CN101679465A - 伊班膦酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的3－(N－甲基－N－戊基)氨基－1－羟基丙烷－1，1－二膦酸，单钠盐，一水合物的新的多步骤合成法。
Description
本发明涉及一种用于制备具有下式的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐，一水合物(伊班膦酸盐)的方法
伊班膦酸盐是最有效的抗再吸收药物之一，所述抗再吸收药物直接抑制破骨细胞活性，并提出用于控制高血钙的有效药理学备选方案。伊班膦酸盐结合到钙化骨中的羟基磷灰石上，使其耐磷酸酶的水解性溶解，从而同时抑制正常和异常的骨再吸收。该药物增加骨质量且降低骨折的风险，因此特别良好地适宜于骨和钙代谢疾病，例如，骨质疏松症或佩吉特病(EP-A0252504)。
本领域中已知许多用于制备伊班膦酸盐的方法。
WO 2006/045578公开一种用于制备伊班膦酸盐的多步骤方法，其要求在二磷酸化可以实施之前，在N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯水解后形成氢卤化物(hydrohalogenide)。已经发现所述氢卤化物的形成降低所述方法的总效率和收率。
因此，本发明的目的即是进一步地改进本领域已知方法的效率和收率。
该目的可以采用以下所描述的本发明的方法来实现。
在一个实施方案中，本发明的方法包括水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸
以及随后，借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV化合物二磷酸化并形成单钠盐，一水合物。
在进一步的实施方案中，本发明的方法包括：
(a)N-戊胺与苯甲醛缩合从而生成式II的N-苯亚甲基-N-戊胺
(b)用甲基化试剂将N-苯亚甲基-N-戊胺转化为N-甲基-N-戊胺
(c)用丙烯酸甲酯将N-甲基-N-戊胺转化为式III的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯
(d)水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸
(e)借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV的化合物二磷酸化并在加入氢氧化钠后形成单钠盐，一水合物。
本发明方法的第一个步骤a)包括将N-戊胺与苯甲醛缩合从而生成式II的N-苯亚甲基-N-戊胺。
该缩合可以在合适的溶剂例如脂族醇中，在40℃到90℃的反应温度下，优选在甲醇中在70℃到75℃下进行。
本发明方法的第二个步骤b)包括用甲基化试剂将N-苯亚甲基-N-戊胺转化为N-甲基-N-戊胺。
甲基化试剂例如甲基卤化物或硫酸二甲脂，但优选使用硫酸二甲脂。该反应通常在80℃到110℃，优选在90℃到100℃的温度下发生。所生成的苯甲醛可以任选地通过蒸汽蒸馏去除，以及所得到的N-甲基-N-戊胺可以通过本领域技术人员已知的任何方法从水相分离，例如通过加入碱以及使用适当的有机溶剂例如脂族醚，但优选使用二异丙醚从所述碱性溶液中萃取。所述产物可以更进一步加以纯化，例如通过蒸馏。
在本发明方法的第三个步骤(c)中用丙烯酸甲酯将N-甲基-N-戊胺转化为式III的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯。
该转化可以在适当的溶剂例如脂族醇、脂族醚或醚/醇混合物中，但优选在甲醇中，在10℃到65℃，优选在15℃到25℃的反应温度下进行。N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯的分离可以通过本领域技术人员已知的技术进行，例如蒸馏。
本发明方法的步骤(d)要求水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸。
该水解通常通过以下方法进行：在稀无机酸中，但优选在水中，在90℃到100℃的温度下使N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯反应，至少直到没有离析的酯可以被检测到。所述游离碱可以通过以下方法分离：蒸馏去除水分，加入合适的溶剂，优选碳酸二乙酯，以及共沸蒸馏从而去除残余水，或者通过用合适的溶剂例如用碳酸二乙酯萃取所述反应混合物且随后共沸蒸馏从而去除残余水。
由此得到的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的溶液可以直接用于随后的二磷酸化步骤。
本发明的步骤(e)包括借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV的化合物二磷酸化以及形成单钠盐，一水合物。
N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的二磷酸化可以在没有非芳香族溶剂存在或在有合适的溶剂存在下进行。优选使用溶剂。
合适的非芳香族溶剂为磷酸酯、膦酸酯或碳酸酯，优选的溶剂为碳酸二乙酯。
使用磷酰氯和亚磷酸的混合物作为磷酰化试剂。N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸/磷酰氯/亚磷酸的摩尔比通常选自1,0∶3,0∶3,0到1,0∶1,4∶2,4，优选1,0∶1,6∶2,4到1∶1,4∶2,4
在二磷酸化过程中，适宜将反应温度保持在60℃到100℃，优选80℃到90℃的范围内。
在所述反应混合物水解之后，在使用非芳香族溶剂的情况下，理想的是通过从所述水相分离来去除。
为了分离3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸的单钠盐，一水合物，在20℃到25℃范围内的温度下，用氢氧化钠水溶液将剩余的含水反应混合物的pH值调节到3,5至6,0，优选4,4至4,5。
可以将由此得到的伊班膦酸盐在合适的溶剂例如脂族醇/水或脂肪酮/水，优选在乙醇/水和丙酮/水中结晶。
实施例：
a)N-苯亚甲基-N-戊胺的制备
在22℃的温度下将100g(1,15mol)N-戊胺加至200ml甲醇中。加入121,8g(1,15mol)苯甲醛。将所述混合物回流，接着蒸馏出甲醇。将所剩余的N-苯亚甲基-N-戊胺199,8g(99,4％)用于下一步骤。
b)N-甲基-N-戊胺的制备
将60g(475,7mmol)硫酸二甲脂和67g(382,2mmol)N-苯亚甲基-N-戊胺在90-100℃的温度下搅拌，并将117ml纯水加至所述混合物中。通过蒸汽蒸馏去除所生成的苯甲醛。加入133ml二异丙醚和54ml氢氧化钠溶液(50％)。分离所述水层。蒸馏出二异丙醚。将3,3g氢氧化钠碎片加至所述剩余物中从而结合残余水。所述剩余物，粗N-甲基-N-戊胺通过蒸馏加以纯化(29,4g；76％)。
c)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯的制备
将106g(1,05mol)N-甲基-N-戊胺加至温度为0-5℃的经冷却甲醇中。将108g(1,25mol)丙烯酸甲酯加至所述溶液中并在室温下搅拌所述混合物8小时。然后，在真空下蒸馏出甲醇并通过蒸馏纯化所述剩余物从而得到188,6g N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯(96,1％)
d1)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的制备(蒸馏法)
通过与138ml水一起回流将68,8g(367,4mmol)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯水解。蒸馏出水并加入300ml碳酸二乙酯，接着通过碳酸二乙酯/水(30mL)的共沸蒸馏去除残余水。获得大约290ml含有63g N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的碳酸二乙酯溶液，其可以直接用于随后的二磷酸化步骤。
d2)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的制备(萃取法)
通过与138ml水一起回流将68,8g(367,4mmol)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯水解。用3×100ml碳酸二乙酯萃取所述含水反应混合物，接着通过碳酸二乙酯/水(30mL)的共沸蒸馏去除残余水。获得大约290ml含有60g N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的碳酸二乙酯溶液，其可以直接用于随后的二磷酸化步骤。
e)3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐，一水合物的制备
将溶解于290ml碳酸二乙酯中的60g N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸、68g亚磷酸和45,6ml磷酰氯逐步加热到80℃。在持续加热下反应2小时后，将所述混合物冷却到60℃，并加入600ml纯水，接着分离所述水相。蒸馏出20ml水/残余碳酸二乙酯。将所述溶液冷却到24℃。在23℃下用氢氧化钠溶液(50％)将pH值调节到4.4。此后，加入320ml乙醇以开始结晶。在21-22℃下将所述混悬液搅拌8小时。然后，分离粗的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐一水合物，用100ml冷的乙醇/纯水(7/5)洗涤，随后用100ml丙酮/纯水(5/2)洗涤，并在60℃下干燥。
得到：97g 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐粗制品(78％)
纯化
将97g 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐一水合物粗制品溶解于425ml纯水中。蒸馏出130ml水。将所述溶液冷却至49℃并过滤。将340ml丙酮加至所述滤液中，接着冷却到20℃并搅拌8小时。分离结晶出的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐一水合物纯品，并用120ml丙酮/纯水(1/1)洗涤。接着，在真空中将其首先在40℃下12小时然后在60℃下46小时干燥，过筛以及混合。
得到：77,6g 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐一水合物(80％)
测定(络合滴定法)：100,7％
Claims (14)
1、一种用于制备式I的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐，一水合物的方法
所述方法包括：
水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸
以及随后，借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV化合物二磷酸化并形成单钠盐，一水合物。
2、一种用于制备式I的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐，一水合物的方法
所述方法包括：
(a)N-戊胺与苯甲醛缩合从而生成式II的N-苯亚甲基-N-戊胺，
(b)用甲基化试剂将N-苯亚甲基-N-戊胺转化为N-甲基-N-戊胺，
(c)用丙烯酸甲酯将N-甲基-N-戊胺转化为式III的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯，
(d)水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸，
(e)借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV的化合物二磷酸化并形成单钠盐，一水合物。
3、根据权利要求2的方法，其特征在于步骤a)中的缩合在40℃到90℃的温度下在合适的溶剂中进行。
4、根据权利要求2或3的方法，其特征在于步骤b)中的转化在80℃到110℃的温度下进行。
5、根据权利要求2-4的方法，其特征在于步骤b)中的转化以硫酸二甲酯作为甲基化试剂进行。
6、根据权利要求2-5的方法，其特征在于步骤c)中的转化在10℃到65℃的反应温度下在合适的溶剂中进行。
7、根据权利要求1-6的方法，其特征在于步骤d)中的水解在90℃到100℃的温度下在水中进行。
8、根据权利要求1-7的方法，其特征在于步骤e)中的二磷酸化在没有溶剂的情况下进行。
9、根据权利要求1-8的方法，其特征在于步骤e)中的二磷酸化在存在非芳香族溶剂的情况下进行。
10、根据权利要求9的方法，其特征在于所述溶剂为碳酸二乙酯。
11、根据权利要求1-10的方法，其特征在于对于步骤e)中的二磷酸化，N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸/磷酰氯/亚磷酸的摩尔比选自1，0∶3，0∶3，0到1，0∶1，4∶2，4。
12、根据权利要求1-11的方法，其特征在于对于步骤e)中的二磷酸化，反应温度选自60℃到100℃。
13、权利要求1-12的方法，其特征在于所述单钠盐，一水合物的形成通过用氢氧化钠水溶液将含水反应混合物的pH值调节到3.5至6，0来实现。
14、如上所述的发明。
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