JP2003520835A - カルシウムジカルボキシレートエーテル、その製造法、及びそれを用いた血管系疾患及び糖尿病の治療 - Google Patents
カルシウムジカルボキシレートエーテル、その製造法、及びそれを用いた血管系疾患及び糖尿病の治療Info
- Publication number
- JP2003520835A JP2003520835A JP2001555021A JP2001555021A JP2003520835A JP 2003520835 A JP2003520835 A JP 2003520835A JP 2001555021 A JP2001555021 A JP 2001555021A JP 2001555021 A JP2001555021 A JP 2001555021A JP 2003520835 A JP2003520835 A JP 2003520835A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- hexyloxy
- compound
- carboxy
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Description
ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩(1:1)、6−(5−カルボキシ−5−
メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩(1
:1)溶媒和物、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,
2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩を結晶形態で生成する方法、6−(5
−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モ
ノカルシウム塩(1:1)アルコール溶媒和物を結晶形態で生成する方法、及び
それらを用いた疾患の治療に関する。特に、本発明の6−(5−カルボキシ−5
−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩(
1:1)とその溶媒和物は、Lp(a)、トリグリセリド、VLDL−コレステ
ロール及びLDL−コレステロールを包含する動物の特定の血漿脂質を低下させ
ること、並びにHDL−コレステロールを上昇させることに有用である。本発明
の化合物はまた、糖尿病を治療することに有用である。
然として世界中の死亡及び疾病の主因である。米国だけで毎年約150万人がう
っ血性心不全のもたらす心筋梗塞で死亡している。食事と生活様式が血管系疾患
の発症を早め得る一方で、脂質異常症をもたらす遺伝素因も血管関連の疾病及び
死亡において重要な因子である。「脂質異常症」は、血漿におけるリポタンパク
質の異常レベルを意味する。 血管系疾患のリスクが増加したことには、いくつかのリスク因子が関連してい
る。そのなかに、高レベルの低密度リポタンパク質(LDL)と低レベルの高密
度リポタンパク質(HDL)がある。HDL−コレステロールのLDL−コレス
テロールに対する比率は、血管系疾患のリスクを評価するためにしばしば使用さ
れる。高い比率のHDL/LDLコレステロールが望ましい。従って、LDLを
低下させるか、又はHDLを増加させるか、又はその両方をすることのいずれか
によってこの比率を増加させる化合物は有益である。
Lの形態の上昇レベルが有害であることも示された。上昇したレベルのLp(a
)は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞、及
びバルーン血管形成術後の再狭窄の発症と関連づけられている。事実、Lp(a
)は、卒中の潜在可能性の優れた予知因子であるようだ。従って、Lp(a)の
形態のコレステロールが高濃度であることは、心臓病による死をもたらす主要因
子の1つである。故に、Lp(a)を低下させる化合物は有益である。 米国特許第5,648,387号は、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘ
キシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸と、Lp(a)の血漿濃度を低下
させ、HDLを増加させるその有効性を開示する。例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、及びアンモニアを包含する塩基との反応による、このカルボン酸からの製
剤的に許容される塩の形成についても記載されている。このカルボン酸の低温融
解性と結晶性の不足、そしてその考慮される塩の吸湿性により、大量生産ロット
のような大量の乾燥及び結晶化は依然として一貫性がない。従って、HDLを上
昇させて血漿Lp(a)を低下させることに有効であり、工業スケールで製造及
び処理され得るように結晶性であり、そして血管系疾患の治療への医薬組成物へ
適用可能である、カルボキシアルキルエーテルの塩へのニーズが存在する。本発
明は、上記のニーズを満足させる塩の形態を提供する。
を提供する。より特定すると、本発明は、6−(5−カルボキシ−5−メチル−
ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸のモノカルシウム塩の溶媒和若
しくは非溶媒和形態として特性決定される化合物を提供する。本発明のカルシウ
ム塩は「CI−1027」としても知られている。本発明の化合物は、式II:
ル及び1−ブチルのような低級アルキルであり、xは0〜10の数である) を有する。好ましい化合物は、R1 がHであるものである。 好ましい化合物は、R1 がHであり、xが約3%〜約6%の水分含量に等しく
、そして図1のXRDを有する、CI−1027・1型結晶である。 もう1つの好ましい化合物は、R1 がHであり、xが約3%〜約6%の水分含
量に等しく、そして図15のXRDを有する、CI−1027・2型結晶である
。 やはり好ましいのは、xが0であるこの塩の非溶媒和形態である。 このカルシウム塩を有機アルコールから乾燥させる方法も提供される。モノカ
ルシウム塩を結晶化させる方法はさらなる態様である。
される。この方法には、有機アルコール溶媒において、塩基としての酸化カルシ
ウムにジアルカンエーテル酸を曝す工程が含まれる。反応が起こるのに十分な時
間をかけた後で、固形生成物を取り出し、乾燥させて、アルコールR1 OHと1
:1溶媒和の、カルシウムのジカルボキシレートに対する化学量比を有するカル
シウムジカルボキシレートエーテル塩を生成させる。アルコールR1 OH溶媒和
物は、乾燥チャンバで加湿しながら減圧乾燥させることによって除去し得る。カ
ルシウムのジカルボキシレートエーテルに対する化学量比が1:1であるカルシ
ウムジカルボキシレートエーテル塩は、水蒸気結晶化により、即ち、加圧下で撹
拌させながら50℃〜150℃の水/水蒸気で加熱した後に減圧乾燥させること
によって一水和物として結晶化され得る。第二の結晶性水和物の形態は、第一の
形態を水分中で長時間加熱するか、又は他のやり方では、約80℃の上昇温度で
式Iの遊離酸を水酸化カルシウム及び水と直接反応させること、そして通常の濾
過により固形物を回収することによって得られる。
た有効成分として、血管系疾患を治療するのに有用である。カルシウムジカルボ
キシレートエーテル塩、又はその水和物若しくはアルコール溶媒和物の、血管系
疾患のような脂質異常症の治療用組成物の製造についての使用も本明細書に記載
される。カルシウムジカルボキシレートエーテル塩とその水和物若しくはアルコ
ール溶媒和物の、糖尿病の治療用組成物の製造についての使用も本明細書に記載
される。 本発明の他の利点は、以下の詳細な説明を参照にして、添付の図面と関連して
考慮してよりよく理解されるにつれて、容易に理解されるだろう。添付の図面で
は、「d(A)」は、オングストロームでのd−間隔を意味する。「P(%)」
は、100%に等しい最大強度ピークに対する個別ピークの比率を意味する。 「面積」は、曲線又はピーク下の面積を意味する。「FWHM」は、半値全幅の
測定を意味する。
製造される。この前駆体ジアルキルカルボン酸エーテルの合成は、参照により本
明細書に組込まれる米国特許第5,648,387号に記載されている。前駆体
ジアルキルカルボン酸エーテルは、式I:
,2−ジメチルヘキサン酸として特定される。それは「72953」としても知
られている。 本発明により提供される式IIのカルシウム塩は、前駆体のジアルキルカルボ
ン酸エーテル(I)「72953」を、酸化カルシウム又は水酸化カルシウムの
ようなカルシウム塩基と反応させることによって製造される。酸化カルシウムが
好ましい。酸化カルシウムには低率の水分(約5%まで)が存在し得る。この反
応は、好ましくは、ジアルキルカルボン酸エーテル(I)を溶かし、カルシウム
塩基に対しては少なくともごくわずかしか反応しない溶媒において行われる。好
ましくは、酸化カルシウムのような塩基も、その溶媒に一部溶ける。本発明で機
能する溶媒はアルカノールであり、例示すれば、C1 〜C12アルコール、例えば
、メチルアルコール、エチルアルコール、1−プロピルアルコール、2−プロピ
ルアルコール、ブタノール、ペンタノール、シクロペンタノール、ヘキサノール
、シクロヘキサノール、等が含まれる。好ましくは、溶媒は、C1 〜C6 無水ア
ルコールであり、より好ましくはC1 〜C4 アルコールである。
か又はより高い気圧で容易に起こり、概して約25℃より高い温度が好ましい。
しかしながら、加圧下で溶媒の還流点かそれよりさらに高い温度まで反応混合物
を加熱することによって、この反応は促進されることが理解される。撹拌は反応
混合物全体での均質な反応をさらに促進する。ほとんどのジアルキルカルボン酸
エーテル(I)のモノカルシウム塩への変換を確実にするには、酸化カルシウム
のジアルキルカルボン酸エーテル(I)に対するモル比は約0.95〜約1.0
5モル当量の間にあるべきである。ジアルキルカルボン酸エーテル(I)と酸化
カルシウムの間で反応が起こるのに十分な時間をかけた後で、固形生成物が形成
され、回収される。典型的には、反応は、還流溶媒において約4〜約96時間で
完了する。本発明の化合物は以下の式:
、1−ブチルを含む低級アルキルであり、xは0〜10の数である) を有することになる。好ましい態様では、R1 がHであるもの(即ち、水和物)
である。典型的には、好ましい塩形態に存在する水分の量は約3%〜約6%の範
囲である (例、x=0.03〜0.06)。
の後で、第二溶媒の追加により反応物を希釈し得る。第二溶媒(押出し溶媒とも
呼ばれる)は、好ましくは、反応溶媒に溶けたカルシウム塩が溶媒混合物から沈
殿しやすくなり、未反応の有機物が溶液中に留まるように、反応溶媒と混和する
。元の溶媒系、又はジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)を
含有する混合溶媒系を冷やすことによりさらに沈殿が誘導されることが理解され
る。加えられる溶媒の同一性は、部分的には、反応溶媒の同一性により指示され
る。例えば、アルコール群の場合、メチルtert−ブチルエーテルが代表的な
押出し(又は第二)溶媒である。他の押出し溶媒には、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、及びC5 〜C12混合アルカンが含まれ得る。しかしながら、押
出し溶媒は、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)が実質的
に溶けず、通常の条件を使用する乾燥によって容易に除去し得るものであれば、
任意のものが使用され得る。例えば固形生成物を濾過するか又は遠心分離するこ
とによって、このCI−1027のカルシウム塩を単離すると同時に、塩(II
)を新鮮な押出し溶媒で場合により洗浄し、その後で乾燥させて、大部分の残存
する水及び溶媒の混合物を除去する。乾燥は、室温より高く、塩(II)の分解
温度より低い温度ヘ塩(II)を加熱することによって促進される。乾燥は、熱
気や加熱された不活性気体でか、又は減圧においてなし得る。好ましくは、CI
−1027塩(II)は、約60℃〜約100℃の温度範囲へ加熱される。生成
物は、約1〜3時間後には、溶媒が実質的に乾いている。より好ましくは、揮発
性溶媒の除去をさらに促進するために、塩を減圧下で加熱する。
塩(II)を水の存在下で加熱及び撹拌すると、揮発性溶媒を除去しただけでな
く、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)が高度に結晶性に
なることを引き起こした。 カルシウム塩(II)を真空トレー乾燥機において加湿すると、あらゆる揮発
性溶媒のさらなる除去が促進され、ジアルキルカルボン酸エーテルカルシウム塩
(II)の結晶形態を生じた。加湿は、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカル
シウム塩(II)の十分な乾燥の前又は後で起こり得る。好ましくは、揮発性溶
媒の所望限度未満(例、約5%未満)への除去を促進し、結晶性を高めるには、
十分な乾燥に先立って、固形のモノカルシウム塩(II)を加湿法へかける。
、部分乾燥したジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)へ導入
される。いずれの乾燥操作も、好ましくは撹拌しながら行われる。加湿の後で、
塩(II)が安定重量に達するまで、再び減圧をかける。加湿法の後で得られる
ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)は高度に結晶性であり
、タッピングの後で約0.3g/mL〜約0.52g/mL、平均して約0.4
g/mLのかさ密度を有する。対照的に、非結晶形態のCI−1027カルシウ
ム塩(II)は、約0.2g/mL〜約0.4g/mL、平均して約0.3g/
mLのかさ密度を有する。
型結晶とCI−1027・2型結晶を提供する。モノカルシウム塩の1型結晶の
水中懸濁液を約60℃〜90℃に長時間、つまり約6〜約48時間加熱すると、
2型結晶と呼ばれる第二の結晶形態へ変換される。2型結晶生成物は、望ましけ
れば、ジアルキルカルボン酸エーテル(I)を水中において水酸化カルシウムと
反応させることによって、直接製造し得る。これらの形態は、図1及び15にお
いて裏付けられるように、そのそれぞれのX線粉末回折パターンにより互いに識
別される。
た式IIの塩よりも、それらが注目すべきほどに静電荷を保持し得ないからであ
る。加湿法と最終乾燥に続く、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩
(1型及び2型結晶)の優れた結晶性は、X線回折(XRD)分析により示され
る。溶媒和塩(II)のX線粉末回折図(diffractogram )が図に示され、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、1−プロピルアルコール、2−プロピルアル
コール、及び1−ブタノールから固形生成物の内部で溶媒和物が形成されること
を示す。加湿後に乾燥されたジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(
II)についての追加分析では、例えば図1及び15に示されるように、ジアル
キルカルボン酸エーテルカルシウム塩(II)の1当量につき約0.1〜約1モ
ル当量の水と会合している塩の形成が示される。
1又はそれを超える特有の2−テータ値により特性決定し得ることが確率されて
いる。本明細書の図はいくつかの2−テータ値を引用するが、特有の構造を同定
するには単一の2−テータ値で十分であろう。そのような特有の構造形態は、N
MR、例えば13C NMRスペクトルの特徴的な共鳴ピークによっても同定され
る。 本発明の式IIの化合物は有用な薬剤である。これらの化合物は、HDLを上
昇させ、トリグリセリド、LDL、及びVLDLを低下させることが示されてい
る(米国特許第5,783,600号を参照のこと)。それらはまたLp(a)
を低下させ(米国特許第5,750,569号)、それらは非インスリン依存性
糖尿病を治療するために使用され得る(米国特許第5,756,544号)。
ている。従って、本発明の結晶形態が特に重要であるのは、それにより工業製造
と救命薬の使用が促進されるからである。本発明のさらなる態様は、治療の必要
な哺乳動物へ式IIの化合物の有効量を投与することを含んでなる、血管系疾患
及び糖尿病を治療する方法である。「有効量」とは、哺乳動物の血管系疾患及び
糖尿病を治療するか又は予防するのに必要とされる用量である。本化合物は、典
型的には、約50〜約5000mg/日、より一般的には約50〜2000mg
/日の用量で投与される。通常利用される投与量は50〜900mg/日である
。上記と同じ投与量レベルは、血管系疾患の治療及び予防だけでなく、特別にL
p(a)のレベルを低下させ、HDL−コレステロールを上昇させるためにも、
そして糖尿病を治療及び予防するためにも利用される。
、又は希釈剤とともに含んでなる医薬組成物である。本発明の化合物は、好便な
経口、非経口、又は直腸投与のために製剤化され、経口デリバリーが好ましい。
経口製剤に利用される典型的な医薬担体及び賦形剤には、ラクトース、スクロー
ス、コーンスターチやジャガイモデンプンのようなデンプン;メチル及びエチル
セルロースのようなセルロース誘導体;ゼラチン;タルク;植物油、ゴマ油、綿
実油のようなオイル;ポリエチレングリコールのようなグリコールが含まれる。
経口調製物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、乳濁剤、溶液剤、等の形態であ
る。例えば、ポリマーマトリックス又は浸透ポンプ、等を使用する徐放性製剤も
利用される。典型的な製剤は、賦形剤又は担体とともに投与される式IIの化合
物の約5%〜95%重量を含有する。チェリーフレーバーやオレンジフレーバー
のような芳香剤も取込まれる。
リーのために、等張生理食塩水、5%グルコース水溶液、等のような希釈剤とと
もに製剤化される。本発明の化合物はまた、場合により、坐剤の形態でワックス
及びゲルとともに製剤化される。局所組成物、例えばクリーム剤や皮膚パッチ剤
もまた、慣用法に従って調製され得る。 本発明の利点をより完全に示すために、以下の詳細な実施例を説明する。以下
の実施例は例解だけのためであって、本発明の範囲を制限するものと解釈される
べきではないことを理解されたい。特許を包含する、参考文献の引用はすべて参
照により本明細書に組込まれる。
サン酸モノカルシウム塩水和物、1型結晶の製造
トスケールの実施例 750Lのガラス内張り蒸留器へ6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシ
ルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸;(72953),54.4Kg,1
79.9モル;酸化カルシウム(98%),10.2Kg,178.2モル;エ
チルアルコール,純粋,無水−392Kg,497Lを仕込む。 かき混ぜ(撹拌)を開始し、混合物を還流(76〜80℃)へ加熱する。反応
混合物を96時間還流する。45℃に冷やす。反応混合物へメチルtert−ブ
チルエーテル(MTBE),128Kg,163Lを入れる。 その反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。遠心分離によ
り固形生成物を濾過し、CI−1027エタノール溶媒和物(式II、R1 はC
H3 CH2 −である)を得る。固形生成物をMTBE−307Kg,391Lで
洗浄する。
027エタノール溶媒和物)を400Lの撹拌パン乾燥機へ入れる。乾燥機を密
封し、この系に減圧をかける。ジャケット温度を85℃に設定する。85℃で約
1時間後、十分な減圧で撹拌を開始する。生成物を85℃、十分な減圧で12〜
16時間撹拌する。ジャケット温度を100℃へ設定する。減圧源への弁を閉じ
る。 注入ノズルを通して減圧ブランクにより水(HPLCグレード),6.4
Kgを入れる。 水が蒸発し、この系を湿らせる。この密封した加湿系を4時間撹拌する。再び
減圧をかけ、生成物を18〜24時間乾かす。系を25℃へ冷やす。窒素で減圧
を解除する。乾燥機から乾燥生成物を出し、CI−1027水和物1型結晶を白
色の固形物として得る。1A号篩いの付いたFitzmill(Fitzmil
l社、エルムハースト、イリノイ)で乾燥生成物を粉砕する。全収量:55.2
Kg(4.04%の水分に対して補正せず),90.9%。
,1477.9,1552cm-1。 同定(1 HNMR);(CDCl3 ):δ7.2,3.4,1.5,1.2。 同定(HPLC保持時間);ウォーターズ、シンメトリーC18カラム;15
0x4.6mm:8.46分。 アッセイ(HPLC重量/重量%);99.30%。 エチルアルコール含量(重量% VPC);0.06%。 熱重量分析(TGA)により決定された水分含量;3.45%。 カルシウム含量(電磁結合プラズマ法[ICP]による、水分補正);12.
91%。 ナトリウム含量;0.08%。 XRD−CI;1027水和物1型結晶。図1参照。 13CNMR(固体状態);189.6;186.2;71.4;43.4;3
0.1;28.4;25.2* ;23.1ppm。 * は、この1型結晶に特有とみなされる共鳴を示す。
最終生成物を乾燥させるときに種々の困難に遭遇した。上記のようにエチルアル
コールを還流するときにモノカルシウム塩のエタノール溶媒和物が形成されたの
である。単離されたCI−1027水和物1型結晶生成物からのエチルアルコー
ルの除去は、典型的な最大乾燥条件(100℃、十分な減圧)と真空トレー乾燥
機を使用するより大きなスケールでは非常に困難であることが判明した。様々な
タイプの撹拌乾燥機を検討した。小スケールロットのなかにはエチルアルコール
の許容レベルまで乾燥されたものもあったが、諸結果には一貫性がなく、適用し
た条件はさらなるスケールアップにつながらなかった。乾燥の例について表Aを
参照のこと。(すべて実質的に上記の記載のように製造された)様々なロットを
「CD番号」として識別する。
気にさらすことである。加えられた湿気により、エチルアルコールの除去速度が
速められ、水和物の生成が促進される。この方法は当初真空トレー乾燥機へ適用
され、ある程度成功した。撹拌パン乾燥機へさらに適用すると、エチルアルコー
ルが短時間で容易に除去される方法をもたらした。この加湿乾燥法は、短いサイ
クル時間で一貫性のある結晶生成物を生成し、従って、大規模製造使用への実行
可能性を証明する。 湿気の使用を伴わない初期の乾燥法は、X線回折により決定されるように、非
結晶形態の物理形態のCI−1027水和生成物を生成した(例えば、表Aのロ
ットCD−2969C−3111)。加湿法は、約80%〜約95%の相対湿度
の存在下で、約50℃〜約150℃の上昇温度でアルコール溶媒和物を乾燥させ
る工程を含む。上記からのエタノール溶媒和物は加湿撹拌パン乾燥機において乾
燥され、X線回折により決定されるように、結晶形態を有するCI−1027水
和物1型結晶生成物を生成した。後に、この結晶形態が非結晶形態に優る重要な
利点を示すことが観察された。CI−1027水和物1型結晶(表1のロットC
D3103〜3243)は、表Bに示されるような非結晶形態CI−1027よ
り高いかさ密度を有する。非結晶形態のかさ密度は、生産スケールの増加に伴っ
て減少することが観察された。しかしながら、結晶形態は、一貫して高いかさ密
度で生成され、さらに、非結晶形態より注目すべきほどに静電的ではなく、これ
はバルク生成物の処理特性を大いに改善させる特徴である。注目すべきは、溶媒
フリーの非結晶形態CI−1027生成物も、湿分へ曝すことによりCI−10
27水和物1型結晶へ直接変換され得ることである。1型結晶生成物への変換に
は溶媒含量は必要とされない。
的な乾燥を可能にする。それにより、一貫性のある、実質的にアルコール溶媒フ
リーの生成物がずっと短い時間で生成される。 2.生じた結晶性のアルコール溶媒フリーのCI−1027水和物1型結晶生
成物は、概して、非結晶形態CI−1027より高いかさ密度を示す。非結晶形
態のかさ密度はスケールアップすると低下することが観察されたが、前者のかさ
密度は、スケールアップしても適度に一貫性があった。 3.生じた結晶性のアルコールフリーのCI−1027水和物1型結晶生成物
は、注目すべきほどに、非結晶形態生成物より静電的でない。このことは、大規
模生産操作と後続の医薬剤形への充填/仕上げ操作におけるバルク生成物の処理
特性を大いに改善する。
ルヘキサン酸モノカルシウム塩,エチルアルコール溶媒和物の製造
の3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ
)−2,2−ジメチルヘキサン酸;(72953),25.0g,0.0826
7モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.08267モル、4.7
3g(純度補正した);エチルアルコール−187.5g,237mLを仕込む
。 適度のかき混ぜ(撹拌)を開始し、混合物を還流(76〜80℃)するまで加
熱する。反応混合物を4〜24時間還流する。約45℃へ冷やす。 反応混合物へ、MTBE;60.0g,79.2mLを入れる。 反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾取
する。 固形生成物を、MTBE;40.0g,50mLで洗浄する。 生成物を60℃〜100℃、十分な減圧で一定重量になるまで乾燥させる。乾
燥機から出す。白色の固形物。全収量:21g(乾燥ベース:20g)(水分及
びエチルアルコール含量について補正)。80%の表題化合物。
43.2;29.9;23.5ppm。 * は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
サン酸モノカルシウム塩水和物、1型結晶の製造 標準実験法(これは、同一の方法に従って繰り返される反応の要約である。) オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた
、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例2に記載のように製造
した6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル
ヘキサン酸モノカルシウム塩、エチルアルコール溶媒和物の50gを仕込み、反
応器を密封し、撹拌(60〜100rpm)を開始する。この系を全室減圧にす
る。ジャケット温度を60℃に設定する。60℃、十分な減圧で18時間生成物
を撹拌する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水
,20gを入れる。 水が蒸発させ、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を4時間撹拌する
。再び減圧をかけ、生成物を20.5時間乾燥させる。系を30℃未満へ冷やし
、窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出す。生成物は、白色の塊状
の固形物である。全収量:24.89gの表題生成物。
図3参照。
ルヘキサン酸モノカルシウム塩、メチルアルコール溶媒和物の製造
の3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ
)−2,2−ジメチルヘキサン酸,CI−1027工程1(72953),25
.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量,0.0
8267モル,4.73g(純度補正した);メチルアルコール−187.5g
,237mLを仕込む。 適度のかき混ぜ(50〜60rpmの撹拌)を開始し、混合物を還流(64〜
66℃)するまで加熱する。反応混合物を21時間還流する。45℃へ冷やす。
反応混合物へ、MTBE−60.0g,79.2mLを入れる。 反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾取
する。固形生成物をMTBE−40.0g,50mLで洗浄する。生成物は、灰
色の塊のある白色の固形物である,50.87g。 生成物を60℃、十分な減圧で3時間乾燥させると、21.75gの重量にな
る。80℃で16時間乾燥させると、16.34gの重量になる。100℃で4
.5時間乾燥させると、10.97gの重量になる。乾燥機から出す。生成物は
白色の結晶性固形物である。
囲)。 XRD;CI−1027メチルアルコール結晶性溶媒和物。図4参照。 13CNMR(固体状態);189.6;186.2;71.4;43.2;2
9.6;23.5ppm。
サン酸モノカルシウム塩1型結晶の、メチルアルコール溶媒和物からの製造 標準実験法 オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた
、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例4で製造した6−(5
−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モ
ノカルシウム塩・メチルアルコール溶媒和物を入れ、反応器を密封し、撹拌(6
0〜100rpm)を開始する。この系を全室減圧にする。ジャケット温度を1
00℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクに
より水,10gを入れる。 100℃で水を蒸発させ、この系を湿らせる。この密封した加湿系を60分撹
拌する。再び減圧をかけ、生成物を20.5時間乾燥させる。系を25℃へ冷や
す。窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、結晶性の、白色で浮
遊性の粉末:4.22gを得る。
ルヘキサン酸モノカルシウム塩、1−プロピルアルコール溶媒和物の製造
の3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ
)−2,2−ジメチルヘキサン酸,CI−1027工程1(72953),25
.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.0
8267モル、4.73g(純度補正した);1−プロピルアルコール−187
.5g,233mLを入れる。 適度のかき混ぜ(50rpm)を開始し、混合物を還流(95〜98℃)まで
加熱する。反応混合物を12時間還流する。50℃未満へ冷やす。反応混合物へ
MTBE,60.0g,79.2mLを入れる。 反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾過
して取る。固形生成物をMTBE,40.0g,50mLで洗浄する。 生成物は、粘土様の白色固形物である−69.06g。 生成物を60℃、十分な減圧で16時間乾燥させる(29.52gの重量)。
生成物を80℃で3.5時間乾燥させると、23.53gになる。生成物を10
0℃で2時間乾燥させると、18.03gになる。乾燥機から出して、白色の固
形物を得る。
29.6;23.8ppm。
サン酸モノカルシウム塩1型結晶の、1−プロピルアルコール水和物からの製造
標準実験法 オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた
、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例6で製造した6−(5
−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モ
ノカルシウム塩,1−プロピルアルコール溶媒和物を入れ、反応器を密封し、撹
拌(60〜100rpm)を開始する。この系を(利用可能な限り)十分な減圧
にする。ジャケット温度を100℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノ
ズルを通して減圧ブランクにより水,10gを入れる。 水が蒸発させて、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を30分撹拌す
る。再び減圧をかけ、生成物を2時間乾燥させる。系を25℃未満へ冷やす。窒
素で減圧を解除する。反応器から生成物を出し、白色の粗い粉末;10.33g
を得る。
ルヘキサン酸モノカルシウム塩、2−プロピルアルコール溶媒和物の製造
の3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ
)−2,2−ジメチルヘキサン酸;(72953)−25.0g,0.0826
7モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.08267モル,4.7
3g(純度補正した);2−プロピルアルコール−187.5g,239mLを
入れる。 適度のかき混ぜ(50rpm)を開始し、混合物を還流(80〜83℃)まで
加熱する。反応混合物を24時間還流する。40℃へ冷やす。反応混合物へMT
BE;60.0g,79.2mLを入れる。 反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾過
して取る。固形生成物をMTBE−40.0g,50mLで洗浄する。 生成物は、白色の固形物である−50.90g。 生成物を60℃、十分な減圧で3時間乾燥させると、28.59gの重量にな
る。80℃で16時間乾燥させると、23.27gになる。100℃で4時間乾
燥させると、17.51gになる。乾燥機から出して、結晶性の白色固形物を得
る。
。 13CNMR(固体状態):189.4;187.7;70.9;69.4;6
6.5;63.8* ;43.2;35.0;30.1;23.8;18.7* ;
14.3* ppm。 * は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
サン酸モノカルシウム塩1型結晶の、2−プロピルアルコール溶媒和物からの製
造標準実験法 オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた
、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例8で製造した6−(5
−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モ
ノカルシウム塩,2−プロピルアルコール溶媒和物を入れ;反応器を密封し、撹
拌(60〜100rpm)を開始する。この系を十分な減圧にする。ジャケット
温度を100℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブ
ランクにより水,10gを入れる。 水が蒸発し、この系を湿らせる。この密封した加湿系を60分撹拌する。再び
減圧をかけ、生成物を12時間乾燥させる。系を30℃未満へ冷やす。窒素で減
圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、浮遊性の粉末:9.01gを得る
。
ルヘキサン酸モノカルシウム塩、1−ブチルアルコール溶媒和物の製造
の3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ
)−2,2−ジメチルヘキサン酸,CI−1027工程1(72953),25
.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.0
8267モル,4.73g(純度補正した);1−ブチルアルコール−187.
5g,231.5mLを入れる。 適度のかき混ぜを開始し、混合物を還流(117〜120℃)まで加熱する。
反応混合物を12時間還流する。50℃未満へ冷やす。反応混合物へMTBE,
60.0g,79.2mLを入れる。 反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾過
して取る。固形生成物を、メチルtert−ブチルエーテル,40.0g,50
mLで洗浄する。 生成物は、灰色の粗い固形物であった−44.16g。 生成物を60℃、十分な減圧で16時間乾燥させると、29.04gの重量に
なる。80℃で3.5時間乾燥させると、23.83gになる。100℃で2時
間乾燥させると、18.43gの重量になる。乾燥機から出して、結晶性の白色
固形物を得る。
9.9;23.8ppm。
サン酸モノカルシウム塩1型結晶の、1−ブチルアルコール溶媒和物からの製造 標準実験法 オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた
、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例10で製造した6− (5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン
酸モノカルシウム塩,1−ブチルアルコール溶媒和物を入れ;反応器を密封し、
撹拌(60〜100rpm)を開始する。この系を(利用可能な限り)十分な減
圧にする。ジャケット温度を100℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入
ノズルを通して減圧ブランクにより水,10gを入れる。 水を蒸発させ、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を30分撹拌する
。再び減圧をかけ、生成物を2時間乾燥させる。系を25℃へ冷やす。窒素で減
圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、粗い顆粒粉末10.35gを得る
。
シ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩2型結晶の製造 標準実験法 200mLの丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシル
オキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩,パイロットプラント
実施例1の方法を使用して製造されたCI−1027・1型結晶,24.4g;
水,100gを入れる。 このスラリーを含有する丸底フラスコを回転蒸留器ヘ付け、ゆっくりとした回
転(120rpm)を開始した。次いで、このスラリー含有丸底フラスコを、6
0℃の温度に設定した水浴に浸した。この水性懸濁液を大気圧下で7日間撹拌し
、次いでこの混合物を20℃〜25℃へ冷やした。固形物を濾過により採取し、
50gの新鮮な水で洗浄した。 固形生成物を、一定の重量になるまで、十分な減圧下、90℃で乾燥させ、C
I−1027・2型結晶水和物を白色の固形物として21.3g(水分補正した
乾燥重量、20.6g)得た。84%。
;72.7* ;44.7* ;44.2;43.0;42.3;39.3;37.
9;31.8;30.9;29.6;27.7;26.2* ;25.3;24.
0;22.9;21.5及び20.2ppm。* は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
キシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシ
ウム塩2型結晶の製造
の3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ
)−2,2−ジメチルヘキサン酸,(72953)−25.0g,0.0826
7モル;酸化カルシウム粉末−1.0当量,0.08267モル,6.13g(
純度補正した);水,175g,175mLを入れる。 撹拌を開始し、混合物を80℃へ加熱する。反応混合物を80℃で12時間撹
拌する。反応混合物を0〜5℃へ冷やす。40mLの水を加え、撹拌可能な混合
物を維持する。固形生成物を濾過して取る。白色の固形物49.34g。生成物
を95℃、十分な減圧で24時間乾燥させる。乾燥機から出す。塊状の、白色固
形物。微粉状にしてビンへ詰める,14.62g。
は固体であり、多くが高度に結晶性であるので、工業製造と製剤化に特に有用で
ある。このカルシウム塩の独自の固形性及び結晶性は、他の一般的な塩形態が、
吸湿性である、及び/又は非結晶性であるといった望ましくない物理特性を有す
ることに照らせば、驚くべきことである。そのような吸湿性及び非結晶性の塩形
態は、大規模製造や製剤操作に受け入れられない。以下の実施例は、他の塩形態
に優る本発明のカルシウム塩の利点をさらに明示する。
リウム及びアセチルコリンと、ジアルカン酸分子につき1:1、並びにジアルカ
ン酸分子につき2:1の化学量比で反応させた。このようにして製造して、十分
に乾燥した固形物の性質を、実施例1由来のカルシウム塩(CI−1027)と
比較した。結果を表1に示す。
式IIのCI−1027・1型結晶の効果を以下の in vivoアッセイにより確認
した カニクイザルとLp(a)トランスジェニックマウスにCI−1027を、3
、10、30、100又は300mg/kgで2週間、経口ガバージュにより投
薬する。Lp(a)低下は、用量依存的である(3、10、30、100及び3
00mg/kg/日について、それぞれ−9、−23、−64、−68及び−8
7%)。上記の試験では、全血漿コレステロールとHDLコレステロールも減少
した。トランスジェニックマウスの試験では、雌マウスを同等のLp(a)レベ
ルを有する5群へ割当て、担体単独か又は担体+CI−1027(3、10、3
0及び100mg/kg/日)のいずれかを経口ガバージュにより投薬した。血
液サンプルを週ごとに取る(処置前2週間、処置後2週間)。試験の開始時点で
血漿Lp(a)は群全体で平均40mg(1dL)であった。1週間後、CI−
1027は、担体単独を投与したマウスに比べ、血漿Lp(a)の用量依存的な
減少を引き起こした(3、10、30及び100mg/kg/日の用量レベルに
ついて、それぞれそれぞれ−5、−41、−54及び−61%)。全血漿コレス
テロールでも用量に関連した減少があり、100mg/日で最大32%の減少で
あった。HPLCにより決定されたリポタンパク質のプロフィールは、コレステ
ロールの減少が主にLDLコレステロールの有意な減少によることを示した。H
DLコレステロールは変わらなかった。HDLコレステロールのVLDL−LD
Lコレステロールに対する比は、処置により対照値の0.39から0.65へ改
善した。血漿アポBも30%まで減少した。諸変化は処置の第2週後も同様であ
る。
20倍活性化され得る、3T3−L1脂肪細胞を利用する標準アッセイにおいて
、CI−1027を評価する。このアッセイに利用される方法論は、J Biol. Ch
em., 1985: 260: 2646-2652 により詳しく記載されている。特定すると、3T3
−L1線維芽細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC
、ロックヴィル、MD)から入手した。細胞を集密になるまで増殖させ、脂肪細
胞へ分化させた。0日目、集密した細胞を167mmのインスリン、0.25μ
M デキサメサゾン、及び0.5mM メチルイソブチルメチルキサンチン/ダ
ルベッコ改良イーグル培地(DMEM)含有10%ウシ胎仔血清(FBS)で処
理した。2日後、167nmインスリン及び10% FBS含有DMEMへ培地
を交換した。次いで、この培地を10% DMEMへ換えて、採取するまで1日
おきに交換した。0日目の培地には、ジメチルスルホキシドに溶かしたCI−1
027が含まれていて、培地の交換ごとに補充した。細胞における脂肪滴の蓄積
を視覚化することによって分化を評価した。Sandouk et al., Endocrinology, 1
993: 133: 352-359 に記載の方法論に従って、9日目に、分化した細胞での[14 C]デオキシグルコースの取込みを定量することによって、グルコース輸送を測
定した。
させ、じゅく腫形成性リポタンパクLp(a)を低下させることによる脂質異常
症及びアテローム性動脈硬化症の治療について、臨床評価されている。CI−1
027は、ラット、イヌ、及びサルでは速やかに吸収される。経口バイオアベイ
ラビリティは、CI−1027の薬物動態が非線形で、この薬物が腸肝再循環を
受けるらしく見えるかかわらず、高いようであった。見かけの静脈内(IV)及
び経口(PO)消失半減期の数値は、イヌ(17〜31時間)やサル(9〜15
時間)よりもラット(5〜7時間)で短い。血漿タンパク質への in vitro 結合
は、種及び濃度に依存的である。アルブミンが主要な結合タンパク質であるらし
かった。放射標識化合物を使用する、ラット、イヌ及びサルの肝細胞を用いた i
n vitro 試験では、2つの主要な14Cピーク:インタクトな薬物とグルクロニド
抱合体(コンュゲート)が明らかにされた。インタクト及び胆汁瘻カニューレ挿
入のラット及びサルにおける、10mg/kg[14C]投与後の平均回収率(14 C量の比率)を以下の表2に示す。
M/MS/MSにより代謝物を同定する。ほとんど100%の血漿放射活性は未
変化薬物であった。アシル−グルクロニドが胆汁及び尿に検出されるので、LC
/NMR分析を実施して、潜在的なアシル−移動産物を試験する。
200mgの混和混合物が充填され、100mgの活性モノカルシウムジカルボ
キシレートエーテルが含まれる。血漿Lp(a)を低下させるために、このカプ
セル剤を1日1〜3回の割合で成人ヘ投与する。
ンの水溶液とともに混和する。湿った顆粒物を篩いにかけ、乾燥させ、再び篩い
にかける。乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと残りのコーンスターチと
ともに混和し、この混合物を、15/32インチの標準凹面パンチを用いて69
8mgの錠剤へ圧縮する。各錠剤は500mgのジアルキルエーテル塩を含有す
る。
はTween60のような生成物である。複合マグネシウム−アルミニウム珪酸
塩は、Vcegum H.V.のようなゲル形成剤である。この物質を10cc
の蒸留水において一晩水和させる。モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビ
タール、人工チェリーフレーバー、30ccの蒸留水、及びアルカリ土類ジカル
ボキシレートエーテルから混合物を調製し、ホモジェナイザーに通す。激しく撹
拌させながら、糖、グリセリン、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、及
びカルボキシメチルセルロースナトリウムに続き、水和した複合マグネシウム−
アルミニウム珪酸塩と赤色素の2ccの水溶液を加える。生じた懸濁液をホモジ
ェナイズし、クエン酸でpH5.0へ調整し、蒸留水で最終容量の100ccへ
希釈する。この懸濁液の55cc経口投与量単位は、100mgのジアルキル酸
エーテル塩を含有する。望ましければ、赤色素と人工チェリーフレーバーは、省
略するか、又は他の着色剤及び芳香剤に置き換えることができる。
ピルセルロースの水溶液を低剪断ミキサーに入れる。CI−1027とラクトー
ス一水和物を流動床造粒機において一緒に混和し、顆粒を生成させる。顆粒を集
め、Comilに通す。この篩いをかけた顆粒を、クロスカルメロースナトリウ
ムとともにブレンダーにおいて均一に混和する。ブレンダーへステアリン酸マグ
ネシウムを加え、この混合物を均一に撹拌する。この混合物を、標準的な打錠機
を使用して、1000錠へ圧縮する。この錠剤を、コーティングパンにおいて、
7.00gのOpandry White YS−1−7040(Colorc
on社、ウェストポイント、ペンシルヴェニア)と0.05gのシメチコン乳濁
液USP(30%/水)の溶液と混合する。次いで、保存及び投与を容易にする
膜でこの錠剤を被覆する。各錠剤は168.92mgのCI−1027を含有し
、これは159mgの72953(遊離酸)に等しい。 本発明とそれを製造して使用する手段及び方法を、これに関連する当業者に本
発明を製造して使用することを可能にするほど完全、明瞭、簡潔及び正確な用語
で記載した。上記により本発明の好ましい態様が記載されること、そして特許請
求項に記載されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明にお
いて種々の変更がなし得ることを理解されたい。本発明とみなされる主題を特に
指摘し、明確に主張するために、以下の特許請求項をもって本明細書の結びとす
る。
物1型結晶のX線粉末回折図(diffractogram )の二次元図面である。 図1Aは、図1に示されるピークに与えられる数値である(Aと表示された各
々の図面は、その図面に関するXRDトレースの数値である:例えば、2A、3
A、等)。
チルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の二次元図面である。
媒和物の加湿及び乾燥後の、CI−1027・1型結晶(水分3.25%)のX
線粉末回折図の二次元図面である。
元図面である。
媒和物の加湿及び乾燥後の、CI−1027水和物1型結晶のX線粉末回折図の
二次元図面である。
の二次元図面である。
7・1型結晶(水分3.98%)のX線粉末回折図の二次元図面である。
の二次元図面である。
ール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、式IIの化合物、CI−1027水和物1型
結晶のX線粉末回折図の二次元図面である。
の二次元図面である。
7水和物1型結晶のX線粉末回折図の二次元図面である。
アルコール、(c)1−プロピルアルコール、(d)2−プロピルアルコール、
及び(e)1−ブチルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の三次元比較である
。
027水和物1型結晶のX線粉末回折図の三次元比較である。
(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン
酸モノカルシウム塩のX線回折図の二次元的な重ね合わせである。
燥した後の、CI−1027水和物(2型結晶)のX線回折図の二次元図面面で
ある。
Claims (51)
- 【請求項1】 式II: 【化1】 (式中、R1 はH又は低級アルキルであり、xは0〜10の数である) の6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘ
キサン酸モノカルシウム塩である化合物。 - 【請求項2】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2
,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩である化合物。 - 【請求項3】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2
,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物である化合物。 - 【請求項4】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2
,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩1型結晶である化合物であって、 【表1】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する化合物。 - 【請求項5】 189.6;186.2;71.4;43.4;30.1;
28.4;25.2;23.1ppmの13CNMR(固体状態)を有する6−(
5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸
モノカルシウム塩である化合物。 - 【請求項6】 25.2ppmの13CNMRのピークをに有する6−(5−
カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノ
カルシウム塩である化合物。 - 【請求項7】 請求項1に記載の結晶性化合物であって、6−(5−カルボ
キシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシ
ウム塩エタノール溶媒和物(R1 はエチルである)を含んでなる化合物。 - 【請求項8】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2
,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩エタノール溶媒和物の結晶性化合物
であって、 【表2】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する化合物。 - 【請求項9】 189.9;186.7;71.6;58.5;43.2;
29.9;23.5ppmの13CNMR(固体状態)を有する、請求項8に記載
の結晶性化合物。 - 【請求項10】 58.5ppmの13CNMRピークを有する6−(5−カ
ルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカ
ルシウム塩エチルアルコール溶媒和物である化合物。 - 【請求項11】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩メタノール溶媒和物である結晶性
化合物。 - 【請求項12】 請求項11に記載の結晶性化合物であって、 【表3】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
- 【請求項13】 189.6;186.2;71.4;43.2;29.6
;23.5ppmの13CNMR(固体状態)を有する、請求項12に記載の結晶
性化合物。 - 【請求項14】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩1−プロピルアルコール溶媒和物
である化合物。 - 【請求項15】 請求項14に記載の結晶性化合物であって、 【表4】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
- 【請求項16】 189.6;186.2;71.4;43.2;29.6
;23.5ppmの13CNMR(固体状態)を有する、請求項15に記載の結晶
性化合物。 - 【請求項17】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩2−プロピルアルコール溶媒和物
である化合物。 - 【請求項18】 請求項17に記載の結晶性化合物であって、 【表5】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
- 【請求項19】 189.4;187.7;70.9;69.4;66.5
;63.8;43.2;35.0;30.1;23.8;18.7;14.3p
pmの13CNMR(固体状態)を有する、請求項14に記載の結晶性化合物。 - 【請求項20】 63.8、18.7又は14.3ppmの13CNMRピー
クを有する6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジ
メチルヘキサン酸モノカルシウム塩2−プロピルアルコール溶媒和物である化合
物。 - 【請求項21】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩1−ブチルアルコール溶媒和物で
ある化合物。 - 【請求項22】 請求項21に記載の結晶性化合物であって、 【表6】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する結晶性化合物。
- 【請求項23】 189.9;186.0;71.6;43.2;29.9
;23.8ppmの13CNMR(固体状態)をに有する、請求項21に記載の化
合物。 - 【請求項24】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩2型結晶である化合物であって、 【表7】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する化合物。 - 【請求項25】 190.9;189.6;186.2;120.4;72
.7;44.7;44.2;43.0;42.3;39.3;37.9;31.
8;30.9;29.6;27.7;26.2;25.3;24.0;22.9
;21.5;及び20.2ppmの13CNMR(固体状態)を有する、請求項2
4に記載の結晶性化合物。 - 【請求項26】 72.7、44.7又は26.2ppmの13CNMRピー
クを有する6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジ
メチルヘキサン酸モノカルシウム塩2型結晶である化合物。 - 【請求項27】 前記結晶構造が塩イオンあたり約0.1〜約1.0の水分
子を含有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項28】 式II: 【化2】 (式中、R1 は低級アルキルであり、xは0〜10の数である) の安定な結晶性化合物を製造する方法であって、式I: 【化3】 の化合物を、式R1 OHのアルカノール有機溶媒中で酸化カルシウムと反応させ
て固形生成物を生成させ:そして、該固形生成物を乾燥させて、カルシウムのジ
カルボキシレートに対する化学量比が約1:1である式IIの化合物のモノカル
シウムジカルボキシレートエーテル塩を得ることを含んでなる方法。 - 【請求項29】 有機溶媒がC1 〜C12アルコールである、請求項28に記
載の方法。 - 【請求項30】 C1 〜C12アルコールが本質的に無水である、請求項28
に記載の方法。 - 【請求項31】 アルコールがC1 〜C4 アルカノールである、請求項28
に記載の方法。 - 【請求項32】 該有機アルコール溶媒へ押出し溶媒を導入する工程をさら
に含んでなり、該押出し溶媒がモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩の
少なくとも一部を該有機アルコール溶媒から沈殿させる、請求項28に記載の方
法。 - 【請求項33】 該押出し溶媒がメチルtert−ブチルエーテルである、
請求項32に記載の方法。 - 【請求項34】 該固形生成物を該有機溶媒から濾過する工程を乾燥工程の
前にさらに含んでなる、請求項32に記載の方法。 - 【請求項35】 該固形生成物を該有機押出し溶媒で洗浄する工程を濾過工
程の後にさらに含んでなる、請求項32に記載の方法。 - 【請求項36】 式II: 【化4】 (式中、R1 はHであり、xは0〜10の数である) の結晶性水和物を製造する方法であって、R1 が低級アルキルである式IIのア
ルコール溶媒和物を水と反応させる工程を含んでなる方法。 - 【請求項37】 該固形生成物が、前記濾過工程及び前記乾燥工程の後で、
1当量のモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩につき約0.1〜約1.
0当量の水を含有する、請求項36に記載の方法。 - 【請求項38】 前記反応工程が、標準気圧で約15℃から該アルカノール
有機溶媒の還流点の温度で起こる、請求項28に記載の方法。 - 【請求項39】 前記反応工程が、標準気圧より高い気圧で該アルカノール
有機溶媒の還流点から約150℃の温度で起こる、請求項28に記載の方法。 - 【請求項40】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物1型結晶である化合物を6
−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサ
ン酸モノカルシウム塩水和物2型結晶である化合物へ変換する方法であって、1
型結晶を水に曝す工程;該1型結晶と水を撹拌する工程;該1型結晶と水を、2
型結晶を生成させるための変換に十分な時間加熱する工程;及び該固形生成物を
乾燥させて、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−
ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物2型結晶を得る工程を含んでなり、
該2型結晶が、カルシウムの該化合物のジカルボキシレート形に対する1:1の
化学量比を有する方法。 - 【請求項41】 2型結晶を水から濾過する工程を前記乾燥工程の前にさら
に含んでなる、請求項40に記載の方法。 - 【請求項42】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩である化合物を1又はそれを超え
る製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。 - 【請求項43】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶形態を1又はそれを超える
製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。 - 【請求項44】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物1型結晶を1又はそれを超
える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物
。 - 【請求項45】 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−
2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物2型結晶を1又はそれを超
える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物
。 - 【請求項46】 血管系疾患の治療のための請求項1に記載の化合物の使用
。 - 【請求項47】 糖尿病の治療のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 【請求項48】 本明細書の実施例のいずれかに実質的に記載されている、
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項49】 治療を必要とする患者の血管系疾患を治療する方法であっ
て、治療有効量の6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,
2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩を該患者へ投与することを含んでなる
方法。 - 【請求項50】 請求項49に記載の方法であって、該化合物が、 【表8】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する1型結晶である方法。
- 【請求項51】 請求項49に記載の方法であって、該化合物が、 【表9】 を実質的に含んでなるX線粉末回折パターンを有する2型結晶である方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17782300P | 2000-01-25 | 2000-01-25 | |
US60/177,823 | 2000-01-25 | ||
PCT/IB2001/000026 WO2001055078A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-11 | Calcium dicarboxylate ethers, methods of making same, and treatment of vascular disease and diabetes therewith |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003520835A true JP2003520835A (ja) | 2003-07-08 |
JP2003520835A5 JP2003520835A5 (ja) | 2006-01-12 |
JP4750995B2 JP4750995B2 (ja) | 2011-08-17 |
Family
ID=22650106
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001555021A Expired - Fee Related JP4750995B2 (ja) | 2000-01-25 | 2001-01-11 | カルシウムジカルボキシレートエーテル、その製造法、及びそれを用いた血管系疾患及び糖尿病の治療 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1259474B1 (ja) |
JP (1) | JP4750995B2 (ja) |
KR (1) | KR20020073182A (ja) |
CN (1) | CN1395555A (ja) |
AP (1) | AP2002002587A0 (ja) |
AR (1) | AR029436A1 (ja) |
AT (1) | ATE431326T1 (ja) |
AU (1) | AU2214001A (ja) |
BG (1) | BG106851A (ja) |
BR (1) | BR0107763A (ja) |
CA (1) | CA2397960C (ja) |
CO (1) | CO5261537A1 (ja) |
CZ (1) | CZ20022474A3 (ja) |
DE (1) | DE60138686D1 (ja) |
DK (1) | DK1259474T3 (ja) |
DZ (1) | DZ3239A1 (ja) |
EA (1) | EA004862B1 (ja) |
EE (1) | EE200200404A (ja) |
ES (1) | ES2324281T3 (ja) |
GE (1) | GEP20053428B (ja) |
GT (1) | GT200100015A (ja) |
HN (1) | HN2001000011A (ja) |
HU (1) | HUP0204422A3 (ja) |
IL (1) | IL150541A0 (ja) |
IS (1) | IS6442A (ja) |
MA (1) | MA26867A1 (ja) |
MX (1) | MXPA02007223A (ja) |
NO (1) | NO20023526L (ja) |
NZ (1) | NZ519550A (ja) |
OA (1) | OA12166A (ja) |
PA (1) | PA8510601A1 (ja) |
PE (1) | PE20011064A1 (ja) |
PL (1) | PL357076A1 (ja) |
SK (1) | SK10622002A3 (ja) |
SV (1) | SV2002000290A (ja) |
TN (1) | TNSN01013A1 (ja) |
UY (1) | UY26550A1 (ja) |
WO (1) | WO2001055078A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200205880B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006115130A1 (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ビス[(2s)-3-[3-[(2s)-3-(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロポキシ]フェニル]-2-イソプロポキシプロピオン酸]カルシウム及びその中間体 |
US7816405B2 (en) | 2005-04-19 | 2010-10-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof |
JP2019048838A (ja) * | 2014-11-14 | 2019-03-28 | ジェムフィアー セラピューティクス インコーポレイテッド | α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するためのプロセスおよび中間体 |
JP2020516622A (ja) * | 2017-04-18 | 2020-06-11 | ジェムフィアー セラピューティクス インコーポレイテッド | ゲムカベン、薬学的に許容されるその塩、その組成物、およびその使用方法 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1481962A1 (en) * | 1997-12-12 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company LLC | New cholesterolemia-lowering carboxyalkylether compound |
PL375742A1 (en) * | 2002-08-22 | 2005-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Method of treating osteoarthritis |
US20200253877A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-08-13 | Neurobo Pharmaceuticals, Inc. | Gemcabene, pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions thereof and methods of use therefor |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5648387A (en) | 1995-03-24 | 1997-07-15 | Warner-Lambert Company | Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases |
NZ503982A (en) | 1997-12-12 | 2002-03-28 | Warner Lambert Co | Statin-carboxyalkylether combinations useful for treating vascular disorders and diabetes mellitus |
-
2001
- 2001-01-11 MX MXPA02007223A patent/MXPA02007223A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 GE GE4872A patent/GEP20053428B/en unknown
- 2001-01-11 CZ CZ20022474A patent/CZ20022474A3/cs unknown
- 2001-01-11 EA EA200200641A patent/EA004862B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CA CA002397960A patent/CA2397960C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 ES ES01900037T patent/ES2324281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 IL IL15054101A patent/IL150541A0/xx unknown
- 2001-01-11 AU AU22140/01A patent/AU2214001A/en not_active Abandoned
- 2001-01-11 BR BR0107763-5A patent/BR0107763A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 WO PCT/IB2001/000026 patent/WO2001055078A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 EE EEP200200404A patent/EE200200404A/xx unknown
- 2001-01-11 NZ NZ519550A patent/NZ519550A/en unknown
- 2001-01-11 AT AT01900037T patent/ATE431326T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 KR KR1020027009519A patent/KR20020073182A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 HU HU0204422A patent/HUP0204422A3/hu unknown
- 2001-01-11 JP JP2001555021A patent/JP4750995B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 AP APAP/P/2002/002587A patent/AP2002002587A0/en unknown
- 2001-01-11 DE DE60138686T patent/DE60138686D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 SK SK1062-2002A patent/SK10622002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 OA OA1200200226A patent/OA12166A/en unknown
- 2001-01-11 DZ DZ013239A patent/DZ3239A1/fr active
- 2001-01-11 EP EP01900037A patent/EP1259474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 PL PL01357076A patent/PL357076A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 DK DK01900037T patent/DK1259474T3/da active
- 2001-01-11 CN CN01804045A patent/CN1395555A/zh active Pending
- 2001-01-22 UY UY26550A patent/UY26550A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-22 SV SV2001000290A patent/SV2002000290A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-23 AR ARP010100284A patent/AR029436A1/es unknown
- 2001-01-23 GT GT200100015A patent/GT200100015A/es unknown
- 2001-01-23 PA PA20018510601A patent/PA8510601A1/es unknown
- 2001-01-24 TN TNTNSN01013A patent/TNSN01013A1/fr unknown
- 2001-01-24 HN HN2001000011A patent/HN2001000011A/es unknown
- 2001-01-24 PE PE2001000076A patent/PE20011064A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-24 CO CO01005267A patent/CO5261537A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-20 BG BG106851A patent/BG106851A/xx unknown
- 2002-06-25 IS IS6442A patent/IS6442A/is unknown
- 2002-07-22 MA MA26735A patent/MA26867A1/fr unknown
- 2002-07-23 ZA ZA200205880A patent/ZA200205880B/xx unknown
- 2002-07-24 NO NO20023526A patent/NO20023526L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006115130A1 (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ビス[(2s)-3-[3-[(2s)-3-(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)-2-フルオロプロポキシ]フェニル]-2-イソプロポキシプロピオン酸]カルシウム及びその中間体 |
US7816405B2 (en) | 2005-04-19 | 2010-10-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof |
JP2019048838A (ja) * | 2014-11-14 | 2019-03-28 | ジェムフィアー セラピューティクス インコーポレイテッド | α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するためのプロセスおよび中間体 |
JP2020516622A (ja) * | 2017-04-18 | 2020-06-11 | ジェムフィアー セラピューティクス インコーポレイテッド | ゲムカベン、薬学的に許容されるその塩、その組成物、およびその使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11958809B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
CA2516471C (en) | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
CN101337931B (zh) | 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(i)及其制备方法 | |
KR101226669B1 (ko) | N,n-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 디카르복실산염, 그의 제조 방법 및 그의 약제학적 조성물 | |
DE60114617T2 (de) | Zolpidem hemitartrat | |
CZ281318B6 (cs) | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní | |
JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
US7141608B2 (en) | Calcium dicarboxylate ethers, methods of making same, and treatment of vascular disease and diabetes therewith | |
CN106279127B (zh) | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 | |
JP4750995B2 (ja) | カルシウムジカルボキシレートエーテル、その製造法、及びそれを用いた血管系疾患及び糖尿病の治療 | |
CN1753886B (zh) | 多元碱化合物的酸加成盐的制造方法 | |
KR20170033684A (ko) | 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법 | |
CN103421011B (zh) | 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法 | |
KR101557832B1 (ko) | (r)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
JPS63295561A (ja) | 2−キノロン誘導体 | |
EP2397458A1 (en) | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid | |
EP4055000B1 (en) | Process for the preparation of ferric organic compounds | |
CN115038686B (zh) | 酮洛芬共晶体及其制备、包含酮洛芬共晶体的药物组合物及其用途 | |
KR20170124999A (ko) | 무정형 리나글립틴의 제조 방법 | |
JP2012509929A (ja) | 多型 | |
JP2003516369A (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
CN112313202A (zh) | 曲前列尼尔钠盐新晶型及制备方法 | |
WO2023192221A1 (en) | Forms and compositions of sodium chenodeoxycholate | |
CN101925607A (zh) | 结晶性的肉桂酰胺化合物或其盐 | |
JPH06340527A (ja) | リフィブロールの新規修飾型 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040409 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040721 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061005 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070405 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070806 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071106 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071113 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071206 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080122 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080310 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080609 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080805 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20080829 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110520 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4750995 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140527 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |