CN109705121B - 一种利格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗II型糖尿病的利格列汀中间体(1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑[(R)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑哌啶‑1‑基]‑2,6‑二酮‑2,3,6,7‑四氢‑1H‑嘌呤)的制备方法，在碳酸钾和PEG存在下，8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮和2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉在有机溶剂中反应，向反应混合物中加入(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基哌啶，反应完成，制备得到中间体化合物，收率和纯度得到了提高，缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度利格列汀提供了保证。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及降糖药利格列汀中间体的制备工艺。
技术背景
利格列汀(英文名为Linagliptin)，化学名为[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。利格列汀是由德国勃林格殷格翰公司开发的8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤类衍生物WO 2004018468；是一种活性很强的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，该药于2011年5月获美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病(T2DM)成年患者的血糖控制水平。相对于其它列汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。它对肾功能损害的患者或年龄大于75岁的老年人皆不需要调整剂量，从而大大扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。
目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤为基本母核，依次在9位氮原子上连接丁炔基制得化合物Ⅱ的利格列汀中间体，再在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(R)-3-氨基哌啶而得。现有技术中公开的方法，通常采用含有卤代喹唑啉基团的化合物与卤代的嘌呤衍生物反应，分离得到中间化合物(8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)，然后将与基团保护的哌啶衍生物反应得到中间体(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤)，然后脱保护基的方法得到终产物利格列汀。
上述制备工艺均存在生产工艺复杂、中间体和产物纯度不高、后续纯化工艺困难、增加生产成本等问题，限制了该药物的工业化生产。由于现有技术中存在的技术困难，有需要寻找一种新的利格列汀工业化生产方法。
发明内容
为了解决上述利格列汀中间体制备的技术问题，本发明提供了一种利格列汀中间体(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤)的制备方法，该方法工艺简单，以较高产率和纯度获得目标产物，适合工业化生产。
本发明提供了一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碳酸钾和PEG存在下，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉在有机溶剂中反应，得到反应混合液；(2)向上述反应混合物中加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，反应完成，制备得到中间体化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤。
上述利格列汀中间体制备方法，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。
上述利格列汀中间体制备方法，所述的PEG选自PEG400等。
上述利格列汀中间体制备方法，步骤(1)中反应温度为50～70℃，反应时间为2-10小时。
上述利格列汀中间体制备方法，步骤(2)中反应温度为50～70℃，反应时间为4-12小时。
上述利格列汀中间体制备方法，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的投料摩尔比为1.0:1.0-2.0:1.0-2.0。
上述利格列汀中间体制备方法，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的投料比为摩尔比1.0:1.0-1.5:1.0-1.5，优选1.0:1.1-1.2:1.1-1.2。
上述利格列汀中间体制备方法，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与PEG的投料比为0.1mol：1-5ml，优选0.1mol：2-3ml。
上述利格列汀中间体制备方法，所述有机溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮与乙腈的混合溶液，N-甲基-2-吡咯烷酮与乙腈的体积比为2:1。
上述利格列汀中间体制备方法，中间体化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤脱保护，得到利格列汀。
上述利格列汀中间体制备方法，中间体化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤通过二氯甲烷和正己烷精制后，再用三氟乙酸脱保护，无水乙醇和甲基叔丁基醚精制得到利格列汀。
本发明的有益效果在于，通过本发明的制备方法，使中间体化合物的收率和纯度得到了提高；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度利格列汀提供了保证。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。
实施例1
将8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉120mmol加入N-甲基吡咯烷酮300mL中，加入碳酸钾200mmol和PEG4002.5mL，在50℃搅拌反应5小时，得反应混合液，不经分离向上述反应混合物中加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶120mmol，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入正己烷，析出固体，过滤，干燥即得利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤，收率为93.3％，纯度为99.5％。
实施例2
将8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉120mmol加入N-甲基吡咯烷酮200mL和乙腈100mL中，加入碳酸钾200mmol和PEG400 2.5mL，在50℃搅拌反应6小时，得反应混合液，不经分离向上述反应混合物中加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶120mmol，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入正己烷，析出固体，过滤，干燥即得利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤，收率为95.1％，纯度为99.4％。
实施例3
将8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉120mmol加入N-甲基吡咯烷酮300mL中，加入碳酸钾200mmol和PEG4001.5mL，在60℃搅拌反应8小时，得反应混合液，不经分离向上述反应混合物中加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶120mmol，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入正己烷，析出固体，过滤，干燥即得利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤，收率为89.6％，纯度为99.2％。
实施例4
将8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉150mmol加入N-甲基吡咯烷酮300mL中，加入碳酸钾200mmol和PEG4002.5mL，在50℃搅拌反应6小时，得反应混合液，不经分离向上述反应混合物中加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶150mmol，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入正己烷，析出固体，过滤，干燥即得利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤，收率为93.6％，纯度为99.4％。
实施例5
将8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉120mmol加入DMF 300mL中，加入碳酸钾200mmol和PEG400 3mL，在50℃搅拌反应5小时，得反应混合液，不经分离向上述反应混合物中加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶120mmol，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入正己烷，析出固体，过滤，干燥即得利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤，收率为92.8％，纯度为99.2％。
通过本发明的制备方法，使中间体化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤制备工艺的收率和纯度得到了提高；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度利格列汀提供了保证，具有重要的技术意义和应用价值。
上述实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
将8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮100mmol和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉120mmol加入N-甲基吡咯烷酮200mL和乙腈100mL中，加入碳酸钾200mmol和PEG400 2.5mL，在50℃搅拌反应6小时，得反应混合液，不经分离向上述反应混合物中加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶120mmol，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入正己烷，析出固体，过滤，干燥即得利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤。
2.根据权利要求1所述的利格列汀中间体制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，中间体化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤脱保护，得到利格列汀。
3.根据权利要求1所述的利格列汀中间体制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，中间体化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤通过二氯甲烷和正己烷精制后，再用三氟乙酸脱保护，无水乙醇和甲基叔丁基醚精制得到利格列汀。
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