CN105541844B - 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，包括：首先8‑溴‑3‑甲基黄嘌呤与1‑溴‑2‑丁炔反应，反应完全后不经处理，直接加入2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉，一锅法制备利拉利汀的关键中间体8‑溴‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1‑[(4‑甲基‑2‑喹唑啉基)甲基]‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮，中间体经过滤分离后，再与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐反应，得含利拉利汀的溶液，含利拉利汀的溶液再经处理后，得利拉利汀纯品。本发明关键中间体的制备采用一锅法，便于操作，提高了收率，关键中间体经分离后再与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐反应，从而得到高纯度的利拉利汀，也最大程度的满足了制药企业生产和申报的要求。

Description

一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度利拉利汀的简易制备方法,属于药品技术领域。
背景技术
利拉利汀是一种选择性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，可显著控制血糖，市场前景较好。其结构如下式(1)所示：
美国专利US7407955公开：以(e)为底物与(R)-3-叔丁氧羰基保护的氨基化合物反应，再用三氟乙酸脱去叔丁氧羰基保护基得到利拉利汀，此路线反应路线长，三氟乙酸用量大，工业化生产成本高。
专利WO2013098775公开：以(e)为底物与(R)-3-氨基哌啶反应，但中间体的制备过程过于复杂，且最终产品纯度低，需要增加手性拆分，此路线使用手性试剂，价格贵，路线长，不适合工业化生产。
中国专利CN104844603提到：(c)与(d)反应，不经处理，再直接加入(R)-3-氨基哌啶，经尝试发现，此反应生成式(2)和式(3)两种杂质，此杂质与利拉利汀性质相似，较难除去，终产物需要进行重结晶。
且此发明中，无法对关键中间体进行有效的控制，不宜进行原料药的申报和生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供提供一种操作简便，收率、手性纯度高，适合于工业化生产的利拉利汀的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，包括：
步骤一：化合物a与化合物b在有机溶剂中，碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，经TLC检测反应完全后，不经处理，直接加入化合物d，经TLC检测反应完全后，过滤，得到化合物e的纯品，其反应式为：
步骤二：取步骤一得到的化合物e与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐放入有机溶剂中，在碱和催化剂存在的条件下，以预设温度反应，得到含有利拉利汀的溶液，其反应式为:
步骤三：取步骤二得到的含有利拉利汀的溶液,在酸性条件下成盐溶于水中，体系pH值＝5-6，再在碱性条件下游离，体系pH值＝12，用有机溶剂从水中萃取、蒸干，得利拉利汀纯品。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤一中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
进一步，在步骤一中，化合物a、化合物b、化合物d和碱的投料摩尔比为n(a)：n(b)：n(d)：n(碱)＝1：(1-1.05)：(1-1.05)：(2-2.1)。
进一步，在步骤二中，所述有机溶剂为甲苯或甲基异丁基甲酮中的一种。
进一步，在步骤二中，所述催化剂为三乙基硼、二乙基甲氧基硼中的一种或两种的混合物。
进一步，在步骤一和步骤二中，所述预设温度分别为90-110℃,优选为95-105℃。
进一步，在步骤三中，在酸性条件下成盐所用的酸为质量分数5％-10％的稀盐酸或质量分数5％-10％的稀硫酸中的一种。
进一步，在步骤三中，所述萃取用的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种。
进一步，在步骤一、步骤二和步骤三中，所述碱指三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种的混合物。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，使用一锅法制备中间体能有效提高反应收率，简化操作，通过催化剂三乙基硼的加入，避免了利拉利汀异构体的生成，保证了产品手性纯度，此反应原料易得，反应过程中，可以得到固体关键中间体，适合原料药申报和生产的相关要求，适合工业化生产。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黄嘌呤)、32.6g(0.245mol)化合物b(1-溴-2-丁炔)、63.3g(0.490mol)二异丙基乙胺和570g N，N-二甲基甲酰胺，升温至95-105℃，保温搅拌4小时，TLC监测无8-溴-3-甲基黄嘌呤剩余(Rf(8-溴-3-甲基黄嘌呤)＝0.4，Rf(反应液)＝0.6，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，加入47.2g(0.245mol)化-合物d(2-(氯甲基)-4-甲基喹唑啉)，继续在95-105℃保温搅拌3小时，TLC监测无化合物c(8-溴-7-丁-2-炔-1-基-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)剩余(Rf(化合物c)＝0.6，Rf(反应液)＝0.7，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，将反应液降温至5-25℃，向体系中慢慢滴加600g自来水，15-25℃搅拌0.5小时，过滤，甲苯淋洗，所得固体70℃真空干燥后，得到化合物e(8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)：105.5g，HPLC纯度99.9％，收率95％。
取30.0g(0.066mol)上述化合物e，11.4g(0.066mol)R-3-氨基哌啶二盐酸盐，27.3g(0.198mol)碳酸钾，240g甲基异丁基甲酮和2g三乙基硼，加入1L三口瓶中，升温至95-100℃，保温搅拌10h，TLC监测反应完全后(Rf(化合物e)＝0.7，Rf(反应液)＝0.1，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，降温至20-30℃，滴加质量分数10％的盐酸溶液200g调节体系pH＝5-6，分液，收集下层水相，向水相中滴加入质量分数10％的氢氧化钠150g，调节体系pH＝12，大量固体出现，用200g*2的二氯甲烷萃取产品两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液30℃、真空脱除溶剂，得利拉利汀纯品28.7g，收率92％，HPLC纯度99.8％，产品ee值99.6％。ee值为对映异构体过量百分含量，衡量有一个手性碳化合物的手性纯度。
MS:[M+H]+＝473.29
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.75-7.80(m，1H),7.45-7.50(m，1H)，5.58(s，2H)，4.90(s，2H)，3.75(d，1H)，3.65-3.70(m，4H),3.10(m，2H)，2.90(m，4H)1.80-1.90(m，9H)。
实施例2
2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黄嘌呤)、32.6g(0.245mol)化合物b(1-溴-2-丁炔)、63.3g(0.490mol)二异丙基乙胺和570g N，N-二甲基甲酰胺，升温至90-100℃，保温搅拌5小时，TLC监测无8-溴-3-甲基黄嘌呤剩余(Rf(8-溴-3-甲基黄嘌呤)＝0.4，Rf(反应液)＝0.6，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，加入47.2g(0.245mol)化合物d(2-(氯甲基)-4-甲基喹唑啉)，继续在90-100℃保温搅拌3小时，TLC监测无化合物c(8-溴-7-丁-2-炔-1-基-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)剩余(Rf(化合物c)＝0.6，Rf(反应液)＝0.7，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，将反应液降温至5-25℃，向体系中慢慢滴加600g自来水，15-25℃搅拌0.5小时，过滤，甲苯淋洗，所得固体70℃真空干燥后得到化合物e(8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)：104g，HPLC纯度99.9％，收率93.7％。
取60.0g(0.132mol)上述化合物e，22.8g(0.132mol)R-3-氨基哌啶二盐酸盐，54.6g(0.398mol)碳酸钾，480g甲基异丁基甲酮和4g二乙基甲氧基硼，加入2L三口瓶中，升温至95-100℃，保温搅拌10h，TLC监测反应完全后(Rf(化合物e)＝0.7，Rf(反应液)＝0.1，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，降温至20-30℃，滴加质量分数10％的盐酸溶液调节体系pH＝5-6，分液，收集下层水相，向水相中滴加入质量分数10％的氢氧化钠300g，调节体系pH＝12，大量固体出现，用400g*2的二氯甲烷萃取产品两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压脱除溶剂，得利拉利汀产品58g，收率93％，HPLC纯度99.9％，产品ee值99.4％。
实施例3
2L三口瓶中加入60.0g(0.245mol)化合物a(8-溴-3-甲基黄嘌呤)、32.6g(0.245mol)化合物b(1-溴-2-丁炔)、49.5g(0.490mol)三乙胺和570g N-甲基吡咯烷酮，升温至90-100℃，保温搅拌5小时，TLC监测无8-溴-3-甲基黄嘌呤剩余(Rf(8-溴-3-甲基黄嘌呤)＝0.4，Rf(反应液)＝0.6，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，加入47.2g(0.245mol)化合物d(2-(氯甲基)-4-甲基喹唑啉)，继续在90-100℃保温搅拌3小时，TLC监测无化合物c(8-溴-7-丁-2-炔-1-基-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)剩余(Rf(化合物c)＝0.6，Rf(反应液)＝0.7，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，将反应液降温至5-25℃，向体系中慢慢滴加600g自来水，15-25℃搅拌0.5小时，过滤，甲苯淋洗，所得固体70℃真空干燥后得到化合物e(8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)：105g，HPLC纯度99.8％，收率94.6％。
取60.0g(0.132mol)上述化合物e，22.8g(0.132mol)R-3-氨基哌啶二盐酸盐，42.2g(0.398mol)碳酸钠，480g甲基异丁基甲酮和4g三乙基硼，加入2L三口瓶中，升温至95-100℃，保温搅拌10h，TLC监测反应完全后(Rf(化合物e)＝0.7，Rf(反应液)＝0.1，展开剂：甲苯/无水乙醇＝6/1，体积比)，降温至20-30℃，滴加质量分数10％的硫酸溶液调节体系pH＝5-6，分液，收集下层水相，向水相中滴加入质量分数10％氢氧化钠300g，调节体系pH＝12，大量固体出现，用400g*2的二氯甲烷萃取产品两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压脱除溶剂，得利拉利汀产品58.5g，收率93.8％，HPLC纯度99.9％，产品ee值99.6％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，其特征在于，包括：
步骤一：化合物a与化合物b在有机溶剂中，碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，经TLC检测反应完全后，不经处理，直接加入化合物d，经TLC检测反应完全后，过滤，得到化合物e的纯品，其反应式为：
步骤二：取步骤一得到的化合物e与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐放入有机溶剂中，在碱和催化剂存在的条件下，以预设温度反应，得到含有利拉利汀的溶液，所述催化剂为三乙基硼、二乙基甲氧基硼中的一种或两种的混合物，其反应式为:
步骤三：取步骤二得到的含有利拉利汀的溶液,在酸性条件下成盐溶于水中，体系pH值＝5-6，再在碱性条件下游离，体系pH值＝12，用有机溶剂从水中萃取、蒸干，得利拉利汀纯品。
2.根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
3.根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一中，化合物a、化合物b、化合物d和碱的投料摩尔比为n(a)：n(b)：n(d)：n(碱)＝1：(1-1.05)：(1-1.05)：(2-2.1)。
4.根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述有机溶剂为甲苯或甲基异丁基甲酮中的一种。
5.根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一和步骤二中，所述预设温度分别为90-110℃。
6.根据权利要求5所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一和步骤二中，所述预设温度分别为95-105℃。
7.根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤三中，在酸性条件下成盐所用的酸为质量分数5％-10％的稀盐酸或质量分数5％-10％的稀硫酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤三中，所述萃取用的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种。
9.根据权利要求1所述的简易制备方法，其特征在于，在步骤一、步骤二和步骤三中，所述碱指三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种的混合物。
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