CN113166157A - 新型双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途 - Google Patents

新型双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中所述式(I)的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个ONO2或ONO部分；R1是C1‑C3烷基；R2是H、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C2烷氧基、C2‑C4烯基；R3是任选地被C1‑C2烷氧基、C3‑C4环烷基、C2‑C4烯基取代的C1‑C4烷基；R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1‑C3烷氧基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5‑二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7‑二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代；R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1‑C6烷基；R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1‑C4烷基；R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1‑C4烷基；R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1‑C4烷基；C3‑C6环烷基；其药物组合物以及其在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物中的PDE5而减轻的疾病的方法中的用途。

Description

新型双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑 制剂及其用途
本发明涉及药学上有用的化合物，具体地涉及作为酶可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂并同时抑制3',5'-环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP PDE)，具体地5型3',5'-环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP PDE5)的化合物。本发明的化合物用于多种治疗领域，包含男性勃起功能障碍(MED)、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和神经退行性疾病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、皮肤老化、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、视网膜色素变性、内皮功能障碍(ED)、良性前列腺增生(BPH)和下尿路症状(LUTS)、脱发、囊性纤维化、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病(Raynaud's disease)、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、糖尿病、伤口愈合，具体地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡，并且具体地针对肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、硬皮病、皮肤老化、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、视网膜色素变性、伤口愈合，具体地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、压迫溃疡和癌症，如癌症，如乳腺癌、胃肠癌、肺癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌，具体地结肠直肠癌。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)是催化环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解并且因此降解的酶，从而调节第二信使的细胞内水平。PDE的抑制导致内源性cAMP/cGMP的细胞内浓度增加。因此，抑制PDE可以在不同的细胞和器官水平下介导多种生理机制。
5型磷酸二酯酶(PDE5)将环磷酸鸟苷(cGMP)特异性水解为5'GMP。对PDE5的选择性抑制已被验证为相关的方法，并且已经应用了旨在促进抑制PDE5活性的策略，并且建议将其作为治疗工具，具体地在神经元和心血管病状以及癌症中。而且，PDE5抑制剂的引入彻底改变了男性勃起功能障碍(MED)的治疗(Dobhal T、Kaur S、Prakash Sharma O、Hari KumarSL,《药学科学评论(Critical Review in Pharmaceutical Sciences)》(2012)1(3):13-27)。市场上有若干种PDE5抑制剂，并且具体地针对以下表征：MED或肺高压(PH)，具体地肺动脉高压(PAH)(Papapetropoulos A、Hobbs AJ、Topouzis S,《英国药理学杂志(BritishJournal of Pharmacology)》(2015)172:1397-1414；Monica FZ、Murad F、Bian K,《OA生物化学(OA Biochemistry)》(2014)3月11日；2(1):3；Beedimani RS、Kalmath B,《国际药物研究与生物科学杂志(Int J Pharm Bio Sci)》(2014)5(2):530-539；Wronski S,《中欧泌尿外科杂志(Cent European J Urol)》(2014)67:314-318；Barone等人,《肿瘤靶标(Oncotarget)》(2017)8(58):99179-99202；Vighi E等人《肿瘤靶标》(2018)9(4):5301-5320；Huang W等人《胃肠病学(Gastroenterology)》2019；157:672-681；以及其中引用的参考文献)。PDE5抑制剂的最突出的实例是西地那非(Sildenafil)、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)和米罗那非(Mirodenafil)，它们已经在例如WO 99/24433、WO 01/60825、EP 995'751和WO 2011/075655中进行了描述。最近，已经描述了新型的非常强效的PDE5抑制剂(WO 2017/085056 A1)。
除了已知的PDE5抑制剂的成功，仍然需要另外的和更有效的药物及其药物组合物，用于治疗性治疗或预防与cGMP平衡紊乱相关的疾病。而且，并且总的来说，仍然需要有益于用于治疗性治疗或预防与cGMP失衡相关的疾病的化合物和其药物组合物。
内皮功能障碍导致血管扩张剂和血管收缩剂介体向后者转移的失衡。一种重要的机制仍然是内皮NO的产生受损，并且与相邻平滑肌细胞中可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化减少相关。已经描述了通过改善cGMP合成并且抑制其降解通过增强血管平滑肌中的cGMP来增加紊乱的cGMP水平的策略。实例是sGC刺激剂或活化剂与PDE5抑制剂的组合，例如WO2010/081647或US2002/0182162。
发明内容
令人惊讶地发现，被设计为据信除了其PDE5抑制之外还释放NO的NO释放性PDE5抑制剂的本发明的双重药理学化合物以不只是加成因此还协同的方式调节cGMP水平。进一步惊讶地发现，当本发明的化合物达到血液循环时，它们与血浆蛋白高度结合。高蛋白结合导致非常低的游离系统性暴露，因此使得本发明中描述的化合物特别易于局部应用和局部作用。cGMP的协同增加导致高强效的血管扩张、血管生成、增强的微循环和抑制内皮功能障碍(参见图1)。因此，预期本发明的双重药理学NO释放性PDE5抑制剂在治疗NO产生减少的病症如内皮功能障碍的病状方面特别有益。此外，本发明的双重药理学NO释放性PDE5抑制剂进一步被认为对治疗糖尿病患者非常有益。
而且，惊讶地发现，与已知的PDE5抑制剂如西地那非或伐地那非相比，本发明的化合物示出甚至显著更高的增强细胞内cGMP的功效。另外，发现了血浆蛋白与本发明的若干种化合物的结合非常高，使所述化合物特别易于局部应用和局部作用。结果，本发明的新型吡唑并嘧啶酮和咪唑并三嗪酮化合物可用于与cGMP平衡紊乱相关的疾病的疗法和预防。
由于本发明的化合物展现出的强效的和选择性的PDE5抑制以及对可溶性鸟苷酸环化酶的刺激，cGMP水平升高，这进而可以产生有益的血管舒张活性、抗血管痉挛活性、抗血小板活性、利钠活性和利尿活性。此外，双重药理学NO释放性PDE5抑制剂以不只是加成方式允许一氧化氮的释放以活化可溶性鸟苷酸环化酶以及PDE5抑制。惊讶的是，与有机硝酸酯和PDE5抑制剂组合的等摩尔作用相比，本发明创新的化合物甚至更高地增加了细胞内cGMP水平，如图3A和图3B所描绘的。
因此，本发明的化合物用于发生cGMP平衡紊乱和/或PDE5抑制被认为是有益的多种治疗领域。如图2所描绘的，本发明的化合物特别适合于局部药物施用。优选的治疗领域中的一些是青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、伤口愈合，具体地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏、男性勃起功能障碍、阿尔茨海默氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压、慢性心力衰竭、癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈部鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌。
因此，第一方面，本发明提供了一种式I或式II的化合物
Figure BDA0003088137000000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基；
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；
其中优选地，所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000041
在另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的式I或式II的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
另一方面，本发明提供了一种式I或式II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用作药物治疗。
另一方面，本发明提供了一种式I或式II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物，优选地人的PDE5而减轻的疾病的方法中使用，其中优选地，所述疾病选自青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔(Prinzmetal))心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、糖尿病性肾病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病(peyronic's disease)、肠道动力病症如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌。
另一方面，本发明提供了一种式I或式II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防人或非人哺乳动物，优选地人的疾病的方法中使用，其中所述疾病选自青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、肠道动力病症如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病和慢性心力衰竭，其中优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌。
随着此描述的继续，本发明的另外的方面和实施例将变得显而易见。
附图说明
图1：来自一个分子的可溶性鸟苷酸环化酶的PDE5抑制和活化。
图2：解决具有cGMP平衡紊乱的疾病中的cGMP平衡紊乱的双重药理学NO释放性PDE5抑制剂。
图3A：在用存在2a，即本发明的化合物的情况下温育的10μM利奥西呱(Riociguat)刺激的人小梁网细胞(HTMC)中，3'-5'-环磷酸鸟苷(cGMP)的浓度依赖性测量。
图3B：在用存在1μM西地那非或1μM伐地那和0,1,10 1μM异山梨醇2-硝酸盐的情况下温育的10μM利奥西呱刺激的人小梁网细胞(HTMC)中，3'-5'-环磷酸鸟苷(cGMP)的测量。
图4：在用存在本发明的化合物2a和1c或参考PDE5抑制剂伐地那非的情况下温育的人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文所描述和公开的实施例，优选的实施例和非常优选的实施例应适用于所有方面和其它实施例、优选的实施例和非常优选的实施例，而不管为简明起见而专门重复提及或避免其重复。
如本文所使用的冠词“一个/一种(a/an)”是指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法宾语。除非上下文另外明确指出，否则如本文所使用的术语“或”应理解为意指“和/或”。
令人惊讶地发现，本发明的化合物是双重药理学NO释放性PDE5抑制剂，据信除了其PDE5抑制之外所述抑制剂还释放NO，导致不只是细胞内cGMP升高的加成刺激。而且，与已知的单一药理学PDE5抑制剂如西地那非或伐地那非相比，本发明的化合物示出甚至显著更高的刺激cGMP的功效。此外，本发明的化合物在到达血液循环时与血浆蛋白高度结合，使其特别易于局部应用和局部作用。
因此，第一方面，本发明提供了一种式I或式II的化合物
Figure BDA0003088137000000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基；
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；
其中所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000071
另一方面，本发明提供了一种式I或式II的化合物
Figure BDA0003088137000000072
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基；
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
典型地并且优选地，所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000081
因此，在另外的方面，本发明提供了一种式I或II的化合物
Figure BDA0003088137000000091
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R4和R5中的至少一个彼此独立地包括至少一个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分，并且其中优选地R4和R5中的至少一个彼此独立地包括至少一个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基，其中优选地R6包括至少一个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分以及进一步优选地，最多四个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分；
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；
其中所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000101
在另外的方面，本发明提供了一种式I或II的化合物
Figure BDA0003088137000000102
其中所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个典型地并且优选地共价结合的ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基，其中优选地R6包括至少一个ONO2或ONO部分以及进一步优选地，最多四个ONO2或ONO部分。
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；
其中所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000111
在另外的方面，本发明提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
Figure BDA0003088137000000112
所述式I的化合物包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式I的化合物包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基，其中优选地R6包括至少一个ONO2或ONO部分以及进一步优选地，最多四个ONO2或ONO部分。
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；
其中所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000121
在另外的方面，本发明提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
Figure BDA0003088137000000122
所述式I的化合物包括至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式I的化合物包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基，其中优选地R6包括至少一个ONO2或ONO部分以及进一步优选地，最多四个ONO2或ONO部分。
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
典型地并且优选地，所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000131
在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少两个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2和ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少两个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2和ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括最多四个ONO2或ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括最多四个ONO2和ONO部分。
在本发明的优选的实施例中，所述式I的化合物至少包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式I的化合物至少包括至少两个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式I的化合物至少包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2和ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式I的化合物至少包括至少两个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2和ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括最多四个共价结合的ONO2或ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括最多四个共价结合的ONO2和ONO部分。
在另外的方面，本发明提供了一种式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
Figure BDA0003088137000000141
所述式II的化合物包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式II的化合物包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基，其中优选地R6包括至少一个ONO2或ONO部分以及进一步优选地，最多四个ONO2或ONO部分。
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；
其中所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000151
在另外的方面，本发明提供了一种式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
Figure BDA0003088137000000152
所述式II的化合物包括至少一个ONO2或ONO部分，并且其中优选地，所述式II的化合物包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，并且其中优选地，所述杂环任选地独立地被一个、两个、三个或四个R6取代，其中进一步优选地，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基，其中优选地R6包括至少一个ONO2或ONO部分以及进一步优选地，最多四个ONO2或ONO部分。
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
典型地并且优选地，所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000161
在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少两个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2和ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少两个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2和ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括最多四个ONO2或ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括最多四个ONO2和ONO部分。
在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少两个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2或ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2和ONO部分。在本发明的优选的实施例中，所述式II的化合物至少包括至少两个共价结合的ONO2或ONO部分以及最多四个共价结合的ONO2和ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括最多四个共价结合的ONO2或ONO部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括最多四个共价结合的ONO2和ONO部分。
如本文所使用的术语“烷基”是指直链或支链烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，不含不饱和，具有典型并且优选地一到六个碳原子(例如，(C1-6烷基)，并且通常通过单键连接到分子的其余部分。每当在本文中出现时，如“1到6”等数值范围是指在给定范围内的每个整数。例如，“1到6个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并包含6个碳原子，但定义还旨在涵盖其中未具体指定数值范围的术语“烷基”。典型的烷基包含但不限于甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。
如本文所使用的术语“烷氧基”是指式(-OR')的“经取代的羟基”，其中R'是如本文所定义的“烷基”，并且氧部分直接与母体分子连接，因此如本文所使用的术语“C1-C6烷氧基”是指直链或支链C1-C6烷氧基，其可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基。如本文所描述的，烷氧基可以包含另外的取代基，如导致卤代烷氧基部分的卤素原子。
如本文所使用的术语“亚烷基”是指衍生自如本文所定义的烷基的直链或支链烃链双基团，其中所述烷基的一个氢被裂解掉，产生所述亚烷基的第二基团。通过说明的方式，亚烷基的实例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-。
每个环烷基部分可以为单环或双环形式，典型地且优选地为单环形式，并且优选地含有3到8个碳原子，更优选地3到7个碳原子。单环环烷基的实例部分包含环丙基、环丁基和环己基。
单独或作为较大部分(如烯氧基或亚烯基)的一部分的每个烯基部分为直链或支链，并且优选地为C2-C6烯基，更优选地为C2-C4烯基。每个部分可以具有(E)-或(Z)-构型。实例包含乙烯基和烯丙基。因此，包括烯基部分的本发明的化合物可以包含(如果适用)具有处于其(E)-构型的所述烯基部分的所述化合物、具有处于其(Z)-构型的所述烯基部分的所述化合物及其任何比率的混合物。
术语“ONO2”是指本文所描述的硝酸盐部分*-O-NO2，其中*表示与母体结构和分子其余部分的连接。优选地，所述ONO2是末端ONO取代基。
术语“ONO”是指本文所描述的亚硝酸盐部分*-O-NO，其中*表示与母体结构和分子其余部分的连接。优选地，所述ONO2是末端ONO2取代基。
术语“环烷氧基”是指基团-O-环烷基，其中如本文所定义的“环烷基”与直接连接到母体分子的氧连接。实例包含但不限于环丙氧基和环己氧基。如本文所描述的，环烷氧基可以包含另外的取代基，如卤素原子。
卤素是氟、氯、溴或碘。
单独或作为较大部分(如卤代烷氧基)的一部分的每个卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同卤素原子取代的烷基部分。实例包含二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟-乙基。
术语“杂环”是指饱和或部分不饱和的碳环，所述碳环含有一到四个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。此类环在环内不含有相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧原子和硫原子。优选的实例是氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、四氢呋喃、二氧六环、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，并且另外的优选的是氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷。
在据说部分被取代或任选地取代的情况下，优选地存在1-5个取代基或任选地1-5个取代基，更优选地1-4个取代基或任选地1-4个取代基，更优选地1-3个取代基或任选地1-3个取代基，再次更优选地1或2个取代基或任选地1或2个取代基，除非特别指示，否则存在有不同的优选取代数量或任选取代数量。在据说部分被取代或任选地取代的情况下，并且对于所述部分的所述取代或所述任选取代存在一个以上的取代基的情况下，所述一个以上的取代基可以相同或不同。
本发明的某些式I或II的化合物可以含有一个或两个或更多个手性中心，并且这些化合物可以以任何比例的纯对映异构体或纯非对映异构体以及其混合物形式提供。本发明的化合物还包含式I或II的化合物的所有互变异构形式。式I或II的化合物也可以被溶剂化，特别是水合，其也包含在式I或II的化合物中。在制备期间可能发生溶剂化和水合。
结果，本发明的化合物以及因此式I或II的化合物包含立体异构体、几何异构体和互变异构体。此外，本发明的化合物以及因此式I或II的化合物包含溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐以及其盐的溶剂化物或水合物。
本发明的式I或II的化合物包含所述化合物的药学上可接受的盐。具体地，如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐，具体地酸加成盐。示例性盐包含但不限于生理上可接受的无机酸的盐，如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，或有机酸的盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸。式I或II化合物的药理学上可接受的盐的另外的实例是碱金属和碱土金属盐例如钠、钾、锂、钙或镁盐、铵盐或有机碱的盐例如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、氢氧化胆碱、葡甲胺、吗啉或精氨酸盐。式I或II的化合物的药学上可接受的盐的另外的实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合。形成溶剂化物的溶剂的实例包含但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
典型地并且优选地，如果在本文是指包括至少一个ONO2或ONO部分的式I、I*或式II、II*的化合物，则意指所述式I、I*或式II、II*的化合物包括所述至少一个ONO2或ONO部分作为至少一个共价结合的ONO2或ONO部分。因此，在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少两个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少一个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2和ONO部分。在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少两个ONO2或ONO部分以及最多四个ONO2和ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括最多四个ONO2或ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括最多四个ONO2和ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少一个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少两个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少一个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括至少两个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括最多四个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括最多四个ONO2部分。
在本发明的优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好一个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好一个ONO部分。在优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括选自ONO2或ONO部分的至少两个部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好两个ONO2或两个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好两个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好两个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好一个ONO2部分或一个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括选自ONO2和ONO部分的至少三个部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好三个ONO2或三个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好选自ONO2和ONO部分的三个部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好四个ONO2或四个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I或式II的化合物各自包括恰好选自ONO2和ONO部分的四个部分。
在本发明的优选的实施例中，所述化合物是所述式I的化合物，其中所述式I的化合物包括恰好一个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好一个ONO部分。在优选的实施例中，所述式I的化合物包括选自ONO2或ONO部分的至少两个部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好两个ONO2或两个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好两个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好两个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好一个ONO2部分或一个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括选自ONO2和ONO部分的至少三个部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好三个ONO2或三个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好选自ONO2和ONO部分的三个部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好四个ONO2或四个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好选自ONO2和ONO部分的四个部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述化合物是所述式I的化合物，并且其中所述式I的化合物包括至少两个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括至少三个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好三个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好三个部分ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式I的化合物包括恰好四个ONO2 ONO部分。
在优选的实施例中，所述化合物是所述式II的化合物，其中所述式II的化合物包括恰好一个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好一个ONO部分。在优选的实施例中，所述式II的化合物包括选自ONO2或ONO部分的至少两个部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好两个ONO2或两个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好两个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好两个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好一个ONO2部分或一个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括选自ONO2和ONO部分的至少三个部分以及最多四个ONO2或ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好三个ONO2或三个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好选自ONO2和ONO部分的三个部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好四个ONO2或四个ONO部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好选自ONO2和ONO部分的四个部分。在本发明的另一个优选的实施例中，所述化合物是所述式II的化合物，并且其中所述式II的化合物包括至少两个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括至少三个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好三个ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好三个部分ONO2部分。在另一个优选的实施例中，所述式II的化合物包括恰好四个ONO2 ONO部分。
在本发明的优选的实施例中，R1是C1-C3烷基。在另外的优选的实施例中，R1是CH3或C2H5。在另外的非常优选的实施例中，R1是CH3。
在本发明的优选的实施例中，R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基。在本发明的优选的实施例中，R2是H、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基。在另外的优选的实施例中，所述R2是H、C1-C6烷基或C3-C4环烷基。在另外的优选的实施例中，R2是C1-C6烷基或C3-C4环烷基。在另外的优选的实施例中，R2是C1-C3烷基或C3-C6环烷基。在另外的优选的实施例中，R2是C1-C6烷基。在另外的优选的实施例中，R2是C1-C3烷基。在另外的优选的实施例中，R2是C3-C6环烷基，优选地C3-C4环烷基。在本发明的非常优选的实施例中，R2是C2-C3烷基。在非常优选的实施例中，R2是正丙基。
在另一个优选的实施例中，R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基。在另外的优选的实施例中，R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基取代的C1-C4烷基。在另外的优选的实施例中，R3是C1-C4烷基。在另外的非常优选的实施例中，R3是乙基或正丙基。在另外的非常优选的实施例中，R3是乙基。在另外的非常优选的实施例中，R3是正丙基。
在另一个优选的实施例中，R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个独立地R6取代。在另一个优选的实施例中，R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基。在另一个优选的实施例中，R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施例中，R8和R9各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施例中，R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。
在另一个优选的实施例中，R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基。
在另外的优选的实施例中，R4和R5各自独立地是H或任选地被C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地R6取代。
在另一个优选的实施例中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代。在另一个优选的实施例中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地独立地被一个、两个或三个R6取代。在另一个优选的实施例中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代。在另一个优选的实施例中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环独立地被一个、两个或三个R6取代。在另一个优选的实施例中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环独立地被一个或两个R6取代。在另一个优选的实施例中，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷。在另一个优选的实施例中，所述杂环(由所述R4和R5与其所连接的氮原子一起形成)选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，优选地任选地独立地被一个或两个R6取代。
在另一个优选的实施例中，所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基；R7是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R8和R9各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R10是任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C4环烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR7取代的C1-C6烷基，优选地所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；R7是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另一个优选的实施例中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自哌啶、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代。在另一个优选的实施例中，所述杂环任选地独立地被一个、两个或三个R6取代。在另一个优选的实施例中，所述杂环任选地独立地被一个或两个R6取代。在另一个优选的实施例中，所述杂环独立地被一个、两个或三个R6取代。在另一个优选的实施例中，所述杂环独立地被一个或两个R6取代。在另一个非常优选的实施例中，所述杂环是哌啶或哌嗪。在另一个非常优选的实施例中，所述杂环是哌啶。在另一个非常优选的实施例中，所述杂环是哌嗪。在另一个非常优选的实施例中，所述杂环是哌啶或哌嗪。在另一个非常优选的实施例中，所述杂环是任选地独立地被一个或两个R6取代的哌啶。在另一个非常优选的实施例中，所述杂环是任选地独立地被一个或两个R6取代的哌嗪。
在另一个优选的实施例中，所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基；R7是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R8和R9各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R10是任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C4环烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR7取代的C1-C6烷基，优选地所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR7取代的C1-C6烷基，优选地所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、COOR7取代的C1-C6烷基，优选地所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；R7是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基。在另一个优选的实施例中，所述R6是独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述式I的化合物为式I*的化合物，并且其中所述式II的化合物为式II*的化合物，或独立地对于所述I*和II*中的每一个，其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
Figure BDA0003088137000000241
其中R1、R2和R3是如本文所定义的，优选地其中
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
并且其中
X是CR16或N；
R11、R12、R13、R14和R15独立地是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R17是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R18和R19独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分，其中优选地所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。
典型地并且优选地，所述式I*的化合物不是
Figure BDA0003088137000000251
在另外的非常优选的实施例中，所述式I的化合物为式I*的化合物，并且其中所述式II的化合物为式II*的化合物，或独立地对于所述I*和II*中的每一个，其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
Figure BDA0003088137000000252
其中R1、R2和R3是如本文所定义的，优选地其中
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
并且其中
X是CR16或N；
R11、R12、R13、R14和R15独立地是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R17是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R18和R19独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分，其中优选地所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分；
其中所述式I*的化合物不是
Figure BDA0003088137000000261
在本发明的优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。在本发明的优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少两个ONO2或ONO部分并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。
在本发明的优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括最多四个ONO2部分。在本发明的优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少两个ONO2部分并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括最多四个ONO2部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述式I的化合物是式I*的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
Figure BDA0003088137000000271
其中R1、R2和R3是如本文所定义的，优选地其中
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
并且其中
X是CR16或N；
R11、R12、R13、R14和R15独立地是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R17是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R18和R19独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分，其中优选地所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分，
其中所述式I*的化合物不是
Figure BDA0003088137000000281
在另外的非常优选的实施例中，所述式I的化合物是式I*的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
Figure BDA0003088137000000282
其中R1、R2和R3是如本文所定义的，优选地其中
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
X是CR16或N；
R11、R12、R13、R14和R15独立地是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R17是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R18和R19独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分，其中优选地所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。
典型地并且优选地，所述式I的化合物不是
Figure BDA0003088137000000291
在另外的非常优选的实施例中，所述式II的化合物是式II*的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
Figure BDA0003088137000000292
其中R1、R2和R3是如本文所定义的，优选地其中
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
并且其中
X是CR16或N；
R11、R12、R13、R14和R15独立地是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R17是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R18和R19独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分，其中优选地所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。
如所指示的，本文所描述和公开的实施例，优选的实施例和非常优选的实施例应适用于所有方面和其它实施例、优选的实施例和非常优选的实施例，而不管为简明起见而专门重复提及或避免其重复。因此，在另外的非常优选的实施例中，所述X是CH或N。在另一个非常优选的实施例中，所述X是CR16。在另一个的非常优选的实施例中，所述X是N。在另一个非常优选的实施例中，所述X是CR16并且所述R16是H。
而且，在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12中的一个是H，并且所述R11和所述R12中的另一个是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12中的一个是H，并且所述R11和所述R12中的另一个是独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12中的一个是H，并且所述R11和所述R12中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12中的一个是H，并且所述R11和所述R12中的另一个是H、独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12中的一个是H，并且所述R11和所述R12中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12中的一个是H，并且所述R11和所述R12中的另一个是H、独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H。
在另外的非常优选的实施例中，所述R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H。
在另外的非常优选的实施例中，所述R15是独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的至少两个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基的至少两个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H。
在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个和最多四个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少两个和最多四个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被选自OH、ONO和ONO2的一个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的两个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的三个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少两个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少三个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H。
在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少一个和最多四个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少两个和最多四个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被选自OH和ONO2的一个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的两个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的三个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H。
在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H。
在另外的非常优选的实施例中，所述R17是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R18和R19各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R17是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R18和R19各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R17是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；所述R18和R19各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基；所述R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基；所述R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；所述R15是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；所述R16是H或任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12之一是H，并且所述R13和所述R14之一是H，并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12之一是H，并且所述R13和所述R14之一是H，并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2部分并且其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括最多四个ONO2部分。
在本发明的另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12之一是H，并且所述R13和所述R14之一是H，并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少两个ONO2或ONO部分并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。
在本发明的另外的非常优选的实施例中，所述R11和所述R12之一是H，并且所述R13和所述R14之一是H，并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少两个ONO2部分并且所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16一起包括最多四个ONO2部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H。在另外的非常优选的实施例中，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基。在本发明的另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H或被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R16是H。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述R16是H或被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个和最多四个取代基取代的C1-C6烷基，并且X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH。在另一个非常优选的实施例中，所述X是CR16并且所述R16是H，因此所述X是CH。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的至少两个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自卤素、OH、ONO和ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2、C1-C3烷氧基的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的至少两个取代基取代的C1-C6烷基，并且X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自卤素、OH、ONO和ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基，并且X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2、C1-C3烷氧基的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基，并且X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基，并且X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少两个和优选地最多四个取代基取代的C1-C6烷基，并且X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是CR16并且所述R16是H。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个和最多四个取代基取代的C1-C6烷基并且所述X是CR16并且所述R16是H。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述R16是H或被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少取代基取代的C1-C6烷基，并且所述R15和所述R16一起包括独立地选自ONO2和ONO部分的至少两个部分并且一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述R16是H或被独立地选自OH和ONO2的至少取代基取代的C1-C6烷基，并且所述R15和所述R16一起包括至少两个ONO2部分并且一起包括最多四个ONO2部分。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH，并且所述R15包括至少两个ONO2部分并且一起包括最多四个ONO2部分。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH，并且所述R15包括至少一个ONO2部分并且一起包括最多四个ONO2部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是CR16并且所述R16是H，优选地所述X是CH，并且所述R15包括至少两个ONO2部分并且一起包括最多四个ONO2部分。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH和ONO2的至少一个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是CR16并且所述R16是H，优选地所述X是CH，并且所述R15包括至少一个ONO2部分并且一起包括最多四个ONO2部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的一个、两个或三个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述R16是H或被独立地选自OH、ONO和ONO2的一个、两个或三个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述R15和所述R16一起包括选自ONO2和ONO部分的至少一个或两个部分并且一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被选自OH、ONO和ONO2的至少一个、两个或三个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH，并且所述R15包括选自ONO2和ONO部分的至少一个或两个部分并且一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个、两个或三个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是N或CR16并且所述R16是H，因此所述X是N或CH，优选地所述X是CH，并且所述R15包括至少一个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个、两个或三个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是CR16并且所述R16是H，优选地所述X是CH，并且所述R15包括选自ONO2和ONO部分的至少一个或两个部分并且一起包括选自ONO2和ONO部分的最多四个部分。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，所述R15是被独立地选自OH、ONO和ONO2的至少一个、两个或三个取代基取代的C1-C6烷基，并且所述X是CR16并且所述R16是H，优选地所述X是CH，并且所述R15包括至少一个ONO2部分以及最多四个ONO2部分。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2，并且其中优选地所述R15选自CH2ONO2、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO)2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2CH(CH2ONO)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH)，并且其中优选地所述R15选自CH2ONO2、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)。
在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO)2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2CH(CH2ONO)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH)，并且其中优选地所述R15选自CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)。
在所述式I的化合物是式I*的化合物中，其中R1是C1-C2烷基；R2是C1-C3烷基或C3-C6环烷基；R3是C1-C4烷基；R11、R12、R13、R14是H，所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2，并且其中优选地R15选自CH2ONO2、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2；并且优选地R16是H。
在所述式I的化合物是式I*的化合物中，其中R1是C1-C2烷基；R2是C1-C3烷基或C3-C6环烷基；R3是C1-C4烷基；R11、R12、R13、R14是H，所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO)2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2CH(CH2ONO)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH)，并且其中优选地R15选自CH2ONO2、CH2CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)；并且优选地R16是H。
在所述式I的化合物是式I*的化合物中，其中R1是C1-C2烷基；R2是C1-C3烷基或C3-C6环烷基；R3是C1-C4烷基；R11、R12、R13、R14是H，所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH(OH)CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO、CH2CH2CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、CH(ONO)CH2ONO2、CH(ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO、C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO)2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2CH(CH2ONO)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH)，并且其中优选地R15选自CH2ONO2、CH(OH)CH2ONO2、CH2CH2CH2ONO2、CH(ONO2)CH2OH、CH(ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2、C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2、CH2CH(CH2ONO2)2、CH2CH(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)；并且优选地R16是H。
在另外的非常优选的实施例中，所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2，并且其中优选地R15选自CH2ONO2或CH2CH2ONO2。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2，并且其中优选地R15选自CH2ONO2或CH2CH2ONO2。在另外的非常优选的实施例中，所述R16选自CH2ONO2、CH2ONO、CH2CH2ONO、CH2CH2ONO2，并且其中优选地R16选自CH2ONO2或CH2CH2ONO2。在另外的优选的实施例中，所述R15是被OH或ONO2取代的C2-C3烷基，优选地被一个、两个或三个OH或ONO2取代的C2-C3烷基，进一步优选地被一个OH或一个或两个ONO2取代的C2-C3烷基。
在另外的非常优选的实施例中，所述R15选自CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH)，并且其中优选地R15选自CH2C(CH3)(CH2ONO2)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)。在另外的非常优选的实施例中，所述R11、所述R12、所述R13、所述R14是H，并且所述R15选自CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH)，并且其中优选地R15选自CH2C(CH3)(CH2ONO2)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)。在另外的非常优选的实施例中，所述R16选自CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2ONO)、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)、CH2C(CH3)(CH2ONO)(CH2OH)并且其中优选地R16选自CH2C(CH3)(CH2ONO2)2、CH2C(CH3)(CH2ONO2)(CH2OH)。在另外的优选的实施例中，所述R15是被OH或ONO2取代的C3-C6烷基，优选地被一个、两个或三个OH或ONO2取代的C3-C6烷基，进一步优选地被一个OH或一个或两个ONO2取代的C3-C6烷基。在另外的优选的实施例中，所述R15是被OH或ONO2取代的C4-C5烷基，优选地被一个、两个或三个OH或ONO2取代的C4-C5烷基，进一步优选地被一个OH或一个或两个ONO2取代的C3-C6烷基。
本发明的另外的非常优选的实施例由式I或II的单独化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
因此，在另一个非常优选的实施例中，所述式I或II的化合物选自(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000411
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000412
(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯
Figure BDA0003088137000000421
(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯
Figure BDA0003088137000000422
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体A
Figure BDA0003088137000000423
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体B
Figure BDA0003088137000000431
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯
Figure BDA0003088137000000432
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000433
2-((1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(外消旋体)
Figure BDA0003088137000000441
1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体A
Figure BDA0003088137000000442
1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体B
Figure BDA0003088137000000443
(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000451
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000452
(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯
Figure BDA0003088137000000453
(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯
Figure BDA0003088137000000461
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体A
Figure BDA0003088137000000462
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体B
Figure BDA0003088137000000463
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯
Figure BDA0003088137000000471
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000472
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000473
1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体A
Figure BDA0003088137000000474
1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体B
Figure BDA0003088137000000481
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000482
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)丙基硝酸
Figure BDA0003088137000000483
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二硝酸酯
Figure BDA0003088137000000491
以及
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙基硝酸酯
Figure BDA0003088137000000492
在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式I的化合物，并且其中所述化合物选自(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1a)；
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1b)；
(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(1c)；
(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(1d)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体A(1e)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体B(1f)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯(1g)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(1h)；以及
2-((1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(1i)；
1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体A(1k)；以及
1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体B(1l)。
在另外的非常优选的实施例中，所述化合物是式I的化合物，并且其中所述化合物选自(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(2a)；
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(2b)；
(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(2c)；
(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(2d)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体A(2e)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体B(2f)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯(2g)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(2h)；
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2i)；
1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体A(2k)；
1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体B(2l)；
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2m)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)丙基硝酸(2n)；
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2o)；以及
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙基硝酸酯(2p)。
已经示出，本发明的化合物是cGMP特异性PDE的强效和选择性抑制剂。此外，已经发现，本发明的化合物是双重药理学NO释放性PDE5抑制剂，其据信以不只是加成方式除了其PDE5抑制之外还释放NO。因此，式I或II的化合物在用于疗法，具体地用于治疗多种病状中是所关注的，其中认为抑制cGMP特异性PDE是有益的。鉴于发现了强的血浆蛋白结合，本发明的化合物特别适合于局部应用后的局部作用(参见图2)。
因此，在另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的式I或II的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
因此，在另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的式I的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
因此，在另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的式II的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括恰好一个本发明的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体是技术人员已知的。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括恰好一个本发明的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体是技术人员已知的。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括恰好一个本发明的式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体是技术人员已知的。
另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用作药物。
另一方面，本发明提供了一种式I的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用作药物。
另一方面，本发明提供了一种式II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用作药物。
另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用作药物。又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用作动物药物。
如图3A和图3B所示出的，与有机硝酸酯ITN和PDE5抑制剂西地那非或伐地那非在存在可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂利奥西呱的情况下升高HTMC中的cGMP相比，用本发明的化合物获得了超加成效应(over-additive effect)。
因此，在本发明的另一方面和优选的实施例中，本发明的药物组合物进一步包括至少一种sGC刺激剂，其中优选地所述sGC刺激剂选自由利奥西呱、维利西呱(vericiguat)、普拉西呱(praliciguat)和奥林西呱(olinciguat)组成的组。
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激物是本领域已知的，并且已经被描述(E S.Buys等人,《一氧化氮(Nitric Oxide)》78(2018)72-80；P.Sandner等人,《一氧化氮》77(2018)88-95；P.Sandner等人,《老年学(Gerontology)》63(2017)216-227)。sGC刺激剂通常是小分子药物，其通过与sGC结合协同地增加与NO的sGC酶活性并且增强NO介导的cGMP信号传导。可溶性鸟苷基环化酶(sGC)刺激剂通常口服施用。除了已经获得FDA(利奥西呱)批准或在临床试验(维利西呱、普拉西呱、奥林西呱)中测试过的sGC刺激物之外，另外的sGC刺激剂目前仍处于开发阶段或已被报告如IW-64630(E S.Buys等人,《一氧化氮》78(2018)72-80)、A-330619、A-344905和A-778935(L.N.Miller等人,《生命科学(Life Sci.)》72(9)(2003)1015-1025)、BAY 41-2272(A.Straub等人,《生物有机与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett)》11(6)(2001)781-784；DE19834047；DE19942809)、BAY 41-8543(J.P.Stasch等人,《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)》135(2)(2002)333-343；J.P.Stasch等人,《英国药理学杂志》135(2)(2002)344-35；N.Wilck等人,《临床研究透视期刊(JCI Insight)》3(4)(2018)；DE19834044)。CFM-1571(D.L.Selwood等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》44(1)(2001)78-93；WO2000027394)、GSK2181236 A(M.H.Costell等人,《药理学前沿(Front.Pharmacol.)》3(2012)128)、IWP-051(T.Nakai等人,《ACS药物化学快报(ACS Med.Chem.Lett.)》7(5)(2016)465-46)、IWP-550(G.Liu等人,《在实验生物学中(InExperimental Biology)》(2018)(圣地亚哥))、IWP-854(J.A.Wales等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》293(5)(2018)1850-1864)、IWP-953(P.Ge等人,《眼科和视觉科学调查(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)》57(3)(2016)1317-1326)、依曲西呱(Etriciguat)(WO2003086407)、奈洛西呱(Nelociguat)(BAY 60-4552、WO2003095451)以及YC-1(F.N.Ko等人,《血液(Blood)》84(12)(1994)4226-4233；A.Mulsch等人,《英国药理学杂志》120(4)(1997)681-689,EP667345)
Figure BDA0003088137000000531
这些和另外的sGC刺激剂也已经描述于WO2009032249、WO2009094242、WO2010099054、WO2010065275、WO2011119518、WO2011149921、WO2012058132中和《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》(2003),44(48):8661-8663中。
因此，在优选的实施例中，所述sGC刺激剂选自由利奥西呱、维利西呱、普拉西呱、奥林西呱、IW-64630、A-330619、A-344905、A-778935、BAY 41-2272、BAY 41-8543、CFM-1571、GSK2181236 A、IWP-051、IWP-550、IWP-854、IWP-953、依曲西呱、奈洛西呱和YC-1组成的组，并且其中进一步优选地，所述sGC刺激剂选自由利奥西呱、维利西呱、普拉西呱和奥林西呱组成的组。
利奥西呱是众所周知的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，是C20H19FN8O2——氨基甲酸、N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基-、甲酯(J.Mittendorf等人,《化学生物化学(ChemMedChem)》4(5)(2009)853-865；DE19834044)：
Figure BDA0003088137000000541
维利西呱是另外已知的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，是C19H16F2N8O2——氨基甲酸、N-[4,6-二氨基-2-[5-氟-1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-甲酯(J.P.Stasch、O.V.Evgenov,《实验药理学手册(Handb.Exp.Pharmacol.)》218(2013)279-313；M.Follmann等人,《药物化学杂志》60(12)(2017)5146-5161)：
Figure BDA0003088137000000542
普拉西呱是另外已知的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，是C21H14F8N6O2——2-丙醇、1,1,1,3,3,3,-六氟-2-[[[5-氟-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-5-(3-异噁唑基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基]氨基]甲基]-。
(R.Flores-Costa等人,《英国药理学杂志》175(6)(2018)953-967)：
Figure BDA0003088137000000551
奥林西呱是另外已知的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，是C21H16F5N7O3——丙酰胺、3,3,3,-三氟-2-[[[5-氟-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-5-(3-异噁唑基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基]氨基]甲基]-2-羟基-、(2R)-(E S.Buys等人,《一氧化氮》78(2018)72-80)：
Figure BDA0003088137000000552
此外，并且如所指示的，已经令人惊讶地发现，本发明的化合物以及药物组合物是双重药理学NO释放性PDE5抑制剂，其据信以不只是加成方式除了其PDE5抑制之外还释放NO。结果，本发明的新型化合物可用于与cGMP平衡紊乱相关的疾病的疗法和预防。具体地，本发明的化合物是强效的可溶性鸟苷基环化酶(sGC)的活化剂，并且同时是3'-5'-环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶5(cGMP特异性PDE5)的选择性抑制剂，因此用于此抑制是有益的多种治疗领域中。
优选的治疗领域中的一些是伤口愈合，具体地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压和青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化。
由于本发明的化合物展现出的选择性PDE5抑制，预期cGMP水平升高，这进而可以产生有益的抗血小板活性、抗血管痉挛活性、血管舒张活性、利钠活性和利尿活性以及增强内皮源性舒张因子(EDRF)一氧化氮(NO)、硝基血管扩张剂、心房利钠因子(ANF)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)和内皮依赖性舒张剂如缓激肽、乙酰胆碱和5-HT1的作用。因此，式I或II的化合物用于治疗许多病症，包含稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛、高血压、肺高压、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状(例如，经皮腔内冠状动脉成形术)、周围性血管疾病，血管病症如雷诺氏病、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病、青光眼和表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、伤口愈合，具体地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、阿尔茨海默氏病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压和慢性心力衰竭、癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌。
因此，另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物，优选地人的PDE5而减轻的疾病的方法中使用。另一方面，本发明提供了一种式I的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物，优选地人的PDE5而减轻的疾病的方法中使用。另一方面，本发明提供了一种式II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物，优选地人的PDE5而减轻的疾病的方法中使用。优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中进一步优选地所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在又另一方面，本发明提供了一种本发明的式I或II的化合物或本发明的药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防人或非人哺乳动物，优选地人的疾病的方法中使用，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在又另一方面，本发明提供了一种本发明的式I的化合物或本发明药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防人或非人哺乳动物，优选地人的疾病的方法中使用，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在又另一方面，本发明提供了一种本发明的式II的化合物或本发明的药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗或预防人或非人哺乳动物，优选地人的疾病的方法中使用，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在通过活化可溶性鸟苷基环化酶(sGC)和抑制人和非人哺乳动物，优选地人的PDE5来治疗或预防疾病的方法中使用。在又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在通过活化可溶性鸟苷基环化酶(sGC)或抑制人和非人哺乳动物，优选地人的PDE5来治疗或预防疾病的方法中使用。在又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于在治疗人或非人哺乳动物，优选地人的医学病状的方法中使用，其中对于所述医学病状，期望抑制PDE5和/或活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。非常优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的用途，用于制造用于通过活化可溶性鸟苷基环化酶(sGC)和/或抑制人和非人哺乳动物，优选地人的PDE5来治疗或预防疾病的药物。又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物、或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的用途，用于制造用于治疗或预防通过活化可溶性鸟苷基环化酶(sGC)和/或抑制人和非人哺乳动物，优选地人的PDE5而减轻的疾病的药物。在又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物、或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的用途，用于制造用于治疗人或非人哺乳动物，优选地人的医学病状的药物，其中对于所述医学病状，期望活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5。在又另一方面，本发明提供了一种式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用于制造用于治疗或预防疾病的药物，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中进一步优选地所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
又另一方面，本发明提供了一种通过活化可溶性鸟苷基环化酶(sGC)和/或抑制人和非人哺乳动物，优选地人的PDE5来治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向所述人或所述非人哺乳动物，优选地向所述人施用有效量的式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。又另一方面，本发明提供了一种治疗或预防通过活化可溶性鸟苷基环化酶(sGC)和/或抑制人和非人哺乳动物，优选地人的PDE5而减轻的疾病的方法，所述方法包括向所述人或所述非人哺乳动物，优选地向所述人施用有效量的式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。又另一方面，本发明提供了一种治疗人或非人哺乳动物，优选地人的医学病状的方法，其中对于所述医学病状，期望活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和/或抑制PDE5，所述方法包括向所述人或所述非人哺乳动物，优选地向所述人施用有效量的式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。又另一方面，本发明提供了一种治疗或预防人或非人哺乳动物，优选地人的疾病的方法，所述方法包括向所述人或所述非人哺乳动物，优选地所述人施用有效量的式I或II的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，并且其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中进一步优选地所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在本发明的优选的实施例中，所述疾病或所述医学病状选自青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中优选地，所述疾病选自青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、糖尿病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
因此，作为本发明的另外的方面，提供了一种用于治疗以下的式I或II的化合物：伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、糖尿病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
根据本发明的另一方面，提供了式I或II的化合物的用于制造用于治疗以下的药物的用途：伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、糖尿病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在另外的方面，本发明提供了一种治疗人或非人哺乳动物，优选地人的伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症如乳腺癌和胃肠癌、非小细胞肺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、骨髓瘤和头颈鳞状细胞癌、结肠癌和直肠癌如结肠直肠癌，以及前列腺癌和胰腺癌，以及具体地结肠直肠癌，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合，优选地慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管病症如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、糖尿病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡的方法，所述方法包括向所述人或所述非人哺乳动物，优选地向所述人施用有效量的式I或II的化合物。
在本发明的非常优选的实施例中，所述疾病或所述医学病状选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、皮肤老化、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、视网膜色素变性、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在本发明的非常优选的实施例中，所述疾病或所述医学病状选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
在本发明的非常优选的实施例中，所述疾病或所述医学病状选自伤口愈合，优选第慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡和腿溃疡、肺动脉高压和男性勃起功能障碍和青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化。
慢性非愈合性皮肤伤口如糖尿病受复杂的疾病机制支配，包含血管生成受损、微循环不良和内皮功能障碍。糖尿病足溃疡和慢性伤口是发病的主要来源，并且是糖尿病患者住院的主要原因。它折磨着15％的糖尿病患者(275Mio)，并且给患者和付款者带来了沉重负担(120亿美元/年)。每年有3-4％的糖尿病患者将进行下肢截肢。作为本发明的抑制剂或化合物的整合了可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的高强效活化和/或PDE5的抑制和一氧化氮依赖性可溶性鸟苷酸环化酶的活化的超强效PDE5抑制剂或化合物预期可以加速伤口愈合。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment/treat/treated/treating)”是指预防和/或疗法。在一个实施例中，术语“治疗(treatment/treat/treated/treating)”是指治疗性治疗。在另一个实施例中，术语“治疗(treatment/treat/treated/treating)”是指预防性治疗。优选地，所述治疗的有益或期望的临床结果包含但不限于症状的减轻、疾病或医学病状的程度的减轻、疾病或医学病状的稳定化(即，不恶化)状态、疾病或医学病状进程的延迟或延缓、疾病或医学病状状态的改善或缓和。
如本文所使用的，术语“有效量”是指实现期望的生物学作用所必需或足够的量。优选地，术语“有效量”是指本发明的式I或II的化合物(i)治疗或预防特定疾病、医学病状或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、医学病状或病症的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟本文所描述的特定疾病、医学病状或病症的一种或多种症状的发作的量。本发明的式I或II的化合物或所述药物组合物的有效量将是达到此选择结果的量，并且此量可以由本领域技术人员常规确定。进一步优选地，如本文所使用的，术语“有效量”是指有效活化鸟苷酰基环化酶(sGC)和/或增加PDE5的抑制，通常并且优选地如实例53中所确定的，或增加cGMP的形成，通常并且优选地如实例55所确定的，而所必需或足够的量。有效量可以根据所施用的特定组合物和受试者的大小而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定本发明的特定组合物的有效量，而不必进行过度的实验。
如本文所使用的，术语“哺乳动物”包含但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。如本文所使用的，术语“哺乳动物”优选是指人。
本发明的式I的化合物和药物组合物可以通过任何合适的途径施用，例如通过口服、颊、舌下、直肠、阴道、鼻内、鼻腔、局部(topical)、皮内、透皮、皮下、眼内注射、经皮、肠内、局部(local)、静脉内、腹膜内或肠胃外施用，形成本发明的另一方面。也可以采用本领域中已知的其它途径，如通过手术入口的方式。因此，可以使用装置以供施用，如常规的针头和注射器、微型针头、贴剂(例如，如WO 98/20734中)、无针注射系统(例如，如WO1999027961 A1中)、喷雾装置等，这取决于剂型和施用途径。可以用本发明的化合物或药物组合物预先填充或涂覆所述装置。
术语“局部施用(topical administration)”以其最广泛的含义使用以包含施用于总体上对周围环境开放的身体表面。这不但包含皮肤，还包含鼻腔通道和口腔通道以及生殖器。因此，局部施用可以包含应用于皮肤、应用于鼻腔通道、应用于口腔(包含上咽喉)以及应用于生殖器。已经以多种形式获得局部调配物，包含霜剂、软膏剂、溶液剂、洗剂、悬浮剂、糊剂、乳剂、泡沫剂等。水溶性霜剂总体上用于湿润或润泽的病变，而总体上选择软膏用于干燥的苔藓状或鳞状的病变，或者其中需要更闭塞的作用。当需要在大面积或毛发较多的区域进行最低程度的应用或用于治疗渗出性病变时，洗剂总体上是有用的。本文使用术语“局部施用(local administration)”指局部施用以及对眼睛的施用。
如本文所描述的，组合疗法，即使用至少两种本发明的化合物或本发明的药物组合物，但是具体地使用根据本发明的本发明化合物和sGC刺激剂，可能涉及共同施用或顺序施用，并且具体地本发明的式I或式II的化合物或药物组合物和至少一个sGC刺激剂。
本发明的式I或式II的化合物或药物组合物或组合产物(优选地并且包含本发明的式I或式II的化合物或药物组合物和至少一个sGC刺激剂)可以施用到可以体验本发明的化合物、组合物或产物的有益效果的任何受试者，优选地人，如本文所描述的。因此，如本文所描述的本发明的式I或式II的化合物、药物组合物或组合产物可以通过实现其预期目的的任何方式来施用。例如，可以通过口服、颊、舌下、直肠、阴道、鼻内、鼻腔、局部、皮内、透皮、皮下、眼内注射、经皮、肠内、局部、静脉内、腹膜内或肠胃外施用来施用。通常，共同施用或顺序施用通过相同类型的施用实现，但是不同类型的施用如式I或式II的化合物或药物组合物的局部应用和至少一个sGC刺激剂的口服施用也考虑和涵盖在本发明内。
可以根据反应方案1和方案2制备本发明的式I或II的化合物。这些方案表示式I或II的通用化合物的合成，并且构成本发明的一部分。
从可商购获得的西地那非开始可以容易地获得式I的化合物，或吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮通过导致水解的酸性磺酰胺水解产生如方案1所概述的中间体磺酸。酸性水解产生中间体磺酸IV。可替代地，磺酸也可以如在文献中描述的那样获得(EP 463756A1/19920102，还参见综述Dunn P.J.《有机过程研究与开发(Organic Process Research&Development)》(2005),9(1),88-97)。氯磺酸衍生物V的形成和用胺VI的处理产生磺酰胺VII。使用硝酸乙酰酯的硝化产生化合物I。
类似地，从可商购获得的伐地那非开始可以容易地获得式II的化合物，或2-苯基咪唑三嗪酮通过导致水解的酸性磺酰胺水解产生如方案2所概述的中间体磺酸VIII。酸性水解产生中间体磺酸VIII。可替代地，磺酸也可以在文献中得到描述(WO 2002089808/20021114)。氯磺酸衍生物IX的形成和用胺VI的处理产生磺酰胺X。使用硝酸乙酰酯的硝化产生化合物II。
方案1：
Figure BDA0003088137000000671
方案2：
Figure BDA0003088137000000672
实例
下文例示了优选的式I和II的化合物的合成，这通常在反应方案之前。以下实例进一步说明本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
方案3
Figure BDA0003088137000000681
实例1
4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸(1)
在室温下向5-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)(1.0g，2.10mmol)于水中(21mL)的搅拌溶液中逐滴添加浓硫酸(16mL)1小时。添加之后，将反应加热到100℃，持续40小时。通过TLC和LCMS分析监测反应。完成之后，将反应混合物冷却到0℃，并且用25％NaOH水溶液(90mL)中和(pH～7-8)。将所得异质混合物在减压下浓缩，直到将水完全去除。所得残留物用含10％甲醇的二氯甲烷(3×300mL)处理并过滤。将合并的有机滤液经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(C-18柱；格雷斯系统公司(Grace System))，通过用5-10％梯度乙腈和水洗脱来纯化粗产物，以提供呈白色固体的标题化合物1(410mg，50％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.90(br s,1H；D2O可交换)7.76-7.52(m,2H)7.02-6.99(m,1H),4.11(s,3H),4.10-4.06(m,2H),2.76-2.72(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.29-1.26(m,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 393.3[M+H]+；纯度～99.8％。
实例2
(R)-5-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(4)
在氩气气氛下在0℃下，向4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸1(230mg，0.6mmol)于CH2Cl2(14mL)和DMF(0.23mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙二酰氯(0.3mL，3.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应溶液在低于20℃下在减压下浓缩，并且用氩气回填。将粗液体与CH2Cl2(2×6mL)共同蒸馏以提供呈淡黄色液体的粗产物2。
同时，在室温下用Amberlyst A-21离子交换树脂(1.1g；5wt/wt)处理含(R)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐3(根据WO2005026145 A1中给出的程序制备)(220mg，1.2mmol)的乙醇(14mL)2小时并且过滤。在0℃下向滤液中逐滴添加三乙胺(1.3mL，9.0mmol)，然后在惰性气氛下在0℃下逐滴添加粗产物2于CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，通过反相柱色谱法(C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用25％乙腈和水洗脱来直接纯化反应混合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物4(23.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.24(br s,1H；D2O可交换),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.45-4.38(m,2H；D2O可交换),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),4.16(s,3H),3.67-3.64(m,2H),3.33-3.25(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.79-1.69(m,3H),1.61-1.57(m,1H),1.41-1.25(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 520.5[M+H]+；纯度～99.7％。
方案4
Figure BDA0003088137000000691
实例3
(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1a)和(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(1c)
在氩气气氛下在-10℃下，向(R)-5-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,4-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(4)(140mg，0.27mmol)于CH2Cl2(2.8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.24mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下通过缓慢地向乙酸酐(0.20mL，HNO3的1:5)中添加烟化的HNO3(0.04mL；6.0当量)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃以上))]。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液(～15mL；pH～7-8)淬灭。将所得溶液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(XBridge C18柱)使用40-100％梯度乙腈纯化粗产物。将适当的级分冻干以提供呈白色固体的1a(33.6mg)和呈白色固体的1c(46.3mg)。
1a分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H；D2O可交换),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.33-5.30(m,1H),4.94(dd,J＝12.7,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.7,5.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),4.16(s,3H),3.71-3.68(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.27-2.20(m,2H),1.82-1.70(m,5H),1.49-1.36(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 610.0[M+H+]；纯度～98.7％。
1c分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.18(br s,1H；D2O可交换),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.22(d,J＝5.4Hz,1H；D2O可交换),4.52(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),4.37(dd,J＝11.2,7.3Hz,1H),4.21(d,J＝6.9Hz,2H),4.16(s,3H),3.70-3.66(m,2H),3.54-3.51(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.24-2.17(m,2H),1.82-1.70(m,3H),1.65-1.62(m,1H),1.40-1.30(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 564.9[M+H+]；纯度～99.5％。
方案5
Figure BDA0003088137000000701
实例4
(S)-5-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(6)
在氩气气氛下在0℃下，向4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸1(150mg，0.38mmol)于CH2Cl2(9mL)和DMF(0.15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙二酰氯(0.2mL，2.29mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应溶液在低于20℃下在减压下浓缩，并且用氩气回填。将粗液体与CH2Cl2(5mL)共同蒸馏以提供150mg呈淡黄色液体的粗产物2。
同时，在室温下用Amberlyst A-21离子交换树脂(665mg；5w/w)处理含(S)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐(5，根据WO2005026145 A1中给出的程序制备)(133mg，0.73mmol)的乙醇(9mL)2小时并且过滤。在0℃下向滤液中逐滴添加三乙胺(0.76mL，5.48mmol)，然后在惰性气氛下在0℃下逐滴添加粗产物2于CH2Cl2(3mL)中的溶液。将反应混合物温热到室温并且搅拌12小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，通过反相柱色谱法(C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用25-35％梯度乙腈和水洗脱来直接纯化反应混合物，以提供呈白色固体的标题化合物6(48mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.24(br s,1H；D2O可交换),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.45-4.38(m,2H；D2O可交换),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),4.16(s,3H),3.67-3.64(m,2H),3.33-3.25(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.79-1.69(m,3H),1.61-1.57(m,1H),1.41-1.25(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 520.2[M+H]+；纯度～99.6％。
方案6
Figure BDA0003088137000000711
实例5
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1b)和(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(1d)
在氩气气氛下在-10℃下，向(S)-5-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,4-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(6)(120mg，0.23mmol)于CH2Cl2(1.8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.18mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下通过缓慢地向乙酸酐(0.15mL，HNO3的1:5)中添加烟化的HNO3(0.03mL；6.0当量)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃以上))]。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液(～10mL；pH～7-8)淬灭。将所得溶液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(XBridge C18柱)使用40-100％梯度乙腈纯化粗产物。将适当的级分冻干以提供呈白色固体的1b(31mg)和呈白色固体的1d(10.2mg)。
1b分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H；D2O可交换),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.33-5.30(m,1H),4.94(dd,J＝12.7,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.7,5.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),4.16(s,3H),3.71-3.68(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.27-2.20(m,2H),1.82-1.70(m,5H),1.49-1.36(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 610.0[M+H+]；纯度～99.5％。
1d分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.18(br s,1H；D2O可交换),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.22(d,J＝5.4Hz,1H；D2O可交换),4.52(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),4.37(dd,J＝11.2,7.3Hz,1H),4.21(d,J＝6.9Hz,2H),4.16(s,3H),3.70-3.66(m,2H),3.54-3.51(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.24-2.17(m,2H),1.82-1.70(m,3H),1.65-1.62(m,1H),1.40-1.30(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 565.3[M+H+]；纯度～97.1％。
方案7
Figure BDA0003088137000000721
实例6
4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9)和3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊二酸二叔丁酯(10)
在-78℃下，向乙酸叔丁酯8(214.8g，1.85mol)于THF(300mL)中的搅拌溶液中添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF(462mL，0.924mol)并且搅拌1小时。-78℃下，向反应混合物添加4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯7(7.5g，0.0308mol)并且在同一温度下搅拌4小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在-78℃下用10％氯化铵水溶液(150mL)淬灭。将溶液温热到室温，并且用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。注意：反应分两批进行(2×7.5g规模)。合并从两批中获得的粗混合物，并且通过硅胶柱色谱法纯化(用30％乙酸乙酯和石油醚洗脱)，以提供呈棕色液体的37.5g标题化合物9&10作为混合物(通过LCMS分析，57％的9&42％的10)。通过反相制备型HPLC(柱：Kromosil(25*150mm)，10um；流动相：(A)：100％水(B)：100％乙腈，流速：19毫升/分钟，梯度-(T/％B)：0/65、1/65、12/85、14/85、16/99、18/99、18.05/65、20/65，溶解度：ACN+H2O)纯化富集混合物。将纯级分冻干以提供呈淡黄色液体的4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9(6.2g；30％产率；快速洗脱的化合物)和呈无色液体的3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊二酸二叔丁酯10(7.0g；25％产率，稍后洗脱的化合物)。
4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9)数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.14-4.09(m,2H),3.40(s,2H),2.82-2.74(m,2H),2.64-2.58(m,1H),1.87-1.81(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.49(s,9H),1.46(s,9H)；LCMS(ELSD):m/z 328.26[M+H+]；纯度～99％。
3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊二酸二叔丁酯(10)数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.31(s,1H),4.26-4.10(br m,2H),2.64-2.50(m,6H),1.76-1.61(m,3H),1.46-1.39(m,27H),1.32-1.25(m,2H)；LCMS(ELSD):m/z 444.36[M+H+]；纯度～99％。
方案8
Figure BDA0003088137000000731
实例7
4-(1,3-二羟丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)
在0℃下向4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9(4.5g，13.75mmol)于甲醇(45mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(4.04g，106.8mmol)，持续20分钟并且使反应达到室温。将反应混合物缓慢加热到回流温度并且搅拌24小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却到0℃并且用冰水(50mL)淬灭并且萃取到二氯甲烷(3×100mL)中。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物11(3.2g，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.39(br s,1H),3.99-3.92(m,2H),3.53-3.38(m,4H),2.66-2.53(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.56-1.23(m,12H),1.23-0.98(m,3H)；LCMS(ELSD；ESI):m/z实测值260.32[M+H+]；纯度～93.68％。
实例8
1-(哌啶-4-基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐(12)
在0℃下，向4-(1,3-二羟丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11(3.0g，11.57mmol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加含4N HCl溶液的1,4-二氧六环(30mL)并且在室温下搅拌3小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残留物冻干以提供呈半固体的标题化合物12(2.1g，92％)，像这样用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(br s 1H),8.64(br s,1H),4.52(br s,2H),3.53-3.50(m,2H),3.46-3.41(m,1H),3.27-3.17(m,2H),2.83-2.71(m,2H),1.81-1.72(m,1H),1.61-1.43(m,6H)。
方案9
Figure BDA0003088137000000741
实例9
5-(5-((4-(1,3-二羟丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(13)：
向1-(哌啶-4-基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐(12)(314mg，1.60mmol)于乙醇(18mL)中的搅拌溶液中添加Amberlyst A-21碱性树脂(1.5g)并且在室温下搅拌。搅拌3小时后，过滤乙醇溶液(去除树脂珠)。在0℃下向滤液中逐滴添加三乙胺(1.01mL，7.31mmol)，并且搅拌15分钟。在惰性气氛下在0℃下，向此添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯2(300mg，0.73mmol)于二氯甲烷(18mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，将反应混合物在减压下浓缩。注意：以300mg规模的磺酰氯2重复反应。合并来自两批的所得残留物并且通过反相柱色谱法(C18-40g柱；格雷斯系统公司；用45-50％梯度乙腈和水洗脱)纯化(无需后处理)，以提供120mg具有84％纯度的标题化合物，所述标题化合物通过反相制备型HPLC(使用的柱：YMC TRIAT(25*150)mm，10μm)；流动相：(A)：100％水，(B)：乙腈；流速：19毫升/分钟；梯度-(T/％B)：0/30、1/30、11/70、11.1/99、13/99、13.1/30、15/30；溶解度：ACN+H2O+THF)再次纯化。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物13(80mg，10％产率)。LCMS(ESI)：m/z实测值534.12[M+H+]；纯度～98.8％。
使80mg的13进行手性制备型SFC纯化，以提供呈白色固体的34mg对映异构体14-1和35mg对映异构体14-2。
分析型SFC条件
Figure BDA0003088137000000751
制备型SFC条件
Figure BDA0003088137000000752
14峰-1分析数据：白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.19(br s,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(d,J＝5.9Hz,1H),4.31(br s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(s,3H),3.71-3.66(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.33-3.29(m,1H),2.78-2.74(m,2H),2.21-2.11(m,2H),1.78-1.69(m,3H),1.62-1.58(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.40-1.14(m,7H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值534.65[M+H+]；纯度～98.85％；UPLC：纯度～96.48％；手性SFC：98.56％ee；室温下99.283％：8.92分钟；(柱：Chiralpak AD-H(4.6*250)mm，5μm，助溶剂名称：含0.5％IPAmine的异丙醇，助溶剂％：30％，流动速率：3.0毫升/分钟，出口压力：100巴；温度：30℃，UV：214nm)。
14峰-2分析数据：白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.19(br s,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(d,J＝5.9Hz,1H),4.31(br s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(s,3H),3.71-3.66(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.33-3.29(m,1H),2.78-2.74(m,2H),2.21-2.11(m,2H),1.78-1.69(m,3H),1.62-1.58(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.40-1.14(m,7H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)：实测值m/z 534.65[M+H+]；纯度～99.94％；UPLC：纯度～98.90％；手性SFC：90.98％ee；室温下95.494％：10.24分钟；(柱：Chiralpak AD-H(4.6*250)mm，5μm，助溶剂名称：含0.5％IPAmine的异丙醇，助溶剂％：30％，流动速率：3.0毫升/分钟，出口压力：100巴；温度：30℃，UV：214nm)。
方案10
Figure BDA0003088137000000761
实例10
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯(1ef)
在氩气气氛下在-5℃下，向5-(5-((4-(1,3-二羟丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(13)(170mg，0.318mmol)于二氯甲烷(8.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.2mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下(通过向乙酸酐(0.17mL，烟化的HNO3的1:5)中逐滴添加烟化的HNO3(0.03mL，2.23mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃))]。将反应在-5-0℃下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用冷冻饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭。将所得溶液温热到室温，并且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；C18-12 g柱；用50-55％梯度乙腈和水洗脱)纯化粗产物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物1ef(47mg，25％)。LCMS(ESI):m/z 579.45[M+H+]；纯度～88.71％。
使47mg的1ef进行手性制备型SFC纯化，以提供呈白色固体的10.1mg 1e和呈白色固体的11.5mg 1f。
分析型SFC条件
Figure BDA0003088137000000771
制备型SFC条件
Figure BDA0003088137000000772
1e分析数据：白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.9Hz,1H),4.61-4.54(m,2H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),4.15(s,3H),3.71-3.66(m,2H),3.40-3.37(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.20-2.13(m,2H),1.80-1.70(m,3H),1.64-1.57(m,2H),1.38-1.15(m,7H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值579.23[M+H+]；纯度～95.09％；UPLC：纯度～95.14％；手性SFC：98.38％ee；室温下99.19％：2.64分钟；(柱：Chiralpak AD-3(4.6*150)mm，3μm，助溶剂名称：含0.5％IPAmine的异丙醇，助溶剂％：30％，流动速率：3.0毫升/分钟，出口压力：1500psi；温度：30℃，UV：220nm)。
1f分析数据：白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.9Hz,1H),4.61-4.54(m,2H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),4.15(s,3H),3.71-3.66(m,2H),3.40-3.37(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.20-2.13(m,2H),1.80-1.70(m,3H),1.64-1.57(m,2H),1.38-1.15(m,7H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值579.19[M+H+]；纯度～99.20％；UPLC：纯度～98.46％；手性SFC：95.22％ee；室温下97.61％：3.60分钟；(柱：Chiralpak AD-3(4.6*150)mm，3μm，助溶剂名称：含0.5％IPAmine的异丙醇，助溶剂％：30％，流动速率：3.0毫升/分钟，出口压力：1500psi；温度：30℃，UV：220nm)。
方案11
Figure BDA0003088137000000781
实例11
4-(1,3,5-三羟基戊烷-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14)
在0℃下，向3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊二酸二叔丁酯10(250mg，0.563mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加含2.0M氢化铝锂溶液的THF(1.68mL，3.38mmol)并且在室温下(0-10℃)搅拌，持续2小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用湿硫酸钠(0.6g)淬灭。将溶液在室温下搅拌3小时，过滤。在减压下浓缩滤液。通过反相制备型HPLC(使用的柱：XBRIDGE C18(19*250mm)5μm，移动相：(A)：水，(B)：乙腈；流速：19毫升/分钟；梯度-(T/％B)：0/20、11/30、11.1/100、13/100、13.1/20、15/20；溶解度：DMSO)纯化粗产物。将纯级分冻干以提供呈棕色液体的分析上的纯标题化合物14(18mg；10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.40(br s,2H),4.15(br s,1H),4.04-3.93(m,2H),3.52-3.48(m,4H),2.61-2.53(m,2H),1.62-1.43(m,7H),1.39(s,9H),1.17-1.08(m,2H)；LCMS(ELSD):m/z 304.30[M+H+]；纯度～99％。
注意：以0.25g到3g规模范围内的不同规模重复反应。将粗产物直接用于下一反应，无需纯化。
实例12
3-(哌啶-4-基)戊烷-1,3,5-三醇盐酸盐(15)：
在0℃下，向4-(1,3,5-三羟基戊烷-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14(1.3g，4.29mmol)于甲醇(13mL)中的搅拌溶液中添加含4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(13mL)并且在室温下搅拌2小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在减压下浓缩，并且冻干以提供呈淡黄色半固体的标题15(800mg；77％)，其直接用于下一反应。LCMS(ELSD):m/z实测值204.27[M+H+]；纯度～99.7％。
方案12
Figure BDA0003088137000000791
实例13
5-(2-乙氧基-5-((4-(1,3,5-三羟基戊烷-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(15)
在0℃下，向3-(哌啶-4-基)戊烷-1,3,5-三醇盐酸盐(14)(153mg，0.69mmol)于乙醇(14.4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(0.6mL，4.38mmol)并且在室温下搅拌30分钟。在惰性气氛下在0℃下，向此添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯2(120mg，0.29mmol)于二氯甲烷(7.2mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残留物用20ml冰冷的水稀释，并且用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。通过反相柱色谱法(C18-12g柱；格雷斯系统公司；用30-35％梯度乙腈和水洗脱)纯化粗产物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物15(70mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(t,J＝4.9Hz,2H),4.23-4.15(m,6H),3.73-3.69(m,2H),3.49-3.41(m,4H),2.80-2.75(m,2H),2.16-2.09(m,2H),1.78-1.69(m,4H),1.58-1.47(m,4H),1.36-1.17(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值578.48[M+H]+；纯度～97.6％；UPLC：纯度～95.7％。
方案13
Figure BDA0003088137000000801
实例14
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯(1g)
在氩气气氛下在-15℃下，向5-(2-乙氧基-5-((4-(1,3,5-三羟基戊烷-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮15(100mg，0.173mmol)于CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.06mL)溶液[(在氩气气氛下在-15℃下通过缓慢地向乙酸酐(0.05mL，HNO3.NO2的1:5))中添加烟化的HNO3.NO2(0.01mL；3.0当量)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃以上))]。将反应混合物在同一温度下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应在0℃下用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭。将所得溶液用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；C18-12 g柱；用50-55％梯度乙腈和水洗脱)纯化粗制物(基于LCMS分析，41％的期望一硝酸盐和16％的二硝酸盐)。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物1g(21.7mg；36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.19(br s,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.57-4.53(m,2H),4.49-4.45(m,2H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),4.16(s,3H),3.73-3.69(m,2H),3.50-3.44(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.79-1.68(m,6H),1.58-1.52(m,2H),1.46-1.24(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 623.24[M+H+]；纯度～96.4％；UPLC：纯度～95.5％。
方案14
Figure BDA0003088137000000811
实例15
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(1h)
在氩气气氛下在-5-0℃下，向5-(2-乙氧基-5-((4-(1,3,5-三羟基戊烷-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮15(50mg，0.086mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.056mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下通过缓慢地向乙酸酐(0.047mL，HNO3.NO2的1:5))中添加烟化的HNO3.NO2(0.009mL；5.0当量)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃以上))]。将反应混合物在-5-0℃下搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应在0℃下用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭。将所得溶液用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；C18-12 g柱；用70-75％梯度乙腈和水洗脱)纯化粗产物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物1h(21mg；36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(s,1H),4.58-4.54(m,4H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),4.15(s,3H),3.75-3.70(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.21-2.16(m,2H),1.82-1.60(m,8H),1.36-1.29(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值668.48[M+H+]；纯度～95.1％；UPLC：纯度～95.1％
方案14
Figure BDA0003088137000000821
实例16
2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙二酸二叔丁酯(18)
在惰性气氛下在-78℃下，向丙二酸二叔丁酯17(52.5mL，234.43mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂溶液(THF中2.0M；94mL；188mmol)，持续20分钟并且在同一温度下搅拌1小时。在-78℃下，向此逐滴添加4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯16(10.0g，46.89mmol)于THF(40mL)中的溶液，持续15分钟并且在同一温度下搅拌4小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(70mL)淬灭并且温热到室温并搅拌10分钟。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(用含10-15％梯度乙腈的石油醚洗脱)以提供呈淡黄色液体的18(6.0g，29％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm4.22-4.14(m,2H),3.87-3.83(m,1H),3.45(br d,J＝6.1Hz,1H),3.38(d,J＝5.3Hz,1H),2.70-2.58(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.54-1.50(m,2H),1.49-1.47(m,27H),1.39-1.31(m,2H)；LCMS(ELSD,ESI):m/z实测值430.39[M+H]+；纯度～99.5％。
实例17
2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙二酸二叔丁酯(19)
在惰性气氛下在室温下，向2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙二酸二叔丁酯18(5.0g，11.64mmol)于CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(5.0mL，34.92mmol)，然后添加4-二甲氨基吡啶(1.42g；11.64mmol)并且搅拌10分钟。将反应混合物冷却到0℃并且逐滴添加三甲基氯硅烷(2.22mL，17.5mmol)并且在同一温度下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在CH2Cl2(100mL)中稀释，用饱和NaHCO3溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。注意：反应分两批进行(1×5.0g；1×3.5g)。合并来自两批的粗产物，并且通过柱色谱法纯化(中性氧化铝；用含0-5％梯度乙腈的石油醚洗脱)以提供呈淡黄色液体的19(7.0g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.17-4.09(m,3H),3.38(d,J＝7.2Hz,1H),2.65-2.59(m,2H),1.71-1.67(m,1H),1.56-1.52(m,2H),1.47-1.45(m,27H),1.36-1.27(m,2H),0.11(s,9H)。LCMS(ELSD,ESI):m/z实测值502.43[M+H]+；纯度～99.3％。
实例18
4-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20)
在惰性气氛下在0℃下，向2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙二酸二叔丁酯19(7.0g，13.95mmol)于THF(210mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氢化铝锂(THF中2.0M溶液；28.0mL，56.0mmol)并且允许在惰性气氛下在0-10℃下搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC监测)，通过在0℃下逐滴添加饱和Na2SO4溶液(～6.0mL)淬灭反应混合物，持续30分钟。使反应混合物达到室温并搅拌2小时。将所得异质混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释、过滤并且用甲醇(2×100mL)彻底洗涤。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法(中性氧化铝；用含0-10％甲醇胺的二氯甲烷洗脱)纯化粗产物以提供呈粘性液体的标题化合物20(1.75g，43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.38-4.24(m,3H),4.01-3.92(m,2H),3.67-3.32(m,5H),2.62-2.53(m,2H),1.78-1.51(m,4H),1.49(s,9H),1.18-1.04(m,2H)。
实例19
2-(羟甲基)-1-(哌啶-4-基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐(21)
在惰性气氛下在0℃下，向4-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20(1.75g，6.05mmol)于甲醇(17.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4.0M氯化氢溶液的1,4-二氧六环(17.5mL)。使反应混合物达到室温并搅拌2小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应溶液在减压下浓缩，并且冻干以提供呈粘性液体的粗标题化合物(1.4g)，其像这样用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(br s,2H),3.63-3.58(m,1H),3.50-3.39(m,3H),3.33-3.31(m,1H),3.27-3.24(m,2H),2.86-2.74(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.74-1.36(m,5H)(未观察到-OH质子；与水分交换)；LCMS(ELSD,ESI):m/z 190.21[M+H]+；纯度～99％。
方案15
Figure BDA0003088137000000841
实例20
5-(5-((4-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(22)
在0℃下，向2-(羟甲基)-1-(哌啶-4-基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐(21)(200mg，0.88mmol)于乙醇(18mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(0.8mL，5.48mmol)并且在室温下搅拌30分钟。在惰性气氛下在0℃下，向此添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯2(150mg，粗制物)于二氯甲烷(9mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，将反应溶液在减压下浓缩以提供残留物。注意：反应分两批进行(1×150mg；1×100mg)。合并来自两批的反应残留物并且通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；C18-12g柱；用含25-35％梯度乙腈的水洗脱)纯化(无需后处理)纯化。将纯级分冻干以提供呈灰白色固体的标题化合物22(23mg，两个步骤中的6％总产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.18(br s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,1H),4.32(t,J＝4.9Hz,1H),4.28(t,J＝4.9Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),4.16(s,3H),3.68-3.64(m,2H),3.59-3.52(m,1H),3.44-3.33(m,3H),3.31-3.27(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.20-2.11(m,2H),1.86-1.83(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.40-1.11(m,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值564.51[M+H+]；纯度～99.6％；UPLC：纯度～99.1％。
方案16
Figure BDA0003088137000000851
实例21
2-((1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(1i)
在-10℃下，向5-(5-((4-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮22(55mg，0.098mmol)于二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.42mL；在惰性气氛下在-10℃下通过向乙酸酐(0.35mL，烟化HNO3的1:5Vol)逐滴添加烟化HNO3(0.07mL，3.21mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃)，允许达到0℃并且搅拌10分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应在0℃下用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭并且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；C18-12 g柱；用含45-55％梯度乙腈的水洗脱)纯化粗产物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物1i(12.3mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.17(br s,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.19(d,J＝6.4Hz,1H),4.70-4.66(m,1H),4.59-4.44(m,3H),4.21(q,J＝7.3Hz,2H),4.16(s,3H),3.72-3.67(m,2H),3.40-3.38(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.32-2.28(m,1H),2.21-2.15(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.78-1.71(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.39-1.20(m,6H),0.94(t,J＝7.34Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值654.20[M+H+]；纯度～98.0％；UPLC：纯度～97.3％。
方案17
Figure BDA0003088137000000861
实例22
4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸(23)
在室温下向2-(2-乙氧基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(伐地那非)(500mg，1.02mmol)于水(10.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加浓硫酸(8.0mL)。添加之后，将反应加热到100℃，持续60小时。反应完成之后(通过TLC和LCMS监测)，将反应混合物冷却到～10℃，并且用25％NaOH水溶液(～40mL)中和。将所得异质混合物在减压下浓缩，直到将水完全去除。所得残留物用含20％甲醇的二氯甲烷(5×100ml)处理并过滤。将合并的有机滤液经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物与甲苯(2×50mL)共同蒸馏，与乙醚(20mL)一起研磨，过滤并且在真空下干燥，以提供呈灰白色固体的标题化合物23(500mg)；无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(br s,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),2.74-2.70(m,2H),2.42(s,3H),1.72-1.65(m,2H),1.23(t,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 393.3[M+H+]；纯度～85.1％。
实例23
(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25)
在氩气气氛下在0℃下，向4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸23(100mg，0.26mmol)于CH2Cl2(6mL)和DMF(0.1mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙二酰氯(0.1mL，1.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应在减压下在低于20℃下浓缩，并且用氩气气氛回填真空。将残留物与CH2Cl2(2×6mL)共同蒸馏以提供呈淡黄色液体的粗产物24。
同时，在室温下用Amberlyst A-21离子交换树脂(5wt/wt)处理含(R)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐(3，根据WO2005026145 A1中给出的程序制备)(95mg，0.52mmol)的乙醇(6mL)溶液2小时并且过滤。在0℃下向滤液中逐滴添加三乙胺(0.5mL，3.9mmol)，然后在惰性气氛下在0℃下向溶液中添加含上述粗产物24的CH2Cl2(3mL)。将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，通过反相柱色谱法(C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用30％乙腈和水洗脱来直接纯化反应混合物。注意：分两批进行反应(2×100mg)，并且如上文所描述的纯化以提供呈白色固体的标题化合物25(23.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.65(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.83(m,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),4.44-4.38(m,2H；D2O可交换),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.64(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.48(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.77-1.68(m,3H),1.58-1.53(m,1H),1.38-1.27(m,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z520.5[M+H]+；纯度～99.5％。
方案18
Figure BDA0003088137000000871
实例24
(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(2a)和(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(2c)
在氩气气氛下在-10℃下，向(R)-2-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25)(110mg，0.21mmol)于CH2Cl2(2.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.18mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下通过缓慢地向乙酸酐(0.15mL，HNO3的1:5)中添加烟化的HNO3(0.03mL；6.0当量)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃以上))]。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将所得溶液用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(XBridge C18柱)使用40-100％梯度乙腈纯化粗制物。将适当的级分冻干以提供呈白色固体的2a(38.4mg)和呈白色固体的2c(18.8mg)。
2a分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H；D2O可交换),7.89-7.84(m,2H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),5.35-5.31(m,1H),4.95(dd,J＝12.7,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.68(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.26-2.21(m,2H),1.82-1.69(m,5H),1.51-1.37(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 610[M+H+]；纯度～99％。
2c分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.83(m,2H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),5.23(d,J＝5.8Hz,1H；D2O可交换),4.53(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),4.38(dd,J＝11.2,7.3Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.70-3.65(m,2H),3.55-3.51(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.24-2.17(m,2H),1.81-1.69(m,3H),1.68-1.61(m,1H),1.38-1.26(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 565.05[M+H+]；纯度～99.7％。
方案19
Figure BDA0003088137000000881
实例25
(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(26)
在氩气气氛下在0℃下，向4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸23(300mg，0.76mmol)于CH2Cl2(18mL)和DMF(0.3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙二酰氯(0.41mL，4.59mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应在减压下在低于20℃下浓缩，并且用氩气气氛回填真空。将残留物与CH2Cl2(9mL)共同蒸馏以提供呈淡黄色液体的粗产物24。
同时，在室温下用Amberlyst A-21离子交换树脂(5wt/wt)处理含(S)-1-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐(5)(270mg，1.53mmol)的乙醇(18mL)溶液2小时并且过滤。在0℃下向滤液中逐滴添加三乙胺(1.06mL，7.6mmol)，然后在惰性气氛下在0℃下向溶液中添加含上述粗产物24的CH2Cl2(3mL)。将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，通过反相柱色谱法(C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用30％乙腈和水洗脱来直接纯化反应混合物，以提供呈白色固体的标题化合物26(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.83(m,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),4.44-4.38(m,2H；D2O可交换),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.64(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.48(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.77-1.68(m,3H),1.58-1.53(m,1H),1.38-1.27(m,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 520.5[M+H]+；纯度～96.9％。
方案20
Figure BDA0003088137000000891
实例26
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(2b)和(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(2d)
在氩气气氛下在-10℃下，向(S)-2-(5-((4-(1,2-二羟乙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(26)(150mg，0.29mmol)于CH2Cl2(2.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.22mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下通过缓慢地向乙酸酐(0.18mL，HNO3的1:5)中添加烟化的HNO3(0.037mL；6.0当量)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃以上))]。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭。将所得溶液用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(XBridge C18柱)使用40-100％梯度乙腈纯化粗产物。将适当的级分冻干以提供呈白色固体的2b(26mg)和呈白色固体的2d(19mg)。
2b分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.84(m,2H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),5.35-5.31(m,1H),4.95(dd,J＝12.7,2.4Hz,1H),4.71(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.68(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.26-2.21(m,2H),1.82-1.69(m,5H),1.51-1.37(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 610[M+H+]；纯度～99.2％。
2d分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.83(m,2H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),5.23(d,J＝5.8Hz,1H；D2O可交换),4.53(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),4.38(dd,J＝11.2,7.3Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.70-3.65(m,2H),3.55-3.51(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.24-2.17(m,2H),1.81-1.69(m,3H),1.68-1.61(m,1H),1.38-1.26(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 565.3[M+H+]；纯度～97％。
方案21
Figure BDA0003088137000000901
实例27
2-(5-((4-(1,3-二羟丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(27)
向1-(哌啶-4-基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐(12)(373mg，1.91mmol)于乙醇(18mL)中的搅拌溶液中添加Amberlyst A-21碱性树脂(1.5g)并且在室温下搅拌。搅拌3小时后，过滤乙醇溶液(去除树脂珠)。在0℃下向滤液中逐滴添加三乙胺(1.06mL，7.65mmol)，并且搅拌15分钟。在惰性气氛下在0℃下，向此添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯24(300mg，0.76mmol)于二氯甲烷(18mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，将反应混合物在减压下浓缩以提供粗产物。注意：如上文所描述的，分三批重复反应(磺酰氯4的2×300mg&100mg＝700mg)。合并来自三批的所得残留物并且通过反相柱色谱法(C18-40g柱；格雷斯系统公司；用45-50％梯度乙腈和水洗脱)纯化(无需后处理)。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物27(外消旋体)(170mg，17％产率)。LCMS(ESI)：m/z实测值534.58[M+H+]；纯度～94％。
实例28
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯(2e，2f)
在氩气气氛下在-5℃下，向2-(5-((4-(1,3-二羟丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(27)(200mg，0.375mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.235mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下(通过向乙酸酐(0.196mL，烟化的HNO3的1:5)中逐滴添加烟化的HNO3(0.039mL，1.87mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃))]。将反应在-5-0℃下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用冷冻饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将所得溶液温热到室温，并且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；C18-12 g柱；用50-55％梯度乙腈和水洗脱)纯化粗产物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物2e和2f作为外消旋体(70mg，31％)。LCMS(ESI):m/z 579.45[M+H+]；纯度～96.72％。
使70mg的外消旋体进行手性制备型SFC纯化，以提供呈白色固体的21.2mg 2e和呈白色固体的25.6mg 2f。
分析型SFC条件
Figure BDA0003088137000000911
制备型SFC条件
Figure BDA0003088137000000921
2e分析数据：白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.79(d,J＝5.8Hz,1H),4.61-4.52(m,2H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.71-3.64(m,2H),3.33-3.28(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.81-1.59(m,4H),1.66-1.56(m,2H),1.39-1.12(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值579.23[M+H+]；纯度～96.07％；UPLC：纯度～95.08％；手性SFC：99.34％ee；室温下99.67％：2.17分钟；(柱：Chiralpak AD-3(4.6*150)mm，3μm，助溶剂名称：含0.5％DEA的乙醇，助溶剂％：30％，流动速率：3.0克/分钟，出口压力：1500psi；温度：30℃，UV：250nm)。
2f：白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.79(d,J＝5.8Hz,1H),4.61-4.52(m,2H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.71-3.64(m,2H),3.33-3.28(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.81-1.59(m,4H),1.66-1.56(m,2H),1.39-1.12(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值579.19[M+H+]；纯度～99.96％；UPLC：纯度～99.65％；手性SFC：97.80％ee；室温下98.90％：3.08分钟；(柱：Chiralpak AD-3(4.6*150)mm，3μm，助溶剂名称：含0.5％DEA的乙醇，助溶剂％：30％，流动速率：3.0克/分钟，出口压力：1500psi；温度：30℃，UV：250nm)。
方案22
Figure BDA0003088137000000931
实例29
2-(2-乙氧基-5-((4-(1,3,5-三羟基戊烷-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(28)
在0℃下，向3-(哌啶-4-基)戊烷-1,3,5-三醇盐酸盐(14)(243mg，1.02mmol)于乙醇(12mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(0.7mL，5.10mmol)并且在室温下搅拌30分钟。在惰性气氛下在0℃下，向此添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯24(200mg，0.510mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，将反应混合物在减压下浓缩。注意：以200mg、100mg规模的磺酰氯4重复反应。合并来自三批的所得残留物并且通过反相柱色谱法(C18-40g柱；格雷斯系统公司；用45-50％梯度乙腈和水洗脱)纯化(无需后处理)。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物28(120mg；16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.62(br s,1H),7.87-7.83(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),4.24-4.17(m,2H),4.16(s,1H),3.73-3.67(m,2H),3.49-3.34(m,4H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.16-2.09(m,2H),1.78-1.68(m,4H),1.59-1.47(m,4H),1.36-1.15(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 578.49[M+H]+；纯度～98.41％。
方案23
Figure BDA0003088137000000932
实例30
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯(2g)和3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(2h)
在氩气气氛下在-10℃下，向2-(2-乙氧基-5-((4-(1,3,5-三羟基戊烷-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(28)(100mg，0.173mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.06mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下(通过向乙酸酐(0.05mL，烟化的HNO3的1:5)中逐滴添加烟化的HNO3(0.01mL，0.519mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃))]。将反应在-5-0℃下搅拌30分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用冷冻饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将所得溶液温热到室温，并且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；
Figure BDA0003088137000000941
C18柱-40g；用48-53％线性梯度乙腈和水洗脱)纯化所获得的粗混合物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物2g(8.4mg；8％产率；快速洗脱的化合物)和呈白色固体的2h(35.6mg；31％产率；稍后洗脱的化合物)。
2g分析数据：白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(br s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.60-4.54(m,2H),4.49-4.44(m,2H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.74-3.69(m,2H),3.50-3.44(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.20-2.13(m,2H),1.78-1.67(m,6H),1.59-1.52(m,2H),1.38-1.22(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 623.24[M+H+]；纯度～97.23％。
2h分析数据：白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.62(br s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.56(t,J＝7.3Hz,4H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.75-3.70(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.32-2.26(m,2H),1.83-1.68(m,8H),1.35-1.25(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ES):m/z 668.24[M+H+]；纯度～98.31％。
方案24
Figure BDA0003088137000000951
实例31
2-(5-((4-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(29)
在室温下向2-(羟甲基)-1-(哌啶-4-基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐(21)(200mg，0.88mmol)于乙醇(18mL)中的搅拌溶液中添加amberlyst A-21碱树脂(1.0g)并且搅拌2小时。通过布氏漏斗过滤反应溶液，并且用乙醇(6.0mL)洗涤。在0℃下向此滤液中逐滴添加三乙胺(0.51mL，3.65mmol)，并且搅拌30分钟。在惰性气氛下在0℃下，向此添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯24(150mg，0.365mmol)于二氯甲烷(9mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成之后(通过LCMS监测)，将反应溶液在减压下浓缩以提供残留物。注意：反应分三批进行(1×100mg；2×150mg)。合并来自三批的反应残留物并且通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；
Figure BDA0003088137000000952
C18-40g柱；用含30-35％梯度乙腈的水洗脱)纯化(无需后处理)。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物29(100mg，两个步骤中的18％总产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.81(br s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.38-4.25(m,3H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.72-3.62(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.46-3.38m,4H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.21-2.12(m,2H),1.87-1.82(m,1H),1.78-1.69(m,2H),1.63-1.52(m,2H),1.41-1.20(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值564.22[M+H+]；纯度～95.18％；UPLC：纯度～95.12％。
方案25
Figure BDA0003088137000000961
实例32
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2i)
在0℃下，向2-(5-((4-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮29(80mg，0.142mmol)于二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.6mL；在惰性气氛下在-10℃下通过向乙酸酐(0.5mL，烟化HNO3的1:5Vol)逐滴添加烟化HNO3(0.1mL，4.59mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃)并且搅拌15分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应在0℃下用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭并且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；
Figure BDA0003088137000000962
C18-12 g柱；用含45％梯度乙腈的水洗脱)纯化粗产物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物2i(33.9mg，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.67(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.19(d,J＝5.8Hz,1H),4.71-4.68(m,1H),4.61-4.42(m,3H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.71-3.65(m,2H),3.39-3.32(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.33-2.28(m,1H),2.24-2.13(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.78-1.69(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.42-1.19(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z实测值654.54[M+H+]；纯度～98.64％；UPLC：纯度～97.98％。
方案26
Figure BDA0003088137000000971
实例33
2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙酸甲酯(31)
在氩气气氛下在0℃下，向2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯30(200mg，0.70mmol)于CH2Cl2(12mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(1.0mL，7.35mmol)并且搅拌30分钟。在0℃下向所述反应混合物逐滴添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯-1-磺酰氯24(200mg，0.49mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液。将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC&LCMS监测)，将反应混合物在CH2Cl2(20mL)中稀释并且用水(20mL)洗涤。将有机层分开、经无水Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩。注意：反应分三批进行(1×100mg；2×200mg)。合并三批的所获得的粗产物并且通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；
Figure BDA0003088137000000972
C-18柱；用35％梯度乙腈和水洗脱)纯化。将纯级分浓缩直到完全去除乙腈溶剂。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取所得水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物31(300mg，～42％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.44(d,J＝5.8Hz,1H),4.21(q,J＝6.9Hz,2H),3.89-3.83(m,1H),3.71-3.59(m,5H),2.85-2.81(m,2H),2.28-2.17(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.62-1.43(m,3H),1.42-1.09(m,8H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；
LCMS(ESI):m/z 548.20[M+H+]；纯度～93.19％。
实例34
2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(硝基氧基)乙酸甲酯(32)
在氩气气氛下在0℃下，向2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙酸甲酯31(150mg，0.27mmol)于二氯甲烷(7.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(1.0mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下(通过向乙酸酐(0.83mL，烟化的HNO3的1:5)中逐滴添加烟化的HNO3(0.17mL，7.8mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃))]。将反应在0℃下搅拌15分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用冷冻饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭。将所得溶液温热到室温，并且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供呈半固体的粗标题化合物32(170mg)，其无需纯化即可用于下一反应。LCMS(ESI):m/z 593.22[M+H+]；纯度～90.49％。
实例35
1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(33-外消旋体)
在氩气气氛下在0℃下，向2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(硝基氧基)乙酸甲酯32(170mg，粗制物)于THF(8.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含2M LiAlH4溶液的THF(0.43mL，0.86mmol)并且在0℃下搅拌15分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，在0℃下将反应混合物用饱和Na2SO4溶液(1.0mL)逐滴淬灭并且允许达到室温并搅拌2小时。将所得溶液通过硅藻土床过滤，并且用乙酸乙酯(25mL)洗涤。将滤液用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。注意：反应分三批进行(1×60mg；1×110mg；1×170mg)。合并三批的所获得的粗制物并且通过反相柱色谱法(格雷斯系统公司；
Figure BDA0003088137000000981
C18-40 g柱；用40％梯度乙腈和水洗脱)纯化。将纯级分组合并且浓缩直到完全去除乙腈溶剂。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取所得水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的标题化合物33-外消旋体(128mg)。LCMS(ESI):m/z 565.23[M+H+]；纯度～94.90％；手性SFC：峰-1：室温下49.77％＝9.97分钟；峰-2：室温下50.23％：12.26分钟(柱：ChiralpakAD-H(250*4.6)mm；5um；助溶剂：25％，助溶剂名称：异丙醇，出口压力：100巴，温度：30℃；UV：214nm)。
通过手性制备型SFC纯化分开128mg的33-外消旋体，以提供呈灰白色固体的26.0mg2k-峰-1和呈灰白色固体的8.9mg 2i-峰-2。
分析型SFC条件：
Figure BDA0003088137000000991
制备型SFC条件：
Figure BDA0003088137000000992
2k-16-峰-1分析数据：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(br s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.08-4.91(m,2H),4.21(q,J＝6.9Hz,2H),3.72-3.49(m,4H),2.85-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.28-2.19(m,2H),1.82-1.62(m,5H),1.41-1.24(m,5H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 565.23[M+H+]；纯度～99.84％；UPLC：纯度～98.44％；手性SFC：96.99％ee；室温下98.49％8.65分钟(柱：Chiralpak AD-H(250*4.6)mm；5um；助溶剂：25％，助溶剂名称：异丙醇，出口压力：100巴，温度：30℃；UV：214nm)。
2i-峰-2分析数据：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.61(br s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.08-4.91(m,2H),4.21(q,J＝6.9Hz,2H),3.72-3.49(m,4H),2.85-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.28-2.19(m,2H),1.82-1.62(m,5H),1.41-1.24(m,5H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 565.23[M+H+]；纯度～99.60％；UPLC：纯度～99.0％；手性SFC：97.17％ee；室温下98.58％10.72分钟(柱：Chiralpak AD-H(250*4.6)mm；5um；助溶剂：25％，助溶剂名称：异丙醇，出口压力：100巴，温度：30℃；UV：214nm)。
方案27
Figure BDA0003088137000001001
实例36
2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙酸甲酯(35)
在氩气气氛下在0℃下，向2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯、2,2,2-三氟乙酸盐(34)(870mg，3.04mmol)于CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(2.5mL，18.26mmol)并且搅拌30分钟。在0℃下向所述反应混合物逐滴添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯-1-磺酰氯(2)(500mg，1.217mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液并且搅拌15分钟。将反应混合物温热到室温并且搅拌2小时。注意：反应分两批进行(2×500mg)。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩并且将所得残留物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(
Figure BDA0003088137000001011
C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用35％梯度乙腈和水洗脱来纯化所获得的粗产物。将纯级分浓缩直到完全去除乙腈溶剂。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取所得水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物35(400mg，～26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(br s,1H；D2O可交换),7.85-7.79(m,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.43(d,J＝6.4Hz,1H；D2O可交换),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),4.16(s,3H),3.88-3.85(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.60(s,3H),2.79-2.75(m,2H),2.22-2.17(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.60-1.51(m,3H),1.41-1.30(m,5H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 548.34[M+H+]；纯度～92.24％。
实例37
2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(硝基氧基)乙酸甲酯(36)
在氩气气氛下在0℃下，向2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙酸甲酯(35)(200mg，0.365mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(1.44mL)溶液[(在氩气气氛下在-10℃下(通过向乙酸酐(1.2mL，烟化的HNO3的1:5)中逐滴添加烟化的HNO3(0.24mL，10.70mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃))]。将反应在0℃下搅拌15分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用冷冻饱和NaHCO3溶液(25mL)淬灭。将所得溶液温热到室温，并且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供呈半固体的粗标题化合物36(250mg)，其无需纯化即可用于下一反应。LCMS(ESI):m/z 593.08[M+H+]；纯度～81％。
实例38
1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(37)
在氩气气氛下在0℃下，向2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(硝基氧基)乙酸甲酯36(250mg，81％纯度)于THF(12.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含2M LiAlH4溶液的THF(0.4mL，0.844mmol)并且在0℃下搅拌15分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，在0℃下将反应混合物用饱和Na2SO4溶液(0.4mL)逐滴淬灭并且允许达到室温并搅拌2小时。将所得溶液通过硅藻土床过滤，并且用乙酸乙酯(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。注意：如上文所描述的，反应分两批进行(2×250mg)。合并来自两批的所获得的粗产物，并且通过反相柱色谱法(
Figure BDA0003088137000001023
C18-40 g柱；格雷斯系统公司)，通过用40-45％梯度乙腈和水洗脱来纯化。将纯级分组合并且浓缩直到完全去除乙腈溶剂。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物37(240mg；两个步骤中58％总产率)。LCMS(ESI):m/z 565.34[M+H+]；纯度～95.65％；手性SFC：峰-1：室温下～49.67％＝7.56分钟；峰-2：室温下49.81％8.63分钟(柱：Chiralpak AD-H(250*4.6)mm；5um；助溶剂：25％，助溶剂名称：异丙醇，出口压力：100巴，温度：30℃，UV：214nm)。
使215mg的37进行手性制备型SFC纯化，以提供呈白色固体的52.9mg 1k和呈白色固体的45.5mg 1l。
分析型SFC条件：
Figure BDA0003088137000001021
制备型NP-HPLC条件：
Figure BDA0003088137000001022
1k：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.20(br s,1H；D2O可交换),7.86-7.80(m,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.05(d,J＝5.2Hz,1H；D2O可交换),4.98-4.93(m,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),4.16(s,3H),3.70-3.61(m,3H),3.56-3.50(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.26-2.17(m,2H),1.78-1.68(m,5H),1.41-1.30(m,5H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z565.26[M+H]+；纯度～96.73％；UPLC：98.84％；手性SFC：98.12％ee；室温下99.06％7.68分钟(柱：Chiralpak AD-3(150*4.6)mm；3um；助溶剂：35％，助溶剂名称：甲醇，出口压力：1500psi，温度：30℃，UV：215nm)。
1l：12.20(br s,1H；D2O可交换),7.86-7.80(m,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.05(d,J＝5.2Hz,1H；D2O可交换),4.98-4.93(m,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),4.16(s,3H),3.70-3.61(m,3H),3.56-3.50(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.26-2.17(m,2H),1.78-1.68(m,5H),1.41-1.30(m,5H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 565.26[M+H]+；纯度～98.15％；UPLC：99.17％；手性SFC：91.84％ee；室温下95.92％8.92分钟(柱：Chiralpak AD-3(150*4.6)mm；3um；助溶剂：35％，助溶剂名称：甲醇，出口压力：1500psi，温度：30℃，UV：215nm)。
方案28
Figure BDA0003088137000001031
实例39
2-((1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基)亚甲基)丙二酸二乙酯(40)：
室温下通过共沸设置向4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯38(2.5g，10.10mmol)和丙二酸二乙酯39(2.16mL，14.14mmol)于苯(30mL)中的搅拌溶液中添加哌啶(0.1mL，1.01mmol)和乙酸(0.12mL，2.02mmol)。将反应混合物加热到回流温度并且搅拌4小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却到室温并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将反应溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、饱和NH4Cl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分开、经无水Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩并且通过正相柱色谱法(硅胶-40g；格雷斯系统公司)通过用10-15％乙酸乙酯和石油醚洗脱来纯化，以提供呈淡黄色液体的标题化合物40(2.5g，～59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.30(m,5H),6.74(d,J＝10.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.34-4.14(m,6H),2.89-2.74(m,2H),2.65-2.56(m,1H),1.75-1.68(m,2H),1.46-1.35(m,2H),1.34-1.24(m,6H)；LCMS(ESI):m/z 390.36[M+H+]；纯度～93.99％。
实例40
作为乙酸盐的2-(哌啶-4-基甲基)丙二酸二乙酯(41)
室温下向2-((1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基)亚甲基)丙二酸二乙酯40(900mg，2.31mmol)于乙醇(18mL)中的搅拌溶液中添加50％湿润的10％钯碳(0.18g，0.2w/w)。将反应混合物用氩气汽提两次，并且在室温下通过球囊(25psi)施加H2压力，并且搅拌3小时。反应完成之后(通过1HNMR监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙醇(10mL)洗涤。将滤液在减压下完全浓缩以提供呈无色液体的标题41(630mg，81％产率)，其像这样用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.22-4.16(m,4H),3.46-3.42(m,1H),3.08-3.03(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.96(s,3H),1.85-1.82(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.43-1.32(m,1H),1.28-1.23(m,6H),1.18-1.07(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 258.36[M+H+]；纯度～99.82％。
方案29
Figure BDA0003088137000001041
实例41
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)丙二酸二乙酯(42)
在氩气气氛下在0℃下，向2-(哌啶-4-基甲基)丙二酸二乙酯乙酸盐41(627mg，1.97mmol)于CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(2.6mL，18.3mmol)并且搅拌30分钟。在0℃下向所述反应混合物逐滴添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯-1-磺酰氯24(500mg，1.22mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液并且搅拌15分钟。将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在CH2Cl2(50mL)中稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分开、经无水Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩并且通过反相柱色谱法(
Figure BDA0003088137000001051
C-18柱；格雷斯系统公司)通过用60％梯度乙腈和水洗脱来纯化。将纯级分浓缩直到完全去除乙腈溶剂。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的标题化合物42(150mg，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.62(br s,1H),7.87-7.83(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.12-4.04(m,4H),3.63-3.58(m,2H),3.52-3.47(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.23-2.16(m,2H),1.76-1.67(m,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.20-1.09(m,9H),0.92(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 632.47[M+H]+；纯度～82.06％。
实例42
2-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43)
在RB烧瓶中，将硼氢化钠(110mg，2.91mmol)和氯化锂(3mg，0.073mmol)在氩气气氛下在室温下悬浮在THF(2.0mL)和乙醇(2.0mL)中。在室温下，向此逐滴添加2-((1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)丙二酸二乙酯42(115mg，0.182mmol)于THF(1.0mL)和乙醇(1.0mL)中的溶液并且搅拌16小时。注意：反应分三批进行(1×10mg，1×25mg，1×115mg)。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰水(4mL)淬灭并且用乙酸乙酯(5×25mL)萃取。合并有机层并且进行浓缩。合并来自所有批的所获得的粗产物，并且通过反相制备型HPLC(柱：X-BRIDGE C18(250*19)mm 5um，移动相A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：100％乙腈，流动速率：19毫升/分钟；方法T/％B＝0/40、11/40、11.1/100、13/100、13.1/40、15/4)纯化。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物43(45mg，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.65(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.83(m,2H),7.37(br d,J＝8.8Hz,1H),4.26(br t,J＝5.52Hz,2H；D2O可交换),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.59(m,2H),3.31-3.25(m,4H),2.84-2.80(m,2H),2.49(s,3H),2.25-2.19(m,2H),1.76-1.68(m,4H),1.52-1.48(m,1H),1.35-1.26(m,4H),1.15-1.04(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 548.14[M+H]+；纯度～97.52％，UPLC：纯度～96.72％。
实例43
2-((1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2m)
在氩气气氛下在-10℃下，向2-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮43(105mg，0.192mmol)于二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(1.32mL)溶液[(在氩气气氛下在0℃下(通过向乙酸酐(1.1mL，烟化的HNO3的1:5)中逐滴添加烟化的HNO3(0.22mL，10.09mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃))]并且搅拌15分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用冷冻饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭。将所得溶液温热到室温，并且用二氯甲烷(15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。注意：反应分两批进行(1×25mg，1×105mg)。合并所获得的粗产物，并且通过反相柱色谱法(
Figure BDA0003088137000001061
C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用60-65％梯度乙腈和水洗脱来纯化。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物2m(34.1mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.65(br s,1H；D2O可交换),7.88-7.83(m,2H),7.37(br d,J＝8.4Hz,1H),4.52-4.42(m,4H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.66-3.60(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.47(s,3H),2.34-2.19(m,3H),1.76-1.69(m,4H),1.40-1.23(m,6H),1.20-1.10(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 638.19[M+H]+；纯度～98.06％，HPLC：98.25％。
方案30
Figure BDA0003088137000001062
实例44
3-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)丙基硝酸(2n)
在室温下向2-((1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯2m(110mg，0.172mmol)于乙醇(11mL)中的搅拌溶液中添加50％湿润的10％钯碳(22mg，0.2w/w)。将反应混合物用氩气汽提两次，并且通过球囊(25psi)施加H2压力到室温，并且搅拌2小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙醇(5mL)洗涤。将滤液在减压下完全浓缩。通过反相制备型HPLC(柱：Luna C18(150*25)mm 10um；移动相A：100％水，B：100％ACN；方法T/％B＝0/50、1/50、10/80、10.1/100、13/100、13.1/50、15/50；流动速率：19毫升/分钟)纯化所获得的粗混合物以提供呈灰白色固体的标题化合物2n(31.2mg，28％产率)和呈白色固体的43(28.6mg，26％产率)。
TOP-V1-27分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(br s,1H；D2O可交换),7.88-7.83(m,2H),7.37(br d,J＝8.8Hz,1H),4.66(t,J＝5.2Hz,1H；D2O可交换),4.47-4.39(m,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.65-3.60(m,2H),3.43-3.26(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.25-2.19(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.76-1.69(m,4H),1.35-1.08(m,8H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 593.16[M+H]+；纯度～96.69％，HPLC：98.45％。
方案31
Figure BDA0003088137000001071
实例45
2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丙二酸二乙酯(44)
在氩气气氛下在室温下，向NaH(分散油中60％，503mg，12.57mmol)于干燥THF(20mL)中的悬浮液中逐滴添加2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)丙二酸二乙酯41(3.0g，8.4mmol)于THF(20mL)中的溶液并且搅拌30分钟。在0℃下，向此逐滴添加碘甲烷(1.05mL，16.8mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物用碎冰(5.0g)淬灭并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱法通过用10-15％乙酸乙酯和石油醚洗脱来纯化，以提供呈粘稠液体的标题化合物44(1.3g，两个步骤中45％总产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.20-4.13(m,4H),4.06-3.95(m,2H),2.70-2.61(m,2H),1.87(d,J＝6.0Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.49-1.41(m,13H),1.27-1.21(m,6H),1.19-1.10(m,2H)；LCMS(ESI):m/z 372.23[M+H+]；纯度～99.64％。
实例46
2-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)丙二酸二乙酯盐酸盐(45)
在氩气气氛下在0℃下，向2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丙二酸二乙酯44(1.2g，3.23mmol)于甲醇(12mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M盐酸的1,4-二氧六环(12mL)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应溶液在减压下浓缩，与甲醇(2×10mL)共同蒸馏，在真空下干燥，以提供呈粘稠液体的粗标题45(750mg)，其无需进一步纯化直接用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.52(br s,1H),9.22(br s,1H),4.19-4.12(m,4H),3.48-3.36(m,2H),2.90-2.76(m,2H),1.94-1.81(m,3H),1.75-1.62(m,2H),1.42(s,3H),1.34-1.20(m,6H),0.92-0.82(m,2H)。
方案32
Figure BDA0003088137000001081
实例47
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(46)
在室温下向2-(哌啶-4-基甲基)丙二酸二乙酯盐酸盐45(750mg，2.436mmol)于CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加Amberlyst A-21碱树脂(3.75g)并且搅拌2小时，然后过滤。在氩气气氛下在0℃下，向滤液逐滴添加三乙胺(2.5mL，18.26mmol)并且搅拌30分钟。在0℃下向所述反应混合物逐滴添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯-1-磺酰氯24(500mg，1.22mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液并且搅拌15分钟。将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在CH2Cl2(75mL)中稀释并且用水(2×50mL)洗涤。将有机层分开、经无水Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩。将所获得的粗产物通过用正戊烷(3×10mL)研磨纯化，并且倾析出溶剂，在真空下干燥，以提供呈半固体的标题化合物46(300mg，～30％产率)，其直接用于下一反应。LCMS(ESI):m/z 646.29[M+H+]；纯度～84.28％。
实例48
2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(47)
在氩气气氛下在室温下，向2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯46(215mg，0.33mmol)于乙醇(10.75mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(500mg，13.22mmol)。将反应混合物温热到回流温度(80℃)并且搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰水(5mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。注意：反应分三批进行(1×10mg，1×60mg，1×215mg)。合并来自三批的所获得的粗产物，并且通过反相柱色谱法(
Figure BDA0003088137000001091
C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用30-35％梯度乙腈和水洗脱来纯化。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物47(80mg，～37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.65(br s,1H；D2O可交换),7.86-7.83(m,2H),7.36(br d,J＝8.8Hz,1H),4.26(br t,J＝5.2Hz,2H；D2O可交换),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.55-3.51(m,2H),3.12(d,J＝5.2Hz,4H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.27-2.22(m,2H),1.76-1.70(m,4H),1.35-1.26(m,4H),1.23-1.15(m,2H),1.10-1.07(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H),0.68(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 562.21[M+H]+；纯度～99.36％，UPLC：98.70％。
实例49
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2o)
在氩气气氛下在-10℃下，向2-(2-乙氧基-5-((4-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮47(50mg，0.09mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的硝酸乙酰酯(0.12mL)溶液[(在氩气气氛下在0℃下(通过向乙酸酐(0.1mL，烟化的HNO3的1:5)中逐滴添加烟化的HNO3(0.02mL，0.917mmol)，单独地制备硝酸乙酰酯(注意：温度不应升高到0℃))]并且搅拌15分钟。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物在0℃下用冷冻饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭。将所得溶液温热到室温，并且用二氯甲烷(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。注意：反应分两批进行(1×25mg，1×50mg)。合并来自两批的粗产物，并且通过反相柱色谱法(
Figure BDA0003088137000001101
C-18柱；格雷斯系统公司)，通过用60-65％梯度乙腈和水洗脱来纯化。将纯级分组合并且浓缩直到完全去除乙腈溶剂。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且冻干以提供呈白色固体的标题化合物2o(32mg，～36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.81(m,2H),7.37(br d,J＝8.8Hz,1H),4.38(s,4H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.59-3.54(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.47(s,3H),2.28-2.22(m,2H),1.76-1.66(m,4H),1.45-1.21(m,8H),0.98(s,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 652.20[M+H]+；纯度～97.87％，UPLC：97.04％。
方案33
Figure BDA0003088137000001102
实例50
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙基硝酸酯(2p)
在室温下向2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二硝酸酯2o(150mg，0.23mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加50％湿润的10％钯碳(30mg，0.2w/w)。将反应混合物用氩气汽提两次，并且在室温下通过球囊(25psi)施加H2压力，并且搅拌1小时。反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙醇(10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。通过反相制备型HPLC(柱：Luna C18(150*25)mm，10um，移动相A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：100％乙腈；方法T/％B＝0/45、1/45、10/80、13/90、13.1/100、15/100、15.1/45、17/45；流动速率：19毫升/分钟)纯化所获得的粗混合物。将纯级分冻干以提供呈白色固体的标题化合物2p(34.9mg，29％产率)和呈白色固体的47(13mg)。
2p分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(br s,1H；D2O可交换),7.87-7.82(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(t,J＝5.6Hz,1H；D2O可交换),4.29(s,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.58-3.53(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.48(s,3H),2.30-2.23(m,2H),1.76-1.64(m,4H),1.38-1.30(m,4H),1.26-1.17(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 607.20[M+H+]；纯度～98.47％，UPLC(面积％):98.43％。
实例51
磷酸二酯酶-5活性测定
如图1所示，本发明的化合物通过刺激cGMP的产生酶(sGC)和抑制主要降解酶(PDE5)而协同作用。化合物1a-2p是NO的前体。在生物系统中，据信有机硝酸盐基团被还原为NO，NO活化sGC。硝酸酯化合物以及所得代谢物均以非常高的效力抑制PDE5。由两种酶的调节产生的协同活性(cGC的活化和PDE5的抑制)产生了空前的效力和功效。
在基于闪烁迫近测定(SPA)技术的辐射测定中，测量了测试化合物对重组人(rh)PDE5A的抑制。根据rhPDE5A的活性，将底物[3H]cGMP/cGMP水解为[3H]5`GMP/5`GMP。在Zn++的存在下，随后的[3H]5`GMP/5`GMP但不是[3H]cGMP/cGMP结合到SPA钇硅酸盐珠上，从而刺激珠内的闪烁剂发出由β-计数器检测到的光。以96孔形式进行测定。
测定在20mM Tris HCl pH 7.4、5mM MgCl2、0.5μM cGMP/[3H]cGMP(约60000dpm/孔)底物中完成，其中在测试化合物或媒剂(0.1％DMSO)存在的情况下补充有0.01％牛血清白蛋白(BSA)的Tris 20mM pH 7.4中在20分钟内将rhPDE5A1(带GST标签，SIGMA E9034)添加到不超过20％cGMP水解的量。最终测定体积为100μl，并且反应在37℃下运行20分钟。
通过以50μl/孔(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，RPNQ0024)添加SPA珠终止rhPDE5A水解[3H]cGMP/cGMP，按照制造商的说明在水中预先稀释，并且补充有3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(1mM)。在Wallac Microbeta 2(珀金埃尔默公司)中进行测量之前，使珠沉降至少30分钟。
通常，以对数级从1pM到1μM的七种不同浓度添加测试化合物。计算与媒剂对照(0.1％DMSO)相比的抑制值百分比，并且使用GraphPad Prism 7.03软件计算IC50值。结果(IC50)作为至少两次独立实验的平均值给出，每个实验一式三份地执行。
表1
<u>化合物</u> <u>IC50</u>
西地那非 7.7×10<sup>-9</sup>M
伐地那非 3.3×10<sup>-10</sup>M
1a 5.0×10<sup>-9</sup>M
1b 4.9×10<sup>-9</sup>M
1c 1.0×10<sup>-9</sup>M
1d 1.2×10<sup>-9</sup>M
1e 4.6×10<sup>-9</sup>M
1f 3.8×10<sup>-9</sup>M
1g 4.8×10<sup>-9</sup>M
1h 4.7×10<sup>-9</sup>M
1i 4.2×10<sup>-9</sup>M
1k 5.5×10<sup>-10</sup>M
1l 6.9×10<sup>-10</sup>M
2a 4.2×10<sup>-10</sup>M
2b 2.8×10<sup>-10</sup>M
2c 1.4×10<sup>-10</sup>M
2d 1.6×10<sup>-10</sup>M
2e 2.0×10<sup>-10</sup>M
2f 3.0×10<sup>-10</sup>M
2g 3.7×10<sup>-10</sup>M
2h 1.0×10<sup>-9</sup>M
2i 1.5×10<sup>-9</sup>M
2k 2.6×10<sup>-10</sup>M
2l 1.7×10<sup>-10</sup>M
2m 4.4×10<sup>-10</sup>M
2n 4.7×10<sup>-10</sup>M
2o 5.2×10<sup>-10</sup>M
2p 1.1×10<sup>-10</sup>M
4 1.5×10<sup>-9</sup>M
6 1.6×10<sup>-9</sup>M
14-1 4.4×10<sup>-9</sup>M
14-2 3.9×10<sup>-9</sup>M
15 2.0×10<sup>-9</sup>M
22 8.5×10<sup>-9</sup>M
24 4.0×10<sup>-10</sup>M
25 8.0×10<sup>-11</sup>M
26 7.0×10<sup>-11</sup>M
27 4.0×10<sup>-10</sup>M
28 1.9×10<sup>-10</sup>M
29 3.7×10<sup>-10</sup>M
43 1.3×10<sup>-10</sup>M
47 2.2×10<sup>-11</sup>M
实例52
人血浆蛋白结合的测量
将200μL含测试化合物的人血浆的等分试样加标到插入物的供体孔(红色腔室)中。将350μL PBS加标到插入物的受体孔(白色腔室)中。
样品用相反的基质进行基质平衡(25μL血浆/缓冲液样品与25μL空白缓冲液/血浆匹配)。与基质匹配的样品用200μL含内标物的乙腈沉淀。将样品以1000rpm涡旋5分钟，并且以4000rpm离心10分钟。分离上清液，用水稀释2倍并切在LC-MS/MS中分析。(表2)。
表2
化合物 人血浆中未结合％ 人血浆中结合％
1c 1.18 98.82
1i 0.15 99.85
2a 0.20 99.80
2d 1.73 98.27
2g 1.71 98.29
2h 0.23 99.77
2i 0.01 99.99
2m 0.08 99.92
2n 0.52 99.48
2o 0.05 99.95
2p 0.34 99.66
22 3.6 96.4
28 6.90 93.10
43 2.2 97.8
西地那非 4.19 95.79
实例53
细胞cGMP测定
实例(测试化合物)的特征在于其在细胞系统如人小梁网细胞(表3)、人血小板(表5)和大鼠主动脉平滑肌细胞(表4)中增强cGMP的效力和功效。
将人小梁网细胞(瑞士索洛图恩的ABC生物应用股份公司(ABC Biopply AG,Solothurn,Switzerland))或大鼠主动脉平滑肌细胞(瑞士布克斯的西格玛奥德里奇股份公司(Sigma Aldrich AG,Buchs,Switzerland)以20.000个细胞每孔铺在预先涂覆有胶原蛋白(来自大鼠尾部的I型胶原蛋白溶液，西格玛；稀释到0.1mg/ml)的96孔板中，并且在制造商提供的对应小梁网(ABC供应股份公司(ABC Supply AG))或平滑肌(西格玛股份公司(Sigma AG))生长培养基中生长。18小时后，更换培养基并且添加补充有5mM GSH的新培养基。第二天，将培养基更换为补充有5mM GSH的低葡萄糖的DMEM。将细胞与10μM利奥西呱(可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂；瑞士卢塞恩的卢塞尔纳化学股份公司(Lucerna-Chem Ag))一起预温育15分钟，然后添加测试或参考化合物或媒剂，使最终温育体积为100μl每孔。在温育时间结束时(参见下文)，通过向培养基中添加含HCl(0.16M)、IBMX(异丁基甲基黄嘌呤)(2mM)的DMSO(2％)终止反应，每孔的最终浓度在括号中给出。在板振动器(200rpm)上20秒后，立即将板在-80℃下冷冻。
如实例39中所描述的，通过商购可获得的ELISA试剂盒确定cGMP。如图3A和图3B所示，用本发明的化合物2a获得了有机硝酸酯ITN和PDE5抑制剂西地那非或伐地那非对HTMC中cGMP提高的超加成作用。通过非线性回归推断，2.6nM/12.4nM 2a或10.6nM/50.8nM 2a的浓度显示了在此实验中在当前实验条件下，等价于1μM/10μM ITN&1μM伐地那非或10μMITN&1μM西地那非以提高HTMC中的cGMP。
表3
Figure BDA0003088137000001151
表4
Figure BDA0003088137000001152
实例54
研究了测试化合物和参考化合物对人血小板中总cGMP的作用，如Dunkern和Hatzelmann通过修改所描述的(《细胞信号传导(Cell Signal)》17:331-9,2005)。简而言之，将血沉棕黄层(购自苏黎世SRK供血公司(SRK Blutspende Zurich))在含有0.9％柠檬酸钠的150mM氯化钠溶液中稀释4倍，并在200g下离心10分钟。所得富含血小板的血浆补充有1/10体积的ACD溶液(85mM柠檬酸钠，111mM D-葡萄糖，71mM柠檬酸，pH 4.4)和三磷酸腺苷双磷酸酶(西格玛股份公司)已达到最终浓度为2U/ml。另外离心(1400g，10分钟)之后，将细胞沉淀重悬于Ca2+/Mg2+-游离Hepes-Tyrode缓冲液(134mM NaCl，12mM NaHCO3，2.9mMKCl，0.36mM NaH2PO4，5mM HEPES，5mM葡萄糖，0.5％(w/v)牛血清白蛋白，pH 7.4)中并且对血小板进行计数。
在100μl每孔中以9×107个细胞使用血小板，并且添加测试和参考化合物后，在Hepes-Tyrode中的温育体积为200μl每孔。在1μM利奥西呱和100nM BAY 190954(PDE2抑制剂)(卢塞尔纳化学股份公司)存在下的情况下进行血小板实验，并且在预温育15分钟后添加测试/参考化合物。在温育时间结束时(参见下文)，通过添加20μl 2N HCl每孔终止反应。在板振动器(300rpm)上20秒后，将板放置15分钟，然后以1000×g离心5分钟。在-80℃下存储上清液。
通过可商购获得的ELISA试剂盒(直接cGMP ELISA试剂盒，瑞士劳森的恩佐生命科学股份公司(Enzo Life Sciences AG,Lausen,Switzerland))，按照制造商的说明使用乙酰化方案确定cGMP的较低检测限为0.08pmol/ml。结果作为至少两次独立实验的平均值给出，每个实验一式三份。
为研究对总cGMP的浓度依赖性作用，在半对数步骤中，通过2小时的温育时间，从0.1nM到1μM研究了测试化合物和参考化合物。
为了检查时间进程，在1μM的测试化合物或参考化合物中，温育时间为(分钟)10、30、60、90、120。
从DMSO的储备溶液中稀释化合物。在所有孔中(包含媒剂对照)，DMSO的最终浓度对于人小梁网和大鼠主动脉平滑肌细胞为0.2％并且对于血小板为0.3％。
通过线性回归，使用Graph Pad软件分析了对cGMP的浓度或时间依赖性作用，所述软件允许推断试化合物和参考化合物的浓度，导致cGMP(ECx2，ECx3)、cGMP相对于媒剂对照的最大增加倍数(Emax，倍数)、测试化合物和参考化合物的浓度增加2倍和3倍，以达到最大cGMP增加一半(EC50)。从时间进程实验中，推断出用1μM测试化合物达到最大cGMP增加一半的时间(t0.5max)。
表5
Figure BDA0003088137000001171
实例55
人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)中cGMP的测量
人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)购自CloneticsTM龙沙(Lonza)(龙沙，参考号CC-2581)并且在5％CO2中在37℃下在CloneticsTM平滑肌生长培养基(具有BulletKitTM生长因子补充剂的CloneticsTM SmGMTM-2)(龙沙，参考号CC-3182)中培养。每48小时更换一次培养基。细胞在75cm2培养皿中生长。
实验前48小时，将细胞用胰蛋白酶消化(胰蛋白酶试剂盒One ReagentPackTM(CC-5034)，龙沙)，并且以10000个细胞每孔铺在预涂覆有胶原蛋白I的96孔板上。实验前24小时，将培养基替换为血清减少的(0.5％FBS)培养基。在实验即将进行之前，更换培养基，并且在存在本发明的化合物1c、2a和伐地那非(浓度为1×10-11M(0.1pM)-1×10-6M(1uM))或媒剂(0.1％DMSO)的情况下温育hPASMC 30分钟以上。
按照制造商的说明，使用Amersham cGMP EIA系统(GE医疗集团(GE Healthcare)，RPN226)进行细胞内cGMP的测量。所述测定具有2fmol cGMP每孔的灵敏度。简而言之，通过添加Amersham的裂解缓冲液1终止温育，并且将细胞在搅拌下放置10分钟以确保完全裂解。然后使用三乙胺和乙酸酐将样品中的cGMP乙酰化，并且通过竞争性ELISA确定。对于固定在预涂覆的96孔MTP上的cGMP特异性抗血清上的有限结合位点，ELISA基于细胞培养物裂解物中的乙酰化cGMP与过氧化物酶标记的cGMP缀合物之间的竞争。基于标准曲线确定cGMP。将结果表示为104个细胞中的fmol cGMP，作为一式三份的3个独立实验的平均值+/-SE(图4)。令人惊讶的是，与参考抑制剂伐地那非相比，本发明的化合物2a和1c在增加cGMP水平方面示出显著更高的功效，与本发明的化合物2a和1c相比，所述参考抑制剂伐地那非作为强效或甚至强效的多的PDE5抑制剂(参见表1)。

Claims (15)

1.一种式I或式II的化合物
Figure FDA0003088136990000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
所述式I的化合物和所述式II的化合物各自包括至少一个共价结合的ONO2或ONO部分；
R1是C1-C3烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基、C2-C4烯基；
R3是任选地被C1-C2烷氧基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选地，所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂二环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代；
R6是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR7、NR8R9、C＝NR10取代的C1-C6烷基；
R7是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2、NR8R9取代的C1-C4烷基；
R8和R9独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R10是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基，
其中优选地，所述式I的化合物不是
Figure FDA0003088136990000021
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基或乙基，优选地甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是C1-C3烷基或C3-C6环烷基。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R3是C1-C4烷基。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自哌啶、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选地独立地被一个或多个R6取代，优选地任选地独立地被一个或两个R6取代。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中R6是任选地独立地被一个或多个OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物为式I*的化合物，并且其中所述式II的化合物为式II*的化合物，或独立地其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
Figure FDA0003088136990000022
其中R1、R2和R3是如权利要求1到4中任一项所定义的；并且其中
X是CR16或N；
R11、R12、R13、R14和R15独立地是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R17是H或任选地被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R18和R19独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R20是任选地被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
其中所述R11、所述R12、所述R13、所述R14、所述R15和所述R16中的至少一个独立地包括至少一个ONO2或ONO部分，
其中优选地，所述式I*的化合物不是
Figure FDA0003088136990000031
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；所述R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基；所述R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基；所述R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求7到9中任一项所述的化合物，其中
所述R11和所述R12中的一个是H，并且所述R11和所述R12中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
所述R13和所述R14中的一个是H，并且所述R13和所述R14中的另一个是H、任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R15是任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
R16是H或任选地独立地被一个或多个卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR17、NR18R19、C＝NR20取代的C1-C6烷基；
其中R17是H或任选地被OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；
R18和R19各自独立地是H或任选地被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1a)；
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(1b)；
(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(1c)；
(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(1d)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体A(1e)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体B(1f)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯(1g)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(1h)；
2-((1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(1i)；
1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体A(1k)；
1-(1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体B(1l)；
(R)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(2a)；
(S)-1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二基二硝酸酯(2b)；
(R)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(2c)；
(S)-2-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯(2d)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体A(2e)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟丙基硝酸酯对映体B(2f)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3,5-二羟基戊基硝酸酯(2g)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-3-羟基戊烷-1,5-二基二硝酸酯(2h)；
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2i)；
1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体A(2k)；
1-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-羟乙基硝酸酯对映体B(2l)；
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2m)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)丙基硝酸(2n)；
2-((1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基二硝酸酯(2o)；
3-(1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)-2-甲基丙基硝酸酯(2p)。
12.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到11中任一项所述的式I或式II的化合物中的至少一个或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体，并且其中优选地，所述药物组合物进一步包括至少一种sGC刺激剂，其中进一步优选地，所述sGC刺激剂选自由利奥西呱(riociguat)、维利西呱(vericiguat)、普拉西呱(praliciguat)和奥林西呱(olinciguat)组成的组。
13.根据权利要求1到11中任一项所述的式I或式II的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物，其用于在治疗或预防通过抑制人或非人哺乳动物，优选地人的PDE5而减轻的疾病的方法中使用，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病(Raynaud's disease)、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔(Prinzmetal))心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、糖尿病性肾病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病(peyronic's disease)、青光眼、糖尿病性视网膜病变、年龄依赖性黄斑变性、视网膜色素变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、慢性心力衰竭和癌症，优选地乳腺癌、胃肠癌、肺癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌。
14.根据权利要求1到11中任一项所述的式I或式II的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物，其用于在治疗或预防人或非人哺乳动物，优选地人的疾病的方法中使用，其中所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压；青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、稳定、不稳定和变异型(普林兹梅特尔)心绞痛；高血压、肺高压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管通畅性降低的病状、周围性血管疾病、血管病症、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、硬斑病、失弛症、镰状细胞疾病(SCD)、糖尿病性肾病、炎性疾病、中风、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、糖尿病性神经病、特发性肺纤维化(IPF)、佩罗尼氏病、青光眼、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、年龄依赖性黄斑变性或表征为肠道动力病症的疾病如肠道易激综合症、肝纤维化、阿尔茨海默氏病、慢性心力衰竭和癌症，优选地乳腺癌、胃肠癌、肺癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌，其中优选地，所述疾病选自伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病、周围性血管疾病、血管疾病如雷诺氏病、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、皮肤老化、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、年龄依赖性黄斑变性、男性勃起功能障碍、阴茎异常勃起、女性性功能障碍和结肠直肠癌，并且其中再进一步优选地，所述疾病选自肺动脉高压(PAH)、慢性血栓栓塞性肺高压、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、年龄依赖性黄斑变性、硬皮病、男性勃起功能障碍、皮肤老化、阴茎异常勃起和女性性功能障碍、青斑样血管病、血栓闭塞性脉管炎、慢性肛裂、皮肤纤维化、伤口愈合、慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿溃疡、糖尿病性神经病和压迫溃疡。
15.用于根据权利要求13或权利要求14所述的用途的式I或式II的化合物或药物组合物，其中所述化合物或所述药物组合物与至少一种sGC刺激剂组合使用，并且其中优选地，所述sGC刺激剂选自由利奥西呱、维利西呱、普拉西呱和奥林西呱组成的组。
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