JP2023547441A - 萎縮型加齢黄斑変性、地図状萎縮および緑内障関連神経変性の処置において使用するためのｎｏ－ｐｄｅ５阻害剤 - Google Patents

萎縮型加齢黄斑変性、地図状萎縮および緑内障関連神経変性の処置において使用するためのｎｏ－ｐｄｅ５阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、萎縮型加齢黄斑変性および地図状萎縮の処置のための方法における、一酸化窒素放出性環状グアノシン３’，５’一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤）の使用に関する。本発明はまた、緑内障または網膜神経障害を患っている患者の眼に神経保護を提供するための、そのような化合物の使用にも関する。

Description

本発明は、萎縮型加齢黄斑変性、地図状萎縮および他の眼神経障害の処置のための方法における、一酸化窒素（ＮＯ）放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤）の使用に関する。本発明はまた、緑内障または網膜神経障害を患っている患者の眼に神経保護効果を提供するためのそのような化合物の使用にも関する。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、人の中心視力を徐々に破壊する、加齢に伴う疾患である。ＡＭＤは、黄斑における、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜の間の特徴的なドルーゼン（黄色の沈着物）から始まる。
加齢黄斑症は、ＡＭＤの２つの主要な形態：１）滲出型ＡＭＤおよび萎縮型ＡＭＤに進行し得る。滲出型ＡＭＤは、典型的には、全ＡＭＤ患者の約１０％が罹患し、ブルッフ膜を通る、脈絡膜毛細血管における異常な血管増殖（最終的には、黄斑下の血液およびタンパク質の漏出を招く）に起因する視力喪失を引き起こす。それとは異なり、萎縮型ＡＭＤは、残りの９０％の患者が罹患し、黄斑中の光受容細胞（光受容体）がゆっくり分解していくと生じ、罹患した眼において徐々に視力喪失を引き起こす。萎縮型ＡＭＤは、一般的に非滲出型の末期ＡＭＤと見なされる地図状萎縮などの、中間期または進行期萎縮型ＡＭＤへと進行し得る。
地図状萎縮は、光受容体死を招く、網膜外層、網膜色素上皮（ＲＰＥ）およびその下にある脈絡膜毛細血管（ＣＣ）の境界鮮明な萎縮性病変の存在を特徴とする。
あらゆる加齢黄斑変性の統合された世界有病率（４５～８５歳の年齢範囲にマップされる）は、８．７％であり、予測罹患者数は、２０２０年には１億９６００万人、２０４０年には２億８８００万人まで増大すると推定されている（Wong et al., Lancet Glob Health. 2014;2(2): e106-e116）。
緑内障は、世界的に、回復不可能な失明の主たる原因になっており、２０４０年までに、推定１億１１００万人が緑内障に罹り、その多くが両眼を失明するであろう（Tham et al.: Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology 2014; 121: 2081-90）。視神経における網膜神経節細胞（ＲＧＣ）および軸索の変性を特徴とする、眼内圧（ＩＯＰ）上昇に関連する視神経障害は、進行期緑内障の主な特徴である。臨床結果は、有意かつ持続したＩＯＰ低下が、緑内障患者における視力喪失を遅らせることを示しているが；ＩＯＰ低下は、緑内障状態にある神経の損傷を防ぐことに常に有効であるとは限らない。さらに、高眼圧を有する患者におけるＩＯＰの低下は、緑内障疾患の発症を遅らせるが、完全に防止するものではない。
萎縮型加齢黄斑変性、地図状萎縮および緑内障の病態生理学的特徴は異なっているが；これらの疾患はいずれも、光受容体萎縮、網膜神経節細胞および軸索の変性などの神経変性状態を特徴とし、これは、眼血管反応性の欠陥という顕著な病変を伴う、視神経萎縮を招く。それゆえ、神経保護療法は、これらの病理の進行、およびこの疾患の過程に関連する失明の発症の進行を防止または妨害する可能性がある。
萎縮型ＡＤＭに対する療法を発見するためにいくつかの研究および臨床試験が実施されている；調査された薬物および療法のいくつかの例は、以下である：ブリモニジンおよび毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）などの神経保護剤；ランパリズマブ（Lampalizumab）およびジムラ（Zimura）などの免疫モジュレーター；イルビエン（Iluvien）などの炎症の抑制剤；リステガニブ（Risuteganib）（Luminate）などの抗酸化ストレス剤、ならびに眼の遺伝子治療（Marcella Nebbioso et al; Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1693）。
US 2019/152967（The Schepens Eye Research Institute, Inc）は、後期萎縮型ＡＭＤおよびＧＡの処置のための、トログリタゾンなどのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲガンマ）選択的アゴニストの使用を開示している。報告されたデータは、ＰＰＡＲガンマアゴニストのトログリタゾンが、萎縮型ＡＭＤおよびＧＡの進行に関連する、ＲＰＥにおける酸化脂質誘導性細胞死を抑制することを示している。
脈絡膜循環は、光受容体に栄養素を供給し、網膜色素上皮（ＲＰＥ）から老廃物を除去する。
最近の研究は、脈絡膜循環および脈絡膜毛細血管の異常が、地図状萎縮の進行に寄与し得ると仮説を立てている。
Braunら（Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Dec 2;60(15):4985-4990）は、萎縮型ＡＭＤの病期と、脈絡膜毛細血管灌流（とりわけ、黄斑の周辺領域についてのもので、年齢が一致した健康な対照の眼においては通常観察されない影響）の間の、有意な相関関係を示すデータを報告している。
一酸化窒素（ＮＯ）は、血圧および血流の調節、血小板凝集、ならびに白血球接着を含む、数多くの血管生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たしている（Moncada et al., 1991）。加えて、内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）によって内皮細胞内で形成されるＮＯ、および神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって血管周囲一酸化窒素作動性ニューロン内で形成されるＮＯは、脈絡膜血流を調節する。
Garciaら（J. Neurosci. Res. 90(3), 656-663 (2012)）は、神経由来ペプチドＣｏｐ－１およびＡ９１を投与し、活性化されてＴｈ２型免疫応答（ＮＯ産生を相殺することができる）を起こすＴ細胞を遊離させた。これは、グリア細胞をこれらの活性化Ｔ細胞とインビトロ培養したときに見られ、低減したＮＯ産生を導いた。さらに、ｉＮＯＳ ｍＲＮＡ発現が有意に減少した（ｉＮＯＳは、神経細胞傷害後のＮＯ合成において最も重要な酵素である）。
Imran A. Bhuttoら（Exp Eye Res. 2010 January; 90(1): 155-167）は、ＡＭＤの眼では、網膜および脈絡膜において、構成的ＮＯＳ（ｎＮＯＳおよびｅＮＯＳ）についての免疫反応性が有意に低下し、ＮＯの内因性新合成の低減を引き起こすことを開示している。この欠乏によって、最終的には、血管収縮、すなわち脈絡膜毛細血管の虚血が、深刻な血行力学的変化と合わせて生じ得るが、このことは、低減したＮＯが、中心視覚機能にとって極めて重要な、黄斑下脈絡膜の血流および酸素供給を低下させることに重要な役割を果たし得るという仮説を支持している。
Kimら（Acta Ophthalmol, 2013. 91, 183-188）は、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤であり、かつ強力な血管拡張剤であるシルデナフィルクエン酸塩の経口投与後の、健康なボランティアにおける脈絡膜および網膜の血管変化に取り組む研究結果を開示している。この報告および他の報告では、シルデナフィル全身投薬後に脈絡膜灌流および脈絡膜厚が有意に増加する。Yiuら（Scientific Reports, 2019 9: 5059）は、ＡＭＤ診断にかかわらず、高齢者に全身投与されたシルデナフィルが、未処置者と比較して６．０％～８．６％の脈絡膜厚の増加をもたらすことを見いだした。
Lauren K. Wareham et al., Neurobiol dis. 2019 January; 121: 65-75は、ｃＧＭＰバイオアベイラビリティを増強するタダラフィルおよび関連化合物の、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）神経保護のための有望な治療薬としての使用を開示している。
特に、この刊行物は、２つの緑内障の形態、すなわち：原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）および原発閉塞隅角緑内障（ＰＡＣＧ）のマウスモデルにおける、経口投与されたＰＤＥ５阻害剤であるタダラフィルの効果を開示している；その結果は、タダラフィルが、ＩＯＰ誘導性の網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の変性を防止したが、ＩＯＰまたは平均動脈圧を変化させなかったことを示している。加えて、初代精製ＲＧＣにおけるインビトロ研究は、高いｃＧＭＰレベルが、網膜における、より具体的にはＲＧＣの、ネクローシス細胞死とアポトーシス細胞死の両方を軽減する可能性を有することを示した。
追加研究は、その下流の細胞内メディエーターｃＧＭＰ、ならびにプロテインキナーゼおよびＣａ２＋チャネルを含む他の下流のエフェクターの活性化を介した、ＮＯの神経保護特性を明らかにした。
US 2006/0014754（Pfizer Inc.）は、中央網膜動脈閉塞、中央網膜静脈閉塞および黄斑（萎縮型）変性を含む視神経障害の予防または治療のための、ＰＤＥ５阻害剤、特にシルデナフィルクエン酸塩の全身（経口または非経口）投与を開示している。US 2006/0014754は、経口投与されたシルデナフィルクエン酸塩が視神経乳頭血流および脈絡膜血流に及ぼす効果を、レーザドップラー流量測定を用いて評価する研究を開示しているが、データは報告されていない。
US 2002/0168424は、ニトロ血管拡張剤のミノキシジル、ニトログリセリン、Ｌ－アルギニン、二硝酸イソソルビドまたはニトロプルシドなどのＮＯ供与体と、シルデナフィルクエン酸塩などのホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤の混合物を含む、緑内障の処置のための局所用薬物を開示している。この併用は、視神経への血液循環を増加させ、眼圧降下作用を有する。US 2002/0168424は、実験結果を開示していない。
WO 2017/085056およびWO 2018/215433（Topadur Pharma AG）は、ｃＧＭＰバランス障害が生じているおよび／またはＰＤＥ阻害が有益であると考えられる様々な治療領域において潜在的に有用である二重薬理ＮＯ放出性ＰＤＥ５阻害剤を開示しており、特に、これらの化合物は、血管拡張活性、抗血管攣縮活性、抗血小板活性、ナトリウム利尿活性および利尿活性を有しうる。
WO 2020/030489（Nicox SA）は、ＮＯ放出性ＰＤＥ５阻害剤、ならびに高眼圧および緑内障など、眼内圧上昇に関連する眼疾患の処置のための、また網膜症を処置するための、該阻害剤の使用を開示している。開示された動物モデルにおける研究結果は、これらのＮＯ放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害剤が眼内圧を低下させることを示している。しかしながら、WO 2020/030489では、これらの化合物の脈絡膜血流および網膜酸素供給への潜在的作用についての推論はされていない。
US 10,195,140およびUS 10,456,356（Neurotech USA Incの名義で）は、網膜色素変性、地図状萎縮（萎縮型加齢黄斑変性）、緑内障および／または黄斑毛細血管拡張症を含む様々な種類の眼障害の処置のための、ＣＮＴＦ分泌眼科デバイスカプセル化細胞技術（ＮＴ－５０１ ＥＣＴ）を開示している。このデバイスは、治療有効量の毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を分泌するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ－１９細胞を含有し、且つこのデバイスは、外科手術を通じて眼の扁平部に設置される。
毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）は、神経集団における神経伝達物質合成および神経突起伸長の促進に関与するタンパク質である。ＣＮＴＦは、ニューロンおよびオリゴデンドロサイトを含む神経細胞の生存因子であり、光受容体に対して保護的な役割を有することが実証されている。
ＮＴ－５０１ ＥＣＴは、現在、臨床評価中であり、特に、ＮＴ－５０１ ＥＣＴは、緑内障では第２相段階にあり、虚血性視神経症では第１相段階にある。
上記のことから、神経変性眼疾患は、世界的に、社会的にも経済的にも影響の大きな負担となっており、かなりの数の労働年齢成人を含む多数の患者が、これらに罹患する。現在、萎縮型黄斑変性および地図状萎縮の進行の経過を遅延させるか、または緑内障に関連する進行性の視神経障害を防止もしくは遅延させる、臨床において有効な治療法は。わずかにしか存在しない。
したがって、萎縮型加齢黄斑変性および地図状萎縮の処置、ならびに臨床的緑内障管理のための眼の神経保護処置に対する高いニーズが存在する。
本発明は、萎縮型加齢黄斑変性、地図状萎縮を処置するための、および／または緑内障に関連する視神経の神経変性を防止もしくは阻害するための、一酸化窒素（ＮＯ）放出特性およびホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害活性を示す、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される二重作用化合物、すなわち：ＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。
本発明のＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤は、脈絡膜循環を改善し、特に、このＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤は、脈絡膜毛細血管中の血流を改善することが可能であると考えられる。血流の増加は、組織酸素供給および脈絡膜厚を増大させる可能性が高く、また潜在的には、網膜色素上皮（ＲＰＥ）変性および光受容体細胞死、ならびに萎縮型ＡＭＤに関連する地図状萎縮の発生を遅延させ、さらには防止さえし得る。加えて、本発明のＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤は、網膜神経節細胞の死を改善または防止し、したがって、神経保護効果を提供し、かつ、緑内障疾患の進行に関連する進行性の視力喪失を低減または排除すると考えられる。
本発明のＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤の硝子体内注射（点眼薬を介しない）は、より少ない有害作用（典型的には、一酸化窒素（ＮＯ）供与体（ニトログリセリンおよび二硝酸イソソルビド）などの血管拡張剤またはＰＤＥ５阻害剤の全身（経口、非経口、経皮）投与に関連するもの）で治療効果を得ることができるという利点を有する。ＮＯ供与体に関連する有害作用の例としては、頭痛、重度低血圧が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、萎縮型加齢黄斑変性および／もしくは地図状萎縮を処置する方法における、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、または網膜神経障害を治療もしくは予防する方法における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
Figure 2023547441000001
［式中：
Ｒ１は、以下の式：
Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
｛式中：
ｙは、１または０であり；好ましくは、ｙは、０であり；
ｐは、１または０であり；
ｑは、１または０であり；
ｍは、１～１０の範囲の整数であり；好ましくは、ｍは、１～６であり；
ｎは、１～６の範囲の整数であり；好ましくは、ｎは、１または２である｝
を有する一酸化窒素放出性分子の残基である］
で示される化合物（ＮＯ－ＰＤＥ５阻害剤）またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用に関し；
好ましくは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物において：
ｙ＝０であるとき、Ｒ１は、
Figure 2023547441000002
からなる群より選択され、ｙ＝１であるとき、Ｒ１は、好ましくは、
Figure 2023547441000003
からなる群より選択される。
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩｇ）である、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包含する。
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｇ）である、式（ＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩａ）である、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包含する。
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩｇ）である、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包含する。
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｇ）である、式（ＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩａ）である、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包含する。
本発明の別の実施態様は、網膜神経障害を治療または予防する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩｇ）である、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、網膜神経障害を治療または予防する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｇ）である、式（ＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、網膜神経障害を治療または予防する方法における、ｙが０であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択され、最も好ましくは、Ｒ１が（ＩＩＩａ）である、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包含する。
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（ＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包含する。
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（ＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、網膜神経障害を治療または予防する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、網膜神経障害を治療または予防する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（ＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の実施態様は、網膜神経障害を治療または予防する方法における、ｙが１であり、且つＲ１が、上で定義したラジカル（ＩＶａ）～（ＩＶｈ）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１が、（ＩＶａ）または（ＩＶｅ）から選択される、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
塩を形成することができる式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物は、塩でない形態で、または薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。薬学的に許容される塩の調製において使用するための好適な酸としては、クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸が挙げられる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物の個々の鏡像異性体、ならびにそれらのジアステレオ異性体、ラセミおよび非ラセミ混合物が、本発明の範囲内に含まれる。本明細書において使用される場合、立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体のことを指す。
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性または地図状萎縮を処置する方法における、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））
Figure 2023547441000004
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（２））
Figure 2023547441000005
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（３））
Figure 2023547441000006
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（４））
Figure 2023547441000007
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（５））
Figure 2023547441000008
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（６））
Figure 2023547441000009
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、式（ＩＩ）で示される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））
Figure 2023547441000010
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８））
Figure 2023547441000011
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（９））
Figure 2023547441000012
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１０））
Figure 2023547441000013
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（１１））
Figure 2023547441000014
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（１２））
Figure 2023547441000015
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法における、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１３））
Figure 2023547441000016
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１４））
Figure 2023547441000017
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１５））
Figure 2023547441000018
萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮の処置のための方法において使用するための最も好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、以下からなる群より選択される：
２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））；
２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸 ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（１／１）（化合物１のクエン酸塩）；
２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート塩化水素（hydrogen chloride）（化合物（１）の塩酸塩）
萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮の処置のための方法において使用するための最も好ましい式（ＩＩ）で示される化合物は、以下からなる群より選択される：
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））；
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１０））
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、または緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））
Figure 2023547441000019
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（２））
Figure 2023547441000020
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（３））
Figure 2023547441000021
２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（４））
Figure 2023547441000022
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（５））
Figure 2023547441000023
２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（６））
Figure 2023547441000024
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、または網膜神経障害を治療もしくは予防する方法における、式（ＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））
Figure 2023547441000025
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８））
Figure 2023547441000026
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（９））
Figure 2023547441000027
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１０））
Figure 2023547441000028
（Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（１１））
Figure 2023547441000029
（（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（１２））
Figure 2023547441000030
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法における、または網膜神経障害を治療もしくは予防する方法における、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、前記化合物は、以下からなる群より選択される：
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１３））
Figure 2023547441000031
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１４））
Figure 2023547441000032
２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１５））
Figure 2023547441000033
緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法において、または網膜神経障害を治療もしくは予防する方法において使用するための最も好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、以下からなる群より選択される：
２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））；
２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸 ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（１／１）（化合物１のクエン酸塩）；
２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート塩化水素（化合物（１）の塩酸塩）
緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法において使用するための最も好ましい式（ＩＩ）で示される化合物は、以下からなる群より選択される：
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））；
［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１０））
本発明の別の実施態様は、萎縮型加齢黄斑変性および／または地図状萎縮を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤および／または眼科的に許容される媒体とを含む、治療有効量の眼用製剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の別の実施態様は、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法、または網膜神経障害を治療もしくは予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤および／または眼科的に許容される媒体とを含む、治療有効量の眼用製剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の化合物はまた、液剤、懸濁剤、乳剤、ヒドロゲルとして、または長期処置を提供するための持続放出眼用薬物送達システム（後眼部（posterior segment）薬物送達システム）として製剤化される、眼用医薬組成物の形態で投与することもできる。
本発明の化合物は、眼に局所的に投与され、好ましくは、該化合物は、硝子体内注射などの眼内注射、またはテノン嚢下注射などの眼窩周囲注射によって投与される。本発明の化合物はまた、持続放出硝子体内インプラントの形態で製剤化および投与することもできる。
眼窩周囲注射について、眼用医薬組成物中に溶解される本発明の化合物のμg／眼は、一般的には１～１０００μg／眼であり、好ましくは３～３００μg／眼の範囲であり、最も好ましくは１０μg／眼と１００μg／眼の間に含まれる。同様に、硝子体内注射について、眼用医薬マトリックス中に含まれる本発明の化合物のμg／眼は、一般的には１～１０００μg／眼であり、好ましくは３～３００μg／眼であり、最も好ましくは１０μg／眼と１００μg／眼の間に含まれる。
本発明の化合物の投与の実際の用量および頻度は、具体的な化合物、および処置しようとする状態に依存する。
本明細書において使用される場合、疾患を処置することは、その進行を遅らせること、および／または疾患を緩和すること、例えば、疾患の退縮を引き起こすことも含む。いくつかの実施態様では、症状の進行的な悪化（例えば、強度の増加）が遅延される、低減する、または停止する、例えば、網膜色素上皮細胞死が低減するか、または地図状萎縮のサイズが低減する。萎縮型ＡＭＤを処置することは、視力喪失、または萎縮型ＡＭＤから同疾患の進行期（地図状萎縮としても知られている）への進行を、防止または遅延させることを含む。地図状萎縮を処置することは、網膜外層および網膜色素上皮の萎縮性病変を低減することにより、地図状萎縮の進行を阻害することを含む。
本明細書において使用される場合、「緑内障を患っている患者への神経保護」を提供することは、視神経における網膜神経節細胞（ＲＧＣ）および軸索の変性を防止または遅延させることを含む。
さらに、本明細書において使用される場合、「網膜神経障害を患っている患者への神経保護」を提供することは、視力の喪失または視力の低下を防止または遅延させることを含む。
「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への活性剤の投与の助けとなり、対象に対して有害な毒性学的効果を引き起こすことなく医薬組成物に含めることができる、物質のことを指す。
「眼科的に許容される媒体」という用語は、硝子体内その他の眼科的投与のために、眼組織と生理的に適合可能な物理的性質（例えば、ｐＨおよび／または浸透圧）を有する医薬組成物のことを意味する。
本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物およびその立体異性体または塩は、WO 2020/030489に開示されている合成の方法に従って調製することができる。

Claims (14)

  1. 萎縮型加齢黄斑変性および／もしくは地図状萎縮を処置する方法において、緑内障を患っている患者への神経保護を提供する方法において、または網膜神経障害を治療もしくは予防する方法において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023547441000034
    ［式中：
    Ｒ１は、以下の式：
    Ｒ１＝－Ｃ（Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｍ－［Ｏ－（ＣＨ２）ｎ］ｐ－（ＣＨ－ＯＮＯ２）ｑ－ＣＨ２－ＯＮＯ２
    ｛式中：
    ｙは、１または０であり；
    ｐは、１または０であり；
    ｑは、１または０であり；
    ｍは、１～１０の範囲の整数であり；
    ｎは、１～６の範囲の整数である｝
    を有する一酸化窒素放出性分子の残基である］
    で示される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. ｙが０である、請求項１に記載の使用のための化合物。
  3. Ｒ１が、
    Figure 2023547441000035
    からなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
  4. Ｒ１が、
    Figure 2023547441000036
    からなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
  5. 式（Ｉ）で示される化合物であり、Ｒ１が（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）である、請求項３に記載の使用のための化合物。
  6. 式（ＩＩ）で示される化合物であり、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択される、請求項３に記載の使用のための化合物。
  7. 式（ＩＩＩ）で示される化合物であり、Ｒ１が、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）から選択される、請求項３に記載の使用のための化合物。
  8. 以下からなる群より選択される、請求項３に記載の使用のための化合物：
    ２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））
    Figure 2023547441000037
    ２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（２））
    Figure 2023547441000038
    ２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（３））
    Figure 2023547441000039
    ２－（４－（（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（４））
    Figure 2023547441000040
    ［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））
    Figure 2023547441000041
    ［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（８））
    Figure 2023547441000042
    （Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ２－（２－（ニトロオキシ）エトキシ）アセタート（化合物（９））
    Figure 2023547441000043
    ［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１０））
    Figure 2023547441000044
    ２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１３））
    Figure 2023547441000045
    ２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（１４））
    Figure 2023547441000046
    ２－｛４－［４－エトキシ－３－（１－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物１５）
    Figure 2023547441000047
  9. 以下からなる群より選択される、請求項３に記載の使用のための化合物：
    ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１））；
    ２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸 ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（１／１）（化合物（１）のクエン酸塩）；
    ２－｛４－［３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシベンゼン－１－スルホニル］ピペラジン－１－イル｝エチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート塩化水素（hydrogen chloride）（化合物（１）の塩酸塩）
    ［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））；
    ［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ３－［（２Ｓ）－２，３－ビス（ニトロオキシ）プロポキシ］プロパノアート（化合物（１０））
  10. 以下からなる群より選択される、請求項４に記載の使用のための化合物：
    ２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（５））
    Figure 2023547441000048
    ２－（４－（３－（５－エチル－４－オキソ－７－プロピル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－プロポキシフェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）エチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（６））
    Figure 2023547441000049
    （Ｓ）－（１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（１１））
    Figure 2023547441000050
    （（Ｓ）－１－（４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－（ピリミジン－２－イルメチルカルバモイル）ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル）メチル （５Ｓ）－５，６－ビス（ニトロオキシ）ヘキシルカルボナート（化合物（１２））
    Figure 2023547441000051
  11. ［（２Ｓ）－１－（４－｛［（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－５－｛［（ピリミジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン－２－イル）ピロリジン－２－イル］メチル ６－（ニトロオキシ）ヘキサノアート（化合物（７））である、請求項１に記載の使用のための式（ＩＩＩ）で示される化合物。
  12. 硝子体内注射などの眼注射、またはテノン嚢下注射などの眼窩周囲注射によって眼に局所的に投与される、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物。
  13. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤および／または眼科的に許容される媒体を含む眼用製剤として製剤化される、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物。
  14. 眼用製剤が、液剤、懸濁剤、乳剤、ヒドロゲル、持続放出眼用薬物送達システムまたは硝子体内インプラントの形態である、請求項１３に記載の使用のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物。
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