CN112724140A - 一种利格列汀新的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利格列汀新的制备工艺。以8‑溴‑3‑甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂、碱性条件下与1‑溴‑2‑丁炔(SM2)反应得到中间体I，继而在此溶剂体系下与2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑(SM3)反应得到中间体II，再此溶剂体系在碱性条件下与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(SM4)反应得到中间体III，再用酸解离保护基团得到抗2型糖尿病药利格列汀(I)。本发明采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病药物利格列汀新的制备工艺。
背景技术
利格列汀作为一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效，对治疗2型糖尿病有很好的治疗效果。
利格列汀片剂是由勃林格殷格翰-礼来研发制造，商品名
规格5mg/片，用于治疗2型糖尿病，于2011年首次上市。
本品于2011年5月获FDA批准美国上市，2011年6月，在欧洲获EMP批准上市。另外，2010年10月，EMA批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀片获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。
利格列汀的英文名称：Linagliptin
中文化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(I)
英文化学名称：8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione(I)
CAS号：668270-12-0
结构式：
本品合成容易路线报道较多，通常是基于药物合成的一般理念，即非“一锅烩”法：分离各中间体，纯化后投下一步，以充分保证杂质可以得到有效去除，成品的质量可以得到有效控制。但随着今年来，我国化工品安全环保要求的日益提高，企业不得不考虑考虑，生产工艺应尽可能的减少三废的排放，寻求绿色合成工艺的开发；同时，基于当前药品集中采购的现状，倒逼原料药产业升级，合规性的原料药生产导致了原料药在制剂成本中的占比越来越高。因此，研发机构对于药物合成工艺对开发过程中，对于成本的研究已经迫在眉睫。
原料药的合成研究当中，其成本目前主要集中由以下几部分组成：
1)起始物料，溶试剂成本；2)设备、安全、环保的成本；3)三废处理成本；4)人工成本。
综合分析下来，2～4是成本的重点，其关键之一在于三废的问题：三废的产生，直接导致了三废的处理成本、安全环保的成本以及人工的成本。从该思路出发，利格列汀的合成工艺待绿色合成工艺的寻找和开发。从当前技术手段来讲，绿色合成工艺的实现主要有以下几种方式：
①合并研究，“一锅烩”法革除中间体分离纯化所产生的三废：本品中间体及成品从已有报道来看，基本各步都是使用的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，而溶剂，作为药物合成中常用的溶剂，剂型较大，通常都是加入10倍及以上的水对体系进行稀释后处理，如遇产生大量盐的反应，加水量需进一步加大。利格列汀传统合成方法，反应过程中，需要加入碳酸钾等作为缚酸剂，酸碱中和产生了大量的盐，废水缺陷明显；
②微通道反应：近年来新兴的合成方法中，微通道反应经过了大量宣传和报道，在国内仍处于初步阶段，尚不成熟，存在较多的需要改进的地方，处于试验阶段，国内应用微通道反应进行生产的品种仍然较少，且成本非常高，与当前集中采购的需求不匹配；
③微生物发酵法或酶法：该法属于传统的绿色合成工艺的方法，且国内外对于该法合成利格列汀的报道十分罕见，归根结底在于，合适的催化酶很难找到，一般需要较长周期的筛选(含酶寻找、设计、合成的时间)；
目前相关文献报道中，未见关于利格列汀三步反应“一锅烩”制备方法的报道。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种利格列汀新的制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。
上述利格列汀新的制备工艺是以8-溴-3-甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂在碱性条件下与1-溴-2-丁炔(SM2)反应得到8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑(SM3)反应得到8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(中间体II)，再此溶剂体系在碱性条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶(SM4)反应得到中间体III，再用酸解离保护基团得到抗2型糖尿病药利格列汀(I)。
合成路线如下：
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：反应中所使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：反应中所使用的碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或者三乙胺，其中以DIPEA为优选。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：SM1：SM2：三乙胺或DIPEA：SM3：SM4各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.2-1.4：1.0-1.2：1.0-1.1，优选1：1.05：1.3：1.05：1.05。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：上酸解离保护基团所使用的酸为三氟乙酸。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：第一步室温反应，第二步和第三步都为常规加热反应，而第二步不用降至室温，在相同加热温度状态下直接进行第三步反应，降低了能源消耗及三废处理。
上述利格列汀新的制备工艺，以8-溴-3-甲基黄嘌呤为起始原料合成利格列汀的具体反应步骤如下：
(1)8-溴-3-甲基黄嘌呤与1-溴-2-丁炔的反应方程式为：
反应瓶中加入各原料与溶剂，室温搅拌，TLC检测反应完全，得到中间体I。
(2)中间体I与2-氯甲基-4-甲基喹唑的反应方程式为：
上述反应瓶中加入SM3，在60～70℃搅拌，TLC检测反应完全，得到中间体II。
(3)中间体II与(R)-3-Boc-氨基哌啶二盐酸盐的反应方程式为：
上述反应结束，直接加入SM4，在与第二步相同温度60～70℃搅拌，TLC检测反应完全，得到利格列汀。
(4)三氟乙酸解离保护基团的反应方程式为：
具体实施方式
根据本发明实施例，提供了一种利格列汀新的制备工艺。
实施例1
步骤一：制备8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮
向反应瓶中加入100g 8-溴-3-甲基黄嘌呤，57g 1-溴-2-丁炔(1.05当量)，900mlDMF，68.5g DIPEA(1.3当量)。室温搅拌，TLC检测，18小时反应完全，得到类白色固体。
步骤二：制备8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮
向上述第一步反应瓶中加入82.5g 2-氯甲基-4-甲基喹唑(1.05当量)，在60～70℃搅拌，TLC检测，13小时反应完全，直接用于下一步反应。
步骤三：制备Boc-利格列汀
在上一步反应结束，直接加入85g(1.05当量)(R)-3-Boc-氨基哌啶二盐酸盐，60～70℃搅拌反应，TLC检测反应结束，减压整除溶剂。
步骤四：制备利格列汀
将上述Boc-利格列汀加入400ml三氟乙酸，在30～40℃搅拌反应，TLC检测，3小时反应完全，将反应液的溶剂蒸干。加入300ml水，300ml乙酸乙酯，滴加2mol/L盐酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸乙酯，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸乙酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀153.5g。三步反应总收率79.6％，HPLC纯度99.96％。
实施例2
与实施例1不同：催化剂三乙胺为49.6g(1.2当量)，四步反应总收率76.7％，HPLC纯度99.73％。
实施例3
与实施例1不同：DIPEA用量为73.9g(1.4当量)，四步反应总收率78.3％，HPLC纯度99.76％。
实施例4
与实施例1不同：三乙胺用量53.7g(1.3当量)，四步反应总收率77.6％，HPLC纯度99.81％。
实施例5
与实施例1不同：SM3用量53.7g(1.1当量)，四步反应总收率77.6％，HPLC纯度99.68％。
实施例6
与实施例1不同：SM4用量53.7g(1.1当量)，四步反应总收率78.9％，HPLC纯度99.817％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (6)
1.本发明提供一种利格列汀新的制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保。
2.根据权利要求1所述一种利格列汀新的制备工艺，其特征在于：是以8-溴-3-甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂在碱性条件下与1-溴-2-丁炔(SM2)反应得到8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑(SM3)反应得到8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(中间体II)，再此溶剂体系在碱性条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶(SM4)反应得到中间体III，再用酸解离保护基团得到抗2型糖尿病药利格列汀(I)。
3.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
4.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或者三乙胺，其中以DIPEA为优选。
5.根据权利要求1所述，其特征在于：SM1：SM2：三乙胺或DIPEA：SM3：SM4各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.2-1.4：1.0-1.2：1.0-1.1，优选1：1.05：1.3：1.05：1.05。
6.根据权利要求1所述，其特征在于：酸解离保护基团所使用的酸为三氟乙酸。
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