CN112694465A - 一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺 - Google Patents

一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺。以3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶为起始原料，以甲苯、DMF或NMP为溶剂在碱性条件下与2‑氰基‑5‑氟溴苄反应得到2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈，继而此溶剂体系在碱性条件下与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶反应，再用酸解离保护基团得到曲格列汀，与琥珀酸(SM4)成盐反应，最后制得抗2型糖尿病药琥珀酸曲格列汀。本发明采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。

Description

一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病药物琥珀酸曲格列汀新的制备工艺。
背景技术
琥珀酸曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-4，从而控制血糖水平，是一种超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。曲格列汀为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，Zafatek的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，大幅改善患者的便利性和依从性。
琥珀酸曲格列汀片剂是由武田制药(Takeda)研发制造，商品名
Figure BDA0002848633170000012
规100mg/片，用于治疗2型糖尿病。本品于2015年3月26日获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准上市，用于2型糖尿病的治疗。标志着Zafatek成为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，同时也代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹。
琥珀酸曲格列汀的英文名称：Trelagliptin Succinate
中文化学名称：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟苯甲腈，琥珀酸(1:1)(I)
英文化学名称：2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrile Succinate(I)
CAS号：1029877-94-8
结构式：
Figure BDA0002848633170000011
本品合成容易路线报道较多，通常是基于药物合成的一般理念，即非“一锅烩”法：分离各中间体，纯化后投下一步，以充分保证杂质可以得到有效去除，成品的质量可以得到有效控制。但随着今年来，我国化工品安全环保要求的日益提高，企业不得不考虑考虑，生产工艺应尽可能的减少三废的排放，寻求绿色合成工艺的开发；同时，基于当前药品集中采购的现状，倒逼原料药产业升级，合规性的原料药生产导致了原料药在制剂成本中的占比越来越高。因此，研发机构对于药物合成工艺对开发过程中，对于成本的研究已经迫在眉睫。
原料药的合成研究当中，其成本目前主要集中由以下几部分组成：
1)起始物料，溶试剂成本；2)设备、安全、环保的成本；3)三废处理成本；4)人工成本。
综合分析下来，2～4是成本的重点，其关键之一在于三废的问题：三废的产生，直接导致了三废的处理成本、安全环保的成本以及人工的成本。从该思路出发，琥珀酸曲格列汀的合成工艺待绿色合成工艺的寻找和开发。从当前技术手段来讲，绿色合成工艺的实现主要有以下方式：
合并研究，“一锅烩”法革除中间体分离纯化所产生的三废：本品中间体及成品从已有报道来看，基本各步都是使用的甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)，而此溶剂，作为药物合成中常用的溶剂，剂型较大，通常都是加入10倍及以上的水对体系进行稀释后处理，如遇产生大量盐的反应，加水量需进一步加大。琥珀酸曲格列汀传统合成方法，反应过程中，需要加入有机碱等作为缚酸剂，酸碱中和产生了大量的盐，废水缺陷明显；
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种琥珀酸曲格列汀新的制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺是以3-甲基-6-氯尿嘧啶(SM1)为起始原料，以甲苯、DMF或NMP为溶剂在碱性条件下与2-氰基-5-氟溴苄(SM2)反应得到2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶反应，再用酸解离保护基团得到曲格列汀，与琥珀酸(SM4)成盐反应，最后制得抗2型糖尿病药琥珀酸曲格列汀(I)。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：反应中所使用的溶剂为甲苯、N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选甲苯。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：反应中所使用的碱为氢氧化钾。
合成路线如下：
Figure BDA0002848633170000031
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：上述SM1：SM2：SM3：氢氧化钾各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.0-1.1：1.1-1.3，优选1：1.05：1.05：1.2。采用该比例的优点：(1)在于有利于各原料充分反应，并且避免使用过量的原料造成不必要的浪费。同时也不会造成未反应的剩余原料对下一步反应产生过多副反应杂质。(2)在于能保证化合物中间体I充分反应，生成曲格列汀收率高，同时能避免大量杂质生成。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：第一步加入催化剂碱为氢氧化钾，第二步反应的催化剂碱不再加入，减少了物料使用量，降低了成本。同时第一步和第二步不用后处理反应及烘料。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：第一步和第二步都为加热反应，第一步反应结束在相同加热温度状态下直接进行第二步反应，降低了能源消耗及三废处理。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：第一步和第二步反应温度为30～60℃，优选40～50℃。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：酸解离保护基团所使用的酸为三氟乙酸。
上述琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料合成琥珀酸曲格列汀的具体反应步骤如下：
(1)3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基-5-氟溴苄的反应方程式为：
Figure BDA0002848633170000032
反应瓶中加入各原料与溶剂，在30～60℃搅拌反应，TLC检测反应完全，得到中间体I。
(2)中间体I与(R)-3-Boc-氨基哌啶二盐酸盐的反应方程式为：
Figure BDA0002848633170000041
上述反应瓶中加入SM3，在第一步相同温度搅拌反应，TLC检测反应完全，得到Boc-曲格列汀。
(3)三氟乙酸解离保护基团的反应方程式为：
Figure BDA0002848633170000042
(4)与琥珀酸成盐的反应方程式为：
Figure BDA0002848633170000043
上述反应结束，经过后处理，与琥珀酸成盐，得到琥珀酸曲格列汀。
具体实施方式
根据本发明实施例，提供了一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺。
实施例1
步骤一：制备2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈
向反应瓶中加入100g 3-甲基-6-氯尿嘧啶，140g 2-氰基-5-氟溴苄(1.05当量)，800ml甲苯，38.4g氢氧化钾(1.1当量)。在40～50℃搅拌反应，TLC检测，3小时反应完全，直接用于下一步反应。
步骤二：制备Boc-曲格列汀
向上述第一步反应瓶中加入113.2g(R)-3-Boc-氨基哌啶二盐酸盐(1.05当量)，在40～50℃搅拌反应，TLC检测，2小时反应完全。过滤，将滤液的溶剂蒸干，得到Boc-曲格列汀。
步骤三：制备曲格列汀
将上述Boc-曲格列汀加入400ml三氟乙酸，在30～40℃搅拌反应，TLC检测，3小时反应完全，将反应液的溶剂蒸干。
步骤四：制备琥珀酸曲格列汀
向上述第三步反应瓶中加入600ml乙醇，73.5g琥珀酸，回流1小时，反应结束。降至室温搅拌1小时，过滤，少量乙醇洗涤。50℃真空干燥，得类白色固体琥珀酸曲格列汀198.4g。四步反应总收率76.5％，HPLC纯度99.82％。
实施例2
与实施例1不同：第一和第二步反应溶剂为N-二甲基甲酰胺(DMF)，四步反应总收率75.2％，HPLC纯度99.73％。
实施例3
与实施例1不同：第一和第二步反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)，四步反应总收率75.5％，HPLC纯度99.76％。
实施例4
与实施例1不同：146.6g 2-氰基-5-氟溴苄(1.1当量)，四步反应总收率76.7％，HPLC纯度99.68％。
实施例5
与实施例1不同：41.9g氢氧化钾(1.2当量)，琥珀酸曲格列汀颜色为淡黄色。
实施例6
与实施例1不同：第一步和第二步反应温度为30～40℃，四步反应总收率66.1％，HPLC纯度99.85％。
实施例7
与实施例1不同：第一步和第二步反应温度为50～60℃，四步反应总收率68.8％，HPLC纯度99.56％。得到琥珀酸曲格列汀颜色为淡黄色。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (7)

1.本发明提供一种琥珀酸曲格列汀新的制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保。
2.根据权利要求1所述一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺，其特征在于：是以3-甲基-6-氯尿嘧啶(SM1)为起始原料，以甲苯、DMF或NMP为溶剂在碱性条件下与2-氰基-5-氟溴苄(SM2)反应得到2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶反应，再用酸解离保护基团得到曲格列汀，与琥珀酸(SM4)成盐反应，最后制得抗2型糖尿病药琥珀酸曲格列汀。
3.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的溶剂为甲苯、N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选甲苯。
4.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的碱为氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述，其特征在于：SM1：SM2：SM3：氢氧化钾各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.0-1.1：1.1-1.3，优选1：1.05：1.05：1.2。
6.根据权利要求1所述，其特征在于：第一步和第二步反应温度为30～60℃，优选40～50℃。
7.根据权利要求1所述，其特征在于：酸解离保护基团所使用的酸为三氟乙酸。
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CN115448887A (zh) * 2022-09-05 2022-12-09 河北国龙制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用

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