JP2003516369A - 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 - Google Patents

新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物及びその製造方法に係り、特に、１７．０〜２０．０重量％の含水量を有し三水和物及び四水和物の混合物の状態にある式（Ｉ）の結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物に関する。この水和物は、パミドロン酸をナトリウム化合物で中和し、得られたパミドロン酸二ナトリウムを乾燥し、水に溶解させて貧溶性物質をろ過し、ろ液を常温でかき混ぜながら放置して結晶を生成させた後、冷却ろ過して結晶を得、常圧下にて温度７５〜８５℃で乾燥することによって調製される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明は新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法に関
する。とりわけ、本発明は新規なパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物に関す
る。この結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物は次の方法によって得る
ことができる：パミドロン酸二ナトリウムは、パミドロン酸（３−アミノ−１−
ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホネート）を溶媒中で水酸化ナトリウムに
より中和した後、反応混合物からろ過された生成物を乾燥することによって得ら
れる。二ナトリウム塩を水に溶解させて不溶物をろ過し、ろ液を室温でかき混ぜ
ながら放置して結晶を生成させる。本発明は、結晶を７５〜８５℃にて常圧下で
乾燥して、水和物百分率１７．０〜２０．０を含み、つぎの式Ｉによって表され
、３水和物と４水和物の混合物の形で存在する結晶性パミドロン酸二ナトリウム
水和物の合成方法に関する。
【０００２】 式Ｉ
【０００３】
【化１】
【０００４】 ここでｘは３又は４である。
【０００５】 背景技術 パミドロン酸とその塩は既知の化合物であり、経口投与するとき、骨格症状及
び関節炎症状に対する活性を有する。この化合物の調製に関してこれまでさまざ
まな研究が行われてきた。特に、最終的に調製されるパミドロン酸又は二ナトリ
ウム塩に関する記述によれば、それらを含む調剤の手順の安定性が大きく違って
くることが報告されている。
【０００６】 パミドロン酸二ナトリウムの合成法についての従来の技術は、つぎの通りであ
る。
【０００７】 アルゼンチン特許第２００，４７３号は、β−アラニンをリン化合物（例えば
リン酸、三塩化リン、オキシ塩化リン）と反応させてパミドロン酸を得る工程と
、得られたパミドロン酸を水酸化ナトリウムで中和し反応混合物を冷却すること
により、又は、水、メタノール、エタノール若しくはアセトンを添加することに
よって、反応混合物中の沈殿を得る工程とからなる２ステップの手順を開示し、
さらにドイツ公開特許公報第２，４４３，９６３号は、パミドロン酸を水酸化ナ
トリウムで完全に又は部分的に中和することによりその塩を得る方法を開示した
。
【０００８】 しかしながら、通常の中和法により得られるパミドロン酸二ナトリウムは、結
晶性を欠く吸湿性の形態であることが知られている。このため、環境中の水分の
作用によりさまざまな量の水を吸収した非結晶性物が生産されている。実際のと
ころ、さまざまな条件下での中和及び仕上げ方法によりパミドロン酸二ナトリウ
ムを生産すると、Ｘ−線回折パターン又はＩＲスペクトルの分析により同定され
るように、幾つかの異なる固体の形態が生産され得る。
【０００９】 多水和物の形の塩化合物の場合、経口投与に適する製剤へ処方することが非常
に困難であり、さらに、それによって貯蔵安定性が低下するということは極めて
厄介であるというかなりの問題がある。
【００１０】 一方、米国特許第４，７１１，８８０号（韓国特許公報第９４−８１７号に対
応）は、パミドロン酸二ナトリウムの水溶液又はパミドロン酸の水酸化ナトリウ
ムによる中和の反応溶液から得られた結晶を室温又は幾分高い温度で乾燥する、
結晶性パミドロン酸二ナトリウムの製造方法を開示する。この特許では、結晶の
形成を５０℃以上で開始し、乾燥を室温又は幾分高い温度で行うことにより、結
晶水を含み良好な貯蔵安定性有するパミドロン酸二ナトリウムを得ることが述べ
られているが、基本的な発明の概念は唯単に上記アルゼンチン特許第２００，４
７３号の方法を用いることであると考えられる。加えて、米国特許第４，７１１
，８８０号の工程により調製された結晶は、およそ２４．１から２４．５重量％
の含水量を有する。これはパミドロン酸二ナトリウム分子1モル当たり水約５モ
ルに相当し、結晶学により同定されるような五水和物の形で得らたと考えられる
。
【００１１】 しかしながら、そのようなパミドロン酸二ナトリウム五水和物では、ある程度
の安定性が保証されるものの、今までのところは完全な安定性が保証されること
はなく、したがって、注射処方としてのみ使用することができ、カプセルのよう
な普通の経口処方としてのその使用は実際上困難である。
【００１２】 発明の開示 そこで本発明者らは、より優れた貯蔵安定性を有しかつ薬剤製剤へ処方するの
に容易なパミドロン酸二ナトリウム水和物の調製を可能にする手段を確立しよう
と試みた。
【００１３】 その結果、従来の結晶と比較して一層安定な状態の水和物結晶が、ある種の反
応条件の下にナトリウム化合物によりパミドロン酸を中和してパミドロン酸二ナ
トリウムを得、不純物をろ別し、生じた塩を水に溶解し、生成した溶液を室温で
放置して結晶化を引き起こし次いで生成した結晶を約８０℃で乾燥して１７．０
から２０．０重量％の低含水量を含むパミドロン酸二ナトリウム水和物の結晶を
得ることを含む工程によって得ることができることを見出し、本発明に至った。
【００１４】 したがって本発明は、結晶学の観点から見てパミドロン酸二ナトリウムの三水
和物と四水和物との混合物の形での、１７．０〜２０．０重量％の含水量を有す
る結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物と、その製造方法とを提供することを
目的とする。
【００１５】 本発明は、１７．０〜２０．０重量％の含水量を持つ結晶性パミドロン酸二ナ
トリウム水和物であることを特徴とするパミドロン酸にナトリウム水和物を、結
晶学の観点から見てパミドロン酸二ナトリウムの三水和物及び四水和物の結晶の
混合物の形で提供する。
【００１６】 本発明のパミドロン酸二ナトリウム水和物は、従来の技術におけるそれとは異
なる含水量を有する。その様なパミドロン酸二ナトリウム水和物の製造方法は、
一般に、つぎの水酸化ナトリウムを用いる方法及び有機ナトリウム化合物を用い
る方法の二グループに分けることができる。
【００１７】 第１の方法により、水酸化ナトリウムを用いてパミドロン酸を中和し反応溶液
から結晶性パミドロン酸二ナトリウムを調製する工程は、パミドロン酸を約９０
℃にてｐＨ７．５〜８．５の範囲で水酸化ナトリウムにより中和し、中和後に生
成した不溶物をろ過し、アルコールをろ液に添加して塩を生成させ、生じた塩を
水に溶解させ室温に放置して結晶化させ、生じた結晶化溶液を冷却して結晶を得
、次いで生じた結晶を常圧下にて７５〜８０℃で乾燥させて結晶性パミドロン酸
二ナトリウム水和物を得る工程を含むことを特徴とする。
【００１８】 第２の方法により、有機ナトリウム化合物を用いてパミドロン酸を中和し反応
溶液から結晶性パミドロン酸二ナトリウムを調製する工程は、パミドロン酸を無
水メタノール又は無水エタノール中にて還流下でナトリウムメトキシド又はナト
リウムエトキシドにより中和し、中和により生成した塩を水に溶解させて生成し
た不溶物をろ過し、ろ液を室温に放置して結晶化させ、生じた溶液をゆっくりと
冷却しろ過して結晶を得、次いで生じた結晶を常圧下にて７５〜８５℃で乾燥さ
せて結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物を得る工程を含むことを特徴とする
。
【００１９】 発明の詳細な説明 上に述べた本発明をより詳細に説明するとすれば次の通りである。
【００２０】 本発明では、従来技術に記述された生成物に比べて改善された安定性と処方特
性を有する、より重要な目標の生成物が、結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和
物を調製する工程（パミドロン酸とナトリウム化合物との中和のステップと、塩
を生成させてろ過するステップと、結晶化のステップと、結晶を採取するステッ
プと、生成物を乾燥するステップとを含む一連の手順であって、本生成物が本発
明の目的に適するように特異的に計画され、それによって安定性を改善する含水
量を最低限に抑え、さらにまた所望の生成物の収率を増加させるように効果的に
計画されたもの）を用いることによって調製される。本発明の工程より調製され
た結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物の含水量は、１７．０〜２０．０重量
％であることが確認された。従来技術による既知の方法で調製されたパミドロン
酸二ナトリウムは、５水和物と同様の２４％又はそれ以上の高い含水量を持ち、
これはそれらが室温以上の貯蔵温度で脱水されかねず、またそれらをソフトカプ
セルのような経口製剤に処方することができない恐れがあるという点で問題があ
る。これに対して、本発明による含水量１７．０〜２０．０重量％のパミドロン
酸二ナトリウム３〜４水和物は、新規かつ革新的な物質であり、これにより上に
述べたような従来技術に含まれる問題を即座に解決することができる。
【００２１】 本発明による新規なパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物は、三水和物と四
水和物の混合物の状態で調製される。過去において結晶性パミドロン酸二ナトリ
ウム五水和物はその無水物又は一水和物から四水和物までのそれよりも一層優れ
た安定性を有することが知られていた。このような従来技術において知られてい
たこととは逆に、本発明者らは比較実験例１の結果に示されるようにパミドロン
酸二ナトリウム３〜４水和物が五水和物より一層安定である、という事実を見出
した。
【００２２】 、パミドロン酸二ナトリウム五水和物は結晶が水溶液中で生成されるパミドロ
ン酸二ナトリウム水和物を室温で乾燥することにより、従来技術において知られ
ている方法で得ることができるのということはすでに知られている。しかしなが
ら、本発明のようにより低含水量を有する水和物を調製するためには、調製のた
めの条件が従来技術のそれとは異なっていなければならない。特に、本発明に適
合するパミドロン酸３〜４水和物の結晶を得るために、塩形成後、それを７５〜
８５℃、好ましくは約８０℃で２又は３時間乾燥させた。これは、塩が五水和物
を調製する工程と比較してより高い温度に維持されなければならないことを意味
する。これは、本発明による工程中の乾燥段階が水素結合で安定に結合した水分
子だけが存在するように生成物中の不安定な非結合性水分子を除くためであるこ
とを意味する。この点で、それはパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物が五水
和物より一層安定であるという一つの証拠である。本発明による３〜４水和物が
一層安定であるというもう一つの証拠は、水分子が化合物の構造中で安定な環構
造（五水和物の構造より一層安定である）を効果的に形成することを特徴とする
構造特性によって説明される。ゆえに、結晶性パミドロン酸二ナトリウムの３〜
４水和物がパミドロン酸二ナトリウム五水和物より一層安定であるという事実は
、それらの化学構造の観点から次のように比較して示すことができる：
【００２３】
【化２】
【００２４】 上に述べたように、本発明の方法によって調製された結晶性パミドロン酸二ナ
トリウム３〜４水和物は、パミドロン酸ナトリウム五水和物に比べて卓越した安
定性を有し、長期貯蔵の間に内容及び含水量等を含む物理特性に変化がなく、し
たがって、この３〜４水和物は注射可能な製剤のほかソフトカプセルのような容
易に使用できる製剤に処方することができる。
【００２５】 本発明による工程は次のように分けられた各段階で一層詳細に説明される。
【００２６】 第一に、水酸化ナトリウムによるパミドロン酸を中和する工程はｐＨ範囲７．
５〜８．５、好ましくは８．１〜８．３で行われ、それはパミドロン酸二ナトリ
ウムを調製するため及び反応不純物の亜リン酸１水素ナトリウム及びリン酸１水
素ナトリウムを除外するためである。中和が完了すると反応溶液中の不溶性の固
形生成物をろ別してろ液をイソプロパノールのようなアルコール溶媒で希釈し、
次いで０℃以下に冷却する。生じた固体は約９０℃に保った炉中で乾燥してパミ
ドロン酸二ナトリウムを得る。
【００２７】 上述の、中和反応の結果得られたパミドロン酸二ナトリウムを約９０℃の熱水
中に溶解する。次いで溶液を常温に放置して結晶を沈澱させる。 従来技術で慣用的に用いられるパミドロン酸二ナトリウムの結晶化の一般的な方
法では、溶液は約７５℃に加熱し次いで５５℃に冷却して結晶のファーストクロ
ップを得、次いでゆっくり２０〜２５℃に冷却してさらに結晶化を起こさせる。
しかし、そのような場合、温度が低いため大量の溶媒を必要とし、したがって収
率は低下する。加えて、中和が所望のｐＨレベルの正確な調節無しに行われるの
で、モノナトリウム又はトリナトリウム塩が生成する可能性があり、また亜リン
酸１水素ナトリウム又はリン酸１水素ナトリウム、すなわち不純物が最終生成物
中に混じる可能性がある。さらに、ろ過工程を省略するために反応の間に生じた
不溶性不純物を除去することができず最終生成物に対して品質の観点から何らか
の問題を惹起する。これに対して、本発明では結晶化が少量の溶媒により高温で
行われるため高収率が得られ、またｐＨレベルが正確に調節される結果モノナト
リウム又はトリナトリウム塩は生成されず、さらに亜リン酸１水素ナトリウム又
はリン酸１水素ナトリウム、すなわち不純物は最終生成物中に混じらない。した
がって最終生成物を高品質に保つことができる。
【００２８】 さらに、本発明は実質上反応の間に生成した不溶性不純物をろ過法によって除
去することによって、再結晶ステップの時間を最低限に抑えかつ反応生成物の純
度と品質を改善することができる。沈澱した結晶をろ過によって集めた後大気圧
下で７５〜８５℃にて乾燥すると、最適化された３〜４水和物が得られる。これ
は、過酷な条件下でさえ安定である。
【００２９】 上述の方法に替えて、有機ナトリウム化合物としてナトリウムアルコキシド、
好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドを用いて本発明の３
〜４水和物調製することもできる。これは水酸化ナトリウムを使用する方法に比
べて一層進歩した方法である。
【００３０】 この方法では、上記の方法とは異なり、パミドロン酸は無水メタノール又は無
水エタノールの存在下ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドによりｐ
Ｈ調節無しに還流温度で中和される。この方法は非水系で、溶媒として無水メタ
ノール又は無水エタノールを用い、良好な反応性を有する有機ナトリウム化合物
としてナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドを使用する。この結果、
ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド２モルに対しパミドロン酸1モ
ルの割合で定量的な反応を行うことができる。とりわけ、反応を還流温度で行う
ので反応温度の制御に困難がない、反応が定量的に進行するため塩の調製のため
にｐＨ調節を必要としない、さらに、生成物がメタノール又はエタノールに不溶
であることから非常に高収率で得ることができるといった理由により、本発明は
、従来の方法に比較して簡単な方法及び経済的な観点から見て多くの利点を有す
る。
【００３１】 本発明の上記二つの方法により、結晶性パミドロン酸二ナトリウムを、三水和
物及び四水和物の混合物に相当する含水量１７．０〜２０．０重量％、好ましく
は１７．０〜１８．５重量％に調製することができる。含水量１６．２％が三水
和物に相当し、また含水量２０．５％が四水和物に相当することを考えれば、本
発明により得られた含水量１７．０〜２０．０％は三水和物と四水和物の間の含
水量を表す。結晶学の観点から、このことは本発明の水和物が三水和物と四水和
物の混合物の形で調製されると考えられる。
【００３２】 上述のように、従来の方法により調製された五水和物に比較して、本発明によ
る３〜４水和物は簡単な方法により高い収率と純度で有利に調製され、またとり
わけ、著しく低い含水量と安定な構造特性のため卓越した安定性を有する。実際
、比較安定試験、Ｘ−線回折パターン分析及び熱重量分析の結果から本発明によ
る３〜４水和物が既知の五水和物よりも一層安定である、ことが確認された。し
たがって本発明による３〜４水和物は、従来の五水和物を用いては処方するのに
困難であったソフトカプセル製剤に処方することができ、このようにして本発明
による３〜４水和物は経口投与用に有利な処方の形で調製することができる。
【００３３】 本発明を、実施例を用いてより詳細に解説するが、本発明の範囲を限定するこ
とを意図するものではない。
【００３４】 実施例１ パミドロン酸（５０ｇ）を９０℃で１２．５％ｐ／ｖ（部／容量）の熱水酸化
ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）に溶解し混合物をｐＨ７．５〜８．５に調節した
。溶液をろ過することにより不溶物を除去する。イソプロパノール（４００ｍｌ
）を撹拌しつつ、これにろ液を添加する。混合物を０℃に冷却し、ろ過して９０
℃にて炉中で乾燥させ、白色のパミドロン酸二ナトリウム（５５．８ｇ、収率９
４％）を得る。
【００３５】 得られたパミドロン酸二ナトリウムを約９０℃の熱水（９０ｍｌ）に添加して
完全に溶解させ、常温で撹拌しながら放置して、結晶化した懸濁液が得られる。
結晶化した懸濁液を０℃に冷却してろ過し、冷水で洗浄し、８０℃にて常圧で乾
燥させて、結晶性パミドロン酸二ナトリウム（６５ｇ、収率９５％）が得られる
。 得られた結晶性パミドロン酸二ナトリウムの含水量をカールフィッシャー法で分
析することにより含水量は１７．２０％である。
【００３６】 実施例２ パミドロン酸２３．５ｇを無水メタノール３００ｍｌに加える。９５％ナトリ
ウムメトキシド１１．３７ｇをゆっくりと添加し反応混合物を還流しながら１２
時間反応させる。反応混合物を０℃に冷却してろ過し、６０℃にて炉中で乾燥さ
せて、白色の（３−アミノ−１-ヒドロキシプロパン）ビスホスホン酸二ナトリ
ウム２７．５ｇを得る（収率９７．９％）。
【００３７】 得られたパミドロン酸二ナトリウム（２７．５ｇ）を水（６１ｍｌ）に添加し
混合物を９５℃に加熱したのち、不溶物をろ過する。ろ液を徐々に常温に冷却す
ることにより結晶化した懸濁液が得られる。結晶化した懸濁液を０℃に冷却し同
温で２時間かき混ぜ、ろ過して冷水で洗浄して、ファーストクロップを得る。ろ
液を１５ｍｌに濃縮し０℃以下に冷却し、上と同じ方法で処理して、セカンドク
ロップを得る。２つのクロップを合わせて７５〜８５℃で乾燥させ、結晶性パミ
ドロン酸二ナトリウム３〜４水和物３１．７ｇ（収率９２．７％：含水量１８．
５０％）を得る。
【００３８】 実施例３ パミドロン酸２３．５ｇを無水エタノール４００ｍｌに添加する。９６％ナト
リウムメトキシド１４．１８ｇをゆっくりと添加し反応混合物を環流しながら１
６時間反応させる。反応混合物を０℃に冷却してろ過し、８０℃にて炉中で乾燥
させ、白色の（３−アミノ−１-ヒドロキシプロパン）ビスホスホン酸二ナトリ
ウム２８．０ｇ（収率９９．６％）を得る。
【００３９】 得られたパミドロン酸二ナトリウム（２８．０ｇ）を水（６２ｍｌ）に添加し
、混合物を９５℃に加熱した後、不溶物をろ過する。ろ液を徐々に常温に冷却す
ることにより結晶化した懸濁液を得る。結晶化した懸濁液を０℃に冷却し２時間
同温でかき混ぜ、ろ過し、冷水で洗浄してファーストクロップを得る。ろ液を１
５ｍｌに濃縮し、０℃以下に冷却し、上と同様の方法で処理したのちセカンドク
ロップを得る。２つのクロップを合わせ、７５℃〜８５℃で乾燥させて、結晶性
パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物３２．３ｇ（収率９４．４％：含水量１
８．２１％）を得る。
【００４０】 比較実施例 韓国特許公報第９４−８１７号（米国特許第４，７１１，８８０号に対応）の
実施例１の方法。
【００４１】 実質上無水の３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸二
ナトリウム７４．２ｇをかき混ぜながら７５°に加熱した脱塩水５００ｍｌに溶
解する。溶液を結晶化が始まるまで減圧下にゆっくりと濃縮し（およそ水３７５
ｍｌが溜去したのちこの結晶化が起こる）、混合物を攪拌しながらゆっくりと室
温に放置冷却する。一夜放置後、混合物を１時間氷浴中でかき混ぜ、吸引ろ過し
、少量の氷冷水で洗浄して、およそ２０ｍｂａｒ下にて室温で重量一定となるま
で乾燥する。以上により、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸二ナトリウムが結晶水を含む新規な結晶変態（変態Ｅ）の形で得られる
。 この変態は表１のＸ−線回折パターンの格子間隔（ｄ−値）及び相対的ライン感
度（強度）によって特徴付けられる。この変態は約２４．１〜２４．５％の含水
量と５水和物の構造を有する。
【００４２】
【表１】
【００４３】 実験例１ 上記実施例２で調製されたパミドロン酸二ナトリウム水和物に対する安定性試
験を行った。試験結果は次の通り。 １．試験材料： （１）無水パミドロン酸二ナトリウム （２）実施例２で調製されたパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物（含水量１
８．５０％） （３）パミドロン酸二ナトリウム５水和物（含水量２４．４１％） ２．試験法： （１）無水パミドロン酸二ナトリウム１．０００〜１．２００ｇを正確に秤量し
１５試料を調製した。 （２）パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物１．０００〜１．２００ｇを正確
に秤量し１５試料を調製した。 （３）パミドロン酸二ナトリウム５水和物１．０００〜１．２００ｇを正確に秤
量し１５試料を調製した。 （４）試験は次の条件下で行われた： １）温度（Ｔ）及び湿度（相対湿度：ＲＨ） ｉ）２４℃、５０％ＲＨ、 ii）４０℃、０％ＲＨ iii）４０℃、７５％ＲＨ ２）時間： ｉ）１週、ii）２週、iii）３週、iv）４週、ｖ）５週 （５）試験が実施されたのち、各試料を減圧下（５ｍｍＨｇ以下）１５０℃で５
時間乾燥して損失重量を秤量し含水量を決定した。
【００４４】 試験の結果を表２に記載した。値は含水量（％）を示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】 試験結果に示されているように、３〜４水和物（含水量：１８．５０）及び５
水和物（含水量：２４．４２）の含水量は４０℃、０％ＲＨ及び４０℃、７５％
ＲＨの条件下では安定に維持された。しかしながら、５水和物の場合、含水量（
２４．４１％）の一部が２４℃、５０％ＲＨの条件下で１週から失われ５水和物
は３〜４水和物となる。無水型の場合２４℃、０％ＲＨの条件下では安定に維持
されるが、２４℃、５０％ＲＨの条件下では水を吸収して一水和物、二水和物に
変換され始め、４週後ついには３〜４水和物になる。４０℃、７５％ＲＨの条件
の場合も、一水和物、二水和物に変換され始め、３週後３〜４水和物になる。こ
れらの結果から、すべての場合、パミドロン酸二ナトリウム水和物は安定な３〜
４水和物に変換される傾向を有することと、実施例２で得られた３〜４水和物は
構造的に最も安定であることとが分かった。
【００４７】 実験例２ 実施例２で調製された３〜４水和物の物理的特性を確かめるため、Ｘ−線回折
パターンの格子距離（ｄ−値）及び相対的ライン強度をＲｉｇａｋｕ Ｄ／Ｍａ
ｘ−ＩＩＩＢ Ｘ−線回折計（ＸＲＤ）を用いてステップサイズ０．０１２を２
θ５から２θ５０まで、スキャン速度３．０００及び時間２．０００の条件で測
定した。試験結果を図１ａ及び図１ｂに示す。３〜４水和物に対する熱重量分析
（ＴＧＡデータ）はＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ２９５０ＴＧＡサ
ーマルアナライザー（ＴＧＡ）を用いて行われた。３〜４水和物の損失重量は室
温から５００℃まで１０℃／ｍｉｎの昇温勾配により測定された。結果を図２に
示した。
【００４８】 図１ａ及び図１ｂで示されるように、３〜４水和物の２θ１１．２８８、１３
．０６５及び１６．６７６における比較的強いピークが確認できた。図２の結果
から分かるようにもし無水のパミドロン酸二ナトリウムの分解温度が２２１〜２
２８℃であることを考えれば水の損失は安定であると認められている５０℃の比
較的高い温度から始まり、水損失は２２１．１１℃までで１８．１０５（１４．
２６％＋３．８４５％、測定誤差±３％）である。本発明の水和物は３〜４水和
物であることが示されている。
【００４９】 実験例３ ソフトゼラチンカプセル（１２５ｍｇ）を実施例２及び比較実施例のパミドロ
ン酸二ナトリウムからそれぞれ通常のソフトカプセル製造法により調製した。ソ
フトカプセルを、一定の温度及び湿度（２４℃、５０％ＲＨ）に制御されている
チャンバー中に６ヶ月間貯蔵した。ソフトカプセルの安定性を特質、色又は形状
の変化を視察により試験した。実施例２の試料の場合変化は全く観察されない。
しかしながら、比較実施例の試料は形状（水の放出により部分的に崩壊）、色及
びカプセル内部の結露現象に変化があった。したがって、実施例２の水和物は比
較実施例試料のそれに比べて安定性において遙かに優れていた。
【００５０】 上に十分に述べているように、本発明においては、パミドロン酸二ナトリウム
の製造方法は少量の溶媒を用い高温で又は安定な還流温度で行われ高収率を与え
る。中和は特異的な条件下で行われるので、モノナトリウム又はトリナトリウム
塩は生成されず、また、亜リン酸１水素ナトリウム又はリン酸１水素ナトリウム
が最終生成物中に混じらない。さらに、本発明はろ過工程により反応の間に生じ
た不溶性不純物を実質的に除去し結果として再結晶段階を最低限に抑えることが
でき、かつ、反応生成物の純度と品質を改善することができる。特に、形成され
た塩は７５〜８５℃にて常圧下で乾燥されるので、含水量１７．０〜２０．０％
を有し三水和物及び四水和物の混合物の状態にあるパミドロン酸二ナトリウム水
和物が結晶として調製される。この水和物は３〜４水和物に相当し既知の五水和
物よりも構造的に遙かに安定な結晶性化合物である。それは貯蔵中又は調剤処方
として用いられるとき有効期間を延長することができまた注射のほかソフトカプ
セルのような使い易い経口製剤に加えて処方することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】 図１ａは、実施例２で調製された３〜４水和物に対するＸ−線回折
パターンの格子間隔（ｄ−値）及び相対的ライン強度を例示する。
【図１ｂ】 図１ｂは、図１ａに対応するデータの数値を例示する。
【図２】 図２は、実施例２で調製された３〜４水和物に対する熱重量分析デー
タ（ＴＧＡデータ）を示すグラフを図解する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 19/02 19/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ユン、ヨー−スップ 大韓民国、スウォン ジョンジィ−ドウ 441−390、ゴンセオン−グ、ゴンセオン− ドン、1267、ハンセン アパートメント、 809−706 Ｆターム(参考） 4H050 AA02 AD15 AD30 【要約の続き】

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １７．０〜２０．０重量％の含水量を有し、結晶学の観点から見て三水和物及
    び四水和物の混合物の状態にある結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物
    。
  2. 【請求項２】 水酸化ナトリウムによるパミドロン酸の中和をｐＨ７．５〜８．５の範囲で行
    うステップと、 中和後に生成する不溶物をろ過し、ろ液にイソプロパノールを添加して塩を生
    成させるステップと、 生じた塩を水に溶解させ常温に放置して結晶を生成させるステップと、 生じた結晶化溶液を冷却しろ過して結晶を得るステップと、 生じた結晶を常圧下にて７５〜８５℃で乾燥させて結晶性パミドロン酸二ナト
    リウム３〜４水和物を得るステップとを備えることを特徴とする結晶性パミドロ
    ン酸二ナトリウム３〜４水和物の製造方法。
  3. 【請求項３】 上記水和物が、１７．０〜２０．０％の含水量を有し、かつ、三水和物及び四
    水和物の混合物の状態にあることを特徴とする請求項２記載の結晶性パミドロン
    酸二ナトリウム３〜４水和物の製造方法。
  4. 【請求項４】 ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドによるパミドロン酸の中和を
    無水メタノール又は無水エタノール中にて還流温度で行うステップと、 生じた塩を水に溶解させ不溶物をろ過するステップと、 生じた溶液を常温に放置して結晶を生成させるステップと、 生じた結晶化溶液をゆっくりと冷却しろ過して結晶を得るステップと、 生じた結晶を常圧下にて７５〜８５℃で乾燥させて結晶性パミドロン酸二ナト
    リウム３〜４水和物を得るステップとを含むことを特徴とする、有機ナトリウム
    化合物を用いる中和反応を含む結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物の
    製造方法。
  5. 【請求項５】 上記水和物が、１７．０〜２０．０％の含水量を有し、かつ、三水和物及び四
    水和物の混合物の状態にあることを特徴とする請求項４記載の結晶性パミドロン
    酸二ナトリウム３〜４水和物の製造方法。
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