KR20210041596A - 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 - Google Patents

산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 Download PDF

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KR20210041596A
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니콜레타 알미란테
스테파니아 브람빌라
로라 스토로니
프란체스코 임파냐틸로
엘레나 바스티아
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니콕스 에스아
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Abstract

본 발명은 안압 상승과 관련된 안구 질환 예컨대 고안압증, 녹내장 또는 망막병증의 치료에 유용한, 하기 화학식 (I) 또는 (Ib) 또는 (II)의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5) 억제제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안압 상승과 관련된 안구 질환 예컨대 고안압증, 녹내장 또는 망막병증의 치료에 사용하기 위한, 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 및 6-(니트로옥시)헥산산에 관한 것이다.

Description

산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제
본 발명은 산화질소 방출 (nitric oxide releasing) 포스포디에스테라제 타입 5 (phosphodiesterase type 5: PDE5) 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안압 상승과 관련된 안구 질환 예컨대 고안압증 (ocular hypertension) 및 녹내장 (glaucoma)을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
녹내장은 시신경 손상을 유발하여, 궁극적으로는 시력을 완전히 상실하는 진행성 질환이다. POAG (Primary Open-Angle Glaucoma) 환자에서 안압 조절과 녹내장성 손상의 예방/감소 간에 양호한 상관관계가 있기 때문에, 고안압증을 치료하기 위한 여러 치료제가 개발되었다 (Heijl A. et al. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1268-1279; Garway Heath et al. The Lancet 2015; 385: 1295-1304; Heijl A. The Lancet 2015; 385: 1264-1266).
안압 상승은 안구로부터 방수 유출을 증가시키는 약물 예컨대 프로스타글란딘 유사체 (예: 라타노프로스트 또는 비마토프로스트), 또는 안내 방수 생성을 감소시키는 약물 예컨대 베타-차단제 (예: 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤) 및 탄산 탈수효소 억제제 (예: 아세타졸아미드, 도르졸아미드 또는 브린졸아미드)를 투여함으로써 적어도 부분적으로 제어될 수 있는 것으로 알려져 있다.
안타깝게도, 고안압증 치료에 일반적으로 사용되는 많은 약물에는 다양한 부작용이 있다. 예를 들어, 프로스타글란딘 요법은 다양한 중증도 및 지속기간의 눈 자극 및 충혈을 유발한다. 베타-차단제는 심각한 폐 부작용, 우울증, 피로, 착란, 발기 부전, 탈모, 심부전 및 서맥이 나타난다. 탄산 탈수효소 억제제와 관련된 부작용은 피로, 식욕 부진, 우울증, 감각 이상 및 혈청 전해질 이상을 포함한다.
산화질소 (nitric oxide: NO)는 수많은 생리적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다: 특히 안구에서, 산화질소는 섬유주대 (trabecular meshwork) 및 슬렘관 방수 유출 (Schlemm's canal aqueous humor outflow)을 촉진하여 생리적 안압 조절에 중요한 역할을 한다 (Cavet et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 5005-5015).
여러 연구로부터 NO 공여체는 섬유주대 및 슬렘관 방수 유출을 증가시킴으로써 안압을 감소시키는 것으로 나타났다.
세포 수준에서, 산화질소는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 효소 (soluble guanylate cyclase enzyme: sGC)에 결합하고, 섬유주대 및 슬렘관 조직에서 고리형 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 생성을 증가시키며, 이는 기존의 방수 배수를 촉진하는 일련의 메커니즘을 활성화하여, 최종적으로 안압을 감소시킨다 (Cavet et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 5005-5015).
예를 들어, 미국특허 제4,590,207호는 고안압증 및 녹내장의 치료 및/또는 예방을 위한 유효 성분으로서 이소소르바이드 모노니트레이트 (isosorbide mononitrate)를 함유하는 안과용 용액을 개시한다.
EP 2 993 172 B1은 녹내장 및 고안압증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 산화질소 방출 카르노신 유사체 (carnosine analogues)를 개시한다. 동물 모델에서의 연구 결과에 따르면, 산화질소 방출 카르노신 유사체는 이소소르바이드 모노니트레이트 (5-ISMN)보다 IOP-저하 효과가 더 크고, 상기 IOP-저하 효과가 국소 투여 후에 최대 약 2시간까지 지속되는 것으로 나타났다.
WO 2014/063923은 퀴논계 구조를 가진 산화질소 공여체 화합물 및 녹내장 및 고안압증의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도를 개시한다.
그러나 일반적으로 내인성 효소에 의한 활성화를 필요로 하지 않는 NO 공여체 화합물은 전형적으로 산화질소를 빠르게 방출하고; 빠른 속도의 산화질소 방출로 인해, 충분한 양의 NO를 표적 조직에 장기간 동안 전달하기 어렵다.
지속적인 효능을 제공하기 위한 한 가지 잠재적인 방법은 NO 공여체 화합물을 다회 투여하는 것을 요구할 것이며; 그러나 이러한 치료 방법은 단일 안구 투약 일정에 비해 환자가 잠재적으로 더 높은 부작용 경향 (side effect liability)에 노출된다. 과잉의 NO는 산화 스트레스 (oxidative stress) 및 염증 마커 생합성 (inflammatory markers biosynthesis)을 포함한 원치 않는 효과를 유발할 수 있다 (Colasanti & Suzuki, Trends Pharmacol Sci. 2000 21:249-252).
경시적으로 지속적인 활성을 제공하는 다른 잠재적인 방법은 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5) 억제제를 사용한 고리형 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 감소시키는 것이다.
종래 기술은 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위해 고리형 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5) 억제제 및 산화질소 (NO) 공여체의 조합의 사용을 제시하였고; 예를 들어, US 2002/0168424는 산화질소 (NO) 공여체 예컨대 니트로 혈관확장제 (nitrovasodilators)인 미녹시딜, 니트로글리세린, L-아르기닌, 이소소르바이드 디니트레이트 또는 니트로프루시드 (nitroprusside), 및 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5) 억제제 예컨대 실데나필 시트레이트 (sildenafil citrate)의 혼합물을 포함하는 녹내장 치료용 국소 약물을 개시한다. 이러한 조합은 시신경으로의 혈액 순환을 증가시키고, 안압 하강 (ocular hypotensive) 활성을 갖는다.
US 2002/0168424는 상기 조합의 안압 저하 활성과 관련된 임의의 실험 데이터를 개시하지 않았고, 이는 사용된 개별 화합물의 유효 용량을 제시하지 않았다.
WO 2017/085056은 cGMP 균형의 교란이 발생하고 및/또는 PDE 억제가 유익한 것으로 사료되는 다양한 질병의 치료, 특히 당뇨병 환자의 치료에 유용한 이중-약리 (dual-pharmacology) NO-방출 PDE5 억제제를 개시하고; 녹내장은 다수의 선호되는 질병 목록 중에 인용되어 있다.
이중-약리 NO-방출 PDE5 억제제에서, 산화질소 전구체는 PDE5 억제제 분자의 히드록실기 (니트레이트 에스테르)에 직접 연결된 니트로옥시기 (ONO2)이다.
WO 2017/085056은 NO-방출 PDE5 억제제가 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화시킬 수 있고, 알려진 PDE5 억제제인 실데나필 (sildenafil)보다 더 높은 PDE5 억제 활성을 갖는 것을 보여주는 래트 (rat)의 대동맥 고리 (aortic rings)에서 인 비트로 연구를 개시한다. 그러나 WO 2017/085056은 NO-방출 PDE5 억제제의 안압 저하 활성과 관련된 실험 데이터를 개시하지 않았다.
포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5) 억제제와 관련하여, 또한 이러한 부류의 화합물에 대해, 예를 들어 하기 종래 기술은 녹내장 치료에서 이들의 잠재적인 치료 용도를 제시하였다:
US 4,975,428은 안압을 감소시키기 위한 제제로서 PDE 억제제인 베마리논 (bemarinone)의 용도를 개시한다.
WO 01/60825는 PDE5-억제제로서 일련의 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체를 개시하고; 녹내장은 이러한 화합물들의 잠재적인 치료 용도들 중 하나로 언급된다.
EP 0 463 756은 PDE5-억제제로서 일련의 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체를 항협심증제 (antianginal agents)로서 개시하고; 녹내장은 이러한 화합물들의 여러 잠재적인 치료 용도들 중 하나로 언급된다.
EP 1 074 258은 PDE5-억제제, 특히 실데나필 시트레이트의 전신 (경구 또는 비경구) 투여에 의해 만성 녹내장, 만성 (특발성) 개방각 녹내장 및 황반 (건조) 변성과 관련된 녹내장성 시신경 병증 (glaucomatous optic neuropathy)을 치료하는 방법을 개시한다.
그러므로 안압 상승과 관련된 안구 질환의 요법적 치료에 사용하기 위한 화합물에 대한 지속적인 요구가 있다.
본 발명은 신규 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 (NO-PDE5) 억제제를 제공하며, 상기 산화질소 전구체는 효소 절단 가능한 결합을 통해 PDE5 억제제에 연결된 NO-방출 분자 (NO 공여체)이다.
본 발명의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 (NO-PDE5) 억제제들은, NO-PDE5 및 NO-공여체 각각에 대해 관찰된 더 큰 Emax (주어진 용량에서 최대 안압-저하 효과로 정의됨) 및 E480min (분석된 최종 시점에서 IOP-저하)에 의해 입증된 바와 같이 각각의 PDE5 또는 NO-공여체에 비해 더 양호한 효능 및 더 긴 지속기간을 보여주었다. 그러므로 본 발명의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 (NO-PDE5) 억제제는 안압 저하가 요구되는 다양한 질병 및 병태, 예를 들어 녹내장, 고안압증 및 안압 증가와 관련된 다른 병태에 대한 대체 치료법을 제공할 것으로 기대된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00002
여기서:
y는 1 또는 0이고;
p는 1 또는 0이며;
q는 1 또는 0이고;
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며;
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
R2는 에틸 또는 n-프로필이며;
R3은 메틸 또는 에틸이고;
단 R2가 에틸인 경우, R3은 메틸이거나, 또는 R2가 n-프로필인 경우, R3은 에틸이다.
y = 0인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00003
y = 1인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00004
본 발명의 다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00005
여기서:
y는 1 또는 0이고;
p는 1 또는 0이며;
q는 1 또는 0이고;
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며;
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
R2는 n-프로필이고, R3은 에틸이다.
y = 0인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00006
y = 1인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00007
본 발명의 다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R2는 n-프로필이고, R3은 에틸이며;
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00008
y = 0이고, R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00009
본 발명의 다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R2는 n-프로필이고, R3은 에틸이며;
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00010
y = 1이고, R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00011
본 발명의 다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00012
여기서:
y는 1 또는 0이고;
p는 1 또는 0이며;
q는 1 또는 0이고;
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며;
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
R2는 에틸이고, R3은 메틸이다.
y = 0인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00013
y = 1인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00014
본 발명의 다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R2는 에틸이고, R3은 메틸이며;
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
y = 0이고, R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00015
본 발명의 다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R2는 에틸이고, R3은 메틸이며;
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
y = 1이고, R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00016
본 발명의 다른 구체예는 하기 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공한다:
Figure pct00017
상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00018
여기서:
y는 1 또는 0이고;
p는 1 또는 0이며;
q는 1 또는 0이고;
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며;
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
y = 0인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00019
y = 1인 경우, R1은 바람직하게는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00020
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00021
여기서:
y = 0이고, R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00022
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00023
여기서:
y = 1이고, R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00024
본 발명의 다른 구체예는 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 하기 화학식을 갖는 상기 화합물의 입체이성질체 또는 염을 제공한다:
Figure pct00025
상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00026
여기서:
y는 1 또는 0이고;
p는 1 또는 0이며;
q는 1 또는 0이고;
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며;
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
R2는 에틸 또는 n-프로필이며;
R3은 메틸 또는 에틸이고;
단 R2가 에틸인 경우, R3은 메틸이고; R2가 n-프로필인 경우, R3은 에틸이며;
단 R2가 에틸이고, R3은 메틸이며, y는 0이고, p 및 q는 0인 경우, m은 2가 아니다.
y가 0인 경우, 바람직한 화학식 (Ib)의 화합물은 R1이 하기 화학식 (IIIa)-(IIIh)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure pct00027
y가 1인 경우, 바람직한 화학식 (Ib)의 화합물은 R1이 하기 화학식 (IVa)-(IVh)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure pct00028
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기 R1, y, p, q, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 에틸이며, R3은 메틸이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공한다:
Figure pct00029
상기에서:
R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
R1 =
Figure pct00030
여기서:
y는 1이고;
p는 1 또는 0이며;
q는 1 또는 0이고;
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며;
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
R2는 에틸 또는 n-프로필이며;
R3은 메틸 또는 에틸이고;
단 R2가 에틸인 경우, R3은 메틸이고, R2가 n-프로필인 경우, R3은 에틸이다.
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기 p, q, m, n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 에틸이며, R3은 메틸이고, R1은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (IIIa)-(IIIh)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기 p, q, m, n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 에틸이며, R3은 메틸이고, R1은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (IVa)-(IVb)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기 R1, y, p, q, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 n-프로필이며, R3은 에틸이다.
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기 p, q, m, n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 n-프로필이며, R3은 에틸이고, R1은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (IIIa)-(IIIh)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 염을 제공하고, 상기 p, q, m, n은 상기에 정의된 바와 같고, R2는 n-프로필이며, R3은 에틸이고, R1은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (IVa)-(IVh)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-[2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로파노에이트 (화합물 (1))
Figure pct00031
2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 2-(2-(니트로옥시)에톡시)아세테이트 (화합물 (2))
Figure pct00032
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (3))
Figure pct00033
2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (4))
Figure pct00034
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (5))
Figure pct00035
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (6))
Figure pct00036
2-{4-[4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-2-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (7)
Figure pct00037
2-{4-[4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-2-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (8))
Figure pct00038
2-{4-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (7b))
Figure pct00039
2-{4-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (8b))
Figure pct00040
2-{4-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 3-[2,3-비스(니트로옥시)프로폭시] 프로파노에이트 (화합물 15)
Figure pct00041
.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 상기 화학식 (II)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (9))
Figure pct00042
[(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (10))
Figure pct00043
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-(니트로옥시)에톡시)아세테이트 (화합물 (11))
Figure pct00044
[(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 3-[2,3-비스(니트로옥시)프로폭시] 프로파노에이트 (화합물 (12))
Figure pct00045
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (13))
Figure pct00046
((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 5,6-비스(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (14))
Figure pct00047
.
본 발명의 다른 구체예는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I), (Ib) 또는 (II)의 화합물을 제공한다:
[(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 (5S)-5,6-비스(니트로옥시) 헥사노에이트 (화합물 (10)-(5S));
[(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시) 프로폭시] 프로파노에이트 (화합물 (12)-(2S));
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (9)-시트레이트 염);
(S)-((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸 카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 (5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트
2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (10)-(5S) 시트레이트 염);
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-(니트로옥시)에톡시)아세테이트 2-히드록시 프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (11) 시트레이트 염);
((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 3-((S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시)프로파노에이트 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (12)-(2S) 시트레이트 염);
(S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-[2,3-비스(니트로옥시)프로폭시] 프로파노에이트 시트레이트 (화합물 (1)-(2S) 시트레이트 염);
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 시트레이트 (화합물 (4) 시트레이트 염);
2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실산 2-{4-[3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 [2-(니트로옥시)에톡시]아세테이트 (화합물 (2) 시트레이트 염);
(S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 시트레이트 (화합물 (3)-(5S) 시트레이트 염);
(S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-(2,3-비스(니트로옥시)프로폭시) 프로파노에이트 디히드로클로라이드 (화합물 (1)-(2S) HCl 염);
((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 (S)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (14)-(5S));
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (13) 시트레이트 염);
(S)-2-(4-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 (S)-5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (7b)-(5S));
(S)-2-(4-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸-(S)-3-(2,3-비스(니트로옥시) 프로폭시)프로파노에이트 (화합물 (15), (S) 이성질체);
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 푸마레이트 (화합물 (9) 푸마레이트 염);
(S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 말레에이트 (화합물 (9) 말레에이트 염).
본 발명의 다른 구체예는 안압 상승과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 바람직하게는 상기 질환 또는 병태는 개방각 녹내장 (open-angle glaucoma), 정상-안압 녹내장 (normal-tension glaucoma), 색소 녹내장 (pigmentary glaucoma) 또는 의사박리성 녹내장 (pseudoexfoliative glaucoma) 또는 약물 유발 녹내장 (drug induced glaucoma)을 포함하는 녹내장 또는 고안압증으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 미숙아 망막병증 (retinopathy of prematurity), 망막정맥폐쇄 (retinal vein occlusion) 또는 당뇨황반부종 (diabetic macular edema)을 포함하는 망막병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 안과용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 안과용 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 겔, 크림 또는 에멀젼의 형태이다.
본 발명의 소정의 특정 화합물은 산 염 (acid salts)으로 전환될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 이러한 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 유사물; 또는 유기산 예컨대 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 및 유사물이 있다.
본 발명의 범위 내에 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (Ib)의 화합물의 개별 거울상이성질체뿐만 아니라 이의 부분입체이성질체, 라세미 및 비-라세미 혼합물이 포함된다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 하기 약물 부류로부터 선택되는 적어도 다른 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
베타-아드레날린 길항제 (beta-adrenergic antagonists)로서, 상기 베타-아드레날린 길항제는 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 또는 티몰롤로부터 선택됨;
프로스타글란딘 유사체 (prostaglandin analogues)로서, 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 또는 비마토프로스트 또는 이들 각각의 NO 공여 유도체로부터 선택됨;
아드레날린 효능제 (adrenergic agonists)로서, 상기 아드레날린 효능제는 에피네프린 보레이트, 에피네프린 염산염, 디피베프린 또는 아프라클로니딘으로부터 선택됨;
탄산 탈수효소 억제제 (carbonic anhydrase inhibitors)로서, 상기 탄산 탈수효소 억제제는 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 브린졸아미드 또는 도르졸아미드로부터 선택됨;
콜린 효능제 (cholinergic agonists)로서, 상기 콜린 효능제는 카바콜, 필로카르핀 염산염, 필로카르핀 질산염 또는 필로카르핀으로부터 선택됨;
스테로이드 (steroids)로서, 상기 스테로이드는 플루오시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 또는 덱사메타손으로부터 선택됨;
콜린에스테라제 억제제 (cholinesterase inhibitors)로서, 상기 콜린에스테라제 억제제는 데메카리움, 에코티오페이트 또는 피소스티그민으로부터 선택됨;
가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화제 (sCG 활성화제), 바람직하게는 상기 sCG 활성화제는 WO 2016/001875에 개시된 화합물이고, 더 바람직하게는 상기 sCG 활성화제는 WO 2016/001875에 개시된 (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (MGV-354)임;
Rho-키나제 억제제 (Rho-kinase inhibitors)로서, US 2012/0288428에 개시된 네타르수딜 (Netarsudil), 리파수딜 (Ripasudil), 파수딜 (Fasudil), 베로수딜 (Verosudil), (+)-(R)-트란스-4-(1-아미노에틸)-N-(4-피리딜)시클로헥산카복사미드 디히드로클로라이드 (Y-27632) 또는 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 (Y-39383)를 포함함;
sGC 활성화제 시나시구아트 (cinaciguat).
화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 및 베타-아드레날린 길항제, 프로스타글란딘 유사체, 아드레날린 효능제, 탄산 탈수효소 억제제, 콜린 효능제, 스테로이드, 콜린에스테라제 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화제 또는 Rho-키나제 억제제로부터 선택된 적어도 다른 활성제를 포함하는 상기 조성물은 상기 2가지 활성 화합물들을 적절한 혼합 비율로 함유하는 하나의 제형으로 또는 개별 제형들로 제조된 상기 2가지 활성 화합물들을 동시에 또는 개별적으로 투여하기 위한 키트로서 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 국소 안구 제형 및 하기 약물 부류로부터 선택된 활성제를 포함하는 또 다른 국소 안구 제형을 포함하는 키트인 조성물을 제공한다: 프로스타글란딘 유사체, 베타-아드레날린 길항제, 탄산 탈수효소 억제제, 콜린 효능제, 스테로이드, 콜린에스테라제 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화제 또는 Rho-키나제 억제제 또는 sGC 활성화제 시나시구아트.
다른 구체예는 안압 상승과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 및 상기에 보고된 적어도 다른 활성제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 바람직하게는 상기 질환 또는 병태는 개방각 녹내장, 정상-안압 녹내장, 색소 녹내장, 의사박리성 녹내장 또는 약물 유발 녹내장을 포함하는 녹내장 또는 고안압증으로부터 선택된다.
다른 구체예는 미숙아 망막병증, 망막정맥폐쇄 또는 당뇨황반부종을 포함하는 망막병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 및 상기에 보고된 적어도 다른 활성제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
국소 투여용 조성물에서, 본 발명의 화합물의 농도는 일반적으로 0.0001% 내지 3% (w/v) 또는 0.003% 내지 3% (w/v), 바람직하게는 0.03% 내지 2% (w/v), 가장 바람직하게는 0.3% 내지 1% (w/v)이다.
본 발명의 다른 구체예는 안압 상승과 관련된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 안압 감소제로서 사용하기 위한, 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 (화합물 (IIIg)-OH) 또는 6-(니트로옥시)헥산산 (화합물 (IIIa)-OH)을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 미숙아 망막병증, 망막정맥폐쇄 또는 당뇨황반부종을 포함하는 망막병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 (화합물 (IIIg)-OH) 또는 6-(니트로옥시)헥산산 (화합물 (IIIa)-OH)을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 화합물 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 ((IIIg)-OH) 또는 화합물 6-(니트로옥시)헥산산 ((IIIa)-OH) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 화합물 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 ((IIIg)-OH) 또는 화합물 6-(니트로옥시)헥산산 ((IIIa)-OH) 및 하기 약물 부류로부터 선택된 적어도 다른 활성제를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다: 베타-아드레날린 길항제, 프로스타글란딘 유사체, 아드레날린 효능제, 탄산 탈수효소 억제제, 콜린 효능제, 스테로이드, 콜린에스테라제 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화제, Rho-키나제 억제제 또는 시나시구아트.
상기 조성물은 상기 2가지 활성 화합물들을 적절한 혼합 비율로 함유하는 하나의 제형으로 또는 개별 제형들로 제조된 상기 2가지 활성 화합물들의 동시 또는 개별 투여를 위한 키트로서 제조될 수 있다.
일반 합성
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00048
상기에서:
R1 =
Figure pct00049
y = 0,
p는 1 또는 0이고,
q는 1 또는 0이며,
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이고,
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이며,
R2는 n-프로필이고 R3은 에틸이거나 또는 R2는 에틸이고 R3은 메틸이며, 상기 화합물들은 하기 화학식 A1, A2 또는 A3의 화합물을 하기 화학식 B1의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다
Figure pct00050
Figure pct00051
상기 p, q, m 및 n은 이전에 정의된 바와 같고; 상기 반응은 -0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 다양한 양의 DMAP의 존재하에, 커플링제 (coupling agent) 예컨대 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (EDC), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재하에, 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF 또는 CH2Cl2에서 수행된다.
대안으로서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 A1, A2 또는 A3의 화합물을 하기 화학식 B2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00052
상기 p, q, m 및 n은 이전에 정의된 바와 같고, X는 -Cl, p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 또는 2,5-피롤리딘디온, 1-옥시이고;
X = -Cl인 경우, 상기 반응은 -20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서, 비양성자성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF 또는 CH2Cl2에서, 염기 예컨대 DMAP, 피리딘 또는 트리에틸아민 또는 K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 수행된다.
X가 p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 또는 2,5-피롤리딘디온, 1-옥시로부터 선택되는 경우, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 촉매 예컨대 스칸듐 트리플레이트를 사용하거나 또는 사용하지 않고, DMAP의 존재하에, 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF 또는 CH2Cl2에서 수행된다.
화합물 A1은 문헌에서 미로데나필 (mirodenafil)로 알려져 있다. 화합물 A1 및 A2는 US 6,962,911에 개시되어 있다.
화합물 A3은 문헌에서 아바나필 (avanafil)로 알려져 있고, 이의 합성은 US 6,656,935에 개시되어 있다.
화학식 B2의 화합물은 일반적으로 문헌에 알려진 방법을 사용하여 화합물 B1로부터 제조된다.
화합물 B1은 당 분야에 알려져 있거나 또는 알려진 화합물로부터 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다: 예를 들어, 화합물 B1은 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시 (TEMPO) 또는 루테늄 (IV) 산화물/과요오드산 나트륨과 같은 알려진 제제를 사용한 산화에 의해 하기 화학식 B3의 해당하는 알코올로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00053
상기 m, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (B1)의 합성예는 WO2009/098113 또는 WO2016/155906에 기재되어 있다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00054
상기에서:
R1 =
Figure pct00055
y = 1,
p는 1 또는 0이고,
q는 1 또는 0이며,
m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며,
n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이며,
R2는 n-프로필이고 R3은 에틸이거나 또는 R2는 에틸이고 R3은 메틸이며, 상기 화합물들은 일반적으로 문헌에 잘 알려진 방법에 따라, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF, CH2Cl2에서 촉매 예컨대 Sc(OTf)3를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 유기 또는 무기 염기 예컨대 DMAP, TEA, DIPEA의 존재하에, 하기 화학식 A4, A5 또는 A6의 화합물을 1 이상의 당량의 하기 화학식 B3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00056
Figure pct00057
상기 p, q 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 A4, A5 및 A6의 화합물은 당 분야에 알려진 방법에 의해 각각 화합물 A1, A2 및 A3으로부터 제조된다.
대안으로서, 화합물 (I) 및 (II)는 문헌에 잘 알려진 방법에 따라, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF, CH2Cl2에서 촉매 예컨대 Sc(OTf)3를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 유기 또는 무기 염기 예컨대 DMAP, TEA, DIPEA의 존재하에, 화합물 A1, A2 또는 A3을 하기 화학식 B4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00058
상기 p, q 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 B4의 화합물은 당 분야에 알려진 방법에 의해 화합물 B3으로부터 용이하게 제조된다.
화학식 (Ib)의 화합물
Figure pct00059
상기에서:
R1 =
Figure pct00060
y = 0,
p는 1 또는 0이고,
q는 1 또는 0이며,
m은 1 내지 10 범위의 정수이고;
n은 1 내지 6 범위의 정수이며;
R2는 n-프로필이고 R3은 에틸이거나 또는 R2는 에틸이고 R3은 메틸이며, 상기 화합물은 하기 화학식 A1b, A2b의 화합물을 하기 화학식 B1의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00061
Figure pct00062
상기 p, q, m 및 n은 이전에 정의된 바와 같고; 상기 반응은 -0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 다양한 양의 DMAP의 존재하에, 커플링제 예컨대 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (EDC), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재하에, 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF 또는 CH2Cl2에서 수행된다.
대안으로서, 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 A1b 또는 A2b의 화합물을 하기 화학식 B2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00063
상기 p, q, m 및 n은 이전에 정의된 바와 같고, X는 -Cl, p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 또는 2,5-피롤리딘디온, 1-옥시이고;
X = -Cl인 경우, 상기 반응은 -20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서, 비양성자성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF 또는 CH2Cl2에서, 염기 예컨대 DMAP, 피리딘 또는 트리에틸아민 또는 K2CO3, Cs2CO3의 존재하에 수행된다.
X가 p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 또는 2,5-피롤리딘디온, 1-옥시로부터 선택되는 경우, 상기 반응은 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 촉매 예컨대 스칸듐 트리플레이트를 사용하거나 또는 사용하지 않고, DMAP의 존재하에, 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF 또는 CH2Cl2에서 수행된다.
화합물 A1b 또는 A2b는 EP 0 463 756에 개시되어 있다. A2b는 로데나필 (lodenafil)로 알려져 있다.
화학식 B2의 화합물은 문헌에 알려져 있거나 또는 일반적으로 문헌에 알려진 방법을 사용하여 화합물 B1로부터 제조된다.
화합물 B1은 당 분야에 알려져 있거나 또는 알려진 화합물로부터 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다: 예를 들어, 화합물 B1은 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시 (TEMPO) 또는 루테늄 (IV) 산화물/과요오드산 나트륨과 같은 알려진 제제를 사용한 산화에 의해 하기 화학식 B3의 해당하는 알코올로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00064
상기 m, n, p 및 q는 상기에 정의된 바와 같다.
화합물 (B1)의 합성예는 WO2009/098113 또는 WO2016/155906에 기재되어 있다.
화학식 (Ib)의 화합물
Figure pct00065
상기에서:
R1 =
Figure pct00066
y = 1,
p는 1 또는 0이고,
q는 1 또는 0이며,
m은 1 내지 10 범위의 정수이고;
n은 1 내지 6 범위의 정수이며;
R2는 n-프로필이고 R3은 에틸이거나 (A5b) 또는 R2는 에틸이고 R3은 메틸이며 (A4b), 상기 화합물은 일반적으로 문헌에 잘 알려진 방법에 따라, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF, CH2Cl2에서 촉매 예컨대 Sc(OTf)3를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 유기 또는 무기 염기 예컨대 DMAP, TEA, DIPEA의 존재하에, 하기 화학식 A4b 또는 A5b의 화합물을 1 이상의 당량의 하기 화학식 B3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00067
Figure pct00068
상기 m, p, q 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 A4b 및 A5b의 화합물은 당 분야에 알려진 방법에 의해 각각 화합물 A2b 및 A1b로부터 제조된다.
대안으로서, 화합물 (Ib)은 문헌에 잘 알려진 방법에 따라, -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 비양성자성 극성/비극성 용매 예컨대 THF, DMF, CH2Cl2에서 촉매 예컨대 Sc(OTf)3를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 유기 또는 무기 염기 예컨대 DMAP, TEA, DIPEA의 존재하에, 화합물 A1b 또는 A2b를 하기 화학식 B4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00069
상기 m, p, q 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 B4의 화합물은 당 분야에 알려진 방법에 의해 화합물 B3으로부터 제조된다.
용어 해설
ACN: 아세토니트릴
AC2O: 아세트산 무수물
DCC: 디시클로헥실카보디이미드
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭시드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
EtOAc: 에틸 아세테이트
Et2O: 에틸 에테르
EtOH: 에탄올
iPrOH: 이소프로판올
NBS: N-브로모숙신이미드
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
TEA: 트리에틸아민
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실
THF: 테트라히드로푸란
PhP3: 트리페닐 포스핀
실시예 1
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (9))
Figure pct00070
건조 DCM (15 ml) 중 아바나필 (1.00 g, 2.07 mmol)의 용액에, DMAP (252 mg, 2.07 mmol), DCC (512 mg, 2.48 mmol) 및 6-(니트로옥시)헥산산 (440 mg, 2.48 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 70:30 내지 40:60)로 정제하였다.
상기 잔류물을 DCM에 넣고, 이 용액을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 그 다음에, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.23 g의 원하는 생성물 (화합물 (9))을 수득하였다 (수율: 93.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (m, 1H), 7.50 - 7.14 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.54 (m, 4H), 4.37 - 3.90 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 - 3.39 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.32 (dt, J = 5.2, 7.5 Hz, 2H).
실시예 2
[(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일)메틸] 카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 (5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (10)-(5S)-이성질체)
Figure pct00071
건조 DCM (1.5 ml) 중 아바나필 (120 mg, 0.248 mmol)의 용액에, DMAP (30 mg, 0.248 mmol), DCC (56 mg, 0.273 mmol) 및 (5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥산산 (65 mg, 0.273 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.01% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 70:30 내지 40:60)로 정제하였다.
정제 후에, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액을 상기 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 165 mg의 원하는 생성물 (화합물 (10)-(5S)-이성질체)을 수득하였다 (수율: 94.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.54 (m, 4H), 4.16 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.79 - 1.51 (m, 4H).
실시예 3
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-( 니트로옥시 ) 에톡시 ) 아세테이트 (화합물 (11))
Figure pct00072
건조 DCM (1.5 ml) 중 아바나필 (160 mg, 0.331 mmol)의 용액에, DMAP (40 mg, 0.327 mmol), DCC (82 mg, 0.397 mmol) 및 2-(2-(니트로옥시)에톡시)아세트산 (82 mg, 0.497 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한 다음, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.01% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 65:35)로 정제하였다.
정제 후에, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액을 상기 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 109 mg의 원하는 생성물 (화합물 (11))을 수득하였다 (수율: 52%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.54 (m, 4H), 4.26 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H).
실시예 4
[(2S)-1-(4-{[(3- 클로로 -4-메톡시 페닐 )메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일)메틸] 카바모일}피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 ]메틸 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시] 프로파노에이트 (화합물 (12)-(2S)-이성질체)
Figure pct00073
건조 DCM (1.5 ml) 중 아바나필 (160 mg, 0.331 mmol) 및 4-니트로페닐 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로파노에이트 (82 mg, 0.497 mmol)의 용액에, DMAP (40 mg, 0.327 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한 다음, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.01% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 85:15 내지 55:45)로 정제하였다.
정제 후에, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액을 상기 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 227 mg의 원하는 생성물 (화합물 (12)-(2S)-이성질체)을 수득하였다 (수율: 95.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.55 (q, 1H), 4.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.54 (m, 4H), 4.41 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H).
4- 니트로페닐 3-[(2S)-2,3- 비스(니트로옥시)프로폭시 ] 프로파노에이트의 합성
단계 1: (S)-4-( 알릴옥시메틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란의 합성
NaH (60%) (3.4 g; 85.54 mmol)를 건조 THF (140 ml) 중에 S(+)-1,2-이소프로필리덴글리세롤 (5.65 g; 42.75 mmol) 및 15-크라운-5 (0.9 g; 4.28 mmol)와 함께 현탁시켰다.
혼합물을 0℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드 (7.2 ml; 85.54 mmol)를 적가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 용액 (100 ml)을 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 Et2O (3 x 100ml)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 브라인 (brine)으로 1회 세척하고, 감압하에 조심스럽게 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage SP4 기기, SNAP 100 컬럼, 등용매 용출 Et2O/시클로헥산 1:9)로 정제하여, 5.8 g (수율 78.5%)의 표제 화합물 ((S)-4-(알릴옥시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.00 - 5.78 (m, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 6H).
단계 2: (S)-3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )프로판-1-올의 합성
0℃에서 냉각된 건조 THF (180 ml) 중 (S)-4-(알릴옥시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (2.0 g, 10.64 mmol)의 교반된 용액에, 9BBN 0.5M (241.8 ml, 121 mmol)을 적가하였다. 상기 반응을 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, NaOH 2N (84 ml)을 H2O2 30% (58 ml)와 함께 부가하였다. 혼합물을 Et2O (100 ml) 및 NaOH 1N (100 ml)으로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성층을 Et2O (3 x 120 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 브라인으로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage SP4 기기, SNAP 100 컬럼, 시클로헥산 중 EtOAC, 10 c.v. 중 30% 내지 80%)로 정제하여, 6.4 g (수율: 100%)의 표제 화합물 ((S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)프로판-1-올)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 5H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
단계 3: (S)-3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 프로판산의 합성
0℃에서 냉각된 아세톤 (50 ml) 중 (S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)프로판-1-올 (2.03 g; 10.51 mmol)의 용액에, NaHCO3 포화 용액 (56 ml), NaBr (0.45 g, 4.20 mmol) 및 TEMPO (0.34 g, 2.10 mmol)를 부가하였다. 그 다음에 트리클로로이소시아누르산 (4.91 g, 21.02 mmol)을 조금씩 (portionwise) 부가하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 이소프로판올 (20 ml)을 천천히 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 백색 고형물의 형성이 관찰되었다. 침전물을 여과하고, 용매를 농축시켰다. NaOH 2N을 잔류물에 부가하고 (pH = 12), 수용액을 EtOAc로 2회 세척하였다. 수성상에 HCl 1N을 pH가 2-3이 될 때까지 부가하고, 이를 EtOAc (5 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상들을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 0.82 g (수율: 38%)의 표제 화합물 ((S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)프로판산)을 제공하였다.
1HNMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.34 - 4.16 (m, 1H), 4.11 -3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
단계 4: (S)-4- 니트로페닐 3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 프로 파노에이트의 합성
DCM (15 ml) 중 (S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)프로판산 (0.82 g, 4.02 mmol), DCC (0.83 mg, 4.02 mmol) 및 DMAP (0.1 g, 0.80 mmol)의 용액에, 4-니트로페놀 (0.56 g; 4.02 mmol)을 조금씩 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 침전물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage SP4 기기, 12 CV에서 5%에서 50%로 시클로헥산 중 EtOAc)로 정제하여, 0.97 g의 표제 화합물 ((S)-4-니트로페닐 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)프로파노에이트)를 제공하였다 (수율: 74%).
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 - 8.21 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 5: (R)-4- 니트로페닐 3-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 프로파노에이트의 합성
THF (10 ml) 중 (S)-4-니트로페닐 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)프로파노에이트 (0.97 g, 2.97 mmol)의 교반된 용액에, HCl 3N (2 ml)을 부가하고, 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에 EtOAc (5 ml) 및 H2O (5 ml)를 부가하고, 2개의 상으로 분리되었다. 수성상을 EtOAc (2 x 5 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 0.89g의 표제 화합물 ((R)-4-니트로페닐 3-(2,3-디히드록시프로폭시) 프로파노에이트)을 제공하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 4 - 니트로페닐 3-[(2S)-2,3- 비스(니트로옥시)프로폭시 ] 프로파노에이 트의 합성
-40℃에서 DCM (5 ml) 중 Ac2O (0.76 ml, 8.07 mmol)의 용액에, 발연 HNO3 (0.38 ml, 9.32 mmol)를 적가하였다. 그 다음에 DCM (7 ml) 중 (R)-4-니트로페닐 3-(2,3-디히드록시프로폭시) 프로파노에이트 (0.89 g, 3.11 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에 도달하도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 얼음에 붓고, NaHCO3를 조금씩 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 세척하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 0.56 g의 표제 화합물 (4-니트로페닐 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로파노에이트)을 제공하였다 (2개 단계의 수율: 38%).
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 - 8.22 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H).
3-[(2S)-2,3- 비스(니트로옥시)프로폭시 ]프로판산 (화합물 ( IIIg )-OH)의 합 성
EtOH/THF의 1/1 (vol/vol) 혼합물 5 ml 중 4-니트로페닐 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로파노에이트 (단계 6) (500 mg, 1.33 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 1.33 ml (2.66 mmol)의 2N NaOH 용액을 상기 교반된 용액에 45분 내에 적가하였다.
혼합물을 1시간 동안 교반하에 두었다. 그 다음에 유기 용매를 진공하에 제거하고, EtOAc (25 ml) 및 물 (25 ml)을 부가하였다. 유기상을 제거하고, 수성상의 pH를 HCl 2N을 사용하여 1로 설정하였다. 수성상을 DCM (2 x 15 ml)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.
수득된 원료 생성물을 (ACN)/(H2O + 0.1% HCOOH)의 5/95 내지 30/70의 구배를 사용하여 30분에 걸쳐 4g 25μ C18 카트리지에서 정제하였다.
순수한 생성물을 함유하는 분획물들을 수집하고, 동결 건조하여 210 mg의 표제 화합물 (맑은 오일로서 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산)을 수득하였다 (수율 61%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 3.61 - 3.78 (m, 4 H) 4.76 (dd, J=12.89, 6.54 Hz, 1 H) 4.92 (dd, J=12.89, 2.93 Hz, 1 H) 5.54 - 5.59 (m, 1 H) 12.23 (br s, 1 H)
실시예 5
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 2- 히드록시프로판 -1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (9) 시트레이트 염)
Figure pct00074
메탄올 (1.5 ml) 중에 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 (9) (100 mg, 0.155 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (33 mg, 0.155 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 고형물을 MTBE로 세척하였다. 상기 고형물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 125 mg의 원하는 생성물 (화합물 (9) 시트레이트 염)을 수득하였다 (조질 수율: 96.6%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 - 12.36 (m, 3H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.53 (m, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 6H), 4.37- 4.11 (m, 3H), 3.80 (s, 3H) 3.59 - 3.39 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.47 - 1.08 (m, 4H), 1.32 (q, 2H)
실시예 6
((S)-1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 (5S)-5,6-비스(니트로옥시) 헥사노에이트 2- 히 드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (10)-(5S)-이성질체, 시트레이트 염)
Figure pct00075
메탄올 (1.5 ml) 중 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 (10)-(5S)-이성질체 (165 mg, 0.234 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (49 mg, 0.233 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 205 mg의 원하는 생성물 (화합물 (10)-(5S)-이성질체-시트레이트 염)을 수득하였다 (조질 수율: 97.8%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.85-8.70 (m, 3H), 8.53 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 4H), 4.38-3.92 (m,3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.79-1.58 (m, 4H).
실시예 7
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 2-(2-(니트로옥시)에톡시) 아세테이트 2-히드록시 프로판-1,2,3- 트리카복실레이트 (화합물 (11) 시트레이트 염)
Figure pct00076
메탄올 (1.0 ml) 중 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 11 (109 mg, 0.173 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (36 mg, 0.171 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여과하고 감압하에 건조시켜 139 mg의 원하는 생성물 (화합물 (11) 시트레이트 염)을 수득하였다 (조질 수율: 97.6%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.85-8.72 (m, 3H), 8.53 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.46 (m, 4H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 4H).
실시예 8
((S)-1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 3-((S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시)프로파노에이트 2- 히드록시프로판 -1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (12)-(2S)-이성질체, 시트레이트 염)
Figure pct00077
메탄올 (2 ml) 중 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 12, (2S)-이성질체 (227 mg, 0.315 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (66 mg, 0.315 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 280 mg의 원하는 생성물 (화합물 (12)-(2S)-이성질체, 시트레이트 염)을 수득하였다 (조질 수율: 97.4%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.63 - 4.42 (m, 4H), 4.38 - 3.96 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H).
실시예 9
(S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-[2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로파노에이트 시트레이트 (화합물 (1)-(2S)-이성질체, 시트레이트 염)
Figure pct00078
건조 DCM (5 ml) 중 미로데나필 (500 mg, 0.940 mmol) 및 4-니트로페닐 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로파노에이트 (실시예 4 참조) (423 mg, 1.128 mmol)의 용액에, DMAP (115 mg, 0.940 mmol)를 부가하였다.
혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음에, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.01% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 70:30 내지 20:80)로 정제하였다.
정제 후에, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 540 mg의 (S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐) 피페라진-1-일)에틸 3-(3-니트로-2-(니트로옥시)프로폭시)프로파노에이트 (화합물 (1), 수율: 75.0%)를 제공하였다.
화합물 (1) (295 mg, 0.384 mmol)을 메탄올 (1.5 ml) 중에 재용해시키고, 시트르산 일수화물 (81 mg, 0.384 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 361 mg의 표제 화합물 (화합물 (1)-(2S)-이성질체, 시트레이트 염)을 제공하였다 (조질 수율: 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.53 m, J = 10.3, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 10H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
실시예 10
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7- 프로필 -4,5-디히드로-3H-피롤로 [3,2-d]피리미딘 -2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 시트레이트 (화합물 (4) 시트레이트 염)
Figure pct00079
건조 DCM (5 ml) 중 미로데나필 (500 mg, 0.940 mmol)의 용액에, DMAP (115 mg, 0.940 mmol), DCC (233 mg, 1.128 mmol) 및 6-(니트로옥시)헥산산 (200 mg, 1.128 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 70:30 내지 20:80)로 정제하였다.
정제 후에, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 450 mg의 2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일) 에틸 6-(니트로옥시) 헥사노에이트 (화합물 (4), 수율: 69.0%)를 수득하였다.
메탄올 (1.5 ml) 중 화합물 (4) (200 mg, 0.290 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (61 mg, 0.290 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조하여 253 mg의 표제 화합물 (화합물 (4) 시스레이트 염을 수득하였다 (수율 98.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 4H), 4.09 (dt, J = 11.3, 6.0 Hz, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.55 (ddd, J = 11.8, 8.4, 4.7 Hz, 8H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.29 (q, 2H), 0.94 (m, 6H).
실시예 11
2- 히드록시프로판 -1,2,3-트리카복실산 2-{4-[3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 [2-(니트로옥시)에톡시]아세테이트 (화합물 (2) 시트레이트 염)
Figure pct00080
건조 DCM (5 ml) 중 미로데나필 (500 mg, 0.940 mmol)의 용액에, DMAP (115 mg, 0.940 mmol), DCC (233 mg, 1.128 mmol) 및 [2-(니트로옥시)에톡시]아세트산 (186 mg, 1.128 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음에, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 70:30 내지 40:60)로 정제하였다.
정제 후에, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 338 mg의 2-{4-[3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 [2-(니트로옥시)에톡시] 아세테이트 (화합물 (2), 수율: 53.0%)를 수득하였다.
메탄올 (1.5 ml) 중 화합물 (2) (172 mg, 0.253 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (53 mg, 0.276 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 220 mg의 표제 화합물 (화합물 (2) 시트레이트 염)을 수득 하였다 (조질 수율: 99.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 6H), 3.78 - 3.71 (q, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 8H), 1.81 - 1.55 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, 6H).
실시예 12
(S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6- 비스(니트로옥시)헥사노에이트 시트레이트 (화합물 (3)-(5S) 이성질체, 시트레이트 염)
Figure pct00081
건조 DCM (5 ml) 중 미로데나필 (500 mg, 0.940 mmol)의 용액에, DMAP (115 mg, 0.940 mmol), DCC (233 mg, 1.128 mmol) 및 (5S)-5,6-비스(니트로옥시) 헥산산 (270 mg, 1.128 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 70:30 내지 40:60)로 정제하였다.
정제 후에, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 550 mg의 (S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (3), 수율: 77.8%)를 수득하였다.
메탄올 (1.5 ml) 중 화합물 (3) (207 mg, 0.275 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (58 mg, 0.302 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조하여 254 mg의 표제 화합물 (화합물 (3)-(5S) 이성질체, 시트레이트 염)을 수득하였다 (수율: 97.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.38 (m, J = 13.1, 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (dt, J = 11.3, 6.0 Hz, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 8H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.55 (m, 8H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, 6H).
실시예 13
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7- 프로필 -4,5-디히드로-3H-피롤로 [3,2-d]피리미딘 -2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (5))
Figure pct00082
단계 1: 2 -(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d] 피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 (4- 니트로페닐 ) 카보네 이트
건조 DCM (5 ml) 중 미로데나필 (290 mg, 0.545 mmol)의 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (121 mg, 0.600 mmol) 및 DMAP (74 mg, 0.600 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc:MeOH 5:5:0.1 %)로 정제하였다. 그 다음에 분획물을 수집하고, 감압하에 건조하여 310 mg의 표제 화합물 (2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸(4-니트로페닐)카보네이트)을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 81.7%).
단계 2: 2 -(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7- 프로필 -4,5-디히드로-3H-피롤로 [3,2-d] 피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-( 니트로옥시 ) 헥실 카보네이트
건조 DCM (1 ml) 중 2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸(4-니트로페닐)카보네이트 (150 mg, 0.21 mmol)의 용액에, DMAP (30 mg, 0.24 mmol) 및 6-히드록시헥실 니트레이트 (39 mg, 0.24 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 20:80)로 정제하였다. 정제 후에, 디클로로메탄 및 NaHCO3 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 그 다음에 분획물을 수집하고, 감압하에 건조하여, 150 mg의 표제 화합물 (화합물 (5))을 끈적한 오일 형태로 수득하였다 (수율: 97%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 8H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 14
(S)-5,6-비스(니트로옥시 )헥실 2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7- 프로필 -4,5-디히드로-3H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-2- 일 )-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 카보네이트 (화합물 (6))
Figure pct00083
건조 DCM (2 ml) 중 실시예 13의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (200 mg, 0.29 mmol)의 용액에, DMAP (39 mg, 0.32 mmol) 및 6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트 (72 mg, 0.32 mmol)를 부가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 85:15 내지 20:80)로 정제하였다. 정제 후에, 디클로로메탄 및 NaHCO3 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 그 다음에 분획물을 수집하고, 감압하에 건조하여 150 mg의 원하는 생성물 (화합물 (6))을 끈적한 오일 형태로 수득하였다 (수율: 73.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.38 (dt, J = 6.2, 4.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 6H), 2.75 (m, 6H), 2.62 - 2.51 (m, 8H), 1.82 - 1.52 (m, 8H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 15
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (13))
Figure pct00084
단계 1: (S)-(1-(4-((3- 클로로 -4-메톡시벤질)아미노)-5-((피리미딘-2- 일메틸 ) 카바모일 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -2-일) 메틸 (4- 니트로페닐 ) 카보네이트
건조 DCM (10 ml) 중 아바나필 (500 mg, 1.033 mmol)의 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (416 mg, 2.066 mmol) 및 피리딘 (184 μL, 2.346 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하여, 1.02 g의 원하는 생성물 ((S)-(1-(4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-5-((피리미딘-2-일메틸) 카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일) 메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트)을 제공하였다.
단계 2: (S)-(1-(4-(3- 클로로 -4- 메톡시벤질아미노 )-5-(피리미딘-2- 일메틸 카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트
건조 DCM (20 ml) 중 (S)-(1-(4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-5-((피리미딘-2-일메틸)카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (1.02 g, 1.57 mmol)의 용액에, DMAP (211 mg, 1.73 mmol) 및 6-히드록시헥실 니트레이트 (282 mg, 1.73 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/iPrOH 100:0 내지 90:10)로 정제하였다. 그 다음에 분획물을 수집하고, 감압하에 건조하여 405 mg의 표제 화합물 (화합물 (13))을 끈적한 오일 형태로 수득하였다 (수율: 38%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 (m, 1H), 7.45 - 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 6H), 4.29 (m, 3H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.32 (t, 4H).
실시예 16
(S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-(2,3-비스(니트로옥시)프로폭시)프로파노에이트 디히드로클로라이드 (화합물 (1)-(2S) 디히드로클로라이드 염)
Figure pct00085
메탄올 (1.0 ml) 중 실시예 9에서 수득된 화합물 (1) (72 mg, 0.094 mmol)의 용액에, HCl 3M 메탄올성 용액 (63 uL, 0.188 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 Et2O로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조하여 68 mg의 표제 화합물 (화합물 (1)-(2S) 디히드로클로라이드 염)을 수득하였다 (수율: 86%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 2.60-2.49 (m, 14H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 17
((S)-1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 (S)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (14)-(5S) 이성질체)
Figure pct00086
건조 DCM (10 ml) 중 (실시예 15의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된) (S)-(1-(4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-5-((피리미딘-2-일메틸)카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일) 메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (758 mg, 1.167 mmol)의 용액에, DMAP (157 mg, 1.284 mmol) 및 (2S)-6-히드록시헥산-1,2-디일 디니트레이트 (288 mg, 1.284 mmol)를 부가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/iPrOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 다음에 역상 크로마토그래피 (H2O/CH3CN, 100:0 내지 0:100)로 정제하여, 334 mg의 원하는 생성물 (화합물 (14)-(5S) 이성질체)을 끈적한 고형물로서 수득하였다 (수율: 39%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 4H), 4.39 - 4.14 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).
실시예 18
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 6-(니트로옥시) 헥실카보네이트 2- 히드록시프로 판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (13) 시트레이트 염)
Figure pct00087
메탄올 (1.0 ml) 중 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (13)) (218 mg, 0.324 mmol)의 용액에, 시트르산 일수화물 (68 mg, 0.324 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 MTBE로 세척하였다. 고형물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 265 mg의 원하는 생성물 (화합물 (13) 시트레이트 염)을 수득하였다 (조질 수율: 94.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (m, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.64 - 4.43 (m, 6H), 4.29 (m, 3H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.81 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.33 (m, 4H).
실시예 19
2-{4-[4- 에톡시 -3-(1-메틸-7-옥소-3- 프로필 -6,7-디히드로-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘- 5- 일 )벤젠-1-설포닐]피페라진-1- 일 }에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (8b))
Figure pct00088
건조 DCM (5 ml) 중 로데나필 (400 mg, 0.793 mmol)의 용액에, DMAP (97 mg, 0.793 mmol), DCC (196 mg, 0.951 mmol) 및 6-(니트로옥시) 헥산산 (168 mg, 0.951 mmol)을 부가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.01% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 20:80)로 정제하였다. 정제 후에, 디클로로메탄 및 NaHCO3 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 150 mg의 원하는 생성물 (화합물 (8b))을 수득하였다 (수율: 69.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (bs, 4H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 5H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 20
(S)-2-(4-((4- 에톡시 -3-(1-메틸-7-옥소-3- 프로필 -6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5- 일 )페닐)설포닐)피페라진-1- 일 )에틸 (S)-5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (7b)-(5S)) 이성질체)
Figure pct00089
건조 DCM (5 ml) 중 로데나필 (400 mg, 0.793 mmol)의 용액에, DMAP (97 mg, 0.793 mmol), DCC (196 mg, 0.951 mmol) 및 (5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥산산 (226 mg, 0.951 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.01% 포름산을 갖는 H2O/CH3CN, 85:15 내지 10:90)로 정제하였다. 정제 후에, 디클로로메탄 및 NaHCO3 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 150 mg의 원하는 생성물 (화합물 (7b)-(5S)) 이성질체)을 수득하였다 (수율: 78.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), δ 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 (m, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 5H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (bs, 4H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.41 (m, 3H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.78 - 1.33 (m, 7H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 H).
실시예 21 - ( 비교예 ) - PDE5 억제제 니트레이트 에스테르
2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 니트레이트
Figure pct00090
미로데나필의 니트레이트 에스테르를 WO 2017/085056 (실시예 29)에 기재된 절차에 따라 미로데나필로부터 제조하였다: 미로데나필의 히드록실기를 먼저 알려진 방법 (PPh3/NBS)을 사용하여 해당하는 브로마이드로 전환시킨 다음에, 아세토니트릴 중 질산은으로 질산화하였다.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.71 (br s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.65, 2.49 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 5 H) 4.25 (t, J=6.45 Hz, 3 H) 3.11 (br s, 5 H) 2.72 (t, J=7.48 Hz, 4 H) 2.53 - 2.69 (m, 5 H) 2.00 - 2.09 (m, 3 H) 1.74 (sxt, J=7.39 Hz, 4 H) 1.48 (t, J=7.19 Hz, 5 H) 1.20 (t, J=7.33 Hz, 5 H) 1.00 (t, J=7.33 Hz, 5 H).
실시예 22
레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 안압 (IOP) 저하 효과
본 연구에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염 (실시예 9에 개시됨), NO-공여체 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 ((IIIg)-OH) 및 참조 PDE5 억제제 (미로데나필)의 안압 저하 효능을 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 평가하였다.
실험 절차
화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염 (0.48 μmoles/eye, 1.59% w/v, 30 μL), 미로데나필 (0.48 μmoles/eye, 1% w/v, 30 μL), NO-공여체 ((IIIg)-OH = 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산; 1.17 μmoles/eye, 1% w/v, 30 μL) 또는 비히클 (포스페이트 버퍼 pH 6, 크레모포 EL (cremophor EL) 5% w/v, DMSO 0.3% w/v, 벤잘코늄 클로라이드 0.02% w/v)을 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에 마스크 방식 (masked fashion)으로 투여하였다. 반대쪽 눈 (contralateral eye)은 처리되지 않았다.
안압은 안구 투약 전 (기준) 및 안구 투약 후 선택된 시점에서 뉴마토노미터 (pneumatonometer) (Model 30TM Reichert, Depew, NY, USA)를 사용하여 선택된 시점에서 측정하였다. 각 안압 측정 전에 프로파라카인 HCl (proparacaine HCl) 0.13%의 점안액 한 방울을 눈에 적용하였다.
결과
데이터는 n=13의 평균 ± SEM으로 보고된다. IOP 변화에 따른 효능 (E)은 하기 식을 사용하여 기준 및 비히클 값들에 대해 계산하였다:
(IOPdrug - IOPbasal drug) - (IOPveh - IOPbasal veh). 보고된 값은 최대 IOP 변화 (Emax) 및 투약 후 300분에서 검출된 IOP 저하 효과 (E300min)를 나타낸다.
결과는 본 발명의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 (화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염)가 화합물 (IIIg)-OH (NO-공여체) 및 미로데나필 (참조 PDE5 억제제)의 단일 투여에 대해 더 높은 최대 안압 저하 효과 (Emax) 및 더 긴 지속기간을 보여주는 것으로 나타났다. 참고로, NO-공여체 (IIIg-OH)는 본 발명의 화합물 ((1)-(2S) 시트레이트 염)보다 2.4배 더 많은 용량이 투여되었다.
표 1: 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 국소 투약 후에 IOP 저하 활성
화합물 투여된 양
(μmoles/eye)		 IOP 변화 (mmHg)
Emax / 투약 후 시간 E300min
(1)-(2S)-시트레이트 염 0.48 -7.0 ± 0.9 (60분) -5.3 ± 1.9
미로데나필 0.48 -5.0 ± 2.1 (180분) -3.4 ± 2.3
(IIIg)-OH 1.17 -6.0 ± 2.7 (180분) -2.8 ± 2.8
실시예 23
레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 안압 (IOP) 저하 효과
독립적 실험에서, 화학식 (II)의 화합물, 화합물 (9)-시트레이트 염 (실시예 5에 개시됨) 및 NO-공여체 6-(니트로옥시)헥산산) ((IIIa)-OH)의 안압 저하 효능을 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 평가하였다.
실험 절차
화합물 (9)-시트레이트 염 (0.79 μmole/eye, 2.2% w/v, 30 μL) 또는 NO-공여체 ((IIIa)-OH = 6-(니트로옥시) 헥산산; (0.79 μmole/eye, 0.47% w/v, 30μL) 또는 비히클 (포스페이트 버퍼 pH 6, 크레모포 EL 5% w/v, DMSO 0.3% w/v, 벤잘코늄 클로라이드 0.02% w/v)을 레이저 유도된 고안압증의 비-인간 영장류에게 투여하였다. 반대쪽 눈은 처리되지 않았다.
안압은 안구 투약 전 (기준) 및 안구 투약 후 선택된 시점에서 뉴마토노미터 (Model 30TM Reichert, Depew, NY, USA)를 사용하여 측정하였다. 각 안압 측정 전에 프로파라카인 HCl 0.13%의 점안액 한 방울을 눈에 적용하였다.
결과
IOP 변화에 따른 효능 (E)은 하기 식을 사용하여 기준 및 비히클 값들에 대해 계산하였다: (IOPdrug - IOPbasal drug) - (IOPveh - IOPbasal veh), 여기서 IOP 값은 투약 후 30, 60, 180, 300 및 480분에 수득하였다.
하기 표 2에 보고된 결과로부터, 본 발명의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 (화합물 (9)-시트레이트 염)는 더 높은 최대 안압 저하 효능 (60분에 -5.2±1.0 mmHg의 화합물 (IIIa)-OH의 Emax를, 480분에 -6.0±2.1의 화합물 (9)-시트레이트 염의 Emax와 비교) 및 더 긴 지속기간 (동일한 시점에서 -2.7±1.5 mmHg의 화합물 (IIIa)-OH의 E480을, -6.0±2.1 mmHg의 화합물 (9)-시트레이트 염의 E480과 비교)을 보여주는 것으로 나타났다.
표 2: 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 국소 투약 후에 IOP 저하 활성
화합물 투여된 양
(μmoles/eye)		 IOP 변화 (mmHg)
Emax / 투약 후 시간 E480
(9)-시트레이트 염 0.79 -6.0 ± 2.1
(480분)		 -6.0 ± 2.1
(IIIa)-OH 0.79 -5.2 ± 1.0
(60분)		 -2.7 ± 1.5
보고된 데이터는 화합물 6-(니트로옥시)헥산산 ((IIIa)-OH)의 경우 n = 8의 안구에서 각각 수행된 3개의 독립적 실험의 평균 ± SEM 및 화합물 (9)-시트레이트 염의 경우 n = 8의 안구에서 수행된 1개의 실험의 평균 ± SEM이다.
실시예 24
정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 안압 (IOP) 저하 효과
본 연구에서, 화합물 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 ((IIIg)-OH) (실시예 4에 개시됨)인 NO-공여체 및 참조 PDE5 억제제 (미로데나필)의 안압 저하 효능을 정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 평가하였다.
실험 절차
수컷 NZW (New Zealand white) 토끼에게 비히클 (포스페이트 버퍼 pH 6.0, 크레모포 EL 5% w/v, DMSO 0.3% w/v, 벤잘코늄 클로라이드 0.02% w/v), 0.63% w/v에 상응하는 0.5 μmoles/eye의 미로데나필 (50 μL 용량), 0.26% w/v에 상응하는 0.5 μmoles/eye의 화합물 (IIIg-OH) (50μL 용량)을 단독 또는 0.5μmoles/eye의 미로데나필 (50μL 용량)과 함께 국소로 투여하였다 (50μL).
안압은 안구 투약 전 (기준) 및 안구 투약 후 선택된 시점에서 뉴마토노미터 (Model 30TM Reichert, Depew, NY, USA)를 사용하여 결정하였다. 각 안압 측정 전에 노베시나 0.4% (NOVESINA 0.4%) (Thea Pharma로부터 구입)의 점안액 한 방울을 눈에 적용하였다.
결과
데이터는 n=6-9의 평균 ± SEM으로 표시된다. 안압 (IOP) 변화에 따른 효능 (E)은 하기 식을 사용하여 기준 및 비히클 값들에 대해 계산하였다:
(IOPdrug - IOPbasal drug) - (IOPveh - IOPbasal veh)
상기 IOP 값은 최대 효과 및 투약 후 300분에 수득하였다.
하기 표 3에 보고된 결과로부터, 미로데나필 (참조 PDE5 억제제)와 화합물 (3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 ((IIIg)-OH)의 병용 점적 (combined instillation)은 각 화합물의 단일 점적과 비교하여 안압 저하 효과의 향상을 보이지 않는 것으로 나타났다; 실제로 미로데나필의 효능 (Emax)은 미로데나필과 화합물 (IIIg)-OH의 병용 점적의 효능과 비슷하였다.
표 3: 정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 국소 투약 후에 IOP 저하 활성
화합물 투여된 양
(μmoles/eye)		 IOP 변화 (mmHg)
Emax / 투약 후 시간 E300min
미로데나필 0.5 -3.68 ± 0.89
120분		 -1.46 ± 0.79
(IIIg)-OH 0.5 -2.88 ± 0.36
30분		 -0.08 ± 0.23
미로데나필 +
(IIIg)-OH
(병용투여)		 0.5
각 화합물		 -3.20 ± 0.46
30분		 -0.19 ± 0.27
실시예 25
정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 안압 (IOP) 저하 효과
본 연구에서, 미로데나필의 NO-방출 유도체인 본 발명의 화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염 (실시예 9에 개시됨), 및 니트로옥시기 (ONO2)가 미로데나필 분자의 히드록실기에 직접 연결된 미로데나필 니트레이트 에스테르 (비교예 21에 개시된 PDE5-니트레이트 에스테르)의 안압 저하 효능을 정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 평가하였다.
실험 절차
수컷 NZW (New Zealand white) 토끼에게 비히클 (포스페이트 버퍼 pH 6.0, 크레모포 EL 5% w/v, DMSO 0.3% w/v, 벤잘코늄 클로라이드 0.02% w/v), 1% w/v에 상응하는 0.5 μmoles/eye의 (1)-(2S)-시트레이트 염 (50μL 용량), 0.6% w/v에 상응하는 0.5 μmoles/eye의 PDE5 니트레이트 에스테르 (50μL 용량)를 국소로 투여하였다 (50μL).
안압은 안구 투약 전 (기준) 및 안구 투약 후 선택된 시점에서 뉴마토노미터 (Model 30TM Reichert, Depew, NY, USA)를 사용하여 결정하였다. 각 안압 측정 전에 노베시나 0.4% (Thea Pharma로부터 구입)의 점안액 한 방울을 눈에 적용하였다.
결과
데이터는 n=6-9의 평균 ± SEM으로 표시된다. 안압 (IOP) 변화에 따른 효능 (E)은 하기 식와 같이 기준 및 비히클 값들에 대해 계산하였다:
(IOPdrug - IOPbasal drug) - (IOPveh - IOPbasal veh)
상기 IOP 값은 투약 후 30, 60 및 180분에 수득하였다.
하기 표 4에 보고된 결과로부터, 본 발명의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 (화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염)는 해당하는 PDE5 니트레이트 에스테르에 대해 더 높은 안압 저하 효능 (화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염의 Emax를 PDE5 니트레이트 에스테르의 해당하는 Emax와 비교) 및 더 긴 지속기간 (화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염의 180분에서의 IOP 변화를 PDE5 니트레이트 에스테르의 180분에서의 IOP 변화와 비교)을 보여주는 것으로 나타났다.
표 4: 정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 국소 투약 후에 IOP 저하 활성
화합물 IOP 변화 (mmHg)
Emax / 투약 후 시간 E180 min
(1)-(2S)-시트레이트 염 -3.8 ± 0.5 (60분) -1.8 ± 0.8
PDE5 니트레이트 에스테르 -2.6 ± 0.5 (60분) 0.3 ± 0.8
실시예 26
레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 안압 (IOP) 저하 효과
본 실험에서, 화학식 (II)의 화합물, 화합물 (9)-푸마레이트 (실시예 29에 개시됨)의 안압 저하 효능을 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 평가하였다.
실험 절차
화합물 (9)-푸마레이트 (2.0% w/v, 30 μL) 또는 비히클 (포스페이트 버퍼 pH 6, 크레모포 EL 5% w/v, DMSO 0.3% w/v, 벤잘코늄 클로라이드 0.02% w/v)을 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에게 투여하였다. 반대쪽 눈은 처리되지 않았다.
안압은 안구 투약 전 (기준) 및 안구 투약 후 선택된 시점에서 뉴마토노미터 (Model 30TM Reichert, Depew, NY, USA)를 사용하여 측정하였다. 각 안압 측정 전에 프로파라카인 HCl 0.13%의 점안액 한 방울을 눈에 적용하였다.
결과
IOP 변화에 따른 효능 (E)은 하기 식을 사용하여 기준 및 비히클 값들에 대해 계산하였다: (IOPdrug - IOPbasal drug) - (IOPveh - IOPbasal veh), 여기서 IOP 값은 투약 후 30, 60, 300, 480 및 1440분에 수득하였다.
하기 표 5에 보고된 결과로부터, 화합물 (9)-푸마레이트 염은 300분에 최대 안압-저하 효능, -4.1±2.7 mmHg의 Emax를 보여주는 것으로 나타났다. 더욱이, 화합물 (9)-푸마레이트 염의 IOP-저하 효과는 투약 후에 24시간 동안 지속되었고, 이때 IOP 변화는 여전히 -2.8±2.0 mmHg이었다.
표 5: 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 국소 투약 후에 IOP 저하 활성
화합물 IOP 변화 (mmHg)
30분 60분 300분 480분 1440분
(9)-푸마레이트 염 -4.0±1.3 -3.5±1.6 -4.1±2.7 -3.0±2.8 -2.8±2.0
보고된 데이터는 n=8의 안구에서 수행된 1개의 실험의 평균 ± SEM이다.
실시예 27
레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 안압 (IOP) 저하 효과
본 연구에서, 화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염 (실시예 9에 개시됨), NO-공여체 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 (화합물 (IIIg)-OH, 실시예 4에 개시됨), 참조 PDE5 억제제 (미로데나필) 및 미로데나필 및 NO-공여체 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산의 병용 투여의 안압 저하 효능을 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 평가하였다.
실험 절차
화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염 (1.0% w/v에 상응하는 0.31 μmoles/eye, 30 μL), 미로데나필 (0.63% w/v에 상응하는 0.31 μmole/eye, 30 μL), (IIIg)-OH (0.26% w/v에 상응하는 0.31 μmoles/eye, 30 μL), 미로데나필과 병용 투약된 (IIIg)-OH 또는 비히클 (포스페이트 버퍼 pH 6, 크레모포 EL 5% w/v, DMSO 0.3% w/v, 벤잘코늄 클로라이드 0.02% w/v)을 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에게 마스크 방식으로 투여하였다. 반대쪽 눈은 처리되지 않았다.
안압은 안구 투약 전 (기준) 및 안구 투약 후 선택된 시점에서 뉴마토노미터 (Model 30TM Reichert, Depew, NY, USA)를 사용하여 선택된 시점에서 측정하였다. 각 안압 측정 전에 프로파라카인 HCl 0.13%의 점안액 한 방울을 눈에 적용하였다.
결과
데이터는 n=13의 평균 ± SEM으로 보고된다. IOP 변화에 따른 효능 (E)은 하기 식을 사용하여 기준 및 비히클 값들에 대해 계산하였다: (IOPdrug - IOPbasal drug) - (IOPveh - IOPbasal veh). 보고된 값은 최대 IOP 변화 (Emax) 및 투약 후 300분에서 검출된 IOP 저하 효과 (E300min)를 나타낸다.
하기 표 6에 보고된 결과로부터, 본 발명의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 (화합물 (1)-(2S)-시트레이트 염)는 대부분의 분석된 시점에서 등몰 용량의 NO-공여체 ((IIIg)-OH), 미로데나필 또는 미로데나필과 NO-공여체의 조합에 비해 더 높은 안압 저하 효과를 보여주는 것으로 나타났다.
표 6: 레이저-유도된 고안압증의 비-인간 영장류에서 국소 투약 후에 IOP 저하 활성
화합물 용량
(μmoles/eye)		 IOP 변화 (mmHg)
30분 60분 180분 300분 1440분
(1)-(2S)-
시트레이트 염		 0.31 -4.0±0.9 -5.3±1.0 -4.9±1.5 -4.4±0.9 -2.6±1.3
미로데나필 0.31 -2.2±1.4 -4.1±1.5 -3.8±1.0 -2.2±1.1 -1.0±1.1
(IIIg)-OH 0.31 -1.2±0.7 -3.9±1.5 -2.4±1.4 -3.9±1.6 -3.2±1.6
미로데나필 + (IIIg)-OH 0.31
(각 화합물)		 -2.2±0.9 -3.0±1.0 -2.9±1.2 -2.1±0.8 -0.6±0.9
실시예 28
(S)-2-(4-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸-(S)-3-(2,3-비스(니트로옥시) 프로폭시)프로파노에이트 (화합물 (15), (S) 이성질체)
Figure pct00091
건조 DCM (5 ml) 중 로데나필 (400 mg, 0.794 mmol) 및 4-니트로페닐 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로파노에이트 (실시예 4 참조) (226 mg, 0.951 mmol)의 용액에, DMAP (97 mg, 0.794 mmol)를 부가하였다.
혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한 다음에,이를 DCM 및 물로 희석하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.01% FA를 갖는 H2O/CH3CN, 80:20 내지 20:80)로 정제하였다. 정제 후에, 디클로로메탄 및 NaHCO3 포화 용액을 잔류물에 부가하였다. 2개의 상으로 분리되고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 170 mg의 원하는 생성물 ((화합물 (15), (S) 이성질체)을 수득하였다 (수율: 30.0%).
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 12.19 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 4H), 2.89 (bs, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.55 (m, 8H), 1.74 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 29
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 푸마레이트 (화합물 (9) 푸마레이트 염)
Figure pct00092
메탄올 (1.5 ml) 중 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 (9) (100 mg, 0.155 mmol)의 용액에, 푸마르산 (18 mg, 0.155 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 MTBE로 세척하였다. 상기 고형물을 여과하고, 감압하에 건조하여 103 mg의 (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 푸마레이트 (화합물 (9) 푸마레이트, 수율: 87%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (m, 2H), 9.17 (m, 1H), 8.76 (m, 3H), 8.54 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.52 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
실시예 30
(S)-(1-(4-(3- 클로로 -4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2- 일 )피롤리딘-2- 일 )메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 말레에이트 (화합물 (9) 말레에이트 염)
Figure pct00093
메탄올 (1.5 ml) 중 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 (9) (100 mg, 0.155 mmol)의 용액에, 말레산 (18 mg, 0.155 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에 농축하고, 고형물을 MTBE로 세척하였다. 상기 고형물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 113 mg의 (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메 톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 2-말레에이트 (화합물 (9) 말레에이트, 수율: 96%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (m, 3H), 9.18 (m, 1H), 8.77 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.55 (m, 6H), 4.20 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.32 (m, 2H).
실시예 31
정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 안압 (IOP) 저하 효과
본 연구에서, 본 발명의 화합물 (12)-(2S)-시트레이트 염 (실시예 8에 개시됨)의 안압 저하 효능을 정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 평가하였다.
실험 절차
수컷 NZW (New Zealand white) 토끼에게 비히클 (포스페이트 버퍼 pH 6.0, 크레모포 EL 5% w/v, DMSO 0.3% w/v, 벤잘코늄 클로라이드 0.02% w/v) 또는 (12)-(2S)-시트레이트 염을 1%의 농도로 국소로 투여하였다 (50 μL).
안압은 안구 투약 전 (기준) 및 안구 투약 후 선택된 시점에서 뉴마토노미터 (Model 30TM Reichert, Depew, NY, USA)를 사용하여 결정하였다. 각 안압 측정 전에 노베시나 0.4% (Thea Pharma로부터 구입)의 점안액 한 방울을 눈에 적용하였다.
결과
데이터는 n=9의 평균±SEM으로 표시된다. 안압 (IOP) 변화에 따른 효능 (E)은 하기와 같이 기준 및 비히클 값들에 대해 계산하였다: (IOPdrug - IOPbasal drug) - (IOPveh - IOPbasal veh). 상기 IOP 값은 투약 후 30, 60 및 120분에 수득하였다.
하기 표 7에 보고된 결과로부터, 본 발명의 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 (화합물 (12)-(2S)-시트레이트 염)는 투약 후 여러 시점에서 IOP를 효과적으로 저하시키는 것으로 나타났다.
표 7: 정상 안압의 New Zealand white 토끼에서 국소 투약 후에 IOP 저하 활성
화합물 IOP 변화 (mmHg)
30분 60분 120분
(12)-(2S)-시트레이트 염 -5.6 ± 0.9 -3.9 ± 1.0 -2.4 ± 0.8

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00094

    상기에서:
    R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 (nitric oxide releasing molecule) 잔기이고:
    R1 =
    Figure pct00095

    여기서:
    y는 1 또는 0이고;
    p는 1 또는 0이며;
    q는 1 또는 0이고;
    m은 1 내지 10 범위의 정수이고; 바람직하게는 m은 1 내지 6이며;
    n은 1 내지 6 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
    R2는 에틸 또는 n-프로필이며;
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    단 화학식 (I)에서 R2가 에틸인 경우, R3은 메틸이고, 또는 R2가 n-프로필인 경우, R3은 에틸이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 y는 0인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00096
    .
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 y는 1인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00097
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 n-프로필이고, R3은 에틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 에틸이고, R3은 메틸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 염:
    Figure pct00098

    상기에서:
    R1은 하기 화학식을 갖는 산화질소 방출 분자 잔기이고:
    R1 =
    Figure pct00099

    여기서:
    y는 1 또는 0이고;
    p는 1 또는 0이며;
    q는 1 또는 0이고;
    m은 1 내지 10 범위의 정수이며;
    n은 1 내지 6 범위의 정수이고;
    R2는 에틸 또는 n-프로필이며;
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    단 R2가 에틸인 경우, R3은 메틸이고; R2가 n-프로필인 경우, R3은 에틸이며;
    단 R2가 에틸이고, R3이 메틸이며, y가 0이고, p 및 q가 0인 경우, m은 2가 아니다.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 R1은 하기 화학식 (IIIa)-(IIIh)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물:
    Figure pct00100
    .
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 R1은 하기 화학식 (IVa)-(IVh)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물:
    Figure pct00101
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 R2는 에틸이고 R3은 메틸이거나, 또는 R2는 n-프로필이고 R3은 에틸인 화학식 (Ib)의 화합물.
  12. 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 R2는 에틸이고, R3은 메틸인 화학식 (Ib)의 화합물.
  13. 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 R2는 n-프로필이고, R3은 에틸인 화학식 (Ib)의 화합물.
  14. 청구항 8에 있어서, 상기 y는 1인 화학식 (Ib)의 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    - 2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-(2,3-비스(니트로옥시)프로폭시)프로파노에이트 (화합물 (1));
    - 2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 2-(2-(니트로옥시)에톡시)아세테이트 (화합물 (2));
    - 2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (3));
    - 2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (4));
    - 2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (5));
    - 2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (6));
    - 2-{4-[4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (7))
    - 2-{4-[4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (8)).
  16. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (9));
    - [(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (10));
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-(니트로옥시)에톡시)아세테이트 (화합물 (11));
    - [(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 3-[2,3-비스(니트로옥시)프로폭시] 프로파노에이트 (화합물 (12));
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥실카보네이트 (화합물 (13));
    - ((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 5,6-비스(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (14)).
  17. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물:
    - [(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 (5S)-5,6-비스(니트로옥시) 헥사노에이트 (화합물 (10)-(5S));
    - [(2S)-1-(4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5-{[(피리미딘-2-일) 메틸]카바모일}피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일]메틸 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시) 프로폭시] 프로파노에이트 (화합물 (12)-(2S));
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (9)-시트레이트 염);
    - ((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸 카바모일)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 (5S)-5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (10)-(5S) 시트레이트 염);
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-(니트로옥시)에톡시)아세테이트 2-히드록시 프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (11) 시트레이트 염);
    - ((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 3-((S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시)프로파노에이트 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (12)-(2S) 시트레이트 염);
    - (S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-[2,3-비스-(니트로옥시)프로폭시)]프로파노에이트 시트레이트 (화합물 (1)-(2S) 시트레이트 염);
    - 2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 시트레이트 (화합물 (4) 시트레이트 염);
    - 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실산 2-{4-[3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 [2-(니트로옥시)에톡시]아세테이트 (화합물 (2) 시트레이트 염);
    - (S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 시트레이트 (화합물 (3)-(5S) 시트레이트 염);
    - (S)-2-(4-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐설포닐)피페라진-1-일)에틸 3-(2,3-비스(니트로옥시)프로폭시) 프로파노에이트 디히드로클로라이드 (화합물 (1)-(2S) HCl 염);
    - ((S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 (S)-5,6-비스(니트로옥시)헥실 카보네이트 (화합물 (14)-(5S));
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥실카보네이트 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트 (화합물 (13) 시트레이트 염);
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 푸마레이트 (화합물 (9) 푸마레이트 염);
    - (S)-(1-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(피리미딘-2-일메틸카바모일) 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 말레에이트 (화합물 (9) 말레에이트 염).
  18. 청구항 8에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물:
    - 2-{4-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 5,6-비스(니트로옥시) 헥사노에이트 (화합물 (7b));
    - (S)-2-(4-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸 (S)-5,6-비스(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (7b)-(5S));
    - 2-{4-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 6-(니트로옥시)헥사노에이트 (화합물 (8b));
    - 2-{4-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)벤젠-1-설포닐]피페라진-1-일}에틸 3-[2,3-비스(니트로옥시) 프로폭시]프로파노에이트 (화합물 15);
    - (S)-2-(4-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)페닐)설포닐)피페라진-1-일)에틸-(S)-3-(2,3-비스(니트로옥시) 프로폭시)프로파노에이트 (화합물 (15), (S) 이성질체).
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 의약 (medicament)으로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 안압 증가와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (Ib) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 고안압증 (ocular hypertension), 녹내장 (glaucoma), 개방각 녹내장 (open-angle glaucoma), 정상-안압 녹내장 (normal-tension glaucoma), 색소 녹내장 (pigmentary glaucoma), 의사박리성 녹내장 (pseudoexfoliative glaucoma) 및 약물 유발 녹내장 (drug induced glaucoma)으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 (Ib) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 미숙아 망막병증 (retinopathy of prematurity), 망막정맥폐쇄 (retinal vein occlusion) 또는 당뇨황반부종 (diabetic macular edema)을 포함하는 망막병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (Ib) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 비히클을 포함하는 안과용 약학적 조성물.
  24. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 하기 약물 부류로부터 선택되는 적어도 다른 활성제를 포함하는 조성물: 베타-아드레날린 길항제 (beta-adrenergic antagonists), 프로스타글란딘 유사체 (prostaglandin analogues), 아드레날린 효능제 (adrenergic agonists), 탄산 탈수효소 억제제 (carbonic anhydrase inhibitors), 콜린 효능제 (cholinergic agonists), 스테로이드 (steroids), 콜린에스테라제 억제제 (cholinesterase inhibitors), 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화제 (soluble guanylate cyclase activators), Rho-키나제 억제제 (Rho-kinase inhibitors) 또는 시나시구아트 (cinaciguat).
  25. 청구항 24에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 제형 (dosage form) 및 하기 약물 부류로부터 선택되는 다른 활성제를 포함하는 제형을 포함하는 키트 형태인 조성물: 베타-아드레날린 길항제, 프로스타글란딘 유사체, 아드레날린 효능제, 탄산 탈수효소 억제제, 콜린 효능제, 스테로이드, 콜린에스테라제 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화제, Rho-키나제 억제제 또는 시나시구아트.
  26. 안압 상승, 고안압증 또는 안압 상승과 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한, 화합물 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산.
  27. 안압 상승, 고안압증 또는 안압 상승과 관련된 병태 또는 망막병증의 치료에 사용하기 위한, 화합물 6-(니트로옥시)헥산산.
  28. 미숙아 망막병증, 망막정맥폐쇄 또는 당뇨황반부종을 포함하는 망막병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화합물 3-[(2S)-2,3-비스(니트로옥시)프로폭시]프로판산 또는 6-(니트로옥시)헥산산.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115038449A (zh) * 2020-02-05 2022-09-09 尼科斯股份有限公司 用于治疗青光眼和眼高压的组合物
CN111217834B (zh) * 2020-02-21 2021-10-26 维眸生物科技（上海）有限公司 Rock激酶抑制剂的硝基氧衍生物
CN113767104B (zh) * 2020-07-30 2023-08-22 百放英库医药科技(北京)有限公司 双功能化合物及其使用方法
WO2022022669A1 (en) * 2020-07-30 2022-02-03 Biofront Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. Dual-functional compounds and methods of use
WO2022090379A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Nicox S.A. No-pde5 inhibitor for use in treating dry age-related macular degeneration, geographic atrophy and glaucoma-associated neurodegeneration
US20220153746A1 (en) * 2020-11-09 2022-05-19 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen oxide-donating pde-5 and/or pde-6 inhibitor compounds, and uses thereof
WO2023005180A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Biofront Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. Dual-functional compounds and methods of use
WO2023099638A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Nicox Sa Ophthalmic pharmaceutical compositions containing a nitric oxide-releasing phosphodiesterase 5 inhibitor and method for the preparation thereof
EP4233867A1 (en) 2022-02-24 2023-08-30 Nicox SA Pde5 inhibitor for use in the treatment of anterior ischemic optic neuropathy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60149521A (ja) 1984-01-18 1985-08-07 Eisai Co Ltd 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤
US4975428A (en) 1988-05-31 1990-12-04 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
KR100358083B1 (ko) 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
US20020168424A1 (en) * 2002-07-31 2002-11-14 Dr. Mohsen Shahinpoor Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for glaucoma
WO2008075152A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. 1- [4- (sulfonyl) -phenyl] -5- (benzyl) -ih-i, 2, 4-triazol derivatives as inhibitors of carbonic anhydrase for treating glaucoma or ocular hypertension
US7993616B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 C-Quest Technologies LLC Methods and devices for reducing hazardous air pollutants
US8003811B2 (en) 2008-02-07 2011-08-23 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
CN102498088A (zh) * 2009-09-15 2012-06-13 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 硝基氧基酯及其制备和用途
JP6405312B2 (ja) 2012-10-23 2018-10-17 ニコックス サイエンス アイルランド 眼科用のキノン系一酸化窒素供与化合物
EP2826491A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-21 Nicox Science Ireland Ophthalmic compositions containing a nitric oxide donor
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
ES2632808T3 (es) 2014-09-04 2017-09-15 Nicox Science Ireland Compuestos de carnosina donadores de óxido nítrico
WO2016079142A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Nicox S.A. Combinations of prostaglandins and nitric oxide donors
WO2016156104A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Nicox S.A. Nitric oxide donating derivatives of latanoprost free acid
WO2016155906A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Nicox S.A. Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol
EP3088388A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-02 NicOx S.A. Nitric oxide donating derivatives of prostaglandins
KR20180081535A (ko) * 2015-11-16 2018-07-16 토파두르 파마 아게 포스포디에스테라제 억제제로서 2-페닐-3,4-디하이드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지논 유도체 및 이의 용도

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