線維症を発症するので、病理学的進行がヒトのそれと非常に類似している(Kohli and Feldstein, J Hepatol, 155, 941-943, doi:10.1016/j.jhep.2011.04.010 (2011))。
[00765] 肝臓トリグリセリドおよび遊離脂肪酸含有量の測定
[00766] 肝臓の全脂質抽出物は、Folch J.ら、J.Biol.Chem.1957;226:497の方法に準拠して得た。肝臓試料を20体積分のクロロホルム−メタノール(2:1、v/v)中でホモジナイズし、室温で一晩、インキュベートした。クロロホルム−メタノール−水(8:4:3、v/v/v)により洗浄した後、下側のクロロホルム相中の抽出物を蒸発乾固し、イソプロパノールに溶解した。肝臓トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の含有量は、それぞれ、トリグリセリドE検査およびNEFA C検査により測定した(和光純薬株式会社)。
[00768] 肝臓ヒドロキシプロリン含有量を定量するため、凍結肝臓試料を以下の通り、アルカリ−酸加水分解法により処理した。肝臓試料を100%アセトンで脱脂し、空気中で乾燥して、65℃で2N NaOHに溶解し、121℃で20分間、オートクレーブにかけた。溶解した試料(400μL)を121℃で20分間、6N HCl400μLにより酸加水分解し、活性炭10mg/mLを含有する4N NaOH400μLにより中和した。AC緩衝液(2.2M酢酸/0.48Mクエン酸(400μL)を試料に加え、次いで、遠心分離により上澄み液を採集した。ヒドロキシプロリンの標準曲線は、trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン(Sigma-Aldrich)の、16μg/mLで開始する段階希釈で構築した。調製した試料および標準品(各400μL)を400μLのクロラミンT溶液(和光純薬工業株式会社、大阪、日本)と混合し、室温で25分間、インキュベートした。次に、この試料をエールリヒ溶液(400μL)と混合し、65℃で20分間、加熱して、発色させた。試料を氷上で冷却し、遠心分離して沈殿物を除去した後、各上澄み液の光学密度を560nmで測定した。ヒドロキシプロリンの濃度は、ヒドロキシプロリン標準曲線から算出した。BCAタンパク質アッセイキット(Thermo Fisher Scientific、米国)を使用して肝臓試料のタンパク質濃度を求め、算出したヒドロキシプロリン値を正規化した。肝臓ヒドロキシプロリンレベルは、タンパク質1mgあたりのμgとして表した。
[00770] 生化学結果が、図18にまとめられている。
[00772] 空腹時全血グルコース
[00773] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常群と比べて、空腹時の全血グルコース濃度の有意な上昇を示した。テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置STAM(商標)マウスと比べて、空腹時の全血グルコース濃度の有意な上昇を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスとゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)処置マウスとの間の空腹時の全血グルコース濃度に有意な差異はなかった。
[00775] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、空腹時の血漿中インスリン濃度の有意な低下を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスと他の処置群のいずれの間にも、空腹時血漿中インスリン濃度に有意な差異はなかった。
[00777] 全血グルコース
[00778] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、全血中グルコースレベルの有意な上昇を示した。テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置STAM(商標)マウスと比べて、全血中グルコースレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスとゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)処置マウスとの間の空腹時の全血中グルコースレベルに有意な差異はなかった。
[00780] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中ALTレベルの有意な上昇を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)を100mg/kgで処置したマウスは、ビヒクル処置STAM(商標)マウスと比べて、血漿中ALTレベルの有意な低下を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中ALT濃度に有意な差異はなかった。
[00782] ビヒクル処置STAM(商標)マウスと処置群のいずれの間にも、血漿中ASTレベルに有意な差異はなかった。
[00784] 100mg/kgおよび300mg/kgのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1処置マウスおよびテルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置NASH群と比べて、血漿中ALPレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中ALPレベルに有意な差異はなかった。
[00786] ビヒクル処置STAM(商標)マウスと処置群のいずれの間にも、血漿中GGTレベルに有意な差異はなかった。
[00788] テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置STAM(商標)マウスと比べて、血漿BUNレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中BUNレベルに有意な差異はなかった。
[00790] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中クレアチニンレベルの有意な低下を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)を300mg/kgで処置したマウスは、ビヒクル処置STAM(商標)群と比べて、血漿中クレアチニンレベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中クレアチニンレベルに有意な差異はなかった。
[00792] ビヒクル処置STAM(商標)マウスと処置群のいずれの間にも、血漿中総ビリルビンレベルに有意な差異はなかった。
[00794] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中ケトン体レベルの有意な上昇を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスと他の処置群のいずれの間にも、血漿中ケトン体レベルに有意な差異はなかった。
[00796] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、肝臓トリグリセリド含有量の有意な上昇を示した。テルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置STAM(商標)マウスと比べて、肝臓トリグリセリド含有量の有意な低下を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスとゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1処置群との間に、肝臓トリグリセリド含有量に有意な差異はなかった。
[00798] ビヒクル処置STAM(商標)マウスと処置群のいずれの間にも、肝臓ヒドロキシプロリン含有量に有意な差異はなかった。
[00800] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中トリグリセリド濃度の有意な上昇を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)処置マウスは、ビヒクル処置STAM(商標)マウスと比べて、用量依存的に、血漿中トリグリセリド濃度の有意な低下を示した(図9を参照されたい)。ビヒクル処置STAM(商標)マウスとテルミサルタン処置マウスとの間に、血漿中トリグリセリド濃度に有意な差異はなかった。
[00802] ビヒクル処置STAM(商標)マウスは、ビヒクル処置正常マウスと比べて、血漿中総コレステロール濃度の有意な上昇を示した。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)を100および300mg/kgで処置したマウスおよびテルミサルタン処置マウスは、ビヒクル処置STAM(商標)マウスと比べて、血漿中総コレステロール濃度の有意な上昇を示した。ビヒクル処置STAM(商標)マウスと30mg/kgのゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)処置マウスとの間に、血漿中総コレステロール濃度に有意な差異はなかった。
[00804] ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色に関すると、ブアン溶液に予め固定した肝組織のパラフィンブロックから切片を切り出し、リリー−マイヤーヘマトキシリン(武藤化学株式会社、日本)およびエオシン溶液(和光純薬工業株式会社)で染色した。NAFLD活性スコア(NAS)は、Kleiner,DE.Et al.,Hepatology,2005;41:1313−1321の基準に準拠して算出した。コラーゲンの沈着を可視化するため、ブアン固定肝切片を、ピクロシリウスレッド溶液(Waldeck、ドイツ)を使用して染色した。マッソントリクローム染色の場合、製造業者の指示書に準拠して、マッソントリクローム染色キット(Sigma、米国)により染色した。
[00807] 様々なNASHパラメータに及ぼすゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)の影響を解析して、以下に要約する。ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1(PSD90=52μm)の有効性に関する関連パラメータは、肝疾患に関連するものであり、以下:肝臓の病理(図5および6)、NAFLDスコア(NAS、脂肪症、小葉炎症および肝細胞の気球状変性の複合(表19、図7および8A)および線維症(図8B)の通り示される。図7では、スコアは、肝臓脂肪症、小葉炎症および気球状変性に関するスコアの非加重合計である。
[00813] すべてのマウス群において、リアルタイムPCR(RT-PCR)によって肝臓代謝の様々な遺伝子発現マーカーを評価した。製造業者の指示書に準拠して、RNAiso(タカラバイオ、日本)を使用して、全RNAを肝臓試料から抽出した。20μLの最終体積中に、4.4mM MgCl2(F. Hoffmann-La Roche、スイス)、40U RNアーゼ阻害剤(東洋紡、日本)、0.5mM dNTP(Promega、米国)、6.28μmランダムヘキサマー(Promega)、5×first strand buffer(Promega)、10mMジチオトレイトール(Invitrogen、米国)および200U MMLV−RT(Invitrogen)を含有する反応混合物を使用して、RNA 1μgを逆転写させた。この反応を37℃で1時間、次いで99℃で5分間、行った。リアルタイムPCRは、リアルタイムPCR DICEおよびSYBR premix Taq(タカラバイオ)を使用して行った。相対mRNA発現レベルを算出するため、各遺伝子の発現を、参照遺伝子36B4(遺伝子記号:Rplp0)の発現に正規化した。PCR−プライマーの組の情報を、表20A〜20Cに記載する。統計解析は、GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc.、米国)上でボンフェローニ多重比較検定を使用して行った。P値<0.05を統計学的に有意であると見なした。結果は、平均値±SDとして表す。
[00853] 検討は、家族性高コレステロール血症(FH)を有しており、安定な脂質低下療法を受けている患者の処置に、錠剤Dの有効性を評価するために行った。遺伝的確認によって、あるいは(1)10歳未満での黄色腫の出現に伴う未処置のLDL−C濃度>500mg/dl(12.92mmol/L)、もしくは両親における家族性高コレステロール血症の証拠、または(2)最大限に耐容された脂質低下薬療法においてLDL-C>300mg/dL(7.76mmol/L)であることのいずれかに基づいた臨床診断によって、FHと診断された≧17歳の男性および女性患者をこの検討に登録した。患者は、空腹時LDL−C値が>130mg/dl(3.36mmol/L)およびトリグリセリド(TG)値が≦400mg/dl(4.52mmol/L)を有しているが、既に行っている脂質低下療法(すなわち、スタチン、PCSK9へのモノクローナル抗体、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸隔離剤またはニコチン酸またはそれらの任意の組合せ)と組み合わせて、安定した低脂肪食、低コレステロール食を摂取した。
[00859] 様々な程度の腎臓障害を有する患者、および正常な腎機能を有する健常性に合致する対照となる対象における、経口ゲムカベンの薬物動態、安全性および耐容性を評価する非盲検の非無作為化検討を、52μmのPSD90を有する、ゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1により調製した300mgの圧縮フィルムコート錠剤(錠剤F)を用いて行った。この検討の妥当性は、正常な腎機能を有する健常な男性および女性の対象、ならびに様々な程度の腎臓障害(RI)を有する対象における、600mgの単回経口用量(錠剤F×2)の薬物動態(PK)および安全性および耐容性を評価することによる、ゲムカベンの潜在的な使用を探索することであった。600mgの単回用量レベルは、ヒト対象において試験すると、ゲムカベンへの曝露が低いことを示し、すべての利用可能なデータに基づくと、安全かつ十分に耐容されることを示した。
[00872] 健常な女性対象における、経口避妊錠剤の単回用量薬物動態(PK)に及ぼすゲムカベンの定常状態の影響を評価するための、非盲検の2シークエンスのクロスオーバー検討は、52μmのPSD90を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1を含有する300mgの錠剤(錠剤F)を用いて行った。16名の適格女性対象を、表25に示されている通り、2つの処置シークエンスのうちの1つの1:1の比に無作為化した。
[00877]
[00881] これは、家族性高コレステロール血症(FH)と臨床的に診断された患者における、52μmのPSD90を有するゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の300mg、600mgおよび900mgの連続的な漸増用量を使用して、3期間、3処置の非盲検用量設定検討とした。この処置計画は、8名の患者の各々が、用量レベル間でゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の投与を中断しない時間に、連続した用量分の各々を毎日、4週間の投与を受けることであった。すなわち、8名のFH患者が、1〜28日目に300mg/日、29〜56日目に600mg/日および57〜84日目に900mg/日で、52μmのPSD90を有する経口用量のゲムカベンカルシウム塩水和物の結晶形態1の投与を毎日、受けた。薬物動態のための血漿試料を、28日目、56日目および84日目の用量前、ならびに投与後、0.5、1、2、3、5および12時間に採取した。追加の(トラフ)試料を、14日目、42日目、70日目の用量前、および早期終了訪問(適用可能な場合)時に採取した。これらの試料に由来する血漿は、ゲムカベン濃度およびPK解析に使用するデータについて解析した。血漿中試料濃度は、1名の患者を除く全員の薬物動態解析に利用可能であり、この1名の患者は、84日目に900mgの用量後に結果が報告されなかった。用量レベル間に休止を設けなかったので、600mgおよび900mgの処置期間の場合の開始血漿中濃度は、それぞれ、300mgおよび600mgの定常状態濃度となった。
[00887] PKパラメータ推定値は、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)バージョン6.4の検証済みインストールを使用して、標準非コンパートメント解析法によって誘導した。PKパラメータ算出に、実際のサンプリング時間を使用した。
[00892] 要約統計は、WinNonlinを使用して生成した。不明の血漿中濃度は、不明として取り扱った。
[00895] 個々の患者およびゲムカベンの濃度−時間データは、生物解析検査室および見かけのサンプリング回数により提供される、有効桁数または小数位を使用して列挙し、用量レベルおよび訪問(トラフ試料のため)によって、表形式で記述的に要約する。PK解析結果は、Tmaxを除いて3桁の有効数字に四捨五入し、Tmaxは、2桁の有効数字に四捨五入し、用量比例性の解析からの結果は、4桁の有効数字で表示する。要約統計はすべて、Tmax(2桁の有効数字)を除いて、3桁の有効数字に四捨五入する。
[00898] 患者の記録によると、本検討における8名の患者は、服薬遵守の平均が98%となり、84日目の訪問前に900mg(錠剤D×3)の服用を止めた患者006−001を除き、各用量レベルにおいて、全患者は少なくとも93%の服薬遵守であった。服用を止めた患者は、900mgの用量検討解析から除いた。用量後の0〜24時間の収集時間点に関する用量によって重ねた、数平均ゲムカベン濃度(±SD)対時間のプロットが、図41Aおよび41Bに、図42にトラフ試料について表示されている。
Claims (37)
- レーザー光回折によって測定すると、40μm〜約75μmの範囲のPSD90を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、約50mg〜約900mgの用量でヒト対象に投与すると、定常状態において約200μg時/mLから定常状態において約6000μg時/mLの範囲の血漿中ゲムカベンAUC(0−24)を実現する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩。
- レーザー光回折によって測定すると、40μm〜約75μmの範囲のPSD90を有するゲムカベンの薬学的に許容される塩であって、ヒト対象への約50mg〜約900mgの単回用量投与後に、約50μg時/mL〜約7500μg時/mLの範囲の血漿中ゲムカベンAUClastを実現する、ゲムカベンの薬学的に許容される塩。
- (1)210nmの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、37℃±5℃、pH5.0の酢酸カリウム緩衝液中で、45分以内に少なくとも80%、または(2)210nmの検出波長を使用する高速液体クロマトグラフィーによって測定すると、37℃±5℃、pH5.0の酢酸カリウム緩衝液中で、30分以内に少なくとも70%の%溶出値を特徴とする溶出プロファイルを有する、請求項1または2に記載の薬学的に許容される塩。
- カルシウム塩である、請求項1または2に記載の薬学的に許容される塩。
- 高速液体クロマトグラフィーによって決定すると、3%w/w以下の2,2,7,7−テトラメチル−オクタン−1,8−二酸を含む粗製ゲムカベンを精製する方法であって、
粗製ゲムカベンをヘプタンに溶解して、粗製ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および
該ヘプタン溶液を10℃〜15℃の範囲の温度まで冷却して、高速液体クロマトグラフィーにより求めると、2,2,7,7−テトラメチル−オクタン−1,8−二酸を0.5%w/w以下しか含まないゲムカベンを沈殿させるステップ
を含む方法。 - ヘプタン中にゲムカベンを溶解して、ゲムカベンのヘプタン溶液を用意するステップ、および
該ヘプタン溶液を10℃〜15℃の範囲の温度まで冷却して、再結晶化ゲムカベンを沈殿させるステップ
をさらに含む、請求項5に記載の方法。 - 2モル当量以上のイソ酪酸のアルカリ金属塩のエノレートを1モル当量のビス−(4−ハロブチル)エーテルと反応させて、粗製ゲムカベン塩を得るステップ、および
粗製ゲムカベン塩を酸性にして、粗製ゲムカベンを得るステップ
をさらに含む、請求項5に記載の方法。 - 請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法によって作製されるゲムカベン。
- 請求項8に記載のゲムカベンの薬学的に許容される塩。
- カルシウム塩である、請求項9に記載の薬学的に許容される塩。
- カールフィシャー分析によって求めると、薬学的に許容される塩の3%w/w〜5%w/wの水を含む、請求項9に記載の薬学的に許容される塩。
- イオンクロマトグラフィーによって求めると、薬学的に許容される塩の0.07%w/w以下のイソ酪酸を含む、請求項9に記載の薬学的に許容される塩。
- ガスクロマトグラフィーによって求めると、2.5ppm以下のビス−(4−クロロブチル)エーテルを含む、請求項9に記載の薬学的に許容される塩。
- ガスクロマトグラフィーによって求めると、2.5ppm以下の6−(4−クロロブトキシ)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸を含む、請求項9に記載の薬学的に許容される塩。
- ガスクロマトグラフィーによって求めると、2.5ppm以下の1−クロロ−4−ヒドロキシブタンを含む、請求項9に記載の薬学的に許容される塩。
- 有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む、組成物。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、肝疾患もしくは肝臓状態の異常を処置または予防する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、リポタンパク質代謝の障害を処置または予防する方法。
- リポタンパク質代謝の障害が、脂質代謝異常、異常リポタンパク血症、混合型脂質代謝異常、アテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)、IIb型高脂血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高カイロミクロン血症症候群、高トリグリセリド血症、異常ベータリポタンパク血症、代謝症候群、リポタンパク質過剰産生、リポタンパク質欠乏、非インスリン依存性糖尿病、胆汁におけるリン脂質の異常排出、代謝障害、胆汁におけるリン脂質の異常排出、胆汁におけるオキシステロールの異常排出、胆汁の異常産生、高コレステロール血症、高脂血症または内蔵型肥満である、請求項18に記載の方法。
- 対象の血漿または血清における、対象の総コレステロール濃度、低密度リポタンパク質コレステロール濃度、低密度リポタンパク質濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール濃度、超低密度リポタンパク質濃度、非HDLコレステロール濃度、非HDL濃度、アポリポタンパク質B濃度、トリグリセリド濃度、アポリポタンパク質C−III濃度、C反応性タンパク質濃度、フィブリノゲン濃度、リポタンパク質(a)濃度、インターロイキン−6濃度、アンジオポエチン様タンパク質3濃度、アンジオポエチン様タンパク質4濃度、PCSK9濃度、または血清アミロイドA濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、障害または状態を処置または予防する方法であって、障害または状態が、血栓症、血液凝塊、原発性心血管事象、続発性心血管事象、非アルコール性脂肪性肝疾患への進行、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変 肝細胞癌、肝不全、すい臓炎、肺線維症またはIIB型高リポタンパク血症である、方法。
- 血栓症、血液凝塊、原発性心血管事象、続発性心血管事象、非アルコール性脂肪性肝疾患への進行、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、肝不全、すい臓炎、肺線維症またはIIB型高リポタンパク血症の対象のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象の肝臓における線維症、脂肪症、気球状変性または炎症の進行を低減または阻害する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、食後脂質血症を低減するまたは食後脂質血症の長期化を予防する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアを低下する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアを安定化させる、後退させる、または維持する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象における、線維症スコアまたは非アルコール性脂肪肝疾患の活性スコアの進行を減速させる方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象の肝臓における脂肪含有量を低下させる方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、グルコース代謝の障害を処置または予防する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、心血管障害または関連血管障害を処置または予防する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、炎症を処置または予防する方法。
- 炎症が、患者の血漿または血清中のC反応性タンパク質の濃度向上によって示される、請求項31に記載の方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、すい臓炎を発症するリスクを予防または低減する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、肺障害を処置または予防する方法。
- 肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または特発性肺線維症である、請求項34に記載の方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、筋骨格不快感を処置または予防する方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1、2および9〜15のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象のLDL−C濃度を低下させる方法。
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