CN102093416B - 一种合成伊班膦酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成伊班膦酸钠的方法，由中间体化合物(III)与卤代正戊烷反应后再水解及酸化制备得到伊班膦酸钠；式III中R1为C1～4的烷基。本法具有反应步骤少、所用试剂毒性小、安全性好等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种伊班膦酸钠的新的合成方法。
背景技术
伊班膦酸钠为第三代双膦酸盐类药物，是内源性焦磷酸盐的类似物；它能强烈地抑制破骨细胞的活性和骨重吸收，疗效确切、作用持久且副作用较小，逐渐成为治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛的首选药。伊班膦酸钠的结构式如下：
文献报道的伊班膦酸钠的合成路线较多，中国医药工业杂志Chinese Journal ofPharmaceuticals 2010，41(2) 151-153对其进行了归纳。
其中应用较多的主要有两条路线。
路线一：苯甲醛法
Drugs Future 1994.19(1)：13-16、US2006094898等文献报道了一种用苯甲醛合成伊班膦酸钠的方法。步骤如下：苯甲醛与正戊胺缩合得到N-戊基苄亚胺，随即经还原、甲基化，脱苄基得到N-甲基正戊胺，N-甲基正戊胺继而与丙烯酸甲酯加成得到3-(N-甲基戊胺基)丙酸甲酯，然后水解制备3-(N-甲基戊胺基)丙酸盐酸盐，经膦酸化(氯苯溶剂)制得伊班膦酸，再与NaOH反应成盐制得伊班膦酸钠。
路线二：
WO2008014510等文献报道了这种方法，该方法包括正戊酸与甲醇反应制得正戊酸甲酯，然后与甲胺反应得到N-甲基正戊酰胺，还原得到N-甲基正戊胺，后续反应步骤与路线一相同。
无论是上述路线一还是路线二，均以N-甲基正戊胺为关键中间体，其制备路线都较长，操作较为繁琐，并且最后一步都需用到PCl3、POCl3和PCl5等剧毒试剂，反应也用到氯苯等毒性较大溶剂。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一条伊班膦酸钠合成的新路线。该路线率先以式(III)化合物为伊班膦酸钠合成的关键中间体，整个反应路线具有反应步骤少、所用试剂毒性小、安全性好等特点。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种合成伊班膦酸钠的方法，其由中间体化合物(III)与卤代正戊烷反应后再水解及酸化制备得到伊班膦酸钠；
上述合成伊班膦酸钠的方法，其具体包含以下步骤：
(a)、式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯在式(V)化合物醇钠的催化下反应得到化合物(III)；
(b)、化合物(III)与化合物(VI)卤代正戊烷反应得到相应的伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐；上述伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐在氢氧化钠作用下水解得到伊班膦酸四钠盐，并采用强酸调节至酸性，而得到式(I)化合物伊班膦酸钠；
其中R1或R2优选分别独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，进一步优选甲基或乙基；X为氯、溴或碘，优选氯。
在式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯，即步骤(a)中的反应中，反应溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇，优选为甲醇；反应温度为60-108℃，优选在溶剂的沸点回流反应。
在式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯，即步骤(a)中的反应中，使用式(V)化合物为催化剂，其用量为式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯摩尔量的5～25％，优选5％-15％。
在式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式(IV)化合物亚磷酸二烷基酯，即步骤(a)中的反应中，所述反应的式(II)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为1∶2至1∶5。
在反应步骤(b)的化合物(III)与化合物(VI)卤代正戊烷反应得到伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇；反应温度为60-108℃，优选在溶剂的沸点回流反应。反应配料选择式(III)化合物和式(VI)化合物的摩尔比为1∶1至1∶2。
化合物(III)与化合物(VI)的反应可以得到伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐，伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐在氢氧化钠存在的情况下水解得到伊班膦酸四钠盐，其中氢氧化钠的用量与化合物(III)的摩尔比为5～8∶1，反应为回流反应，反应一般在水溶液中进行。
步骤(b)中，最后采用强酸调节伊班膦酸四钠盐至酸性，优选调节pH值至3.8～4.5，最优选为pH值4.0-4.2，而得到式(I)化合物伊班膦酸钠，其中强酸优选为盐酸或硫酸。
式(II)化合物可以按现有方法制备，如以丙烯酸甲酯与甲胺醇溶液在-20～0℃下反应制备。因此本发明的一种反应路线可以为如下表示：
其中R1和R2的定义如上所述。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一条新的伊班膦酸钠合成反应路线，与文献报道的路线相比，该合成路线以式(III)化合物为关键中间体，整个反应路线只需三步，具有步骤较少，易于操作的特点，整个合成工艺收率在30％以上，大大高于现有工艺的9％-15％的水平。
2.相对于本发明提供的伊班膦酸钠合成反应路线，现有的伊班膦酸钠合成路线均使用了PCl3、PCl5和POCl3等化合物，PCl5在反应中也会转变为PCl3、POCl3，其中的PCl3、POCl3为剧毒品，操作和药品安全风险较大；而本专利的合成过程中，运用亚膦酸二烷基酯作为膦酸化试剂，毒性相对较低，大大提高了操作和最终药品的安全性。
3.现有的伊班膦酸钠合成路线均使用氯苯作为反应溶剂。该溶剂为二类溶剂，每日的最低接触量为360ppm，毒性相对较大；而本专利的合成路线所用溶剂为甲醇、乙酸乙酯等，毒性较小，其中乙酸乙酯为三类溶剂，甲醇虽为二类溶剂，但每日最低接触量为3000ppm，且沸点为64.5℃，在减压干燥过程中极易除去，这也增加了药品的安全性，而且可以提高伊班膦酸钠生产的环保水平。
具体实施方式
以下总体描述伊班膦酸钠的制备
1.N-甲基-β-丙氨酸甲酯的合成
在反应装置中加入甲胺醇溶液在-10--5℃下缓慢滴加丙烯酸甲酯，滴加完毕后，在-10--5℃下继续反应24小时，反应结束后，常温减压除去溶剂和未反应的甲胺，残留物减压蒸馏，收集蒸馏条件为40-50℃，4-5torr下的馏分。
2.[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四烷基酯的合成
在反应装置中加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯，式(V)化合物，亚膦酸二烷基酯，反应溶剂，加热回流反应，反应结束，加入水搅拌，液体倒入分液漏斗，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸烷基酯。
3.[1-羟基-3-(N-甲基-N-正戊基胺基)亚丙基]双磷酸单钠盐一水合物(伊班膦酸钠)的合成
将[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四烷基酯倒入反应瓶中，加入反应溶剂，加热至回流，缓慢滴入卤代正戊胺，回流反应数小时，反应结束，减压浓缩反应溶剂，得到固体，往固体中加入水与氢氧化钠，加热回流反应，往溶液中加入药用炭脱色，95-100℃保温数分钟后过滤，滤液冷却至室温，往溶液中滴加盐酸或硫酸，调PH至3.8-4.5，倒入甲醇适量，放在室温静止析晶12-16小时，过滤得伊班膦酸钠湿品。随即将伊班膦酸钠湿品用水加热溶解，冷却至室温，加甲醇适量，室温析晶12-16小时，过滤得到白色固体，在40-50℃、真空度0.08-0.10MPa下干燥15小时，得到伊班膦酸钠。
实施例1：双磷酸单钠盐
1.N-甲基-β-丙氨酸甲酯的合成
在500ml的反应瓶中加入甲胺醇溶液(150ML，1.5mol)在-10--5℃下缓慢滴加丙烯酸甲酯(75g，0.87mol)，滴加完毕后，在-10--5℃下继续反应24小时，反应结束后，常温减压除去溶剂和未反应的甲胺，残留物减压蒸馏，收集蒸馏条件为40-45℃，4-5torr下的馏分86g，收率84.4％，纯度98.2％。
2.[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四甲酯的合成
在1000ml的反应瓶中加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯86g(0.734mol)，甲醇钠5g，亚膦酸二甲酯(177.7g，1.615mol)，无水甲醇250ml，加热回流反应3小时，反应结束，加入水300ml，搅拌0.5小时，液体倒入分液漏斗，用乙酸乙酯200ml萃取，收集有机层，用200ml饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四甲酯183g，收率81.7％。
3.[1-羟基-3-(N-甲基-N-正戊基胺基)亚丙基]双磷酸单钠盐一水合物(伊班膦酸钠)的合成
将[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四甲酯183g(0.60mol)倒入反应瓶中，加入乙醇200ml，加热至回流，缓慢滴入氯代正戊烷70.34g(0.66mol)，回流反应2小时，反应结束，减压浓缩乙醇溶剂，得到251g固体，往固体中依次加入水800ml，氢氧化钠140g(3.5mol)，加热回流反应1小时，往溶液中加入药用炭5g，100℃保温15min后过滤，滤液冷却至室温，往溶液中滴加盐酸，调PH至4.04-4.08，倒入甲醇1200ml，放在室温静止析晶12小时，过滤得伊班膦酸钠湿品278.8g。随即伊班膦酸钠湿品用水558ml加热溶解，冷却至室温，加甲醇558ml，室温析晶12小时，过滤得到白色固体，在40-45℃、真空度0.08-0.10MPa下干燥15小时，得到伊班膦酸钠120g，收率55.7％，纯度99.4％。
LDI-MS：318
1H-NMR(D2O)，δ：0.91(t，3H)，1.36(m，4H)，1.72(m，2H)，2.39(m，2H)，2.87(s，3H)，3.08(m，1H)，3.25(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，1H)
实施例2：
1.[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四乙酯的合成
在1000ml的反应瓶中加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯86g(0.734mol)，乙醇钠7g，亚膦酸二乙酯(262.2g，1.9mol)，无水乙醇200ml，加热回流反应3小时，反应结束，加入水280ml，搅拌0.5小时，液体倒入分液漏斗，用乙酸乙酯300ml萃取，收集有机层，用200ml饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四乙酯198g，收率为74.7％。
2.[1-羟基-3-(N-甲基-N-正戊基胺基)亚丙基]双磷酸单钠盐一水合物(伊班膦酸钠)的合成
将[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四乙酯198g(0.55mol)倒入反应瓶中，加入乙醇200ml，加热至回流，缓慢滴入氯代正戊烷63.95g(0.60mol)，回流反应2小时，反应结束，减压浓缩乙醇溶剂，得到259g固体，往固体中依次加入水800ml，氢氧化钠120g(3.0mol)，加热回流反应1小时，往溶液中加入药用炭5g，100℃保温15min后过滤，滤液冷却至室温，往溶液中滴加硫酸，调PH至3.85，倒入甲醇1200ml，放在室温静止析晶15小时，过滤得伊班膦酸钠湿品278.8g。随即伊班膦酸钠湿品用水504ml加热溶解，冷却至室温，加甲醇504ml，室温析晶12小时，过滤得到白色固体，在45℃、真空度0.08-0.10MPa下干燥15小时，得到伊班膦酸钠105g，收率为53.3％，纯度为99.7％。LDI-MS：318
1H-NMR(D2O)，δ：0.91(t，3H)，1.36(m，4H)，1.72(m，2H)，2.37(m，2H)，2.86(s，3H)，3.08(m，1H)，3.27(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，1H)
实施例3：
1.[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四甲酯的合成
在2000ml的反应瓶中加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯86g(0.734mol)，甲醇钠6g，亚膦酸二甲酯(403.8g，3.67mol)，甲醇600ml，加热回流反应3小时，反应结束，加入水600ml，搅拌0.5小时，液体倒入分液漏斗，用乙酸乙酯800ml萃取，收集有机层，用200ml饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四甲酯186g，收率为83.0％。
2.[1-羟基-3-(N-甲基-N-戊胺基)亚丙基]双磷酸单钠盐一水合物(伊班膦酸钠)的合成
将[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四甲酯186g(0.61mol)倒入反应瓶中，加入乙醇200ml，加热至回流，缓慢滴入溴代正戊烷98.18g(0.65mol)，回流反应2小时，反应结束，减压浓缩乙醇溶剂，得到279g固体，往固体中依次加入水800ml，氢氧化钠160g(4mol)，加热回流反应1小时，往溶液中加入药用炭5g，100℃保温15min后过滤，滤液冷却至室温，往溶液中滴加硫酸，调PH至4.49，倒入甲醇1200ml，放在室温静止析晶12小时，过滤得伊班膦酸钠湿品281.2g。随即伊班膦酸钠湿品用水562ml加热溶解，冷却至室温，加甲醇562ml，室温析晶12小时，过滤得到白色固体，在44-46℃、真空度0.08-0.10MPa下干燥15小时，得到伊班膦酸钠111g，收率为50.7％，纯度为99.7％。LDI-MS：318
1H-NMR(D2O)，δ：0.90(t，3H)，1.36(m，4H)，1.72(m，2H)，2.38(m，2H)，2.87(s，3H)，3.09(m，1H)，3.26(m，1H)，3.35(m，1H)，3.59(m，1H)
实施例4：
1.[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四异丙酯的合成
在2000ml的反应瓶中加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯86g(0.734mol)，异丙醇钠20.5g，亚膦酸二异丙酯(348.9g，2.1mol)，异丙醇300ml，加热回流反应3小时，反应结束，加入水400ml，搅拌0.5小时，液体倒入分液漏斗，用乙酸乙酯200ml萃取，收集有机层，用200ml饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四异丙酯225.4g，收率为73.6％。
2.[1-羟基-3-(N-甲基-N-正戊基胺基)亚丙基]双磷酸单钠盐一水合物(伊班膦酸钠)的合成
将[1-羟基-3-(N-甲基)亚丙基]双磷酸四异丙酯225.4g(0.54mol)倒入反应瓶中，加入丙醇200ml，加热至回流，缓慢滴入溴代正戊烷163.13g(1.08mol)，回流反应2.5小时，反应结束，减压浓缩丙醇溶剂，得到379g固体，往固体中依次加入水800ml，氢氧化钠120g(3.0mol)，加热回流反应1小时，往溶液中加入药用炭6g，100℃保温15min后过滤，滤液冷却至室温，往溶液中滴加硫酸，调PH至4.06，倒入甲醇1200ml，放在室温静止析晶12小时，过滤得伊班膦酸钠湿品291g。随即伊班膦酸钠湿品用水582ml加热溶解，冷却至室温，加甲醇582ml，室温析晶15小时，过滤得到白色固体，在45-47℃、真空度0.08-0.10MPa下干燥16小时，得到伊班膦酸钠115g，收率为59.3％，纯度为99.5％。LDI-MS：318
1H-NMR(D2O)，δ：0.91(t，3H)，1.35(m，4H)，1.73(m，2H)，2.38(m，2H)，2.89(s，3H)，3.10(m，1H)，3.26(m，1H)，3.36(m，1H)，3.59(m，1H)
实施例5：
1.[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四丙酯的合成
在2000ml的反应瓶中加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯86g(0.734mol)，丙醇钠15.04g，亚膦酸二丙酯(332.3g，2mol)，丙醇300ml，加热回流反应5小时，反应结束，加入水350ml，搅拌0.5小时，液体倒入分液漏斗，用乙酸乙酯300ml萃取，收集有机层，用200ml饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四丙酯275.5g，收率为89.9％。
2.[1-羟基-3-(N-甲基-N-正戊基胺基)亚丙基]双磷酸单钠盐一水合物(伊班膦酸钠)的合成
将[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四丙酯275.5g(0.66mol)倒入反应瓶中，加入异丁醇200ml，加热至回流，缓慢滴入碘代正戊烷178.2g(0.9mol)，回流反应3小时，反应结束，减压浓缩异丁醇溶剂，得到281g固体，往固体中依次加入水800ml，氢氧化钠200g(5mol)，加热回流反应1小时，往溶液中加入药用炭5g，100℃保温15min后过滤，滤液冷却至室温，往溶液中滴加盐酸，调PH至3.9，倒入甲醇1200ml，放在室温静止析晶12小时，过滤得伊班膦酸钠湿品292g。随即伊班膦酸钠湿品用水584ml加热溶解，冷却至室温，加甲醇584ml，室温析晶12小时，过滤得到白色固体，在45-47℃、真空度0.08-0.10MPa下干燥15小时，得到伊班膦酸钠123g，收率为52.0％，纯度为99.7％。LDI-MS：318
1H-NMR(D2O)，δ：0.91(t，3H)，1.36(m，4H)，1.72(m，2H)，2.38(m，2H)，2.87(s，3H)，3.09(m，1H)，3.26(m，1H)，3.35(m，1H)，3.59(m，1H)
实施例6：
1.[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四异丁酯的合成
在2000ml的反应瓶中加入N-甲基-β-丙氨酸甲酯86g(0.734mol)，异丁醇钠16g，亚膦酸二异丁酯(291.3g，1.5mol)，异丁醇400ml，加热回流反应4小时，反应结束，加入水400ml，搅拌0.5小时，液体倒入分液漏斗，用乙酸乙酯400ml萃取，收集有机层，用200ml饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四异丁酯317g，收率为91.3％。
2.[1-羟基-3-(N-甲基-N-正戊基胺基)亚丙基]双磷酸单钠盐一水合物(伊班膦酸钠)的合成
将[1-羟基-3-甲胺基亚丙基]双磷酸四异丁酯317g(0.67mol)倒入反应瓶中，加入丙醇280ml，加热至回流，缓慢滴入氯代正戊烷142.8g(1.34mol)，回流反应3小时，反应结束，减压浓缩丙醇溶剂，得到452g固体，往固体中依次加入水800ml，氢氧化钠214.4g(5.36mol)，加热回流反应1小时，往溶液中加入药用炭5g，100℃保温15min后过滤，滤液冷却至室温，往溶液中滴加盐酸，调PH至4.0，倒入甲醇1200ml，放在室温静止析晶12小时，过滤得伊班膦酸钠湿品295g。随即伊班膦酸钠湿品用水590ml加热溶解，冷却至室温，加甲醇590ml，室温析晶15小时，过滤得到白色固体，在42-45℃、真空度0.08-0.10MPa下干燥15小时，得到伊班膦酸钠126g，收率为52.4％，纯度为99.5％。LDI-MS：318
1H-NMR(D2O)，δ：0.91(t，3H)，1.37(m，4H)，1.72(m，2H)，2.36(m，2H)，2.87(s，3H)，3.09(m，1H)，3.26(m，1H)，3.34(m，1H)，3.59(m，1H).
Claims (10)
1.一种合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：由中间体化合物III与卤代正戊烷反应后再水解及酸化制备得到伊班膦酸钠；
其中R1为C1～4的烷基。
2.根据权利要求1所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于其包含以下步骤：
（a）、式II化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯与式IV化合物亚磷酸二烷基酯在式V化合物催化下反应得到化合物III；
（b）、化合物III与化合物Ⅵ卤代正戊烷反应得到相应的伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐；所述伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐再在氢氧化钠作用下水解得到伊班膦酸四钠盐，并采用强酸调节至酸性，而得到式I化合物伊班膦酸钠；
其中R1或R2分别独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，X为氯、溴或碘。
3.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（b）中调节pH至3.8～4.5。
4.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（b）中所述强酸为盐酸或硫酸。
5.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（a）的反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇。
6.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（a）的反应温度为60-108℃。
7.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（a）所述反应催化剂式V化合物用量为式II化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯摩尔量的5～25%；式II化合物和式IV化合物的摩尔比为1：2至1：5。
8.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（b）中化合物III与化合物Ⅵ的反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇；化合物III与化合物Ⅵ的反应温度为60-108℃。
9.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（b）中所述式III化合物和式VI化合物的摩尔比为1：1至1：2。
10.根据权利要求2所述的合成伊班膦酸钠的方法，其特征在于：步骤（b）中所述伊班膦酸烷基酯氢卤酸盐在氢氧化钠水溶液中水解得到伊班膦酸四钠盐，其中氢氧化钠的用量与化合物III的摩尔比为5～8∶1，反应在回流下进行。
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