KR100961822B1

KR100961822B1 - 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비스포스폰산 나트륨염의순수한 다형체 제조방법

Info

Publication number: KR100961822B1
Application number: KR1020070097902A
Authority: KR
Inventors: 라비산카르 바라수브라마니암; 안안쓰람 파라메시와란; 풀라 라오 폴사니; 시얌순데르 쉔누말라
Original assignee: 플레밍 레보레이토리스 리미티드; (주)에스터코퍼레이션
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2007-09-28
Publication date: 2010-06-08
Also published as: KR20080030515A

Abstract

본 발명은 수용액중 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노나트륨염 2.5수화물과 폴리에틸렌 글리콜과 반응시키는 단계, 그 반응물을 교반시키는 단계, 냉각시키는 단계, 그 형성된 결정을 여과시키는 단계 및 최종적으로 알코올로 세척하는 단계를 포함하는, 수용액중의 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염 2.5수화물과 글리콜을 반응시켜 리세드로네이트 모노나트륨염의 안정한 무수물 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.

리세드로네이트 나트륨염 무수물, 글리콜

Description

3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비스포스폰산 나트륨염의 순수한 다형체 제조방법{PROCESS FOR PREPARING A PURE POLYMORPHIC FORM OF 3-PYRIDYL-1-HYDROXYETHYLIDINE-1,1-BISPHOSPHONIC ACID SODIUM SALT}

본 발명은 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1,-비스포스폰산 나트륨염(리세드로네이트 나트륨염; Risedronate Sodium)의 다형체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 독점적으로 글리콜을 사용하여 리세드로네이트 나트륨염의 안정한 무수물 형태를 제조하는 방법을 제공한다.

3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드론산 모노나트륨염)과 같은 비스포네이트 염은 뼈 및 칼슘 대사와 관련된 질환의 치료에 사용되어 왔다. 이런 질환에는 골다공증, 부갑상샘기능항진증, 고칼슘혈증, 악성종양, 골형성 뼈 전이증(ostolytic bone metastases), 근육염, 진행성 골화근육염, 석회증, 전신성 관절염, 신경염, 건염 및 다른 염증성 질환이 포함된다. 모든 비포스포네이트가 동일한 생물학적 활성을 나타내지는 않는다. 비스포스포네이트 중 일부는 독성과 관련하여 심각한 부작용을 나타낸다. 비스포스포네이트의 염 및 수화물 형태는 비스포스포네이트의 용해도 및 생체이용율을 변화시킨다.

리세드로네이트의 모노나트륨염은 3개의 결정성 수화상태:무수화물, 일수화물, 2.5수화물를 가진다: 이것은 미국특허 제6,410,520호에 개시되어 있으며, 이 문헌에는 또한 선택적 결정화에 의한 일수화물 및 2.5수화물의 제조방법이 개시되어 있다.

리세드로네이트의 다양한 결정형태 B,C,D,E,F,G 및 H의 제조방법은 유럽특허 EP149250 및 그것의 대응 미국특허인 제2003-0195170호에 개시되어 있다.

본 발명은 효율적이고 산업적으로 이용 가능한 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염의 안정한 무수물 형태의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 목적은 높은 수율과 높은 순도로 리세트로네이트 나트륨염의 안정한 무수물 형태를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 경제적 요구를 만족시키고 생태학적으로 안전하며, 산업상 이용 가능한 리세드로네이트 나트륨의 안정한 무수물의 단순화된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 바람직한 결정성을 가지며 물의 함량이 1.0%미만인 안정한 무수물형태의 결정성 리세드로네이트 나트륨염을 제공하는 것이다.

본 발명은 글리콜을 사용하여 리세드로네이트 나트륨염의 안정한 무수물형태의 향상된 제조방법을 제공한다.

본 출원인은 글리콜을 사용하여 리세드로네이트 모노나트륨 2.5수화물을 바람직하게 안정한 무수화물 형태로 전환시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 원료 리세드론산(raw risedronic acid)을 글 리콜을 사용하여 안정한 무수물 형태로 전환시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 약70 내지 170℃ 온도에서 리세드로네이트 모노 나트륨염 2.5수화물과 글리콜을 사용하여 리세드로네이트 모노나트륨염의 안정한 무수물 형태를 제조하는 향상된 방법을 제공한다.

본 발명의 추가적 측면에서는, 리세드로네이트 나트륨의 안정한 무수물 형태의 제조에 있어서 여과된 생성물을 실온에서 알콜올로 세척(washing)하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는, 리세드로네이트 모노 나트륨염의 안정한 무수물형태를 C1-C3 탄소원자를 갖는 알코올을 사용하여 제조하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염의 안정한 무수물 형태의 제조방법을 제공한다:

(a) 수용액중 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염 2.5수화물에 글리콜을 약 70 내지 85 ℃에서 첨가한 후, 약 95 내지 110℃로 온도를 상승시키는 단계,

(b)그 반응물을 100 내지 170℃에서 20 내지 40분 동안 교반시키는 단계,

(c) 그 반응물을 20 내지 40℃로 냉각시키는 단계,

(d) 냉각시켜 수득된 결정을 여과시키는 단계 및

(e) C1-C3 알코올로 세척함(washing).

본 발명의 또 다른 측면은, 다음 단계를 포함하는 원료(raw) 리세드론산과 폴리에틸렌 글리콜을 실온에서 반응시켜 리세드로네이트 모노 나트륨염의 안정한 무수물을 제조하는 방법을 제공한다:

(a) 수용액중 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산을 염기성용액을 이용하여 pH 6-7로 맞추고, 원치 않는 노란색 물질을 여과한 후에, 여과물을 아세트산으로 pH 4.4-4.6으로 맞춘 다음, 글리콜을 첨가한후 170℃까지 가열하는 단계,

(c) 그 반응물을 20 내지 40℃로 냉각시키는 단계,

(d) 냉각시켜 수득된 결정을 여과시키는 단계,

(e) C1-C3 알코올로 세척하는 단계.

본 발명에서 사용되는 글리콜(glycol)은 당업자에게 알려진 글리콜이라면 모두 가능하며, 구체적으로 폴리에틸렌글리콜(PEG 200, 400, 600 내지 6000), 모노에틸렌글리콜이 있다. 바람직하게는 PEG 200, 모노에틸렌글리콜이 바람직하다.

본 발명의 방법은 수용액 중 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염 2.5 수화물을 약 70 내지 85 ℃, 바람직하게는 약 70 내지 80℃, 가장 바람직하게는 75℃에서 폴리에틸렌글리콜을, 바람직하게는 PEG 200을 첨가하여 비스포스폰산 모노 나트륨염의 안정한 무수물 형태를 제조하는 것에 특징이 있다.

본 발명은 또한 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산과 폴리에틸렌글리콜을, 바람직하게는 PEG 200과 반응시키고 170℃까지 가열시켜, 비스포스폰산 모노 나트륨염의 안정한 무수물 형태를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에서, 반응물의 교반을 위한 단계(b)에서의 반응 온도는 약 100 내지 170℃이며, 바람직하게는 100 내지 165℃이다.

본 발명에서, 반응물의 교반을 위한 단계(b)에서의 반응 시간은 약 20 내지 40분이며 바람직하게는 약 30분이다.

본 발명에서, 단계(c)에서 냉각온도는 약 20 내지 40℃이고 바람직하게는 약 25 내지 30℃이다.

본 발명에서, 단계(d)에서 수득된 결정을 세척하기위해 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올과 같은 C1-C3탄소의 알코올이 단계(e)에서 사용되며, 바 람직하게는 메탄올이 사용된다.

본 발명에서, 원료 리세드론산의 pH6-7로의 조절은 당업계에서 수용액의 pH조절을 위해 사용되는 염기 또는 염기용액이면 모두 가능하고, 바람직하게는 수산화나트륨 용액에 의해 맞추어진다.

본 발명의 리세드로네이트 나트륨염 무수물 제조방법은 생태학적으로 안전하며, 산업상 손쉽게 이용 가능하고, 물의 함량이 1.0%미만인 안정한 무수물형태의 결정성 리세드로네이트 나트륨염을 제공하는 효과가 있다.

다음의 예는 본 발명의 설명을 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 보호범위를 이해하는데 한정짓는 것은 아니다.

실시예 : 1

3- 피리딜 -1- 히드록시에틸리딘 -1,1- 비포스폰산 모노나트륨염 무수물 형태의 제조:

3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염 2.5 수화물(제조사: Fleming laboratories, 제조국: 인도)(10g)을 실온에서 40ml의 물에 첨가하였다. 그후 온도를 75℃로 상승시켰다. 그 후, 약30g의 PEG 200(제조사:Vasudha chem, 제조국:인도)을 첨가하고, 반응 온도를 100℃로 상승시켰다. 그리고, 반응물을 100 내지 105℃에서 30분간 교반시킨 후, 25 내지 30℃로 냉각시켰다. 그 수득된 결정을 여과한 후 10ml의 메탄올로 세척하여 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염의 무수물을 7.50g(수율 86.2 %)수득하였다. 제조된 무수물의 Karl Fischer 수분함량측정기(제조사: Polmon, 모델명: MI450, 측정조건: 메탄올:피리딘=4:1(v/v) 용매에 시료 0.2g을 녹여 사용함)로 측정한 수분함량은 1.0 % w/w이하였으며, 순도는 HPLC(컬럼: Alspe Anion 150x4.67 micron, UV 262nm)로 99.70 %였다. 제조된 무수물의 FTIR, ¹H-NMR, TGA(모델명: TGA Q500 V6.4, 반응 조건:300℃까지 2.00℃/min으로 상승시킴)및 X-선 회절 스펙트럼은 도1, 도2, 도3 및 도4와 같다.

실시예 : 2

3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염 2.5 수화물(20g)을 실온에서 80ml의 물에 첨가하였다. 그 후 온도를 75℃로 상승시켰다. 그 후, 약50g의 PEG 200(제조사:Vasudha chem, 제조국:인도)을 첨가하고 반응 온도를 100℃로 상승시켰으며, 물을 증류시켜 110℃까지 상승시켰다. 또한 50g의 PEG200을 다시 첨가하고 물을 증류시켜 반응물의 온도가 160℃가 되게 하였다. 반응물을 160 내지 165℃에서 30분동안 교반시키고, 25 내지 30℃로 냉각시켰다. 그 수득된 결정을 여과하고 60ml의 메탄올로 세척하여 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모 노 나트륨염의 무수물을 86.2% 수율로 얻었다. 제조된 무수물의 Karl Fischer 수분함량측정기(제조사: Polmon, 모델명: MI450, 측정조건: 메탄올:피리딘=4:1(v/v) 용매에 시료 0.2g을 녹여 사용함)로 측정한 수분함량은 1.0%w/w이며, IR, ¹H-NMR 및 TGA 스펙트럼은 실시예 1에서 제조된 것과 동일하였다. 또한, 순도는 HPLC로 측정시 99.7% 였다.

실시예 : 3

3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산(원료 리세드론산)(20g)을 실온에서 100ml의 물에 첨가하였다. 그리고 용액의 pH를 6-7로 수산화나트륨용액을 이용하여 조절하였다. 원하지 않는 노란색 물질을 여과하고 그 여과물을 다시 아세트산으로 pH 4.4-4.6으로 맞추었다. 80g의 PEG 200을 첨가하고 가열하고 물을 증류시켜 반응물의 온도가 160℃가 되게 하였다. 반응물을 160 내지 165℃에서 30분동안 교반시키고, 25 내지 30℃로 냉각시켰다. 그 수득된 결정을 여과하고 60ml의 메탄올로 세척하여 수분함량이 1.0%w/w 미만인 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염의 안정한 무수물을 18g(수율 83.5%)수득하였다. 제조된 무수물의 Karl Fischer 수분함량측정기(제조사: Polmon, 모델명: MI450, 측정조건: 메탄올:피리딘=4:1(v/v) 용매에 시료 0.2g을 녹여 사용함)로 측정한 수분함량은 1.0% w/w이며, IR 및 ¹H-NMR은 실시예 1에서 제조된 것과 동일하였다. 또한, 순도는 HPLC로 측정한 결과 99.60%였다.

실험예1 : 안정성 확인

실시예1에서 제조된 리세드로네이트 모노 나트륨염 무수물을 40℃,상대습도(RH) 75%± 5 및 25℃ 상대습도 60%± 5에서 90일 동안 개방된 조건(open condition)하에서 보관하였으며, 보관 10일마다 생성물의 수분함량을 Karl Fischer 수분함량측정기로 측정하였다(표 2).

표 2.

RH%	온도	1일	10일	20일	30일	40일	50일	60일	70일	80일	90일
60± 5	25℃	0.58	0.60	0.60	0.62	0.64	0.72	0.73	0.76	0.78	0.80
75± 5	40℃	0.60	0.61	0.63	0.64	0.66	0.72	0.74	0.77	0.79	0.80

즉, 상기 표2에 나타난 결과에 비추어볼 때, 본 발명에 따라 제조된 리세드로네이트 모노 나트륨 무수화물은 매우 안정하다.

도1은 실시예1에서 제조된 리세드로네이트 모노 나트륨염의 무수물의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도2는 실시예1에서 제조된 리세드로네이트 모노 나트륨염의 무수물의 ¹H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도3은 실시예1에서 제조된 리세드로네이트 모노 나트륨염의 무수물의 TGA 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도4는 실시예1에서 제조된 리세드로네이트 모노 나트륨염의 무수물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.

Claims

하기 단계를 포함하는 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염의 안정한 무수물의 제조방법:

(a) 수용액중 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염 2.5수화물에 글리콜(glycol)을 약 70 내지 85 ℃에서 첨가한 후, 95 내지 110℃로 온도를 상승시키는 단계,

(b) 그 반응물을 100 내지 170℃에서 20 내지 40분 동안 교반시키는 단계,

(c) 그 반응물을 20 내지 40℃로 냉각시키는 단계,

(d) 냉각시켜 수득된 결정을 여과시키는 단계 및

(e) C1-C3 알코올로 세척(washing)시키는 단계.
하기 단계를 포함하는 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 모노 나트륨염의 안정한 무수물의 제조방법:

(a) 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비포스폰산 수용액을 염기성용액을 이용하여 pH 6-7로 맞추고, 원치 않는 노란색 물질을 여과한 후에, 여과물을 아세트산으로 pH 4.4-4.6으로 맞춘 다음, 글리콜을 첨가한 후 100 이상 170℃까지 가열하는 단계,

(b) 그 반응물을 150 내지 170℃에서 20 내지 40분 동안 교반시키는 단계,

(c) 그 반응물을 20 내지 40℃로 냉각시키는 단계,

(d) 냉각시켜 수득된 결정을 여과시키는 단계 및

(e) C1-C3 알코올로 세척(washing)하는 단계.
제1항 및 제2항에 있어서, 글리콜이 PEG(polyethtylene glycol)200, 400, 600 내지 6000인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계(a)의 글리콜이 PEG 200 이고 이의 첨가 온도가 70 내지 80 ℃인 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 단계(a)의 PEG 200의 첨가 온도가 75℃인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계(a)에서의 상승된 반응물의 온도가 105 내지 110℃인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계(b)의 반응물의 교반온도가 165℃인 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(c)의 반응물 냉각온도가 25 내지 30℃인 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(e)에서 단계(d)에서 수득된 결정을 세척하는 알코올이 메탄올인 제조방법.
제2항에 있어서, 단계(a)에서 염기성 용액이 수산화나트륨용액인 제조방법.
제2항에 있어서, 단계(a)에서 반응물의 가열온도가 160℃인 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계(e)에서 수득된 리세드로네이트 모노 나트륨염이 안정한 무수물 형태인 제조방법.
제1항 또는 제2항에 따라 제조된 리세드로네이트 모노 나트륨염의 안정한 무수물.