JP5220843B2 - イバンドロナートのマルチステップ合成 - Google Patents
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Description
式(IV):
で示されるN−メチル−N−ペンチル−β−アラニンを生成し、そして
続く式(IV)の化合物のビスリン酸化反応を、塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いることによって行い、そして一ナトリウム塩、一水和物を形成することを含む。
(a) N−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合して、式(II):
で示されるN−ベンジリデン−N−ペンチルアミンを生成すること;
(b) N−ベンジリデン−N−ペンチルアミンを、メチル化剤でN−メチル−N−ペンチルアミンへ変換すること;
(c) N−メチル−N−ペンチルアミンをメチルアクリラートで、
式(III):
で示されるN−メチル−N−ペンチル−β−アラニンを生成すること;
(e) 式(IV)の化合物のビスリン酸化反応を塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いて行い、そして水酸化ナトリウムの添加後、一ナトリウム塩、一水和物を形成することを含む。
a) N−ベンジリデン−N−ペンチルアミンの調製
N−ペンチルアミン100g(1,15mol)を、メタノール200mlに22℃の温度で加えた。ベンズアルデヒド121,8g(1,15mol)を加えた。混合物を還流し、次いでメタノールを留去した。残留N−ベンジリデン−N−ペンチルアミン199,8g(99,4%)を、次の工程で使用した。
硫酸ジメチル60g(475,7mmol)及びN−ベンジリデン−N−ペンチルアミン67g(382,2mmol)を、90〜100℃の温度で撹拌し、精製水117mlを混合物に加えた。生成されたベンズアルデヒドを、蒸気蒸留により除去した。ジイソプロピルエーテル133ml及び水酸化ナトリウム溶液(50%)54mlを加えた。水層を分離した。ジイソプロピルエーテルを留去した。水酸化ナトリウム片3,3gを残留物に加えて、残留水と結合させた。残留物、粗N−メチル−N−ペンチルアミンを、蒸留により精製した(29,4g;76%)。
N−メチル−N−ペンチルアミン106g(1,05mol)を、0〜5℃の温度の冷却したメタノールに加えた。アクリル酸メチル108g(1,25mol)を溶液に加え、混合物を室温で8時間撹拌した。次に、メタノールを減圧下で留去し、残留物を蒸留により精製して、N−メチル−N−ペンチル−β−アラニンメチルエステル(96,1%)188,6gを得た。
N−メチル−N−ペンチル−β−アラニンメチルエステル68,8g(367,4mmol)を、水138mlで還流することにより加水分解した。水を留去し、炭酸ジエチル300mlを加え、続いて炭酸ジエチル/水(30ml)の共沸蒸留を行って、残留水を除去した。
N−メチル−N−ペンチル−β−アラニン63gを含有する炭酸ジエチル溶液約290mlを得て、それを続くビスリン酸化反応工程に直接使用することができた。
N−メチル−N−ペンチル−β−アラニンメチルエステル68,8g(367,4mmol)を、水138mlで還流することにより加水分解した。水性反応混合物を、炭酸ジエチル3×100mlで抽出し、続いて炭酸ジエチル/水(30ml)の共沸蒸留を行って、残留水を除去した。N−メチル−N−ペンチル−β−アラニン60gを含有する炭酸ジエチル溶液約290mlを得て、それを続くビスリン酸化反応工程に直接使用することができた。
炭酸ジエチル290mlに溶解したN−メチル−N−ペンチル−β−アラニン60g、亜リン酸68g及びオキシ塩化リン45,6mlを、段階的に80℃に加熱した。加熱を続けながら反応時間2時間の後、混合物を60℃に冷却し、精製水600mlを加え、続いて水相の分離を行った。水/残留炭酸ジエチル20mlを留去した。溶液を24℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液(50%)を用いて23℃で、pHを4.4に調整した。その後、エタノール320mlを加え、結晶化を開始した。懸濁液を、21〜22℃で8時間撹拌した。次に、粗3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物を分離し、コールドエタノール/精製水(7/5)100ml、次いでアセトン/精製水(5/2)100mlで洗浄して、60℃で乾燥させた。
粗3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物97gを、精製水425mlに溶解した。水130mlを留去した。溶液を49℃に冷却し、濾過した。アセトン340mlを濾液に加え、続いて20℃に冷却し、8時間撹拌した。結晶化した純粋な3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物を、分離し、アセトン/精製水(1/1)120mlで洗浄した。次いでそれを、最初は40℃で12時間、次に60℃で46時間、減圧下乾燥させ、篩にかけて、混合した。
Claims (10)
- 式(I):
で示される3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物の製造方法であって、
該方法は、
(a) N−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合して、式(II):
で示されるN−ベンジリデン−N−ペンチルアミンを生成すること;
(b) N−ベンジリデン−N−ペンチルアミンを、メチル化剤でN−メチル−N−ペンチルアミンへ変換すること;
(c) N−メチル−N−ペンチルアミンをメチルアクリラートで、
式(III):
で示されるN−メチル−N−ペンチル−β−アラニンメチルエステルへ転換すること;
(d) N−メチル−N−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解して、
式(IV):
で示されるN−メチル−N−ペンチル−β−アラニンを生成すること;
(e) 式(IV)の化合物のビスリン酸化反応を、炭酸ジエチルの存在下で、塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いて行い、そして一ナトリウム塩、一水和物を形成すること
を含む、方法。 - 工程a)における縮合を、適切な溶媒中、40℃〜90℃の温度で実施することを特徴とする、請求項2記載の方法。
- 工程b)における変換を、80℃〜110℃の温度で実施することを特徴とする、請求項2又は3記載の方法。
- 工程b)における変換を、メチル化剤として硫酸ジメチルを用いて実施することを特徴とする、請求項2〜4記載の方法。
- 工程c)における転換を、適切な溶媒中、10℃〜65℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項2〜5記載の方法。
- 工程d)における加水分解を、水中で90℃〜100℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1〜6記載の方法。
- 工程e)におけるビスリン酸化反応に関して、N−メチル−N−ペンチル−β−アラニン/塩化ホスホリル/亜リン酸のモル比が、1,0:3,0:3,0〜1,0:1,4:2,4より選択されることを特徴とする、請求項1〜7記載の方法。
- 工程e)におけるビスリン酸化反応に関して、反応温度が、60℃〜100℃より選択されることを特徴とする、請求項1〜8記載の方法。
- 一ナトリウム塩、一水和物の形成が、水酸化ナトリウム水性溶液を用いて水性反応混合物のpHを3.5〜6,0に調整することにより達成されることを特徴とする、請求項1〜9記載の方法。
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