TW201722973A - 製造含磷氰醇酯之方法（二） - Google Patents

製造含磷氰醇酯之方法（二） Download PDF

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Abstract

本發明主要有關一種製造式(I)的特定含磷氰醇酯之方法及其用於製造草銨膦(glufosinate)/草銨膦鹽的用途。本發明進一步有關一種製造草銨膦/草銨膦鹽之方法。

Description

製造含磷氰醇酯之方法(二)
本發明主要有關一種製造具有下文定義之式(I)的特定含磷氰醇酯之方法及其用於製造草銨膦(glufosinate)/草銨膦鹽的用途。本發明進一步有關一種製造草銨膦/草銨膦鹽之方法。
含磷氰醇酯是各種工業領域中極具價值的中間物，尤其是用於製造在醫藥/農業化學領域中可使用的生物活性物質。
US 4,168,963描述各式各樣之含磷除草活性化合物，其中特別是胺膦(phosphinothricin)(2-胺基-4-[羥基(甲基)膦醯基]丁酸；俗名：草銨膦，以下稱為草銨膦)及其鹽，在農業化學領域中具有實際之經濟重要性。
合成該等含磷除草活性化合物(尤其是草銨膦)用之中間物 的製造方法是描述於例如US 4,521,348、US 4,599,207及US 6,359,162B1中。
氰醇酯與甲烷亞膦酸酯之反應是描述於例如US 4,521,348或US 4,599,207中。
雖然先前技術用於製造含磷氰醇酯之方法可製得所欲之含磷氰醇酯，在有些情況下之產率亦極佳，但其仍具有諸如例如含磷氰醇酯產率仍需改善、產生過高比例之偶合產物或副產物、含磷氰醇酯之純化/單離過於複雜及/或反應條件對於製程/廠房工程極具困難度之缺點。
是故，本發明目的是尋求一種製造含磷氰醇酯之方法，其於更進一步改良的產率下提供含磷氰醇酯且/或產生較低比例之偶合產物或副產物，且較佳地亦可同時達到改善例如有關安全性、環境及/或品質之層面的反應狀態。
下文所描述之本發明方法達成此項目的。
本發明提出一種製造式(I)之含磷氰醇酯的方法
其特徵為使式(II)化合物
與式(III)化合物進行反應，
其中在各情況下：R1 表示(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鹵烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C4-C10)-環烷基或(C4-C10)-鹵環烷基，R2 表示(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鹵烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C4-C10)-環烷基或(C4-C10)-鹵環烷基，R3及R4 各自彼此獨立地表示氫、(C1-C4)-烷基、苯基或芐基，R5 表示(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鹵烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C4-C10)-環烷基或(C4-C10)-鹵環烷基，X 表示氧或硫，且N 是0或1， 反應條件是在反應器中於混合下存有一或多種自由基形成物質(IV)，其中該混合是在以下參數下進行：單位能量輸入(specific power input)至少0.03kW/m3(較佳不高於100 000kW/m3，較佳不高於10 000kW/m3，更佳不高於5000kW/m3)，且/或用以達到變異係數為0.01或更小(CoV10-2)的混合時間少於10秒。
本發明方法(尤其是本發明描述為較佳/特佳之方法具體實施態樣中之一的方法)於改善產率且經常是較高純度下製得式(I)/下文定義之式(Ia)/(Ib)的含磷氰醇酯。
總而言之，用於製造草銨膦之本發明方法及進一步描述於下文之方法形成較少非所欲之次要組分，故本發明方法更有效率且更節能。
本發明內文中所列之單位能量輸入是有關在反應條件下於反應器中之冷凝相(即液相及/或固相，但非氣相)的總體積。本發明內文中單位能量輸入因此並非有關反應器中混合區之體積，而是反應器中冷凝相之總體積。
變異係數CoV參考濃度差描述混合物中個別組分的分布特性。變異係數(CoV)為0代表完全均勻的理想混合物，變異係數(CoV)為1代表未混合。
混合係數表示變異係數之相對係數。混合係數為1代表完全均勻的理想混合物，而變異係數(CoV)為0代表未混合(比較例如"Chemietechnik",Eckhard Ignatowitz，第8版(2007)，314 頁)。
與本發明方法有關之混合可根據熟習此技術者已知之方法進行，較佳藉由攪拌、泵動循環或泵經靜態混合器(諸如靜態混合器(Sulzer SMX、EMB級聯混合器等))進行，另外可採用擋板。
較佳本發明方法在以下參數下進行：單位能量輸入(specific power input)至少0.3kW/m3(較佳不高於10 000kW/m3，較佳不高於5000kW/m3，更佳不高於3000kW/m3且特佳不高於1000kW/m3，且/或用以達到變異係數為0.01或更小(CoV10-2)的混合時間少於1秒。
較佳本發明方法在以下參數下進行：單位能量輸入(specific power input)至少3kW/m3(較佳不高於5000kW/m3，較佳不高於3000kW/m3，更佳不高於1000kW/m3)，且/或用以達到變異係數為0.01或更小(CoV10-2)的混合時間少於0.1秒。
混合較佳是同時依照兩參數進行，即定義於前文之個別單位能量輸入及個別定義於前文之混合時間。
本發明方法中，反應器中之平均流體滯留時間為1至8小時範圍內，較佳在2至6小時範圍內，特佳是2.5至5小時範圍內。
本發明方法特別適合工業規格之性能。反應器體積因此較 佳至少100公升，較佳至少200公升，更佳至少250公升。
反應體積較佳不大於250m3，較佳不大於100m3，更佳不大於50m3。
基團R1、R2、R3、R4及R5可具有直鏈或分枝鏈(支鏈)碳骨架。
用語「(C1-C4)-烷基」係為具有1至4個碳原子之烷基的簡稱，即涵蓋甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或第三丁基。具有較大特定數目個碳原子之一般烷基，例如「(C1-C6)-烷基」係對應地亦包括具有較大數目個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，即，根據實例，亦包括具有5及6個碳原子之烷基。
「鹵素」較佳意指由氟、氯、溴及碘所組成之群組。鹵烷基、鹵芳基、鹵芳烷基及鹵環烷基個別指稱部分或完全經相同或相異鹵原子取代之烷基、芳基、芳烷基及環烷基，該鹵原子較佳選基團氟、氯及溴，尤其是基團氟及氯。因此，鹵烷基函蓋例如單鹵烷基(=單鹵素烷基烷基)、二鹵烷基(=二鹵素烷基烷基)、三鹵烷基(=三鹵素烷基烷基)或者是全鹵烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl。同理適用於其他經鹵素取代之基團。
適當且較佳之式(II)化合物尤其包括：甲亞膦酸單(C1-C6)-烷基酯、甲膦酸單十二酯、甲膦酸單苯酯；乙亞膦酸單(C1-C6)-烷基酯、乙亞膦酸單十二酯、乙亞膦酸單苯酯；丙亞膦酸單(C1-C6)-烷基酯、丙亞膦酸單十二酯、丙亞膦酸單苯酯；丁亞膦酸單(C1-C6)-烷基酯、丁亞膦酸單十二酯、丁亞膦酸單苯酯； 苯亞膦酸單(C1-C6)-烷基酯、苯亞膦酸單十二酯、苯亞膦酸單苯酯；芐亞膦酸單(C1-C6)-烷基酯、芐亞膦酸單十二酯、芐亞膦酸單苯酯；甲硫代亞膦酸單(C1-C6)-烷基酯、甲硫代亞膦酸單十二酯、甲硫代亞膦酸單苯酯；氧化二甲膦、氧化二乙膦、氧化二丙膦、氧化二丁膦、氧化二苯膦、氧化二芐膦、硫化二甲膦及硫化二苯膦。
式(I)化合物之製造為熟習此技術者已知，可根據自文獻得知之方法進行(例如US 3,914,345；US 4,474,711；US 4,485,052；US 4,839,105；US 5,128,495)。
式(III)氰醇酯之製造亦為熟習此技術者所已知，且可根據自文獻得知之方法進行(例如根據EP 0 019 750 A1及根據US 4,521,348及其中所列之相關文件)。
較佳係本發明方法中：R3及R4 各自彼此獨立地表示氫或甲基，且/或X 表示氧，且/或n 係為1。
本發明方法較佳是有關式(Ia)含磷氰醇酯之製造 其特徵為使式(IIa)化合物
與式(IIIa)之丙烯醛氰醇酯反應，其中式(III)化合物中之一或式(III)化合物係對應於式(IIIa)(丙烯醛氰醇-O-乙酸酯，Ac=乙醯基，式(I)中之R5對應地=甲基)
其中在各情況下：R1 表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C6-C8)-芳基、(C6-C8)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C5-C8)-環烷基或(C5-C8)-鹵環烷基且R2 表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C6-C8)-芳基、(C6-C8)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C5-C8)-環烷基或(C5-C8)-鹵環烷基。
各情況下較佳係：R1 表示(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-鹵烷基，較佳為甲基或乙基，R2 表示(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷基，較佳為(C3-C6)-烷基，其中較佳者又為C4-烷基或C5-烷基。
本發明方法中，在式(I)及式(Ia)中，R1 特佳表示甲基且R2 特佳表示(C1-C6)-烷基，較佳者又為(C4-C5)-烷基。
以下實作及描述為較佳/特佳的具體實施態樣特別適用於式(IIa)化合物(其中R1表示甲基(因此對應於下文定義之式(IIb)化合物)且R2表示(C1-C6)-烷基與式(IIIa)丙烯醛氰醇酯之反應。
本發明方法中，自分離(即空間上移除)之容器將發明內容中所定義之計量流(D1)及(D2)計量送入反應器(即反應槽)中。
本發明方法中，較佳所採用之全部自由基形成物質(IV)整體的至少一部分與所採用之全部式(II)/(IIa)化合物整體的至少一部分混合之後，形成之計量流(D1)計量送入反應器內。
本發明方法之較佳特徵為將兩個分離之計量流(D1)及(D2)計量送入反應器內，且此等計量流(D1)及(D2)具有以下組成：計量流(D1)包含一或多種式(II)化合物及一或多種自由基形成物質(IV)且計量流(D2)包含一或多種式(III)化合物、及一或多種式(II)化合物及視需要一或多種自由基形成物質(IV)。
較佳本發明方法之特徵為計量流(D1)包含一或多種式(II)化合物及一或多種自由基形成物質(IV)，且其中計量流(D1)包含反應所採用之全部整體量的10至100mol%之自由基形成物質(IV)。
較佳本發明方法之特徵為計量流(D1)包含反應所採用之所有整體量之20至100莫耳%的自由基形成物質(IV)，較佳25至100莫耳%，且較佳30至100莫耳%。
本發明方法之較佳特徵為將兩個分離之計量流(D1)及(D2)計量送入反應器內，且此等計量流(D1)及(D2)具有以下組成：計量流(D1)包含一或多種式(II)化合物及一或多種自由基形成物質(IV)，且其中計量流(D1)包含反應所採用之全部整體量的25至100mol%之自由基形成物質(IV)且計量流(D2)包含一或多種式(III)化合物、及一或多種式(II)化合物及視需要一或多種自由基形成物質(IV)。
此外，本發明方法中，較佳是所採用之全部式(II)/(IIa)化合物整體的至少一部分與式(III)/(IIIa)化合物及視需要附加之一或多種自由基形成物質(IV)混合之後，形成之計量流(D2)計量送入反應器內。
較佳本發明方法之特徵為計量流(D1)包含反應所採用之全部整體量的30至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，較佳40至100莫耳%，更佳50至100莫耳%，更佳60至100莫耳%，再更佳較佳70至100莫耳%，特佳80至100莫耳%，特佳90至100mol%，且最佳95至100mol%之自由基形成物質(IV)。
本發明方法之更佳具體實施態樣的特徵為計量流(D1)包含該計量流(D1)及(D2)所採用之全部整體量的80至100重量%，較佳90至100重量%，更佳95至100重量%，特佳30至70重量%且尤其是40至100重量%之式(II)化合物。
本發明方法之替選較佳具體實施態樣的特徵為計量流(D1)包含該計量流(D1)及(D2)所採用之全部整體量的10至90重量 %，較佳20至80重量%，更佳25至75重量%，特佳30至70重量%且尤其是40至60重量%之式(II)化合物。
較佳本發明方法之特徵為計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)所採用之全部整體量的80至100重量%，較佳90至100重量%，更佳95至100重量%，特佳100重量%之式(III)化合物。
特佳本發明方法之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的40至100莫耳%，較佳50至100莫耳%，較佳60至100莫耳%，更佳70至100莫耳%，尤其較佳80至100莫耳%且特佳90至100莫耳%之自由基形成物質(IV)且/或計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至60莫耳%，較佳0至50莫耳%，較佳0至40莫耳%，更佳0至30莫耳%，再更佳0至20莫耳%，尤其較佳0至10莫耳%的自由基形成物質(IV)。
特佳具體實施態樣中，本發明方法之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的90至100莫耳%，較佳95至100莫耳%，較佳97至100莫耳%，更佳98至100莫耳%之自由基形成物質(IV)且計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至10莫耳%，較佳0至5莫耳%，較佳0至3莫耳%，更佳0至2莫耳%之自由基形成物質(IV) 特佳具體實施態樣中，本發明方法之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的99至100莫耳%，較佳100莫耳%之自由基形成物質(IV)且計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至1莫耳%，較佳0莫耳%之自由基形成物質(IV)。
特佳本發明方法之特徵為計量流(D1)中化合物(II)及(III)之整體量為75至100重量%，較佳80至100重量%，更佳85至100重量%，特佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計。
本發明方法較佳是在形成自由基之條件下進行。
在本發明方法中，用以產生式(I)/(Ia)化合物的式(II)及(III)/式(IIa)及(IIIa)化合物之反應較佳借助自由基形成來源進行，例如使用電磁場(諸如UV輻射、γ輻射或X射線)、電場或電化學方法或存在一或多種自由基形成物質。
本發明方法之情況，較佳是採用自由基形成物質。
較佳之本發明方法之特徵為一種、多於一種或所有之自由基形成物質皆符合式(V)
其中 R6 每次出現各獨立地表示氫、(C1-C10)-烷基，較佳(C1-C6)-烷基，較佳為(C1-C4)-烷基，R7 表示氫或(C1-C10)-烷基，較佳為氫或(C1-C6)-烷基，較佳為氫或(C1-C4)-烷基，且R8 表示甲基、乙基、2,2-二甲基丙基或苯基。
較佳式(V)自由基形成物質為滿足以下條件之化合物R6 每次出現各獨立地表示(C1-C10)-烷基，較佳為(C1-C6)-烷基，較佳為(C1-C4)-烷基，R7 表示氫或(C1-C10)-烷基，較佳為氫或(C1-C6)-烷基，較佳為氫或(C1-C4)-烷基，且R8 表示甲基、乙基、2,2-二甲基丙基或苯基。
式(V)之自由基形成劑(自由基起始劑)本身係已知且某些是市售品。
此情況下，式(V)之自由基形成劑較佳係選自由下列者組成之群組：過氧異丁酸第三丁酯、過氧異丁酸第三戊酯、過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三戊酯、過氧新癸酸異丙苯酯、過氧新庚酸異丙苯酯、過氧異丁酸異丙苯酯及其混合物。
此情況下，式(V)之自由基形成劑較佳選自由以下鉏成之群：過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁 酯、過氧新癸酸異丙苯酯及其混合物，特佳者又為過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三丁酯及/或過氧-2-乙基己酸第三丁酯。
本發明方法可在溫和反應條件下依較進行程序工程/工廠工程簡易之方式進行，製得式(I)或(Ia)/下文定義之(Ib)的含磷氰醇酯。式(I)、(Ia)及(Ib)之含磷氰醇酯因此可在以程序工程而言較簡易之方式、於甚至更佳產率及高純度下製得。
本發明方法較佳進行方式是使得計量流(D1)及(D2)主要是同時地(較佳為同時地)計量送入反應器內。
本發明方法之較佳進行方式是使得反應是在40℃至120℃範圍內之溫度進行，較佳是在50℃至110℃範圍內之溫度，更佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度。
執行本發明方法因此大幅降低或大體上避免(例如)式(II)/(IIa)反應物之歧化。執行本發明方法亦大幅降低或大體上避免(例如)式(III)/(IIIa)化合物之寡聚及聚合。
採用純度儘可能高的式(III)/(IIIa)氰醇酯有益於本發明方法。較佳是採用純度不低於90重量%，較佳不低於92重量%，更佳不低於95重量%，特佳不低於98重量%的式(III)/(IIIa)氰醇酯。
所形成之式(I)/(Ia)/下文所定義之式(Ib)含磷氰醇酯可用為合成含磷胺基酸(例如草銨膦)的起始物質(該合成路徑更具體地描述於下文)。
為避免非所欲之副反應且因而達到高產率，較佳係另外亦採用以式(III)/(IIIa)氰醇酯計為莫耳過量的含磷反應物(II)/(IIa)。
此等較佳具體實施態樣中之本發明方法進一步具有基於所採用之整體式(III)/(IIIa)化合物不需要極高過量之式(II)/(IIa)化合物來達到本發明的有益效果。
較佳，在本發明方法中，所採用之整體式(II)/(IIa)化合物相對於所採用之整體式(III)/(IIIa)化合物的莫耳比在8：1至1：1範圍內，較佳在5：1至2：1範圍內。
較佳，在本發明方法中，所採用之整體式(II)/(IIa)化合物相對於所採用之整體式(III)/(IIIa)化合物的莫耳比在5：1至5：2範圍內，較佳在9：2至5：2範圍內。
本發明藉式(II)化合物與式(III)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(I)化合物的方法之特佳具體實施態樣之特徵為計量流(D1)包含反應所採用之全部整體量的30至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，較佳40至100莫耳%，更佳50至100莫耳%，更佳60至100莫耳%，再更佳較佳70至100莫耳%，特佳80至100莫耳%，特佳90至100mol%，且最佳95至100mol%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(II)及(III)之整體量為75至100重量%，較佳80至100重量%，更佳85至100重量%，特佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計， 所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在8：1至1：1範圍內，較佳在5：1至2：1範圍內。
且反應是在40℃至120℃範圍內之溫度進行，較佳是在50℃至110℃範圍內之溫度，更佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度。
本發明藉式(II)化合物與式(III)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(I)化合物的方法之特佳具體實施態樣之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的40至100莫耳%，較佳50至100莫耳%，較佳60至100莫耳%，更佳70至100莫耳%，尤其較佳80至100莫耳%且特佳90至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至60莫耳%，較佳0至50莫耳%，較佳0至40莫耳%，更佳0至30莫耳%，再更佳0至20莫耳%，尤其較佳0至10莫耳%的自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(II)及(III)之整體量為75至100重量%，較佳80至100重量%，更佳85至100重量%，特佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計，所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在8：1至1：1範圍內，較佳在5：1至2：1範圍內。
其中一種、多於一種或所有的自由基形成物質符合式(V)且較佳係選自由下列者組成之群組：過氧異丁酸第三丁酯、過氧異丁酸第三戊酯、過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三戊酯、過氧新癸酸異丙苯酯、過氧新庚酸異丙苯酯、過氧異丁酸異丙苯酯及其混合物且反應是在40℃至120℃範圍內之溫度進行，較佳是在50℃至110℃範圍內之溫度，更佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度。
本發明藉式(II)化合物與式(III)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(I)化合物(尤其是藉式(IIa)化合物與式(IIIa)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(Ia)化合物)的方法之特佳具體實施態樣之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的50至100莫耳%，較佳60至100莫耳%，更佳70至100莫耳%，尤佳80至100莫耳%且特佳90至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至50莫耳%，較佳0至40莫耳%，更佳0至30莫耳%，尤佳0至20莫耳%且特佳0至10莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(II)及(III)之整體量為80至100重量%，較佳85至100重量%，特佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計， 所採用之整體式(II)/(IIa)化合物相對於所採用之整體式(III)/IIIIa)化合物的莫耳比在5：1至2：1範圍內，其中一種、多於一種或所有的自由基形成物質符合式(V)且較佳係選自由下列者組成之群組：過氧異丁酸第三丁酯、過氧異丁酸第三戊酯、過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三戊酯、過氧新癸酸異丙苯酯、過氧新庚酸異丙苯酯、過氧異丁酸異丙苯酯及其混合物且反應是在50℃至110℃範圍內之溫度，較佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度進行。
本發明藉式(II)化合物與式(III)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(I)化合物(尤其是藉式(IIa)化合物與式(IIIa)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(Ia)化合物)的方法之特佳具體實施態樣之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的70至100莫耳%，較佳80至100莫耳%，且特佳90至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至20莫耳%，較佳0至10莫耳%，且特佳0至10莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(II)及(III)之整體量為80至100重量%，較佳85至100重量%，特佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計， 所採用之整體式(II)/(IIa)化合物相對於所採用之整體式(III)/IIIIa)化合物的莫耳比在5：1至2：1範圍內，其中一種、多於一種或所有的自由基形成物質符合式(V)且係選自由下列者組成之群組：過氧異丁酸第三丁酯、過氧異丁酸第三戊酯、過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三戊酯、過氧新癸酸異丙苯酯、過氧新庚酸異丙苯酯、過氧異丁酸異丙苯酯及其混合物且反應是在50℃至110℃範圍內之溫度，較佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度進行。
本發明藉式(IIa)化合物與式(IIIa)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(Ia)化合物的方法之特佳具體實施態樣之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的70至100莫耳%，較佳80至100莫耳%，且特佳90至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至30莫耳%，較佳0至20莫耳%，且特佳0至10莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(II)及(III)之整體量為80至100重量%，較佳85至100重量%，特佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計， 所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在5：1至2：1範圍內，其中一種、多於一種或所有的自由基形成劑係符合式(V)較彧佳選自由以下鉏成之群：過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸異丙苯酯及其混合物，特佳者又為過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三丁酯及/或過氧-2-乙基己酸第三丁酯且反應是在50℃至110℃範圍內之溫度，較佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度進行。
本發明藉式(IIa)化合物與式(IIIa)之丙烯醛氰醇酯反應製造式(Ia)化合物的方法之特佳具體實施態樣之特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的80至100莫耳%，較佳100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至20莫耳%，較佳0至10莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(IIa)及(IV)之整體量為85至100重量%，較佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計，所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在5：1至5：2範圍內，其中一種、多於一種或所有的自由基形成劑係符合式(V)較彧佳選自由以下鉏成之群：過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸 酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸異丙苯酯及其混合物，特佳者又為過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三丁酯及/或過氧-2-乙基己酸第三丁酯且反應是在50℃至110℃範圍內之溫度，較佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度進行。
用於藉由式(IIa)化合物(其中R1表示甲基(因此對應於下文定義之式(IIb)化合物)且R2表示(C1-C6)-烷基)與式(IIIa)丙烯醛氰醇酯之反應的本發明本發明方法特佳具體實施態樣的特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的90至100莫耳%，較佳95至100莫耳%，較佳97至100莫耳%，更佳98至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至10莫耳%，較佳0至5莫耳%，較佳0至3莫耳%，更佳0至2莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(IIa)及(IV)之整體量為85至100重量%，較佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計，所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在5：1至5：2範圍內，其中一種、多於一種或所有的自由基形成劑係符合式(V)較彧佳選自由以下鉏成之群：過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸 酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸異丙苯酯及其混合物，特佳者又為過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三丁酯及/或過氧-2-乙基己酸第三丁酯且反應是在55℃至100℃範圍內之溫度，特佳為60℃至95℃範圍內之溫度進行。
用於藉由式(IIa)化合物(其中R1表示甲基(因此對應於下文定義之式(IIb)化合物)且R2表示(C1-C6)-烷基)與式(IIIa)丙烯醛氰醇酯之反應的本發明本發明方法特佳具體實施態樣的特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的90至100莫耳%，較佳95至100莫耳%，較佳97至100莫耳%，更佳98至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至10莫耳%，較佳0至5莫耳%，較佳0至3莫耳%，更佳0至2莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(IIa)及(IV)之整體量為85至100重量%，較佳90至100重量%，各以計量流(D1)總重量計，所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在9：2至5：2範圍內，其中一種、多於一種或所有的自由基形成劑係符合式(V)較彧佳選自由以下鉏成之群：過氧新癸酸第三丁酯、過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧-2-乙基己酸第三丁酯、過氧-2-乙 基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸異丙苯酯及其混合物，特佳者又為過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三丁酯及/或過氧-2-乙基己酸第三丁酯且反應是在55℃至100℃範圍內之溫度，特佳為60℃至95℃範圍內之溫度進行。
用於藉由式(IIa)化合物(其中較佳R1表示甲基(因此對應於下文定義之式(IIb)化合物)且R2表示(C1-C6)-烷基)與式(IIIa)丙烯醛氰醇酯之反應的本發明本發明方法特佳具體實施態樣的特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的95至100莫耳%，較佳97至100莫耳%，更佳98至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至5莫耳%，較佳0至3莫耳%，更佳0至2莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(IIa)及(IV)之整體量以計量流(D1)總重量計為90至100重量%，所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在9：2至5：2範圍內，其中所有自由基形成物質(IV)皆符合式(V)，且係選自由過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三丁酯及過氧-2-乙基己酸第三丁酯及其混合物所組成之群組且 反應是在55℃至100℃範圍內之溫度，特佳為60℃至95℃範圍內之溫度進行。
用於藉由式(IIa)化合物(其中較佳R1表示甲基(因此對應於下文定義之式(IIb)化合物)且R2表示(C1-C6)-烷基)與式(IIIa)丙烯醛氰醇酯之反應的本發明本發明方法特佳具體實施態樣的特徵為計量流(D1)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的97至100莫耳%，較佳98至100莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D2)包含計量流(D1)及(D2)中所採用之全部整體量的0至3莫耳%，較佳0至2莫耳%之自由基形成物質(IV)，計量流(D1)中化合物(IIa)及(IV)之整體量以計量流(D1)總重量計為90至100重量%，所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在9：2至5：2範圍內，其中所有自由基形成物質(IV)皆符合式(V)，且係選自由過氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧新癸酸第三丁酯及過氧-2-乙基己酸第三丁酯及其混合物所組成之群組且反應是在60℃至95℃範圍內之溫度下進行。
本發明方法可在不連續程序狀態(例如半批式操作模式)或連續程序狀態(例如連續操作攪拌槽)下進行。
在本發明情況下，連續程序狀態應理解為意指化合物(即反應物，諸如式(II)及式(III)之化合物)同時送入反應器(進料/ 流入)內，但自該處空間移除取出(卸料/流出)化合物(即產物，諸如式(I)化合物)。
相對地，在不連續程序狀態中，反應物(即諸如式(II)及式(III)化合物之反應物)之進料步驟、反應(即反應物之反應)及產物(即諸如式(I)化合物之產物)自反應器之卸料是依序地或僅有個別階段重疊地進行。
本發明方法較佳進行方式是使得計量流(D1)及(D2)進入反應器的計量是基本上連續地(較佳係連續地)進行。
該種基本上連續或較佳連續之程序狀態具有經濟優勢，因為(例如)可避免半批式方法及批式方法所涉及的下列問題/將其減至最小：由於裝填及排空程序所造成的非生產性反應器時間及由於安全性工程因素所造成的加長反應時間、反應器獨特的熱交換性能及加熱及冷卻程序。
本發明方法較佳在惰化下進行，較佳在保護性氣體氛圍中。較佳保護性氣體為氮/氬。
亦可在超大氣壓或於減壓下進行本發明方法。
本發明方法可在視需要之稀釋劑中進行。
可使用之視需要稀釋劑主要包括各種有機溶劑，較佳甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)或此等有機溶劑之混合物中進行。本發明方法較佳是在無該等其他視需要溶劑的情況下進行。
然而，可較有利地在作為稀釋劑的預先形成之式(I)、(Ia)或(Ib)反應產物中進行本發明方法。
在連續操作模式下，特佳是在作為稀釋劑的預先形成之式(I)、(Ia)或(Ib)反應產物中或預先形成之式(I)、(Ia)或(Ib)反應產物與式(II)/(IIa)反應物之混合物中進行本發明方法進行本發明方法。
所欲式(I)產物在純化後(例如在蒸餾移除過量組分(II)/(IIa)後)之純度一般高於95%。優先回收的過量起始化合物(II)/(IIa)可隨後在不進一步純化下再次使用於相同反應中。
此點尤其適用於其中R2=正丁基之式(IIb)化合物，其係由本發明方法藉著含磷反應物(IIa)(其中R1=甲基且R2=正丁基)與式(IIIa)丙烯醛氰醇-O-乙酸酯反應製得。
本發明中之草銨膦鹽較佳為草銨膦之銨鹽、鏻鹽、鋶鹽、、鹼金屬鹽、及鹼土金屬鹽。
本發明中特佳的有草銨膦、草銨膦鈉及草銨膦銨。
另一態樣中，本發明係有關草銨膦或草銨膦鹽(較佳為草銨膦銨)之製造
其特徵為此方法中採用式(Ib)化合物 (Ib)
其中R2具有根據前述發明所定義之意義，較佳為前文定義為較佳的意義，且特佳是前文定義為特佳的意義，且R5具有前文所列之意義，較佳係表示甲基，且該式(Ib)化合物之製造是藉由本發明所定義之方法進行。
較佳態樣中，本發明係有關草銨膦及/或草銨膦鹽之製造
其特徵為經由下述步驟進行之式(Ib)化合物的反應：式(IIb)之化合物：
其中R2 表示(C1-C6)-烷基，較佳為(C4-C5)-烷基且特佳正丁基或正戊基，與式(IIIa)丙烯醛氰醇-O-乙酸酯反應
其中(IIb)與(IIIa)之反應是藉前述本發明方法進行，較佳是前述為較佳之具體實施態樣中之一，且特佳為描述為特佳之具體實施態樣中之一。
本發明用於製造草銨膦及/或草銨膦鹽之方法藉以下方式進行更佳：式(Ib)化合物與NH3反應產生化合物(VI)，
其中R2及R5各具有前文所列之意義，且隨之將化合物(VI)水解，以產生草銨膦/其鹽。
本發明用於製造草銨膦及/或草銨膦鹽之方法可藉如同例如US 4,521,348所述方式進行。
最後，本發明亦有關前文定義且藉本發明用於製造草銨膦及/或草銨膦鹽(尤其是草銨膦、草銨膦鈉或草銨膦銨)之方法製得的式(I)/(Ib)化合物之用途。
以下實施例用以闡釋本發明：
實施例：
除非另有陳述，否則所有數據皆以重量計。
所使用之縮寫：
MPE：甲亞膦酸單正丁酯
ACA：丙烯醛氰醇乙酸酯
ACM：(3-氰基-3-乙醯氧基丙基)甲基膦酸正丁酯
實施例1：(3-氰基-3-乙醯氧基丙基)甲基膦酸正丁酯(ACM)(非本發明)
不連續操作模式
可控溫圓筒型玻璃反應器中裝入一部分所需之MPE，以適當地覆蓋攪拌裝置，使反應器內容物達到反應溫度(一般為85℃)。在泵動循環系統/回路的實驗中，包括相關泵的循環回路亦裝入MPE。經由六槳式圓盤攪拌器結合四個擋板，達成反應器內容物之混合。反應器內容物始終圍包著氮，反應器在不施加超大氣壓的壓力下操作。
為確定可信之反應開始(即可信之起始)，在將反應物計量送入反應器內的5分鐘之前，將少量起始劑(0.9至1.0mL，對應於約0.8至0.9g)注入已預先加熱至反應溫度(且可能亦經由循環回路循環)的起始送入之MPE。5分鐘之時間間隔約略相當於自由基起始劑過新癸酸第三丁酯在85℃的半衰期。接近4小時計量時間之尾聲(即大於所採用自由基起始劑之40個半衰期)時，過氧新癸酸第三丁酯之起始注入量降至<起始量之10-12份，因此根據以下記載之實施例2，連續操作模式中之ACM製造不具有明顯的進一步關聯性。
隨後在考慮個別化學計量的情況下，將反應物E1及E2分別計量送入反應器內，直至達到所欲之液面高度。
先送入142.0g之MPE(98%純度)且加熱至85℃。在開始計量送入反應物E1及E2之前5min先添加1.0ml(約0.9g)自由基起始劑過氧新癸酸第三丁酯。隨後以4.0h之時間將以下反應物E1及E2同時計量送入反應器內：反應物E1為MPE(102.1g,98%純度)與過氧新癸酸第三丁酯(3.0g,98%純度)之混合物，反應物E2由57.0g之ACA(99%純度)組成。
自由基起始劑之濃度以整體混合物計相當於1.0重量%。
計量時間屆滿後，不連續批料已達其終點，所採用之ACA已完全反應。
實施例2：(3-氰基-3-乙醯氧基丙基)甲基膦酸正丁酯(ACM)(非本發明)
連續操作模式
先在反應器內送入藉前文記載之實施例1之不連續操作模式製得的混合物。反應條件及裝置參數如同實施例1。在85℃反應溫度下，同時且分別地將計量流(D1)及(D2)計量送入反應器內。
在85℃，計量流(D1)(MPE與自由基起始劑過氧新癸酸第三丁酯之混合物)於63mL/h添加至反應器，且計量流(D2)(ACA)於14mL/h添加至反應器，自由基起始劑於MPE中之含量(1.2重量%)是選擇使得達到反應器中整體混合物中的自由基起始劑含量為1.0重量%。
對應於所供應之體積流，自反應器取出適當之大體積流的反應器混合物，以使反應器液面高度保持固定。反應器中充填體積及所供應/所卸除體積流在反應器中產生平均4.0小時之流體滯流時間。
一達到穩定狀態，即取出反應器內容物樣品，測定ACA產生ACM之反應的產率為95至96%。
實施例3：(3-氰基-3-乙醯氧基丙基)甲基膦酸正丁酯(ACM)
連續操作模式
先在反應器內送入藉前文記載之實施例1之不連續操作模式製得的混合物。反應條件及裝置參數如同實施例1。在85℃反應溫度下，同時且分別地將計量流(D1)及(D2)計量送入反應器內。
在85℃，計量流(D1)(MPE與自由基起始劑過氧新癸酸第三丁酯之混合物)於63mL/h添加至反應器，且計量流(D2)(ACA)於14mL/h添加至反應器，自由基起始劑於MPE中之含量(1.2重量%)是選擇使得達到反應器中整體混合物中的自由基起始劑含量為1.0重量%。
對應於所供應之體積流，自反應器取出適當之大體積流的反應器混合物，以使反應器液面高度保持固定。反應器中充填體積及所供應/所卸除體積流在反應器中產生平均4.0小時之流體滯流時間。
計量流經由靜態混合器供應至位於攪拌器之泵動循環系統/循環回路中的反應混合物。另外經由六槳式圓盤攪拌器結合四個擋板，達成反應器內容物之混合。
使用在泵動循環系統中具有各式各樣體積流的毫米或微米規格結構的各種靜態混合器(例如Sulzer SMX,EMB級聯混合器)，靜態混合器中的混合時間最長達(CoV<0.01)最長達<1s，某些情況下最達<0.1s。靜態混合器之單位能量輸入(以反應器中冷凝態之總體積計)由>0.001W/L至<10W/L(1W/L=1kW/m3)。
一達到穩定狀態，混合時間<1s(在靜態混合器中)且單位能量輸入>0.1W/L(以反應器中冷凝相之總體積計)，取出反應器內容物之樣品，測定ACA產生ACM之反應的產率為98%。

Claims (15)

  1. 一種製造式(I)化合物之方法， 其特徵為：在反應器中、於一或多種自由基形成物質(IV)存在下，以混合使式(II)化合物 與式(III)化合物進行反應， 其中在各情況下：R1 表示(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鹵烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C4-C10)-環烷基或(C4-C10)-鹵環烷基， R2 表示(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鹵烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C4-C10)-環烷基或(C4-C10)-鹵環烷基，R3及R4彼此獨立地各自表示氫、(C1-C4)-烷基、苯基或芐基，R5 表示(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-鹵烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C4-C10)-環烷基或(C4-C10)-鹵環烷基，X 表示氧或硫，且n 是0或1，其中該混合是在以下參數下進行：單位能量輸入至少0.03kW/m3且/或用以達到變異係數為0.01或更小(CoV10-2)的混合時間少於10秒。
  2. 如請求項1之方法，其中該混合係在以下參數下進行：單位能量輸入至少0.3kW/m3且/或用以達到變異係數為0.01或更小(CoV10-2)的混合時間少於1秒。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該混合係在以下參數下進行：單位能量輸入至少3kW/m3且/或 用以達到變異係數為0.01或更小(CoV10-2)的混合時間少於0.1秒。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中為將兩個分離之計量流(D1)及(D2)計量送入反應器內，且此等計量流(D1)及(D2)具有以下組成：計量流(D1)包含一或多種式(II)化合物及一或多種自由基形成物質(IV)且計量流(D2)包含一或多種式(III)化合物、及視需要一或多種式(II)化合物及視需要一或多種自由基形成物質(IV)。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中計量流(D1)包含一或多種式(II)化合物及一或多種自由基形成物質(IV)，且其中計量流(D1)包含反應所採用之全部整體量的10至100mol%之自由基形成物質(IV)。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中計量流(D1)包含反應所採用之所有整體量之20至100莫耳%的自由基形成物質(IV)，較佳25至100莫耳%，且較佳30至100莫耳%。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中計量流(D1)包含該計量流(D1)及(D2)所採用之全部整體量的80至100重量%，較佳90 至100重量%，更佳95至100重量%，特佳100重量%之式(II)化合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中計量流(D1)及(D2)主要是同時地(較佳為同時地)計量送入反應器內。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中計量流(D1)及(D2)主要是連續地(較佳為連續地)計量送入反應器內。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中一種、多於一種或所有之自由基形成物質皆符合式(V) 其中R6 每次出現各獨立地表示氫、(C1-C10)-烷基，較佳(C1-C6)-烷基，較佳為(C1-C4)-烷基，R7 表示氫或(C1-C10)-烷基，較佳為氫或(C1-C6)-烷基，較佳為氫或(C1-C4)-烷基，且R8 表示甲基、乙基、2,2-二甲基丙基或苯基。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中反應是在40℃至120℃範圍內之溫度進行，較佳是在50℃至110℃範圍內之溫度，更佳為55℃至100℃範圍內之溫度且特佳為60℃至95℃範圍內之溫度。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中所採用之整體式(II)化合物相對於所採用之整體式(III)化合物的莫耳比在8：1至1：1範圍內，較佳在5：1至2：1範圍內。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中其中一種式(II)化合物或該式(II)化合物係對應於式(IIa) 其中R1 表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C6-C8)-芳基、(C6-C8)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C5-C8)-環烷基或(C5-C8)-鹵環烷基且R2 表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C6-C8)-芳基、(C6-C8)-鹵芳基、(C7-C10)-芳烷基、(C7-C10)-鹵芳烷基、(C5-C8)-環烷基或(C5-C8)-鹵環烷基，且其中一種式(III)化合物或該式(III)化合物係對應於式(IIIa)
  14. 一種製造草銨膦或草銨膦鹽之方法， 其特徵為：此方法中採用式(Ib)化合物 其中R2具有如請求項1或請求項13所記載之意義，R5具有如請求項1所記載之意義或係表示甲基，且該式(Ib)化合物之製造是藉由如請求項1至13之方法進行。
  15. 一種式(1)/(Ib)化合物用於製造草銨膦/草銨膦鹽的用途，其中該式(I)/(Ib)化合物的係如請求項1、請求項13或請求項14所定義，且係藉如請求項1至13之方法所製得。
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