CN102408443B - 唑来膦酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种唑来膦酸的制备方法，包括以下步骤：(a)在液体石蜡的存在下，以(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、85％磷酸和卤代磷化物为原料，在50～110℃下反应获得反应混合物；(b)将反应混合物溶于水，加热并回流18～24小时，分层形成水相与非水相，并分离出所述水相；(c)在所述水相中加入无水乙醇，形成悬浊液；(d)从所述悬浊液中分离获得唑来膦酸一水合物。选择廉价的液体石蜡作为稀释剂，其在很宽的温度范围内是稳定的，能够减少由于固化问题而造成的结垢，提高热传递效率，从而提高(1-咪唑基)乙酸的转化率和唑来膦酸的收率，同时降低了生产成本，都具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成制药领域，具体涉及一种唑来膦酸的制备方法。
背景技术
唑来膦酸(Zoledronic acid)，化学名为[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二膦酸一水合物，化学结构式为：
唑来膦酸是瑞士Novartis公司开发的异环型第三代双膦酸类药物，2000年首次以商品名Zometa在加拿大获准上市。可用于治疗由恶性肿瘤引起的高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤引起的骨转移以及绝经期妇女的骨质疏松症。临床结果表明，本品为目前为止作用最强的双膦酸类药物。
美国专利US4939130公开了一种合成唑来膦酸的方法：使用氯苯作为稀释剂，将(1-咪唑基)乙酸盐酸盐与三氯化磷和85％磷酸反应，反应终点时从反应混合物中分出氯苯，分离出半固化物，用盐酸水溶液水解，加丙酮稀释得唑来膦酸。
通过该方法获得唑来膦酸的收率很低，仅为41％，产出规模为6克。这是由于氯苯不能溶解反应组分，而仅起到载热体的作用。因此，随着反应进行，熔融相逐渐变厚，并涂敷沉积在反应器壁上，使得热量难以转移，散热效率逐步下降，反应产物变得复杂化，最终影响了产物的收率。因此，要提高该反应的产物收率，首先必须解决反应混合物的结饼、结垢问题。
美国专利US7038083公开了一种用硅油作为稀释剂制备唑来膦酸的方法：采用硅油作稀释剂，将(1-咪唑基)乙酸(或其盐酸盐)与亚磷酸和三氯化磷反应，反应终点加水剧烈搅拌，再加甲苯后分出水相，水相加热回流，最后用无水乙醇稀释，得到唑来膦酸，收率为38～79％，产出规模为4.0～95.1克，纯度为98.3％。该方法能够减少由于固化问题而造成的结垢，从而提高产率。但其不足之处在于亚磷酸和硅油的价格都比较高，并且在后处理时会加入甲苯从而给硅油的重复使用带来分离上困难，因此在经济上优势不足。
公开号为WO2005044831的PCT申请公开了一种唑来膦酸的合成方法：在环丁砜存在下，由(1-咪唑基)乙酸与亚磷酸和三氯化磷反应，用水淬灭反应后，经活性碳处理，加丙酮稀释，得唑来膦酸，收率为70.7％，投料规模为20克。该反应也可减少由固化问题造成的结垢，然而，环丁砜的价格也很昂贵，反应留下了大量的与水及丙酮混溶的环丁砜混合液，从中分离出环丁砜的环境成本及经济成本都很高，因此同样难以在工业生产中推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产率较高而生产成本较低的唑来膦酸的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
唑来膦酸的制备方法，包括以下步骤：
(a)、在液体石蜡的存在下，以(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、85％磷酸和卤代磷化物为原料，在50～110℃下反应获得反应混合物；
(b)、将所述反应混合物溶于水，加热并回流18～24小时，分层形成水相与非水相，并分离出所述水相；
(c)、在所述水相中加入无水乙醇，形成悬浊液；
(d)、从所述悬浊液中分离获得唑来膦酸一水合物。
进一步地，所述卤代磷化物为PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、PBr5或POBr3，优选PCl3。步骤(a)中，所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、所述85％磷酸和所述卤代磷化物的摩尔比为1∶(1.5～4)∶(2～5)，优选1∶3.5∶4.6。所述液体石蜡的用量为所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐的质量的3～10倍，优选5倍。步骤(a)中，所述反应的反应时间为10～24小时，优选14～20小时；反应温度优选75～85℃。
更近一步地，步骤(a)为：将摩尔比为1∶3.5的(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐和85％磷酸加入到5倍于所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐质量的液体石蜡中，搅拌并加热至60℃，滴加4.6倍于所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐摩尔数的PCl3，加热至80℃左右，反应20小时，获得所述反应混合物。在步骤(b)和步骤(c)之间还包括步骤(b’)：在所述水相中加入活性碳并过滤，使得所述水相脱色成为澄清无色溶液。
上述技术方案的使用带来了如下优点：
1、在(1-咪唑基)乙酸(或其盐酸盐)，85％磷酸和三氯化磷的反应体系中，选择液体石蜡作为稀释剂，其在很宽的温度范围内是稳定的，能够减少由于固化问题而造成的结垢，提高热传递效率，从而提高(1-咪唑基)乙酸的转化率和唑来膦酸的收率；
2、合成时以85％磷酸代替昂贵的亚磷酸，以廉价的液体石蜡代替昂贵的硅油或环丁砜作为稀释剂，大大降低了经济成本；
3、液体石蜡经简单处理既可重复使用，不仅对环境更友好，还能进一步降低经济成本。
因此，本发明所公开的技术方案无论是从技术上还是从经济上，都具有良好的工业应用前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明。
表1为各实施例的原料配方。
表1：
实施例1
(a)根据表1所示的配方，在反应容器内投入作为稀释剂的液体石蜡以及作为反应物的(1-咪唑基)乙酸盐酸盐和85％磷酸，搅拌并加热至60℃后滴加PCl3，继续升温至80℃后恒温搅拌，反应20小时，形成反应混合物。
(b)在反应混合物中加水40毫升，加热至100℃，回流反应4小时，然后冷却至室温，静置，分层形成水相与非水相。分离出水相，获得澄清无色的水相溶液。
(c)在60℃下，向步骤(b)获得的水相溶液中滴加90毫升无水乙醇，室温下搅拌0.5小时，冷却至3℃，生成具有白色沉淀的悬浊液。
(d)过滤该悬浊液获得初产物。再经无水乙醇洗涤，并置于真空干燥箱中于50℃下干燥24小时，获得唑来膦酸一水合物6.5克。液相色谱实测其纯度为96.8％。收率为71.0％。
实施例2
(a)根据表1所示的配方，在反应容器内投入作为稀释剂的液体石蜡以及作为反应物的(1-咪唑基)乙酸和85％磷酸，搅拌并加热至50℃后滴加PCl3，继续升温至80℃后恒温搅拌，反应20小时，形成反应混合物。
(b)在反应混合物中加水212毫升，加热至100℃，回流反应24小时，然后冷却至室温，静置，分层形成水相与非水相。分离出水相，并在水相中加入2克活性碳，加热回流0.5小时，过滤，获得澄清无色的水相溶液。
(c)在60℃下，向步骤(b)获得的水相溶液中滴加477毫升无水乙醇，室温下搅拌0.5小时，冷却至3℃，生成具有白色沉淀的悬浊液。
(d)过滤该悬浊液获得初产物。再经无水乙醇洗涤，并置于真空干燥箱中于50℃下干燥24小时，获得唑来膦酸一水合物36.5克。液相色谱实测其纯度为97.7％。收率为79.3％。
实施例3：
(a)根据表1所示的配方，在反应容器内投入作为稀释剂的液体石蜡以及作为反应物的(1-咪唑基)乙酸和85％磷酸，搅拌并加热至55℃后滴加PCl3，继续升温至80℃后恒温搅拌，反应23小时，形成反应混合物。
(b)在反应混合物中加水212毫升，加热至100℃，回流反应18小时，然后冷却至室温，静置，分层形成水相与非水相。分离出水相，并在水相中加入2克活性碳，加热回流0.5小时，过滤，获得澄清无色的水相溶液。
(c)在60℃下，向步骤(b)获得的水相溶液中滴加477毫升无水乙醇，室温下搅拌0.5小时，冷却至5℃，生成具有白色沉淀的悬浊液。
(d)过滤该悬浊液获得初产物。再经无水乙醇洗涤，并置于真空干燥箱中于50℃下干燥24小时，获得唑来膦酸一水合物37.5克。液相色谱实测其纯度为98.7％。收率为81.1％。
实施例4：
(a)根据表1所示的配方，在反应容器内投入作为稀释剂的液体石蜡以及作为反应物的(1-咪唑基)乙酸和85％磷酸，搅拌并加热至60℃后滴加PCl3，继续升温至80℃后恒温搅拌，反应21小时，形成反应混合物。
(b)在反应混合物中加水212毫升，加热至100℃，回流反应22小时，然后冷却至室温，静置，分层形成水相与非水相。分离出水相，并在水相中加入2克活性碳，加热回流0.5小时，过滤，获得澄清无色的水相溶液。
(c)在60℃下，向步骤(b)获得的水相溶液中滴加500毫升无水乙醇，室温下搅拌0.5小时，冷却至5℃，生成具有白色沉淀的悬浊液。
(d)过滤该悬浊液获得初产物。再经无水乙醇洗涤，并置于真空干燥箱中于50℃下干燥24小时，获得唑来膦酸一水合物26.1克。液相色谱实测其纯度为96.3％。收率为56.6％。
实施例5：
(a)根据表1所示的配方，在反应容器内投入作为稀释剂的液体石蜡以及作为反应物的(1-咪唑基)乙酸和85％磷酸，搅拌并加热至55℃后滴加PCl3，继续升温至80℃后恒温搅拌，反应20小时，形成反应混合物。
(b)在反应混合物中加水212毫升，加热至100℃，回流反应22小时，然后冷却至65℃，静置，分层形成水相与非水相。分离出水相，并在水相中加入8克活性碳，加热回流0.5小时，过滤，获得澄清无色的水相溶液。
(c)在40℃下，向步骤(b)获得的水相溶液中滴加2000毫升无水乙醇，室温下搅拌0.5小时，冷却至3℃，生成具有白色沉淀的悬浊液。
(d)过滤该悬浊液获得初产物。再经无水乙醇洗涤，并置于真空干燥箱中于50℃下干燥24小时，获得唑来膦酸一水合物137.2克。液相色谱实测其纯度为97.2％。收率为74.5％。
实施例6：
(a)根据表1所示的配方，在反应容器内投入作为稀释剂的液体石蜡以及作为反应物的(1-咪唑基)乙酸和85％磷酸，搅拌并加热至50℃后滴加PCl3，继续升温至80℃后恒温搅拌，反应19小时，形成反应混合物。
(b)在反应混合物中加水212毫升，加热至100℃，回流反应18小时，然后冷却至85℃，静置，分层形成水相与非水相。分离出水相，并在水相中加入8克活性碳，加热回流0.5小时，过滤，获得澄清无色的水相溶液。
(c)在40℃下，向步骤(b)获得的水相溶液中滴加2000毫升无水乙醇，室温下搅拌0.5小时，冷却至3℃，生成具有白色沉淀的悬浊液。
(d)过滤该悬浊液获得初产物。再经无水乙醇洗涤，并置于真空干燥箱中于50℃下干燥24小时，获得唑来膦酸一水合物143.0克。液相色谱实测其纯度为98.2％。收率为77.6％。
上述6个实施例中，除实施例4降低了(1-咪唑基)乙酸、85％磷酸和PCl3的摩尔比，导致收率降为56.6％外，最终产物的收率均超过了74％[用(1-咪唑基)乙酸盐酸盐作起始原料的实施例1，收率为71.0％]，通过调整配方及反应条件，最高收率达到81.1％，大大超过了目前常规制备方法的收率。并且，以液体石蜡作为稀释剂的成本很低，从反应废弃物中将其分离从而进行循环利用也是比较方便的，大大降低了成本且利于环保。
另外，在原料的选择方面，PCl3也可用其他的卤代磷化物，特别是三卤化磷代替。比如，还可选择PCl5、POCl3、PBr3、PBr5或POBr3。相应地，其配比也应适当调整。通常，(1-咪唑基)乙酸(或其盐酸盐)、85％磷酸和卤代磷化物的摩尔比以1∶(1.5～4)∶(2～5)为佳，最优选为1∶3.5∶4.6。
液体石蜡的用料为(1-咪唑基)乙酸质量的3～10倍，其中，以5～7倍为佳。步骤(b)在回流时，水的用量通常为(1-咪唑基)乙酸质量的3～12倍。
在反应温度方面，选择50～110℃较为合适，其中，以75～85℃为佳。
应当指出，本发明仅对特定优选的实施例进行了具体介绍，本发明的保护范围包括但并不限于所列举的数值范围和优选方案。任何复合本发明宗旨的修改和变化都是允许的。
Claims (11)
1.唑来膦酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（a）、在液体石蜡的存在下，以（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐、85%磷酸和卤代磷化物为原料，在50～110℃下反应获得反应混合物；其中所述（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐、所述85%磷酸和所述卤代磷化物的摩尔比为1:(3.5～4):(4.6～5)；
（b）、将所述反应混合物溶于水，加热并回流18～24小时，分层形成水相与非水相，并分离出所述水相；
（c）、在所述水相中加入无水乙醇，形成悬浊液；
（d）、从所述悬浊液中分离获得唑来膦酸一水合物。
2.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：所述卤代磷化物为PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、PBr5或POBr3。
3.根据权利要求2所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：所述卤代磷化物为PCl3。
4.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：所述（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐、所述85%磷酸和所述卤代磷化物的摩尔比为1:3.5:4.6。
5.根据权利要求1或4所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述液体石蜡的用量为所述（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐的质量的3～10倍。
6.根据权利要求5所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：所述液体石蜡的用量为所述（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐的质量的5倍。
7.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述反应的反应时间为10～24小时。
8.根据权利要求7所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：所述反应时间为14～20小时。
9.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述反应的反应温度为75～85℃。
10.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：步骤（a）为：将摩尔比为1:3.5的（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐和85%磷酸加入到5倍于所述（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐质量的液体石蜡中，搅拌并加热至60℃，滴加4.6倍于所述（1-咪唑基）乙酸或其盐酸盐摩尔数的PCl3，加热至80℃左右，反应20小时，获得所述反应混合物。
11.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于：在步骤（b）和步骤（c）之间还包括步骤（b’）：在所述水相中加入活性碳并过滤，使得所述水相脱色成为澄清无色溶液。
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| 新型骨吸收抑制剂唑来膦酸的合成;肖涛 张孝清 龙绪江 王锦堂;《合成化学》;20021231;第10卷(第2期);429 * |
| 肖涛 张孝清 龙绪江 王锦堂.新型骨吸收抑制剂唑来膦酸的合成.《合成化学》.2002,第10卷(第2期),429. * |
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