KR100812528B1 - 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 - Google Patents
리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 a) 케톤 또는 에테르로 이루어진 군으로 부터 선택된 친수성 유기용매와 물의 혼합용매를 제공하는 단계; b)리세드론산과 나트륨염기를 a)의 혼합용매에 첨가하여 물에 대한 친수성 유기 용매의 백분율이 0.01~34%인 리세드로네이트 나트륨 용액을 제공하는 단계; c) 상기 용액을 45℃~70℃에서 반응시켜 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 핵화 및 결정성장을 수행하는 단계; 및 d) 상기 결정 용액을 여과하거나, 냉각 한후 여과하여 결정을 수득하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법을 제공한다. 본 발명은 결정 형태의 핵화를 유도하기위한 추가의 pH조정 단계 또는 반응 혼합물을 분당 정확한 온도로 냉각시키기 위한 램프 시스템을 요하지 않으므로, 일반적인 산업적 제조에 용이하게 적용될 수 있다.
리세드로네이트 나트륨염, 헤미펜타히드레이트, 2.5수화물, 에테르, 케톤
Description
도 1은 본 발명의 실시예1에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 X-선 회절 분광도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예1에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 비교예1에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 X-선 회절 분광도를 나타낸 것이다.
도 4는 비교예1에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 비교예2에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 모노히드레이트와 헤미펜 타히드레이트 혼합물의 X-선 회절 분광도를 나타낸 것이다.
도 6은 비교예2에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 모노히드레이트와 헤미펜타히드레이트 혼합물의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 리세드로네이트[Risedronate, (1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산)]나트륨 염의 헤미펜타히드레이트를 선택적으로 결정화하는 방법에 관한 것이다.
골(bone)질환 및 칼슘 대사질환은 골다공증, 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 골용해성 골 전이, 진행성 골화성 근염, 전신성 석회 침착증, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염 및 기타 염증성 질병을 포함한다. 골다공증은 골 무기물의 점진적인 손실을 특징으로 하는 질환이다. 이는 강화된 골 취약성 및 골절 위험의 증가를 유발하는 골 조직의 구성적 열화 및 낮은 골량(bone mass)을 특징으로 한다. 골다공증의 치료의 목적은 칼슘 흡수를 개선시키고 칼슘의 뇨 배설을 감소시켜서 제2 부갑상선 기능항진증을 역전시키는 것이다. 이와 관련하여, 칼슘 보충제가 진행성 골다공증을 처치하는 데 광범위하게 사용되고 있으며, 대표적인 칼슘 보충제로 비스포스포네이트가 있다. 구체적으로 에티드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트 및 리세드로네이트[Risedronate, (1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산)]와 같은 비스포스포네이트 등이, 골다공증, 파제트 질환(Paget's disease) 및 이소성 화골(heterotropic ossification)등과 같은 골(bone)질환 및 칼슘 대사 질환의 치료에 유용하다고 알려져 있다.
이 중, 리세드로네이트(1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산) 나트륨염은 골다공증 치료용으로 Actonel이라는 상품명하에 현재 시판되고 있으며, 모노히드레이트(1수화물), 헤미펜타히드레이트(2.5수화물) 및 무수물의 3가지의 수화 상태의 동질이상체로 존재한다고 공지되어 있다.
동질이상체는 열역학적 특성이 상이하므로, 열적모세관 융점, 열 중량 분석(TGA), 시차 주사 열량분석(DSC) 및 시차 열 분석(DTA)과 같은 기법에 의해 실험실에서 확인된다. 또한, 동질이상체는 동질이상체의 각기 다른 분광학적 특성으로 인해 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외선(IR) 분광법으로 확인되며, 동질이상체의 각기 다른 결정 구조 차이로 인해 X-선 회절분석법(XRD)을 통해 X-선 회절패턴으로 확인된다.
동질이상체는 결정 구조의 차이로 인해 수성 매질 중에서 용해 속도가 크게 달라질 수 있다. 이러한 활성 성분의 용해 속도 차이는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부과하기 때문에 치료 결과를 다르게 할 수 있다. 또한, 화합물의 고체 상태 형태는 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이들 중 하나의 결정을 선택적으로 결정화하는 방법이 요구된다.
대한민국 등록특허 제549038(이하, 특허 ‘549038호’라 한다)호에는 리세드로네이트 나트륨의 헤미펜타히드레이트 및/또는 모노히드레이트를 함유하는 조성물 및 이들을 포함하는 선택적 제조 공정이 개시되어 있다. 구체적으로, 리세드로네이트 나트륨을 수용액내에서 제조 후 특정온도에서 이소프로판올을 첨가하여 헤미히드레이트와 모노히드레이트를 제조하는 공정이 개시되어 있다. 한편, 상기의 방법은 리세드로네이트 나트륨 수용액에 이소프로판올을 일정량 첨가한 후 단계적으로 조절된 냉각과정을 거쳐 헤미펜타히드레이트 만을 제조할 수 있다. 이러한 제조 방법은 이소프로판올의 첨가 시 용매조성의 변화로 결정화 시스템 내 화학적 쇼크의 원인이 된다. 또한 이소프로판올의 첨가 시 온도변화로 인한 열적 쇼크를 방지하기 위해 내부온도(60℃)를 유지하여 첨가하며, 2시간에 걸쳐 결정화 시스템을 분당 약 0.1℃ 내지 약2℃의 속도로 냉각하여 헤미펜타히드레이트를 제조한다. 그러나, 이러한 결정화 시스템의 열적, 화학적 쇼크 가능성 및 섬세한 온도의 조작은 상업적인 대량 생산 적용 시 안정한 재현에 제약을 받게 되며, 이로 인해 우연적 또는 우발적으로 원치 않는 모노히드레이트가 생성될 수 있다.
대한민국 공개특허 제2006-0054297(특허 ‘54297호’)호에는 특허 '549038호'에 기재된 이소프로판올의 혼합 수용액 내에서의 제조방법에 있어 우연적 또는 우발적으로 리세드로네이트의 나트륨염의 모노히드레이트 형성에 대응하는 방법이 기술되어있다. 보다 자세히는‘리세드로네이트 수화물 형태가 용매 기재의 핵화 단계보다는 pH조정 단계가 이용되는 방법에서 선택적으로 조절될 수 있다’라고 기시되어 있다. 상기의 제조방법은 이소프로판올 첨가 시 결정화시스템의 용매조성 변화로 인한 화학적 쇼크를 방지하기위해 이소프로판올과 물의 혼합 수용액을 사용하였다. 그러나 이 혼합 수용액 내에서 용해도를 높이기 위해 과량의 나트륨염기를 사용하며, 염산수용액을 가하여 리세드로네이트 나트륨 염이 형성되는 pH(4.7~5.0)를 조정하는 단계를 거친다. 또한 상기 수용액의 온도를 조절하여 헤미펜타히드레이트를 유도하는 과정에서 모노히드레이트가 혼합되어 발생 할 수 있다. 이 경우 추가로 일정온도를 유지하여 헤미펜타히드레이트로 전환시키는 단계를 반복하는 추가 과정이 도입되어, 안정적으로 헤미펜타히드레이트를 얻기 위해서는 많은 단계를 거치게 되는 단점을 지니고 있다.
대한민국 공개특허 제2004-0101447호(특허 ‘101447호’)에는 용매 조성에 의해 '549038호’에서 언급한 헤미펜타히드레이트(A형)의 제조방법의 확인과 X-선 회절분석법, 적외선(IR) 분광법, 열 중량 분석을 추가로 개시하고 있다. 또한 신규한 동질이상체로서 함습에 있어 안정한 모노히드레이트(B형), 2나트륨염(B1)과 동 질이상체 리세드로네이트(BB,C,D,E,F,G,H) 의 선택적 결정화가 기술되어 있다. 더욱 상세히는 리세드로네이트 나트륨염을 메탄올이나 에탄올의 혼합 수용액내에서 제조함으로서 헤미펜타히드레이트외의 동질이상체를 제조하는 방법과 수중에서 동질이상체를 헤미펜타히드레이트로 전환하는 방법이 기술되어 있다. 또한, 모노히드레이트 및 헤미펜타히드레이트가 X-선 회절분석, 열 중량 분석 및 적외선(IR) 분광법에 의해 추가로 특성화되어 있다. 그러나, 물을 이용해 결정형을 변화시키는 상기의 방법은 헤미펜타히드레이트를 얻기 위해서 신규한 동질이상체(B형,BB형+A형,D형)의 리세드로네이트 나트륨을 얻어야 하는 단점과 낮은 수율(11%~50%)의 결과를 보인다.
이에, 본 발명자는 상기 종래의 제조방법의 단점을 극복하여 제조공정이 보다 간단하면서 우수한 수율을 제공하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트를 선택적으로 결정화 하는 방법을 연구하였다. 그러던 중, 본 발명자는 용매 조성, 핵형성 및 결정성장 온도의 조절을 통해 결정화 시스템에 대한 화학쇼크 또는 열쇼크의 가능성을 제거하여 리세드로네이트 나트륨염의 여러 결정형 중에서, 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트를 선택적으로 결정할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하게 되었다.
[용어의 정의 및 사용]
하기는 본 명세서에서 사용된 용어의 정의를 나열한 것이다:
본 명세서에서 사용된 용어 ‘리세드로네이트’ 는 1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산을 나타내며, 하기의 구조를 갖는다:
리세드로네이트 나트륨의 실험식은 C7H10NO7P2Na이다.
본 명세서에서 사용된 용어 'RH' 및 '%RH'는 관용적인 의미로서, 대기의 상대 습도 비율(%)을 의미한다. 실온은 약 25℃의 온도를 의미한다.
본 명세서에서 측정량과 관련하여 사용된 용어 '약'은, 당업자가 측량 또는 측정하고, 측정 장치의 측량 객관성 및 정확성을 이용하여 같은 정도의 주의를 기울여서 실시하였을 때 예상할 수 있는 측정량의 편차를 나타내는 것이다.
본 발명은 리세드로네이트(1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸리덴 비스포스폰산)나트륨염의 헤미펜타히드레이트(2.5수화물)의 선택적 결정화 방법을 제공한다. 이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 발명은, a) 케톤 또는 에테르로 이루어진 군으로 부터 선택된 친수성 유기용매와 물의 혼합용매을 제공하는 단계; b)리세드론산과 나트륨염기를 a)의 혼합용매에 첨가하여 물에 대한 친수성 유기 용매의 백분율이 0.01~34%인 리세드로네이트 나트륨 용액을 제공하는 단계; c) 상기 용액을 45℃~70℃에서 반응시켜 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 핵화 및 결정성장을 수행하는 단계; 및 d) 상기 결정 용액을 냉각하여 결정을 수득하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 단계 b)는 가열단계를 포함할 수 있다. 바람직한 반응 온도는 45℃~70℃이고, 가장 바람직한 온도는 45℃~55℃이나, 리세드로네이트 및 나트륨염기를 반응 용매에 용해시기키 위해 70℃ 이상의 온도로 가열할 수도 있다.
본 발명 단계 b)에서 사용되는 나트륨염기는 당업자에게 알려진 Sodium(Na+)를 제공하는 유기 또는 무기염이다. 예를 들어, NaOH, Na2CO3 , NaHCO3등 이 있으며, 가장 바람직한 나트륨 염기는 NaOH 이다. 본 발명에 사용되는 나트륨 염기는 유기 용매, 수용액, 또는 유기용매 및 수용액의 혼합용매에 용해된 형태일 수 있 다. 예를 들어, 유기용매 및 수용액의 혼합용매에 사용되는 유기용매는 친수성 유기용매일 수 있으며, 특히 케톤 또는 에테르류의 친수성 유기용매가 바람직하다. 예를 들어, 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 등이 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 나트륨 염기는 고체 상태로 첨가될 수 있다. 또한, 나트륨 염기는 일부씩, 또는 연속적으로 첨가할 수 있다.
본 발명의 단계 a)에서 사용되는 친수성 유기용매는 당업자에게 널리 알려진 케톤 또는 에테르 류에 포함되는 친수성 유기용매이다. 바람직하게는 1,4-디옥산, 아세톤 및 테트라히드로퓨란이다. 또한, 본 발명의 단계 a)에서 물에 대한 친수성 유기용매의 백분율은 0.01% 내지 34%인 것이 바람직하며, 14% 내지 17%인 경우 더욱 바람직하며, 15%인 경우 가장 바람직하다. 하기 표 1은 본 발명의 실시 형태에서, 친수성 유기용매 종류 및 전체 용질 내 친수성 유기용매의 비(%v/v)를 달리 했을 때, 생성되는 리세드로네이트 나트륨의 모노히드레이트 및 헤미펜타히드레이트의 생성여부를 나타낸다. 여기서, 환류 매체의 조성은 부피/부피(약어, v/v) 기준으로 표시한다. 즉, 50%v/v는 대략 동일한 부피의 혼합물을 의미한다.
[표 1]
| 친수성 유기용매 전체 용질 내 친수성 유기용매의 비 (%, v/v) | 1,4-디옥산 (1,4-Dioxane) | 아세톤 (Acetone) | 테트라히드로퓨란 (THF) |
| 0 (물 100%) | H | ||
| 5 | H | H | H |
| 10 | H | H | H |
| 15 | H | H | H |
| 35 | H+M | H+M | H+M |
| 60 | H+M | H+M | H+M |
| 75 | H+M | H+M | H+M |
| 95 (물 5%) | H+M | H+M | M+리세드론산 |
* 상기 표 1에서 H는 헤미펜타히드레이트(2.5수화물)를, M은 모노히드레이트(1수화물)를 나타낸다.
본 발명의 단계 b)에서 사용되는 수산화나트륨(리세드론산에 대한 1당량)(고체 또는 용매에 용해된 형태 모두 포함) 및 리세드론산이 용해된 혼합 용매의 총 부피는 중요하지 않으나, 바람직하게는 사용된 리세드론산 1g당 약 10㎖ 내지 약 20㎖이다. 또한, 본 발명의 단계 c)는 반응시간이 0.5~30시간인 것이 바람직하다. 리세드론산과 수산화나트륨은 용매에 첨가된 후 약 0.5~1시간 이내 핵형성을 한다. 그러나, 필요시 핵화 과정을 원활히 수행하기 위해 헤미펜타히드레이트의 결정종을 첨가할 수 있다. 또한, 45~70℃를 유지하면서, 0.5∼30시간, 바람직하게는 12~16시간 동안 교반하여 결정을 성장시킬 수 있다. 결정의 크기를 조절하기 위해 교반과정을 생략할 수 있다.
또한, 본 발명은 결정 성장이 이루어진 온도에서 결정용액을 여과하여 최종 목적물을 수득할 수 있다. 또는 결정용액을 냉각 여과하여 최종 목적물을 수득할 수 있다. 냉각 여과는 결정 성장이 이루어진 혼합물을 0℃~25℃로 냉각하여 수행한다. 또한, 결정 성장이 이루어진 혼합물을 실온(25℃) 근처인 20℃~30℃으로 냉각한 다음, 추가로 약 15℃미만, 가장 바람직하게는 약 5℃ 근처인 0℃~10℃로 냉각하여 여과 또는 원심분리로 수거할 수 있다. 다만, 결정성장 후 냉각 속도 또는 최종 온도는 조제자에 의해 임의로 조절될 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 리세드로네이트 나트륨은 10% 내지 90% 상대습도(RH)의 대기에 노출시킨 함습 조건에서 수분함량은 12.0% 내지 약 13.9%로 안정한 헤미히드레이트의 형태를 유지한다. 또한, 본 발명의 방법으로 제조된 리세드로네이트 나트름은 약 8.9, 12.2, 12.9, 13.5, 15.4, 15.7, 27.8, 28.1, 31.3°의 2θ값에서 X-선 회절각에 의해 특성화된다.
본 발명의 실시 형태는 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란과 같은 친수성 유기용매와 물의 혼합용액을 사용하며 핵형성 및 결정성장의 온도를 일정하게 유지한 후 냉각하여 리세드로네이트 나트륨염을 헤미펜타히드레이트의 형태로 선택적으로 생성한다.
따라서, 본 발명은 화학적쇼크를 방지한다. 동질이상체의 특징적인 형태를 갖는 리세드로네이트 나트륨의 제조에서 추가의 타용매 첨가는 결정화시스템의 용매조성이 변하는 화학적 쇼크 발생을 야기시켜 모노히드레이트 결정 형성의 원인이 될 수 있다. 그러므로 바람직한 본 발명의 실시형태는 용매조성의 변화로 인한 화학적쇼크를 방지하기 위해 균일한 혼합 용매를 사용하여 리세드로네이트 나트륨을 제조한다. 이는 용해도를 낮추기 위한 용매를 첨가하지 않으므로 추가로 발생할 수 있는 화학적쇼크를 방지한다.
또한, 본 발명의 방법은 결정 형성시 발생하는 열적 쇼크를 방지한다. 핵형성이나 핵형성 이후 결정성장이 충분히 수행되기 전 급격한 온도 변화는 결정화 시스템의 열쇼크 원인이 되므로 충분한 결정화가 수행되기까지 일정온도를 유지하여 결정 형성 시 발생되는 열쇼크를 차단하므로, 모노히드레이트의 형성 원인을 차단한다.
이하, 하기 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 제조방법을 예시할 뿐이며, 본 발명의 보호범위를 제한하지 않는다.
[실시예]
하기 실시예에 의해 형성된 리세드로네이트 나트륨의 헤미히드레이트 동질이상체 확인은 X-선 회절법에 의한 X-선 회절패턴과 KF(Karl Fisher)법에 의한 수분함량으로 확인하였다.
하기 실시예에서 이용한, X-선 회절 분석은 회전 측정기와 고체 상태 검출기가 구비된 BRUKER AXS의 분말 X-선 회절계 모델 D8 FOCUS(2.2KW)를 이용하여 분석 범위 5°~40°, 분당 3°의 조사속도 조건하에서 업계에 공지된 방법으로 측정하였다. 또한, KF(Karl Fisher)법에 의한 수함량 측정은 Metrohm의 모델 682 Titroprocessor를 이용하여 측정한 값이다.
실시예
1 : 본 발명의 제조방법에 따른
리세드로네이트
나트륨염의
헤미펜타히드레이트
결정형 제조
1,4-디옥산/물(16%v/v, 39㎖)의 혼합용매 용해되어 있는 리세드론산(4.0g) 현탁액에 수산화나트륨(570mg, 1당량)이 용해되어 있는 수용액(3.5㎖)을 55℃에서 첨가하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물 혼합물을 실온으로 냉각시켰으며, 빙조(ice bath)를 이용하여 추가 냉각시켰다. 그리고 침전물을 여과하였으며, 1,4-디옥산/물(50%v/v, 10㎖)을 이용하여 여과물을 세척하여 표제의 화합물을 수득하였다. 수득량 3.72g(75.2%), 수함량 13.1%
또한, 상기 실시예에서 얻은 결정형의 X선 분말 회절은 도1과 같으며, 적외선 흡수분광 스펙트럼(FT-IR)은 도2와 같다.
실시예
2 : 본 발명의 제조방법에 따른
리세드로네이트
나트륨염의
헤미펜타히드레이트
결정형 제조
아세톤/물(16%v/v, 1.2L)의 혼합용매에 용해되어 있는 리세드론산(120.0g) 현탁액에 수산화나트륨(17.0g, 1당량)이 용해되어 있는 수용액(110㎖)을 50℃에서 5분간 첨가하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 50~55℃에서 14시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 추가 냉각을 빙조에서 수행하였으며 10℃에서 침전물을 여과하였다. 그 후, 여과물을 아세톤/물(50%v/v, 100㎖)로 세척하여 표제의 화합물을 수득하였다. 수득량 94.4g(63.6%), 수함량 13.2%
실시예
3 : 본 발명의 제조방법에 따른
리세드로네이트
나트륨염의
헤미펜타히드레이트
결정형 제조
테트라히드로퓨란/물(17%v/v, 36㎖) 혼합용매에 용해되어 있는 리세드론산(4.0g) 현탁액에 수산화나트륨(570mg, 1당량)이 용해되어 있는 수용액(4㎖)을 50℃에서 첨가하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 빙조를 이용하여 추가 냉각을 하였으며 5℃에서 침전물을 여과하였다. 그 후, 여과물을 테트라히드로퓨란/물(50%v/v, 5㎖ x 2)로 세척하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득량 2.76g(55.8%), 수함량 13.1%
실시예
4 : 본 발명의 제조방법에 따른
리세드로네이트
나트륨염의
헤미펜타히드레이트
결정형 제조
아세톤/물(10%v/v,11.8㎖) 혼합용매에 용해되어 있는 리세드론산(1.0g) 현탁액에 수산화나트륨(145mg, 1당량)을 55℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50~55℃에서 16시간 동안 교반하고 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 빙조를 이용하여 추가 냉각을 하였으며 5℃에서 침전물을 여과하였다. 그 후, 여과물을 아세톤/물(50%v/v, 5㎖)로 세척하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득량 620mg(50.2%), 수함량 12.6%
실시예
5 : 본 발명의 제조방법에 따른
리세드로네이트
나트륨염의
헤미펜타히드레이트
결정형 제조
리세드론산(4.0g)과 수산화나트륨(570mg, 1당량)을 1,4-디옥산/물(15%v/v, 43㎖)의 혼합용매에 45℃에서, 첨가하였다. 혼합액을 70℃로 가열하여 용해하였다. 반응 혼합물을 45℃로 냉각시기고, 이 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 빙조를 이용하여 추가 냉각을 하였으며, 침전물을 여과하였다. 그 후, 여과물을 1,4-디옥산/물(50%v/v, 10㎖)로 세척하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득량 3.65g(73.9%), 수함량 12.8%
비교예
1 : 대한민국 등록특허 제549038호에 따른
리세드로네이트
나트륨염의
헤미펜타히드레이트
제조
60℃에서 물(32.8㎖)중 리세드론산(4.0g)의 현탁액에 수산화나트륨(830mg, 1.4당량)을 가하여 혼합용액의 pH를 5.0으로 조정하였다. 생성된 용액의 온도를 60℃로 유지하면서 이소프로판올(7.1㎖)을 적가하였다. 내부온도를 60℃에서 4시간 동안 유지하고, 이어서 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 분당 0.3~0.5℃의 속도로 서서 히 냉각하여 핵형성을 수행하였다. 상온에서 침전물을 수획하고, 헤미펜타히드레이트를 형성한다.
수득량 1.85g(37.5%), 수함량 13.2%
비교예
2 :
모노히드레이트와
헤미펜타히드레이트
혼합물 제조
물(2.3㎖)중의 수산화나트륨(570mg, 1당량)용액을 50℃에서 아세톤(44㎖) 중 리세드론산(4.0g)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도를 유지하면서 16시간 동안 교반하고 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 추가 냉각은 빙조에서 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과하였다. 아세톤(30㎖)으로 세척하여 생성물을 수획 후 건조한다.
수득량 4.2g, 수함량 6.3%.
실험예
1 : 본 발명의 제조방법에 따라 제조된
헤미펜타히드레이트의
수분함량의 미변화 확인
상기 실시예로부터 얻어진 리세드로네이트 나트륨(200mg)을 80%(±5%) 상대습도 및 40℃에서 페트리접시에 뿌려 1주일 동안 보관한 후, 수분함량을 측정하였다.
[표 2]
| 결정형 | 수분함량(%) | ||
| 4시간 후 | 7일 후 | ||
| 실시예 1 | H | 13.1 | 13.4 |
| 실시예 2 | H | 13.2 | 13.5 |
| 실시예 3 | H | 13.1 | 13.6 |
| 실시예 4 | H | 12.6 | 13.5 |
| 비교예 1 | H | 13.2 | 13.7 |
| 비교예 2 | M+H | 6.3 | 8.8 |
* 상기 표 2에서, H는 헤미펜타히드레이트(2.5수화물)를, M은 모노히드레이트(1수화물)를 나타낸다.
본 발명은 용매 조성, 핵형성 및 결정성장 온도의 조절을 통해 결정화 시스템에 대한 화학쇼크 또는 열쇼크의 가능성을 제거하여 리세드로네이트 나트륨염의 여러 결정형 중에서, 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트를 선택적으로 제조하는 효과가 있다. 또한, 본 발명은 결정 형태의 핵화를 유도하기위한 추가의 pH조정 단계 또는 반응 혼합물을 분당 정확한 온도로 냉각시키기 위한 램프 시스템을 요하지 않으므로, 일반적인 산업적 제조에 용이하게 적용될 수 있다.
Claims (9)
- a) 케톤 또는 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택된 친수성 유기용매와 물의 혼합용매를 제공하는 단계;b) 리세드론산과 나트륨염기를 a)의 혼합용매에 첨가하여 물에 대한 친수성 유기 용매의 백분율이 0.01~34%인 리세드로네이트 나트륨 용액을 제공하는 단계;c) 상기 용액을 45℃~70℃에서 반응시켜 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 핵화 및 결정성장을 수행하는 단계; 및d) 상기 결정 용액을 여과하거나, 냉각한 후 여과하여 결정을 수득하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 a)단계에서 친수성 유기용매가 1,4-디옥산, 아세톤 및 테트라히드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 a)단계에서 물에 대한 친수성 유기용매의 백분율이 14% 내지 17%인 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 b) 단계는 a)의 혼합용매를 45℃~70℃로 가열하는 과정을 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 b)단계에서 상기 나트륨염기는 NaOH, Na2CO3 및 NaHCO3로 이루어진 군으로부터 선택되어 고체 또는 용액형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 c)단계에서 반응온도가 45~55℃인 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 c)단계에서 반응시간이 0.5~30시간인 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 반응시간이 12~16시간인 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 d)단계의 냉각을 0℃ ~ 25℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 선택적 결정화방법.
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| KR1020070036138A KR100812528B1 (ko) | 2007-04-12 | 2007-04-12 | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 |
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| KR1020070036138A KR100812528B1 (ko) | 2007-04-12 | 2007-04-12 | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 |
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Family Applications (1)
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| KR1020070036138A KR100812528B1 (ko) | 2007-04-12 | 2007-04-12 | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 |
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| KR20020071976A (ko) * | 2000-02-01 | 2002-09-13 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 헤미펜타히드레이트 또는 모노히드레이트로서의3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의선택적 결정화 방법 |
| US20050215793A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Chemi Spa | Amorphous 3-pyridil-1-hydroxyethyliden-1, 1-biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof |
| KR20060054297A (ko) * | 2003-07-30 | 2006-05-22 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 리세드로네이트의 결정 구조의 조절 방법 |
| US20060148762A1 (en) | 2002-10-25 | 2006-07-06 | Zentiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
-
2007
- 2007-04-12 KR KR1020070036138A patent/KR100812528B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020071976A (ko) * | 2000-02-01 | 2002-09-13 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 헤미펜타히드레이트 또는 모노히드레이트로서의3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의선택적 결정화 방법 |
| US20060148762A1 (en) | 2002-10-25 | 2006-07-06 | Zentiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| KR20060054297A (ko) * | 2003-07-30 | 2006-05-22 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 리세드로네이트의 결정 구조의 조절 방법 |
| US20050215793A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Chemi Spa | Amorphous 3-pyridil-1-hydroxyethyliden-1, 1-biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof |
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