CN115160321B - 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种伐地那非类似物，其具有全新的化合物结构，并与盐酸伐地那非类似，经生物活性测试，证明其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)，治疗肺动脉高压和心衰等疾病。

Description

一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种伐地那非类似物及其合成方法和应用。
背景技术
盐酸伐地那非，英文名为Vardenafil Hydrochloride，商品名为Levitra，中文名为艾力达，是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，主要用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)，是目前主流的治疗ED药物之一。盐酸伐地那非由拜耳(Bayer)公司研发，2003年在欧盟和美国获批上市，后续在日本、中国、俄罗斯、澳大利亚等多个国家和地区上市。盐酸伐地那非的中文化学名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮,盐酸盐三水合物，结构式如下所示。目前盐酸伐地那非片的上市规格为5mg、10mg和20mg，2.5mg的规格已撤市。
由于盐酸伐地那非片存在显著的首过效应，盐酸伐地那非片口服后的平均绝对生物利用度大约是15％，严重影响药物的吸收。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于公开了一种伐地那非类似物，经酶生物活性测试，该类化合物对5型磷酸二酯酶表现出抑制作用，可作为代谢cGMP的磷酸二酯酶抑制剂的用途，用于预防或者治疗勃起功能障碍、肺动脉高压、心率失常等疾病。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1为羟基、
R2为甲氧基或乙氧基。
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示：
本发明采用如下技术方案实现：
一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：以对羟基苯甲腈为原料，经过烷基化反应生成对烷氧基苯甲腈，经双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)处理得4-烷氧基苯甲脒盐酸盐，4-烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，中间体6A经三氯氧磷关环生产中间体7A，中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，磺酰氯中间体8A与N-乙基哌嗪或N-甲基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物；所述化合物5的结构式如式VIII所示：
进一步地，所述中间体6A的结构式如式IX所示，所述中间体7A的结构式如式Ⅹ所示，所述中间体8A的结构式如式Ⅺ所示：
进一步地，4-烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，还生成副产物6(式Ⅻ)；中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，还生成副产物磺酸8B(式IV)；所述副产物6(式Ⅻ)和所述副产物磺酸8B(式IV)的结构式分别如下所示：
本发明还公开了所述伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍药物、制备治疗肺动脉高压药物、制备治疗心衰药物中的应用。
本发明药学上的应用采用如下技术方案实现：
一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其活性成分为本发明所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
一种治疗肺动脉高压的药物，其活性成分为本发明所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
一种治疗心衰的药物，其活性成分为本发明所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所提供的伐地那非类似物，是一种全新的盐酸伐地那非类似物，其具有全新的化合物结构，其结构与盐酸伐地那非类似，酶活性测试结果显示其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
(2)本发明所提供的伐地那非类似物，能够通过改善首过效应，提高伐地那非类似物的相对生物利用度，改善药物的吸收，并应用于男性阴茎勃起功能障碍、肺动脉高压和心衰的治疗。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过商业渠道购买获得。
一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1为羟基、
R2为甲氧基或乙氧基。
作为进一步的实施方式，伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
作为进一步的实施方式，伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示，式Ⅱ所示化合物的名称为4-{4-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-8-甲基-6-丙基-咪唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮，本发明用代号“类似物CJ-004”表示式Ⅱ所示类似物：
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(式Ⅱ～式VII中任一式所示)具有与盐酸伐地那非类似结构，具有可以抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可以用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(式Ⅱ～式VII中任一式所示)、其前药或其药学上可接受的盐可用于制备治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物、或用于制备治疗肺动脉高压的药物、或用于制备治疗心衰的药物。
一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：以对羟基苯甲腈为原料，经过烷基化反应生成对烷氧基苯甲腈，经双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)处理得4-烷氧基苯甲脒盐酸盐，4-烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，中间体6A经三氯氧磷关环生产中间体7A，中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，磺酰氯中间体8A与N-乙基哌嗪或N-甲基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物；化合物5的结构式如式VIII所示，中间体6A的结构式如式IX所示，中间体7A的结构式如式Ⅹ所示，中间体8A的结构式如式Ⅺ所示，
作为进一步的实施方式，4-烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，还生成副产物6(式Ⅻ)；中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，还生成副产物磺酸8B(式IV)；副产物6和副产物磺酸8B(式IV)的结构式分别如下所示：
作为进一步的实施方式，以对羟基苯甲腈为原料，经过烷基化反应生成烷氧基苯甲腈时，烷基化反应的原料为卤化烷烃，优选地为溴化烷烃，更加优选地为溴乙烷或溴甲烷。当反应原料为对羟基苯甲腈和溴乙烷时，产物为4-乙氧基苯甲腈；当反应原料为对羟基苯甲腈和溴甲烷时，产物为4-甲氧基苯甲腈。
作为进一步的实施方式，当目标产物伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示时(类似物CJ-004)，合成方法包括以下步骤：以对羟基苯甲腈为原料，经过烷基化反应生成对乙氧基苯甲腈，经双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)处理得4-乙氧基苯甲脒盐酸盐，4-乙氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A和副产物6，中间体6A经三氯氧磷关环生产中间体7A，中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A和副产物磺酸8B(式IV)，中间体8A与N-乙基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物CJ-004，反应流程式如下所示：
实施例1
4-乙氧基苯甲腈的合成
向1升三口瓶中加入丙酮(800mL)，对羟基苯甲腈(化合物1,80g,671mmol，1.0eq)和K2CO3(167g,1.21mol,1.8eq)。在25℃下，30分钟内，向烧瓶中滴加溴乙烷(80.5g,738mmol,1.1eq)。滴毕，反应升温到50℃回流搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,Rf＝0.70)显示原料反应完全。将反应液降温到室温，加入水(500mL)进行萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL)萃取，合并有机相浓缩得粗品。将粗品加入石油醚(300mL)中搅拌2小时，过滤，干燥，得到白色沙状固体产品100g，收率100％，记为化合物2。
利用核磁氢谱对实施例1获取的化合物2进行结构确认，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.53(m,2H),6.97-6.88(m,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
4-乙氧基甲脒盐酸盐的合成
向三口瓶中加入化合物2(125g,327mmol,1eq)和THF(600mL)，将反应溶液降温到0℃，控制在0℃下，将LiHMDS(1.0M,1.02L,1.2eq)滴加到反应溶液中，搅拌0.5小时。然后将反应溶液升温到40℃并搅拌12小时。LCMS检测原料反应完毕。将反应液冷却至20℃,将4M盐酸/乙酸乙酯溶液(1.2L)滴入到反应液中，20℃搅拌12小时，将反应液过滤，用乙酸乙酯(100mL x 3)冲洗滤饼，将滤饼浓缩得到粗品180g。粗品未经纯化直接进行下一步反应，粗产品记为化合物3。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例2获取的化合物3进行结构确认，结果如下：
LCMS:m/z＝165.1[M+H]+
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,2H),9.13(s,2H),7.85-7.89(m,2H),7.11-7.15(m,2H),4.14(q,J＝7.06Hz,2H),1.35(t,J＝6.91Hz,3H)。
实施例3
伐地那非类似物CJ-004中间体6A的合成
向500mL三口瓶中加入EtOH(400mL)和化合物3(40g,199mmol,1.0eq,HCl)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加NH2NH2·H2O(11.9g,239mmol,1.2eq)，保持0℃搅拌20分钟。自动回温至室温20℃，搅拌1小时。N2保护下向体系中加入化合物5(55.7g,259mmol,1.3eq)，升温至45℃反应12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1,Rf＝0.38)显示化合物5反应完全。将反应液冷却至室温，直接过滤，将滤饼用二氯甲烷(100mL)溶解，加入氨水调节pH＝9-10，分离有机相，水相用二氯甲烷(80mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥之后浓缩得到21g中间体6A，为白色固体。
利用核磁氢谱对实施例3获取的中间体6A进行结构确认，结果如下：
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),8.33(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),5.17(quin,J＝7.1Hz,1H),4.14-4.04(m,2H),2.32-2.06(m,2H),1.51(sxt,J＝7.3Hz,2H),1.42-1.28(m,6H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例4
伐地那非类似物CJ-004中间体7A的合成
在25℃下向500mL三口瓶中加入中间体6A(20g,60.5mmol,1.0eq)之后加入AcOH(200mL)使其溶解均匀，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加POCl3(37.1g,242mmol,4.0eq)，滴加完毕升温至100℃反应12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1,Rf＝0.29)监测原料反应完毕。将反应体系倒入水(200mL)中淬灭，浓缩除去醋酸，然后在10℃下加入1.0M氢氧化钾水溶液调pH＝7-8，接着二氯甲烷(200mL x3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(200mL)洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到15g粗品。将15g粗品中加入石油醚(50mL)和叔甲醚(10mL)打浆12小时,过滤得到13g固体7A，记为中间体7A。
利用核磁氢谱对实施例4获取的中间体7A进行结构确认，结果如下：
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.25-2.17(m,2H),1.47(m,5H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例5
伐地那非类似物CJ-004中间体8A的合成
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(150mL)和中间体7A(5.0g,16.0mmol,1.0eq)，将氯磺酸(17.5g,150mmol,9.38eq)稀释到二氯甲烷(10mL)中，然后滴加入反应液中，保持反应液在室温25℃左右。室温25℃搅拌反应溶液12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1,Rf＝0.35)监测，原料反应完毕。将反应液反相倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中淬灭，保持pH＝7-8，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到2.2g粗品8A。将2.2g粗品8A加入石油醚(30mL)20℃下打浆2小时，过滤，滤饼浓缩得到1.7g棕色粉末状产品8A，记为磺酰氯中间体8A。将水相浓缩得到固体化合物，固体化合物用甲醇(100mL)浸泡打浆过滤，滤饼用甲醇(50mL)淋洗，滤液浓缩得到6g粗品8B，记为副产物磺酸8B(式IV)。
利用核磁氢谱分别对实施例5获取的磺酰氯中间体8A和副产物磺酸8B(式IV)进行结构确认，结果如下：
1HNMR:8A(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),4.14(q,J＝6.9Hz,2H),2.62(s,3H),2.25(m,2H),1.46-1.37(m,2H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H),0.60(t,J＝7.3Hz,3H)
1HNMR:8B(式IV)(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),4.14(q,J＝6.9Hz,2H),2.58(s,3H),2.18(br t,J＝7.6Hz,2H),1.47-1.38(m,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),0.61(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例6
伐地那非类似物CJ-004的合成
向100mL三口瓶中加入二氯甲烷(10mL)和磺酰氯中间体8A(1.0g,2.43mmol,1.0eq)，N2保护下，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-乙基哌嗪(555mg,4.87mmol,2.0eq)并保持0℃搅拌0.5小时，自动回温至室温25℃搅拌2.5小时。TLC(乙酸乙酯/甲醇＝5/1，Rf＝0.28)显示原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL),并用二氯甲烷(40mL x 3)萃洗，有机相合并，用无水硫酸钠干燥之后浓缩得到粗品2.4g。将2.4g粗品经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1),得到白色固体0.6g，记为化合物CJ-004。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例6获取的化合物CJ-004进行结构确认，结果如下：
LCMS:m/z＝489.1(M+1)+，
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.15(m,4H),2.52(s,3H),2.42-2.25(m,6H),2.06(br t,J＝7.6Hz,2H),1.44(m,2H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H),0.61(t,J＝7.3Hz,3H)
实施例7
一种伐地那非类似物(式III)的合成方法，合成方程式和方法如下：
向100mL单口瓶中加入二氯甲烷(40mL)和中间体8A(3.6g,8.77mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-甲基哌嗪(1.76g,17.54mmol,2.22mL,2eq)，N2保护下0℃搅拌0.5小时，自动回温至25℃，搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.15)监测，原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到3.9g粗品。将粗品进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)得到2.4g白色固体产品，记为类似物式III。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例7获取的类似物式III进行结构确认，结果如下：
ExactMass:474.22,LCMS:m/z＝475.1[M+1]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),4.25(q,J＝7.0Hz,2H),3.15(m,4H),2.54(s,3H),2.49(s,3H),2.42-2.25(m,4H),2.06(br t,J＝7.6Hz,2H),1.44(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H),0.61(t,J＝7.3Hz,3H)
实施例8
伐地那非类似物(式V)中间产物(化合物9)的合成，流程和方法如下
向500mL三口瓶中加入EtOH(200mL)和4-甲氧基甲脒盐酸盐(20g,107.15mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加水合肼NH2NH2.H2O(7.07g,117.8mmol,1.1eq)并保持0℃搅拌0.5小时。自动回温至室温20℃，搅拌1小时(至原料消失)，向体系中加入化合物5(27.89g,129.57mmol,1.3eq)升温至45℃，N2保护下反应12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.30)监测中间体反应完全，有新点生成。将反应液降温到室温然后浓缩，加入水(80mL)和二氯甲烷(80mL)，搅拌下滴加氨水调节pH＝9-10，分离有机相，水相用二氯甲烷(80mL x 3)萃洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到17g粗品。将粗品产物进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)，得到12g粗品，将粗品进行Pre-HPLC纯化(column：Agela DuraShell C18250*80mm*10um；mobile phase:[water(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，20min)得到6.3g黄色固体产品，记为化合物9。
利用核磁氢谱对实施例8获取的化合物9进行结构确认，结果如下：
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),8.30(d,J＝7.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),5.15(quin,J＝7.1Hz,1H),4.18(s,3H),2.32-2.06(m,2H),1.51(sxt,J＝7.3Hz,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例9
伐地那非类似物(式V)中间体10的合成，流程和方法如下：
在25℃下向500mL三口瓶中加入化合物9(2.4g,7.57mmol,1eq)，之后加入AcOH(25mL)搅拌使其溶解，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加POCl3(5.8g,37.85mmol,5.0eq)，滴加完毕升温至100℃反应12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.29)监测反应完毕，有新点生成。将反应液降温到室温然后倒入水中(20mL)淬灭，浓缩除去AcOH，在10℃下加入1M氢氧化钾水溶液调pH＝7-8，之后依次用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩拿到3.5g粗品，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/1-0/1)得到1.6g固体产物，记为中间体10。
利用LCMS对实施例9获取的中间体10进行结构确认，结果如下：
LCMS:m/z＝299.1[M+1]+
实施例10
伐地那非类似物(式V)中间体11合成，流程和方法如下：
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)和中间体10(5.92g,19.85mmol,1eq)，25℃下将氯磺酸(22.74g,195.11mmol,9.83eq)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到反应液中，25℃度反应12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.43)监测，原料反应完全，有新点生成。搅拌下将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中淬灭，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到7.5g粗品。粗品未经进一步纯化，直接进行下一步反应，粗品记为中间体11。
实施例11
一种伐地那非类似物(式V)的合成方法，流程和方法如下：
向100mL单口瓶中加入二氯甲烷(40mL)和中间体11(3.87g,9.74mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-乙基哌嗪(2.22g,19.47mmol,2.47mL,2eq)，N2保护下0℃搅拌0.5小时，自动回温至25℃，搅拌11.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.15)监测，原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到4.3g粗品。将粗品进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)得到3.5g白色固体产品，记为类似物V。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例11获取的类似物V进行结构确认，结果如下：
ExactMass:474.20,LCMS:m/z＝475.2[M+1]+
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.89(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),4.17(s,3H),3.09(m,4H),2.65(s,3H),2.55(br t,J＝4.5Hz,4H),2.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.27-1.99(m,2H),1.63-1.39(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.65(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例12
一种伐地那非类似物(式VI)的合成方法，合成方程式和方法如下：
向100mL单口瓶中加入二氯甲烷(40mL)和中间体11(3.48g,8.77mmol,1eq)，冰水浴降温至0℃，向体系中滴加N-甲基哌嗪(1.76g,17.54mmol,2.22mL,2eq)，N2保护下0℃搅拌0.5小时，自动回温至25℃，搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.15)监测，原料反应完毕。将反应液加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到3.5g粗品。将粗品进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-0/1)得到2.1g白色固体产品，记为类似物式VI。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例12获取的类似物式VI进行结构确认，结果如下：
ExactMass:460.22,LCMS:m/z＝461.1[M+1]+
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),7.90(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),4.22(s,3H),3.09(m,4H),2.63(s,3H),2.53(br t,J＝4.5Hz,4H),2.47(s,3H),2.23(ddd,J＝6.2,9.3,15.4Hz,1H),2.07–2.00(m,1H),1.65-1.40(m,2H),0.64(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例13
一种伐地那非类似物VII的合成方法，流程和方法如下：
在100mL单口瓶中加入MeCN(20mL)，H2O(40mL)和化合物11(3.68g,9.25mmol,1eq)，25℃下搅拌12小时，LCMS检测，原料反应完毕，将反应液过滤，用乙腈(30mL)冲洗两遍，将滤饼浓缩得到粗品。将粗品分散在水(30mL)中搅拌1小时，过滤，滤饼在水(30mL)中搅拌1小时，过滤。滤饼浓缩得到2.69g白色固体产品式VII所示化合物。
利用LCMS和核磁氢谱对实施例13获取的类似物VII进行结构确认，结果如下：
Exact Mass:378.1,LCMS:m/z＝379.0(M+1)+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.77(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),4.13(s,3H),2.56(s,3H),2.27-2.05(m,2H),1.48-1.34(m,2H),0.60(t,J＝7.3Hz,3H)。
效果验证
一、化合物Ⅱ～VII的PDE5酶抑制活性测试
实验方法：
1反应缓冲液和反应终止液配制
1.11倍反应缓冲液
IMAP反应缓冲液含0.1％BSA(5×)(IMAP FP IPP Explorer Kit提供)稀释成含1mM DTT的1倍反应缓冲液。
1.2反应终止液
IMAP改进型结合缓冲液A(5×)，IMAP改进型结合缓冲液B(5×)，IMAP改进型结合试剂(IMAP FP IPP Explorer Kit提供)按使用说明书配制反应终止液。
2化合物配制
2.1化合物稀释
配制化合物检测终浓度100倍浓度的溶液。用自动微孔移液器(PrecisionPRC384U)将化合物梯度稀释成设置的浓度点个数，方法如下：如进行3倍稀释，在Echo 384孔板上A2孔中加入50μl的起始浓度的化合物DMSO溶液，A3-A11中均加入30μl的100％DMSO；从A2孔中取15μl化合物加入A3孔，混匀，依次往下做3倍稀释，稀释10个浓度点；在A1和A12孔中加入30μl的100％DMSO。
2.2转移化合物到384反应板
用Echo550仪器从上述稀释好Echo384孔板中转移200nl化合物到384孔反应板中，阴性对照和阳性对照均转移入200nl的100％DMSO。
3酶学反应
3.1配制2倍酶溶液
将PDE5A1加入1倍反应缓冲液，形成2倍酶溶液。
3.2配制2倍的底物溶液
对于酶PDE5A1，将FAM标记的cGMP加入1倍反应缓冲液，形成2倍底物溶液。
3.3向384孔板中加入酶溶液
向384孔反应板孔中加入10μl的2倍酶溶液。对于无酶活对照孔，用10μl的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1min，室温下孵育15分钟。
3.4向384孔板中加入底物溶液启动酶学反应
向384孔反应板每孔中加入10μl的2倍底物溶液。1000rpm离心1min。25℃反应20分钟。
3.5酶反应的终止
向384孔反应板每孔中加入60μl的反应终止液终止反应，室温下摇床600rpm振荡避光孵育60分钟。
4EnVision读取数据及数据计算
用EnVision读数。
5抑制率计算与IC50曲线拟合
从EnVision上复制数据，其中最大值是指DMSO对照的读值，最小值是指无酶活对照的读值。抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％。
将数据导入MS Excel并用XLFit excel add-in version5.4.0.8拟合IC50值；
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
测试结果如表1所示：
表1对PDE5酶抑制活性测试结果记录表
注：CJ-004(式II化合物)为实施例6制备的化合物。
通过以上实验数据显示，本发明所公开的盐酸伐地那非类似物针对5型磷酸二酯酶(PDE5)具有较强的抑制作用，其中式II，式III和式V化合物抑制活性不亚于已上市药物西地那非和他达拉非的活性。
此外，文献(Wang Z,et al.The Selectivity and Potency of the New PDE5Inhibitor TPN729MA.J Sex Med.2013 Nov；10(11):2790-7)报道西地那非的PDE5酶抑制活性IC50:5.22nM，文献(Blount MA,et al.Binding oftritiated sildenafil,tadalafil,or vardenafil to the phosphodiesterase-5catalytic site displayspotency,specificity,heterogeneity,and cGMP stimulation.Mol Pharmacol.2004Jul；66(1):144-52)报道他达拉非的PDE5酶抑制活性IC50:1.8nM。结合上述文献记录结果，进一步验证了本发明的式II，式III和式V化合物抑制活性不亚于已上市药物西地那非和他达拉非的活性。
本发明实施例所提供的化合物Ⅱ～VII具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，与西地那非、他达拉非和伐地那非有相似的药理，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压及心衰等疾病。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种伐地那非类似物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1为羟基、
R2为甲氧基或乙氧基。
2.如权利要求1所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
3.如权利要求2所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示：
4.权利要求1-3任一项所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以对羟基苯甲腈为原料，经过烷基化反应生成对烷氧基苯甲腈，经双(三甲基硅基)胺基锂处理得4-烷氧基苯甲脒盐酸盐，4-烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，中间体6A经三氯氧磷关环生产中间体7A，中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，磺酰氯中间体8A与N-乙基哌嗪或N-甲基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物；所述化合物5的结构式如式VIII所示：
所述中间体6A的结构式如式IX所示，所述中间体7A的结构式如式Ⅹ所示，所述中间体8A的结构式如式XI所示：
5.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，4-烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，还生成副产物6，副产物6的结构式如式Ⅻ所示；中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，还生成副产物磺酸8B，副产物磺酸8B的结构式如式IV所示：
6.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，目标产物伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示时，反应流程如下所示：
7.权利要求1-3任一项所述的伐地那非类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍药物、制备治疗肺动脉高压药物、制备治疗心衰药物中的应用。
8.一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其特征在于，其活性成分为权利要求1～3任一项所述的伐地那非类似物或其药学上可接受的盐。
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