EA027231B1 - Способ получения бисфосфоновых кислот - Google Patents
Способ получения бисфосфоновых кислот Download PDFInfo
- Publication number
- EA027231B1 EA027231B1 EA201300893A EA201300893A EA027231B1 EA 027231 B1 EA027231 B1 EA 027231B1 EA 201300893 A EA201300893 A EA 201300893A EA 201300893 A EA201300893 A EA 201300893A EA 027231 B1 EA027231 B1 EA 027231B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- phosphorylation
- mixture
- phosphorus trichloride
- unsaturated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- -1 bromine anhydride Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- QAFBDRSXXHEXGB-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CN=C1 QAFBDRSXXHEXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому способу получения бисфосфоновых кислот общей формулы (I), отличающемуся тем, что при фосфорилировании используют реагент, который подходит для получения галогенангидрида кислоты.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения бисфосфоновых кислот общей формулы (I), отличающемуся тем, что при фосфорилировании используют реагент, который подходит для получения галогенангидрида кислоты.
ОН
027231 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения бисфосфоновых (также называемых дроновыми) кислот формулы (I) он
он
I, в которой К представляет собой насыщенную или ненасыщенную СгС4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из Ν, О, 8;
насыщенную или ненасыщенную С^Сщ-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из Ν, О, 8;
алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом;
а также к способу получению содержащих такие кислоты фармацевтических композиций.
Уровень техники
Бисфосфонаты способны ингибировать остеолиз, их терапевтическое использование впервые начало изучаться в 1960-ых годах. С того времени было доказано, что бисфосфонаты эффективны при лечении остеопороза, болезней Педжета, метастаз рака молочной железы в кости и некоторых опухолей.
Бисфосфонаты обычно синтезируют путем реакции между производными карбоновых кислот и трихлоридом фосфора в присутствии фосфористой кислоты. Трихлорид фосфора обычно берут в избытке, и это приводит к интенсивному образованию газообразного НС1.
В международной патентной заявке ^О 2006134603 описывается способ, в котором используют 4,6 молярного эквивалента трихлорида фосфора в присутствии 4,6 молярного эквивалента фосфористой кислоты.
В международной патентной заявке Ж.) 2008056129 описывается способ, в котором при фосфорилировании используют 2 молярных эквивалента трихлорида фосфора и 1,5 молярного эквивалента фосфористой кислоты. В способе, описанном в международной патентной заявке Ж.) 07016982, которая относится только к золендроновой кислоте, фосфористую кислоту не используют, но ее получают в реакционной смеси ίη ы1и, и, таким образом, фосфористую кислоту используют в 6-кратном избытке.
В патентных публикациях ЕР 0275821 и Ж.) 2007109542 описываются способы, в которых вместо фосфористой кислоты используют фосфорную кислоту и трихлорид фосфора используют в 3-кратном избытке.
Как представляется в свете технической литературы, присутствие фосфористой кислоты или фосфорной кислоты при фосфорилировании является необходимым.
Существует потребность в разработке нового способа, в котором реагенты использовались бы только в том количестве, которое является необходимым, в результате чего такой способ был бы экономичным, легко осуществимым на практике и безвредным, а требующие интенсивной обработки побочные продукты образовывались бы в малом количестве.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения бисфосфоновых кислот формулы
о=р—он он ϊ, в которой К представляет собой насыщенную или ненасыщенную С1-С4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из Ν, О, 8;
насыщенную или ненасыщенную С1-С10-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из Ν, О, 8;
алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом;
а также к способу получения содержащих такие кислоты фармацевтических композиций.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения разработали новый способ получения бисфосфоновых кислот, в котором нет необходимости использовать избыток источника фосфора и в котором оптимизировано использование исходных материалов. С экономической точки зрения такой способ намного более эффективен, чем предшествующие способы, известные из уровня техники.
Авторам изобретения удалось уменьшить образование вторичных продуктов, не уменьшая выход
- 1 027231 по сравнению с известными способами.
Во время экспериментов авторы изобретения к своему удивлению обнаружили, что для фосфорилирования фосфористая кислота вовсе не требуется. Более того, при использовании реагента, подходящего для образования галогенангидрида кислоты, требуется меньшее количество трихлорида фосфора, и продукт получается с хорошим выходом. Еще один преимуществом заявляемого способа является более короткое временя реакции и меньшее количество используемого растворителя. Кроме того, вследствие уменьшенного количества трихлорида фосфора значительно уменьшается образование газообразного НС1.
Данный результат является удивительным, поскольку в соответствии с технической литературой фосфорилирование требует присутствия фосфористой кислоты в качестве источника фосфора помимо трихлорида фосфора.
Авторы изобретения разработали новый способ, который позволяет получать бисфосфоновые кислот в промышленном масштабе экономически и экологически выгодным образом.
В соответствии с настоящим изобретением карбоновую кислоту формулы (II)
II, в которой К представляет собой насыщенную или ненасыщенную С1 -С4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из Ν, О, 8;
насыщенную или ненасыщенную С1-С10-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбираемых из Ν, О, 8;
алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом, преимущественно (1Н-имидазол-1ил)метильную группу или (З-пиридил)метильную группу;
вводят в реакцию с реагентом, который подходит для образования галогенангидрида кислоты в традиционно использующемся при фосфорилировании растворителе, с последующим добавлением в реакционную смесь трихлорида фосфора для проведения фосфорилирования. Полученную смесь гидролизуют водой, а затем целевой продукт получают путем доведения рН до необходимого значения.
В способе по изобретению в качестве традиционно используемых при фосфорилировании растворителей могут быть использованы, например, хлорбензол, сульфолан, метансульфокислота.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве растворителя используют метансульфокислоту.
В соответствии со способом по настоящему изобретению соотношение между растворителем и исходным соединением может варьироваться в диапазоне от 1:1 до 20:1.
В соответствии с настоящим изобретением реагенты, использующиеся для получения галогенангидрида кислоты, представляют собой соединения, которые подходят для получения галогенангидрида карбоновой кислоты из карбоксильной кислоты в результате нуклеофильного замещения.
В способе по настоящему изобретению в качестве галогенангидрида кислоты могут быть получены хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты, преимущественно с использованием дифосгена, трифосгена, мезилхлорида, оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора и их бромсодержащих аналогов.
В настоящем изобретении используемая температура может варьироваться в диапазоне 25-120°С, преимущественно 40-100°С.
Из соединений, полученных описанным выше способом по изобретению, известными методами можно получать фармацевтические композиции.
Полученные продукты были проанализированы с использованием автотитратора МеИ1ег-То1ебо, установки для жидкостной хроматографии Адйеи! 1100, калориметра 81ιίιη;·ι6ζιι И8С-50.
Далее изобретение проиллюстрировано с использованием примеров. Однако эти примеры предназначены только для иллюстрации изобретения и не должны восприниматься в качестве ограничения настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение [1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты
6,3 г (0,05 моль) имидазол-1-илуксусной кислоты растворяют в 14 мл метансульфокислоты при перемешивании. По истечении 30 мин перемешивания добавляют 5,9 г (0,020 моль) трифосгена и реакционную смесь нагревают до 80°С. По истечении 4 ч покапельно добавляют 9,2 мл (0,11 моль) трихлорида фосфора, после чего смесь перемешивают в течение 16 ч при 80°С. На следующий день смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после этого покапельно добавляют 36 мл воды. Смесь нагревают до 105-110°С, а затем перемешивают в течение 5 ч. После этого реакционную смесь очищают с использованием 0,75 г активированного угля, а затем отфильтровывают, промывают с использованием 5 мл воды и после этого покапельно добавляют раствор ΝαΟΗ с концентрацией 10 моль/л вплоть до достижения рН 1,8. Суспензию перемешивают в течение 1 дня, после чего осажденный продукт отфильтровыва- 2 027231 ют, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 8,1 г (59%). Уровень содержания свободной кислоты 19,5%. Степень чистоты 82%.
Продукт перекристаллизовывают с использованием 5-кратного избытка НС1 с концентрацией 1н.
Выход 5,5 г (41%). Уровень содержания свободной кислоты 99%. Степень чистоты 100%.
Пример 2. Получение [1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты
4.2 г (33,3 ммоль) имидазол-1-илуксусной кислоты растворяют в 12 мл метансульфокислоты при перемешивании. По завершении растворения покапельно добавляют 3,2 мл (41,3 ммоль) мезилхлорида. Смесь перемешивают в течение 4 ч, после чего смесь нагревают до 50-60°С и к ней покапельно добавляют 6,4 мл (73,3 ммоль) трихлорида фосфора. Реакционную смесь нагревают до 70-75°С, а затем после газообразования (приблизительно 4 ч) перемешивают в течение еще 30 мин. Смесь оставляют охлаждаться, после чего покапельно добавляют 24 мл воды. Смесь нагревают до 110°С и перемешивают в течение 5 ч, после чего ее оставляют охлаждаться. Реакционную смесь очищают с использованием 0,5 г активированного угля, а затем отфильтровывают, промывают с использованием 4 мл воды и после этого покапельно добавляют 40%-ный раствор ΝαΟΗ вплоть до достижения рН 0,25. Суспензию перемешивают в течение 1 дня, после чего отфильтровывают, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 3,0 г (62%). Уровень содержания свободной кислоты 25%. Степень чистоты 93%.
Продукт перекристаллизовывают с использованием 5-тикратного избытка НС1 с концентрацией 1н. Выход 2,2 г (45%). Уровень содержания свободной кислоты 99%. Степень чистоты 100%.
Пример 3. Получение [1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты
6.3 г (0,05 моль) имидазол-1-илуксусной кислоты растворяют в 14 мл метансульфокислоты при перемешивании. По истечении 30 мин перемешивания покапельно добавляют 13,6 мл (0,16 моль) трихлорида фосфора, после чего смесь перемешивают в течение 3 ч при 80°С. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего покапельно добавляют 36 мл воды. Смесь нагревают до 105-110°С, а затем перемешивают в течение 5 ч. После этого реакционную смесь очищают с использованием 0,75 г активированного угля, а затем отфильтровывают, промывают с использованием 5 мл воды и после этого покапельно добавляют раствор ΝαΟΗ с концентрацией 10 моль/л вплоть до достижения рН 1,8. Суспензию перемешивают в течение 1 дня, после этого осажденный продукт отфильтровывают, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 10,1 г (74%). Уровень содержания свободной кислоты 23%. Степень чистоты 83%.
Продукт перекристаллизовывают с использованием 5-кратного избытка НС1 с концентрацией 1н. Выход 6,3 г (46%). Уровень содержания свободной кислоты 98%. Степень чистоты 98%.
Пример 4. Получение [1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден]бисфосфоновой кислоты
6,9 г (0,05 моль) 3-пиридилуксусной кислоты растворяют в 14 мл метансульфокислоты при перемешивании. По истечении 30 мин перемешивания покапельно добавляют 13,6 мл (0,16 моль) трихлорида фосфора. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают. По завершении газообразования перемешивание осуществляют в течение еще 30 мин (в течение приблизительно 3 ч). Смесь охлаждают и покапельно добавляют 36 мл воды. Смесь нагревают до 105-110°С, после чего ее перемешивают в течение 5 ч. Затем реакционную смесь очищают с использованием 0,75 г активированного угля, после чего смесь фильтруют. К фильтрату покапельно добавляют раствор ΝαΟΗ с концентрацией 10 моль/л вплоть до достижения рН 2. Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч, после чего отфильтровывают, промывают с использованием воды и высушивают. Выход 10,5 г (74%). Уровень содержания свободной кислоты 89%. Степень чистоты 100%.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединений формулы (I) онI где К представляет собой насыщенную или ненасыщенную С1-С4-алкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8;насыщенную или ненасыщенную С1-С10-циклоалкильную группу, которая необязательно содержит 0-5 гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8;алкильную группу, которая содержит 1-10 атомов углерода и/или 0-5 гетероатомов и которая замещена ароматическим или гетероароматическим кольцом;отличающийся тем, что карбоновую кислоту, описывающуюся формулой (II)- 3 027231II вводят в реакцию с реагентом, выбранным из дифосгена, трифосгена, мезилхлорида, оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора и их бромсодержащих аналогов, в растворителе, выбранном из хлорбензола, сульфолана и метансульфокислоты, для получения хлорангидрида или бромангидрида этой кислоты, после чего для осуществления фосфорилирования в реакционную смесь добавляют трихлорид фосфора, затем смесь гидролизуют с использованием воды, а после этого получают целевой продукт путем доведения рН до необходимого значения, причем указанный способ осуществляют без добавления фосфористой кислоты.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что К представляет собой (1Н-имидазол-1-ил)метильную группу.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что К представляет собой (З-пиридил)метильную группу.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используемый при фосфорилировании растворитель представляет собой метансульфокислоту.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что при фосфорилировании соотношение между растворителем и исходным соединением находится в диапазоне от 1:1 до 20:1.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что температура при фосфорилировании находится в диапазоне 25-120°С.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанная температура находится в диапазоне 40-100°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100071A HU230718B1 (hu) | 2011-02-08 | 2011-02-08 | Új eljárás dronsavak gyógyszeripari előállítására |
| PCT/HU2012/000009 WO2012107787A1 (en) | 2011-02-08 | 2012-02-08 | Novel process for the preparation of dronic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201300893A1 EA201300893A1 (ru) | 2014-01-30 |
| EA027231B1 true EA027231B1 (ru) | 2017-07-31 |
Family
ID=89990180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300893A EA027231B1 (ru) | 2011-02-08 | 2012-02-08 | Способ получения бисфосфоновых кислот |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2673282B1 (ru) |
| EA (1) | EA027231B1 (ru) |
| HU (2) | HU230718B1 (ru) |
| LT (1) | LT2673282T (ru) |
| PL (1) | PL2673282T3 (ru) |
| PT (1) | PT2673282T (ru) |
| WO (1) | WO2012107787A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103030661B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-12-02 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 伊班膦酸钠的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006134603A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| WO2007109542A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Albemarle Corporation | Process for manufacturing bisphosphonic acids |
| WO2008056129A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Hovione Inter Limited | Process for the preparation of biphosphonic acids and salts thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190615A (en) * | 1978-09-11 | 1980-02-26 | Betz Laboratories, Inc. | Oligomeric ester chain condensates of substituted 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid |
| DE3776880D1 (de) | 1986-11-21 | 1992-04-02 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| FR2878248B1 (fr) * | 2004-11-22 | 2007-01-12 | Surfactis Technologies Soc Par | Composes bisphosphoniques pour empecher ou limiter la fixation de macromolecules, de microorganismes et d'un biofilm sur des surfaces solides, notamment metallique ou minerales |
| PL199215B1 (pl) * | 2004-12-28 | 2008-08-29 | Politechnika Gdanska | Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej |
| AR054673A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-07-11 | Gador Sa | Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende |
-
2011
- 2011-02-08 HU HU1100071A patent/HU230718B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-08 EA EA201300893A patent/EA027231B1/ru unknown
- 2012-02-08 PL PL12716591T patent/PL2673282T3/pl unknown
- 2012-02-08 LT LTEP12716591.8T patent/LT2673282T/lt unknown
- 2012-02-08 EP EP12716591.8A patent/EP2673282B1/en not_active Revoked
- 2012-02-08 PT PT127165918T patent/PT2673282T/pt unknown
- 2012-02-08 WO PCT/HU2012/000009 patent/WO2012107787A1/en active Application Filing
- 2012-02-08 HU HUE12716591A patent/HUE031236T2/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006134603A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| WO2007109542A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Albemarle Corporation | Process for manufacturing bisphosphonic acids |
| WO2008056129A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Hovione Inter Limited | Process for the preparation of biphosphonic acids and salts thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. A. PRISHCHENKO ; M. V. LIVANTSOV ; O. P. NOVIKOVA ; L. I. LIVANTSOVA: "Reaction of substituted benzalchlorides with phosphorous acid esters", RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, NAUKA/INTERPERIODICA, MO, vol. 76, no. 5, 1 May 2006 (2006-05-01), Mo, pages 835 - 836, XP019407294, ISSN: 1608-3350, DOI: 10.1134/S107036320605029X * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2673282T (lt) | 2016-12-12 |
| EP2673282B1 (en) | 2016-11-09 |
| PL2673282T3 (pl) | 2017-05-31 |
| HUP1100071A2 (en) | 2012-09-28 |
| HU230718B1 (hu) | 2017-11-28 |
| EA201300893A1 (ru) | 2014-01-30 |
| PT2673282T (pt) | 2017-01-06 |
| EP2673282A1 (en) | 2013-12-18 |
| HUE031236T2 (en) | 2017-09-28 |
| WO2012107787A1 (en) | 2012-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7166399B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
| ES2315937T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de acido (1-hidroxi-2-(3-piridinil) etiliden)bifosfonico y de su sal monosodica semi-pentahidratada. | |
| US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
| JP5872563B2 (ja) | ２−ヒドロキシブチロラクトンを製造する方法 | |
| Keglevich et al. | Rational synthesis of Ibandronate and Alendronate | |
| JP5930930B2 (ja) | メチレンジスルホニルクロライド化合物、メチレンジスルホン酸化合物およびメチレンジスルホネート化合物の製造方法 | |
| EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| EA027231B1 (ru) | Способ получения бисфосфоновых кислот | |
| US8076483B2 (en) | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts | |
| TW202124349A (zh) | ２-鹵化苯甲酸類的製造方法 | |
| RU2214998C2 (ru) | Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения | |
| JP5220843B2 (ja) | イバンドロナートのマルチステップ合成 | |
| JP2015524426A (ja) | １−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法 | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 | |
| EP3980434B1 (en) | Process for the preparation of the polymorph f of sodium neridronate | |
| KR20020029135A (ko) | 메틸렌 비스포스폰산 염의 제조 방법 | |
| JP3385208B2 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体の新規製造法 | |
| JPS6232188B2 (ru) | ||
| US20220041574A1 (en) | Pyrazole amine reactive crystallization | |
| JP5137576B2 (ja) | １，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸のスルホン化法 | |
| SU300470A1 (ru) | СОСССГЭСНАЯПдШ;Не"ТЕАа;^^:Е ПАЯ ГИ5ЛИО"ГКЛ | |
| WO2008065542A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium | |
| JPS59112994A (ja) | １−アミノ−２−メルカプト−２−メチルプロピル−ホスホン酸および１−アミノ−２−メルカプト−２−メチルプロピル−アルキルホスフイン酸の製法並びにチアゾリジニル−ホスホン酸またはチアゾリジニル−アルキルホスフイン酸のエステル | |
| PL221457B1 (pl) | Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-aminometylofosfonowych | |
| JP2012246231A (ja) | 複素環化合物の製造方法 |