ES2632808T3

ES2632808T3 - Compuestos de carnosina donadores de óxido nítrico

Info

Publication number: ES2632808T3
Application number: ES14183478.8T
Authority: ES
Inventors: Nicoletta Almirante; Laura Storoni; Elena Bastia; Stefania Brambilla; Sergio Romeo
Original assignee: Nicox Science Ireland Ltd
Current assignee: Nicox Science Ireland Ltd
Priority date: 2014-09-04
Filing date: 2014-09-04
Publication date: 2017-09-15
Anticipated expiration: 2034-09-04
Also published as: JP6616403B2; EP2993172A1; JP2017525735A; WO2016034619A1; US10093696B2; CN106795122A; CA2959795C; EP2993172B1; CA2959795A1; US20170291920A1; CN106795122B

Abstract

Un análogo de carnosina de fórmula (I) o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que R es: 1) -(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2 2) -(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2 en las que: Y es O, NH o un enlace simple covalente; n es un número entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 4; con la condición de que en la fórmula 2) cuando Y es O o NH, entonces n no es 1; n1 es un número entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 4; p es 0 o 1; X es O, NH o S; R1 es OH, -OR2, -NH2, -NHR2, en las que R2 es alquilo (C1-C10) lineal o ramificado.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Compuestos de carnosina donadores de oxido ntrico

La presente invention se refiere a analogos de carnosina donadores de oxido nftrico de formula (I) para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de glaucoma e hipertension ocular.

La presente invencion se refiere tambien a combinaciones que comprenden los compuestos donadores de oxido nftrico de formula (I) y uno o mas ingredientes activos adicionales para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de glaucoma e hipertension ocular.

El glaucoma que incluye el glaucoma normotensivo e hipertensivo, es una enfermedad del ojo caracterizada por una perdida progresiva del campo visual debido a un dano irreversible del nervio optico hasta el punto en que, si no se trata, puede resultar en ceguera total. El glaucoma hipertensivo ocurre cuando un desequilibrio en la production y el drenaje de fluido en el ojo (humor acuoso) aumenta la presion del ojo a niveles insalubres.

Por el contrario, el glaucoma normotensivo ocurre a pesar de que la presion intraocular se mantiene en niveles razonablemente bajos.

En base a su etiologfa, el glaucoma hipertensivo se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congenito) puede ser de angulo abierto o agudo o de cierre de angulo cronico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveftis, tumor intraocular o catarata extendida.

Todavfa no se conocen las causas del glaucoma primario. El incremento de la tension intraocular es debido a la obstruction del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de angulo abierto cronico, la camara anterior y sus estructuras anatomicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso esta impedido. En el glaucoma de cierre angular agudo o cronico, la camara anterior es poco profunda, el angulo de filtration esta estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatation de la pupila puede empujar la rafz del iris hacia adelante contra el angulo, y puede producir bloqueo pupilar y precipitar de esta manera un ataque agudo. Los ojos con angulos de camara anterior estrechos tienen predisposition a ataques de glaucoma de angulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario es causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la camara posterior a la camara anterior y posteriormente, al canal de Schlemm. Las causas comunes del glaucoma secundario son tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusion de la vena central de la retina, traumatismo ocular, procedimientos operativos y hemorragia intraocular.

El glaucoma normotensivo es una neuropatfa optica progresiva cronica que resulta en cambios tfpicos de la cabeza del nervio optico, defectos de la capa de fibra nerviosa de la retina y defectos caractensticos del campo visual. Ademas, el angulo de la camara es abierto y los valores PIO estan dentro de los ftmites estadfsticos normales (inferiores a 22 mmHg) (Lee et al., 1998, para un compendio, vease Hoyng y Kitazawa 2002). Existe evidencia de que el tratamiento del glaucoma normotensivo mediante la disminucion del PIO puede ralentizar el proceso glaucomatoso. Se necesita una reduction de al menos el 30% del PIO para inducir una alteration favorable en esta enfermedad.

La presion intraocular elevada (hipertension ocular) es una complication postquirurgica comun despues de una cirugfa ocular, tal como una vitrectoirna pars plana, una cirugfa vftreo-retinal, una cirugfa de desprendimiento de retina, fotocoagulacion panretiniana.

Ademas, otras causas comunes de presion intraocular elevada son la inflamacion intraocular, el bloqueo pupilar y los tratamientos con esteroides. En particular, las inyecciones intravftreas de triamcinolona estan asociadas con elevation de la presion intraocular.

Las terapias farmacologicas que han demostrado ser eficaces para el tratamiento del glaucoma y la reduccion de la presion intraocular incluyen tanto agentes que disminuyen la produccion de humor acuoso como agentes que aumentan la facilidad de salida, tales como betabloqueantes, alfa-agonistas, agentes colinergicos, inhibidores de anhidrasa carbonica o analogos de prostaglandina.

Sin embargo, los enfoques antihipertensivos oculares farmacologicos han exhibido diversos efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, los betabloqueantes topicos muestran efectos secundarios pulmonares serios, depresion, fatiga, confusion, impotencia, perdida de cabello, insuficiencia cardfaca y bradicardia.

Los alfa-agonistas topicos tienen una incidencia bastante alta de reacciones alergicas o toxicas; los agentes colinergicos topicos (mioticos) pueden causar efectos secundarios visuales.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Los efectos secundarios asociados con los inhibidores de anhidrasa carbonica oral incluyen fatiga, anorexia, depresion, parestesias y anomaftas electrolfticas en el suero (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Decimoseptima Edicion, M. H. Beers y R. Berkow Editors, Sec. 8, Ch. 100).

Por ultimo, los analogos topicos de prostaglandina (bimatoprost, latanoprost, travoprost, tafluprost y unoprostona) usados en el tratamiento del glaucoma pueden producir efectos secundarios oculares, tales como incremento de la pigmentacion del iris, irritacion ocular, hiperemia conjuntival, iritis, uveftis y edema macular (Martindale, trigesima tercera edicion, p. 1445).

Se sabe que en el ojo, el oxido nftrico (NO) desempena un papel importante en ciertos procesos fisiologicos, por ejemplo, regulation de la dinamica del humor acuoso, tono vascular, neurotransmision retiniana, muerte de celulas ganglionares retinianas por apoptosis, fototransduccion y respuestas inmunologicas oculares, sin embargo, la sobreproduccion de NO esta implicada en diversas enfermedades del ojo. Takahata K et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Abr; 44(4): 1760-6. Kashiwagi K et al. Curr Eye Res. 2001 Oct; 23(4):233-9.

La patente US 4.590.207 divulga una solution oftalmica que contiene mononitrato de isosorbida como un ingrediente activo para tratar y/o prevenir la hipertension intraocular y el glaucoma.

La solicitud de patente US 2002/0168424 divulga el uso de una mezcla de un donador de oxido nftrico (NO) tal como nitrovasodilatadores como minoxidil, nitroglicerina, L-arginina, dinitrato de isosorbida o nitroprusiato, y un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) espedfica de 3',5'-monofosfato de guanosina dclico (cGMP) tal como citrato de sildenafil para tratar el glaucoma o la hipertension ocular. Segun las combinaciones divulgadas, promueve la relajacion vascular sistemica, el flujo sangrnneo mejorado al nervio optico, la dilatation de la malla trabecular, el canal de Schlemm y los tejidos del canal de flujo de salida uveoscleral, el drenaje del humor acuoso mejorado y, de esta manera, una reduction de la presion intraocular (IOP) en el ojo de un mairftfero.

El documento WO 95/10294 divulga que la N-acetilcarnosina es un pro-farmaco para la L-carnosina, y propone un medicamento topico que contiene N-acetilcarnosina util en la prevention y la terapia de la catarata.

El documento US 2011/0245177 divulga el uso de composiciones oftalmicas que contienen N-acetilcarnosina en combination con un compuesto de celulosa para tratar enfermedades oculares. En particular, el documento US 2011/0245177 presenta los resultados de un estudio clmico que muestra que hay una tendencia a la mejora de la sensibilidad al deslumbramiento en pacientes adultos tras la aplicacion topica de una formulation que contiene N- acetilcarnosina y carboximetilcelulosa.

Gasco A. y col., (European Journal of Medicinal Chemistry, 54 (2012) 103-112) divulga una clase de derivados de amida de carnosina que contienen subestructuras donadoras de NO. El documento divulga las actividades antioxidantes y vasodilatadoras de estos compuestos y sugiere su uso como herramientas potenciales para el tratamiento de enfermedades vasculares y neurodegenerativas cronicas en las que se reduce la biodisponibilidad de NO.

El documento WO2000/061537 divulga derivados de farmacos que contienen una estructura de carnosina donadora de NO. Estos compuestos tienen propiedades antioxidantes y pueden usarse para tratar patologfas asociadas con el estres oxidativo y/o la disfuncion endotelial.

El documento WO2008/095841 divulga derivados nitrooxi de aminoacidos como donadores de NO para el tratamiento de diversas enfermedades. No se presentan datos farmacologicos.

Sin embargo, las terapias indicadas anteriormente para el glaucoma y la hipertension ocular estan lejos de ser satisfactorias en virtud de la potencia del efecto hipotensivo ocular y la duration de la action y actualmente no hay farmacos basados en donadores de oxido nftrico aprobados para el tratamiento del glaucoma o la hipertension ocular.

Por lo tanto, todavfa existe una necesidad no satisfecha de compuestos que son capaces de tratar eficazmente el glaucoma y la hipertension ocular.

Por lo tanto, el problema tecnico subyacente a la presente invention es el de proporcionar agentes terapeuticos eficaces para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo e hipertension ocular.

Ahora, se ha encontrado que los analogos de carnosina donadores de oxido nftrico de la presente invencion son altamente efectivos en la reduccion de la presion intraocular.

La presente invencion proporciona donadores de oxido nftrico que tienen una gran eficacia en la reduccion de la presion intraocular y mejores propiedades farmacologicas que los donadores de oxido nftrico descritos en la tecnica.

La presente invencion se refiere a analogos de carnosina de formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo:

5

10

15

20

25

30

35

imagen1

en la que R es:

1)

-(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

2)

-(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en las que:

Y es O, NH o un enlace covalente sencillo, preferentemente Y es un enlace covalente simple;

N es un numero entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 4; con la condicion de que en la formula 2) cuando Y es O o NH, entonces n no es 1;

n1 es un numero entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 4;

P es 0 o 1;

X es O, NH o S, preferentemente O;

R1 es OH, -OR2, -NH2, -NHR2, en las que R2 es alquilo (C1-C10) lineal o ramificado, preferentemente R1 es OH, o - OR2, en la que R2 es alquilo (C1-C4) lineal, preferentemente -CH3.

La carnosina es el dipeptido beta-alanina-histidina que contiene el aminoacido opticamente activo, la histidina, por lo tanto, la carnosina existe como L-carnosina (beta-alanil-L-histidina) y D-carnosina (beta-alanil-D-histidina).

imagen2

Por consiguiente, la formula (I) pretende abarcar los analogos de L-carnosina (beta-alanil-L-histidina) y de D-carnosina (beta-alanil-D-histidina).

Los analogos de carnosina preferentes de formula (I) proporcionados por la presente invencion son derivados de L- carnosina y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

La presente invencion proporciona las sales de aquellos compuestos de formula (I) que tienen grupos formadores de sal, especialmente las sales de los compuestos que tienen un grupo carboxflico o un atomo de nitrogeno basico. Las sales son especialmente sales fisiologicamente tolerables, por ejemplo sales de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos (por ejemplo sales de sodio, potasio, litio, calcio y magnesio), sales de amonio y sales con una amina o aminoacido organico apropiado (por ejemplo, arginina, sales de procama), y las sales de adicion de acido formadas con acidos

5

10

15

20

25

30

organicos o inorganicos adecuados, por ejemplo acido clortndrico, acido sulfurico, acidos organicos carboxflicos y sulfonicos (por ejemplo, acido acetico, trifluoroacetico, p-toluenosulfonico).

La presente invencion abarca todos los posibles estereoisomeros, as^ como sus mezclas racemicas u opticamente activas.

Un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado es preferentemente un grupo alquilo C1-C4, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o tert-butilo, en particular metilo o etilo.

Una realizacion de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R, n, n1, p y R1 son tal como se han definido anteriormente, Y es un enlace simple covalente y X es O.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R, n, n1, p y X son tal como se han definido anteriormente, Y es un enlace simple covalente y R1 Es OH.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R, n, n1, p y X son tal como se han definido anteriormente, Y es un enlace simple covalente y R1 es -OCH3.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R es -(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2 en la que

Y es un enlace simple covalente, n, n1, p son tal como se han definido anteriormente,

R1 es OH.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R es -(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2 en la que

Y es un enlace simple covalente, X es O, n, n1, p son tal como se han definido anteriormente,

R1 es OH.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R es 1) -(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2 en la que

R1 es -OCH3.

Los compuestos preferentes de formula (I) de la presente invencion se seleccionan de entre el grupo que consiste en:

imagen3

5

10

15

20

25

30

35

imagen4

La presente invencion se refiere tambien a compuestos de formula (I) o estereoisomeros de los mismos para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo e hipertension ocular.

La hipertension ocular incluye condiciones de alta presion intraocular resultantes de edema orbital, inflamacion intraocular, bloqueo pupilar y tratamientos con esteroides y complicaciones despues de una cirugfa ocular.

La presente invencion se refiere tambien a composiciones que comprenden un donador de oxido nitrico de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en combinacion con uno o mas ingredientes activos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en un agonista alfa adrenergico, un bloqueador beta, un inhibidor de anhidrasa carbonica, analogos de prostaglandina, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, farmacos antiinflamatorios esteroideos.

Los ejemplos de agonistas alfa adrenergicos adecuados son brimonidina, apraclonidina, clonidina.

5

10

15

20

25

30

35

40

Los ejemplos de bloqueadores beta adecuados son timolol, carteolol, betaxolol, levobunolol.

Los ejemplos de inhibidores de anhidrasa carbonica adecuados son dorzolamida, acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida, diclorfenamida, metazolamida.

Los ejemplos de analogos de prostaglandina adecuados son bimatoprost, latanoprost, travoprost, unoprostona y tafluprost.

Los ejemplos de farmacos antiinflamatorios no esteroideos son bromfenac, flurbiprofeno, naproxeno, ketoprofeno.

Los ejemplos de farmacos antiinflamatorios esteroideos son dexametasona, acetonida de fluocinolona, fluocinolona, acetonida de triamcinolona, triamcinolona, budesonida, prednisolona.

Otra realizacion de la presente invencion son las composiciones definidas anteriormente para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo e hipertension ocular.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica para administracion topica, periocular o intraocular que comprende al menos un donador de oxido nitrico de formula (I) y al menos un componente oftalmicamente aceptable y/o un vefnculo oftalmicamente aceptable.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica para administracion topica, periocular o intraocular que comprende al menos un donador de oxido nitrico de formula (I) uno o mas ingredientes activos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en un agonista alfa adrenergico, un bloqueador beta, un inhibidor de anhidrasa carbonica, analogos de prostaglandina, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, farmacos antiinflamatorios esteroideos y al menos un componente oftalmicamente aceptable y/o un vefnculo oftalmicamente aceptable.

Los ejemplos de formulaciones adaptadas para administracion topica al ojo incluyen, pero no se limitan a, gotas oculares, unguento para ojos y gel oftalmico.

La via de administracion preferente de los compuestos y las composiciones de la presente invencion es topica.

Un componente "oftalmicamente aceptable" se refiere a un componente que no causara ningun dano ocular ni molestia ocular significativa en la concentracion prevista y durante el tiempo de uso previsto. Los solubilizantes y estabilizantes debenan ser no reactivos. Un vefnculo "oftalmicamente aceptable" se refiere a cualquier sustancia o combinacion de sustancias que no son reactivas con los compuestos y que son adecuadas para la administracion a un paciente.

Los donadores de oxido nitrico de la presente invencion estaran contenidos generalmente en las formulaciones topicas, perioculares o intraoculares contempladas en la presente memoria en una cantidad de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 10,0% peso/volumen. Las concentraciones preferentes estaran comprendidas entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5,0% p/v.

Smtesis general

A) Compuesto de formula (I) en la que Ri es -O2, -NH2, -NHR2

Los compuestos de formula (I) tal como se han definido anteriormente, en la que Ri es -O2, -NH2, -NHR2, R2 es tal como se ha definido anteriormente, R es tal como se ha definido anteriormente, Y es un enlace covalente simple, X es O S, n, ni y p son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II), en la que Ri es tal como se ha definido anteriormente:

imagen5

5

10

15

20

25

30

35

40

con un compuesto de formula (Mia,b),

(Ilia) HOOC -(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

(IIIb) HOOC -(CH2)n-X-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en las que n, ni, X y p son tal como se han definido anteriormente, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, EDC, HBTU, HATU, y una cantidad catalftica de DMAP o Sc(OTf)3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2, a una temperature comprendida entre -80°C y 60°C tal como se representa en el Esquema 1; o de manera alternativa

ii) con un compuesto de formula (IVa,b):

(IVa) Za-OC -(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

(IVb) Za-OC -(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en las que n, ni, p y X son tal como se han definido anteriormente y Za es un grupo activante seleccionado de entre N3, F, Cl, Br, o un grupo de formula (Zai) o (Za2),

imagen6

preferentemente Za es Cl o (Zai), en presencia de una base tal como DMAP, piridina o trietilamina o K2CO3, Cs2CO3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2, a una temperatura comprendida entre -80°C y 60°C tal como se representa en el Esquema 1:

imagen7

Los compuestos de formula (II) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos a partir de carnosina.

Los compuestos de formula (IIIa,b) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos tales como por ejemplo a partir de los alcoholes correspondientes de formula (Va,b), en la que n, ni, p y X son tal como se han definido anteriormente, mediante oxidacion con agentes conocidos tales como TEMPO.

(Va) HO-CH2 -(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

(Vb) HO-CH2 -(CH2)n-X-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

Los compuestos de formula (IVa,b) pueden prepararse a partir de compuestos de formula (IIIa,b) mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica. De manera alternativa, los compuestos de formula (IVa,b) en la que Za es un grupo de formula (Zai) o (Z2) y p es 0, pueden prepararse mediante la nitracion de los correspondientes compuestos de formula (VIa,b):

(VIa)

Za-OC -(CH2)n-CH2-Hal 8

5

10

15

20

25

30

35

40

(VIb) Za-OC -(CH2)n-X-(CH2)ni-CH2-Hal

en las que Za es un grupo de formula (Zai) o (Za2), n, ni y X son tal como se han definido anteriormente y Hal es un atomo de halogeno, tal como Cl o Br, con AgNO3, bajo condiciones de reaccion bien conocidas en la tecnica.

Los compuestos de formula (VIa,b) pueden prepararse facilmente mediante esterificacion a partir de compuestos conocidos.

Los compuestos de formula (Va,b) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos.

Los compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que Ri es -O2, -NH2, -NHR2, en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, R es tal como se ha definido anteriormente, Y es un enlace covalente simple, X es NH, n, ni y p son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II) tal como se ha definido anteriormente, con:

i) un compuesto de formula (IIIc),

(IIIc) HOOC -(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en la que n, ni y p son tal como se han definido anteriormente; Boc es el grupo protector t-butiloxicarbonilo; en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, EDC, HBTU, HATU, y una cantidad catalftica de DMAP o Sc(OTf)3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2 a una temperatura comprendida entre - 80°C y 60°C; o

ii) un compuesto de formula (IVc),

(IVc) Za-OC-(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en la que n, ni, p, Za y Boc son tal como se han definido anteriormente;

en presencia de una base tal como DMAP, piridina o trietilamina o K2CO3, Cs2CO3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2 a una temperatura comprendida entre -80°C y 60°C;

para obtener un compuesto de formula (VIIa)

imagen8

en la que RbBoc es -(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2, n, ni, P y Boc son tal como se han definido anteriormente y eventualmente eliminando el grupo protector Boc mediante procedimientos conocidos en la tecnica, tales como tratamiento con acido.

Los compuestos de formula (IVc) pueden prepararse a partir de compuestos de formula (IIIc) mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Los compuestos (IIIc) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse mediante compuestos conocidos con procedimientos conocidos.

Los compuestos de formula (I) tal como se han definido anteriormente en la que Ri es -O2, -NH, -NHR2 en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, R es tal como se ha definido anteriormente, Y es O, X es O o S, n, ni, p son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos (II), tal como se han definido anteriormente, con compuestos de formula (VIIIa,b):

(VIIIa) Zb(OC) O -(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

(VIIIb) Zb(OC) O -(CH2)n-X-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

5

10

15

20

25

30

35

40

en las que n, ni, X y p son tal como se han definido anteriormente; Zb es Cl o es un grupo de formula (Zai) o (Z2), en presencia de una base tal como DMAP, piridina o trietilamina o K2CO3, CszCO3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2 o a una temperature comprendida entre -80°C y 60°C, tal como se conoce para la formacion de carbamato.

Los compuestos (VIIIa,b) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos tales como, por ejemplo, haciendo reaccionar los alcoholes correspondientes de formula (Va,b) tal como se ha definido anteriormente, en la que n, ni, p y X son tal como se han definido anteriormente, con fosgeno, trifosgeno o carbonato de p-nitrofenilo o carbonato de N,N'-disuccinimidilo.

Los compuestos de formula (I) tal como se han definido anteriormente en la que Ri es -O2, -NH, -NR2 en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, R es tal como se ha definido anteriormente, Y es O, X es NH, n, ni y p son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II) tal como se ha definido anteriormente con un compuesto de formula (VIIIc),

(VIIIc) Zb(OC)O -(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en la que n, Boc, ni, p y Zb son tal como se han definido anteriormente; en presencia de una base tal como DMAP, piridina o trietilamina o K2CO3, Cs2CO3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2, a una temperatura comprendida entre -80°C y 60°C, segun procedimientos conocidos para la formacion de carbamatos, eliminando eventualmente el grupo protector Boc del compuesto obtenido de formula (VIIb):

imagen9

en la que Ri es tal como se ha definido anteriormente y RdBoc es O-(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2, segun procedimientos conocidos en la tecnica.

Los compuestos (VIIIc) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos tales como, por ejemplo, haciendo reaccionar los alcoholes correspondientes de formula (IXc):

(IXc) HO-(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en la que n, Boc, ni y p son tal como se han definido anteriormente, con fosgeno, trifosgeno o p-nitrofenilcarbonato o carbonato de N,N'-disuccinimidilo.

Los compuestos (IXc) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos.

Los compuestos de formula (I) tal como se han definido anteriormente en la que Ri es -O2, -NH2, -NHR2 en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, R es tal como se ha definido anteriormente, Y es NH, X es O o S;

pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de formula (II), tal como se ha definido anteriormente, con compuestos de formula (Xa,b),

(Xa) Zc(OC)NH -(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

(Xb) Zc(OC)ONH-(CH2)n-[X]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en las que n, ni, X y p son tal como se han definido anteriormente; Zc es Cl o es un grupo de formula (Zai) tal como se ha definido anteriormente, o un grupo de formula (Za3):

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen10

en presencia de una base tal como DMAP, piridina o trietilamina o K2CO3, CS2CO3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2, a una temperature comprendida entre -80°C y 60°C, segun los procedimientos conocidos en la tecnica para la formacion de ureas.

Los compuestos (Xa-b) se preparan haciendo reaccionar la amina correspondiente (XIa,b):

(XIa) H2N-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

(Xlb) H2N -(CH2)n-X-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

con fosgeno, trifosgeno o cloroformiato de p-nitrofenilo o cloroformiato de fenilo segun procedimientos conocidos en la tecnica.

Los compuestos (XIa,b) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse facilmente a partir de productos conocidos mediante procedimientos conocidos.

Los compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R1 es -O2, -NH2, -NHR2 en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, Y es NH, X es NH, n, ni y p son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos (II), tal como se han definido anteriormente con compuestos de formula (Xc):

(Xc) Zc(OC)ONH-(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en la que n, ni, Boc, p y Zc son tal como se han definido anteriormente en presencia de una base tal como DMAP, piridina o trietilamina o K2CO3, Cs2CO3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2 a una temperatura comprendida entre -80°C y 60°C, segun procedimientos conocidos en la tecnica para la formacion de ureas, eliminando eventualmente el grupo protector Boc del compuesto (VIIc) obtenido:

imagen11

en la que RfBoc es -NH-(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2. Los compuestos de formula (Xc) pueden prepararse a partir de la amina (XIc) correspondiente:

(XIc) H2N -(CH2)n-[NHBoc]-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

mediante reaccion con fosgeno, trifosgeno o cloroformiato de p-nitrofenilo o cloroformiato de fenilo segun procedimientos conocidos.

Los compuestos (XIc) son conocidos en la tecnica o pueden prepararse facilmente a partir de productos conocidos mediante procedimientos conocidos.

5

10

15

20

25

30

35

40

De manera alternativa, los compuestos de formula (I) en la que Ri es -O2, en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, R es tal como se ha definido anteriormente, Y es tal como se ha definido anteriormente, X es O S, n, ni y p son tal como se han definido anteriormente pueden obtenerse segun el Esquema 2 siguiente:

imagen12

Cuando A es -OH, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, EDC, HBTU, HATU, y de una cantidad catalftica de DMAP o Sc(OTf)3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2 a una temperatura comprendida entre -80°C y 60°C.

Cuando A es Cl o Zai, la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como DMAP, piridina o trietilamina o K2CO3, Cs2CO3 en un disolvente aprotico/no polar tal como THF, DMF o CH2O2 a una temperatura comprendida entre - 80°C y 60°C.

Los compuestos de formula (XIII) estan comercialmente disponibles o son conocidos en la tecnica.

Los compuestos de formula (XII) tal como se ha definido anteriormente, en la que A es Cl, o (Zai) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos a partir de los compuestos de formula (XII) tal como se ha definido anteriormente en la que A es OH.

Los compuestos de formula (XII), en la que A es OH y R es tal como se ha definido anteriormente, pueden prepararse segun el esquema 3 siguiente:

imagen13

mediante hidrolisis basica de los correspondientes compuestos de formula (XIV) que a su vez pueden prepararse, mediante procedimientos conocidos en la tecnica para la formacion de amidas, carbamatos o ureas, haciendo reaccionar compuestos de formula (XV) disponibles comercialmente con compuestos de formula (XVI) en la que:

Z es Za, tal como se ha definido anteriormente, cuando Y en el radical R es un enlace covalente unico;

Z es Zb, tal como se ha definido anteriormente, cuando Y en el radical R, es O;

Z es Zc, tal como se ha definido anteriormente, cuando Y en el radical R, es NH.

El compuesto de formula (XVI) es equivalente a los compuestos (IVa,b), (VIIIa,b), (Xa,b) ya descritos.

De manera alternativa, los compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que Ri es -O2, en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, R es:

2)

-(Y)-(CH2)n-X-(CH2)ni-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en la que Y es tal como se ha definido anteriormente, X es NH, n, ni y p son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de formulas VII, en las que RBoc es RbBoc, RdBoc,

12

5

10

15

20

25

RfBoc tal como se ha definido anteriormente eliminando el grupo protector Boc tal como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de formulas VII tal como se han definido anteriormente pueden prepararse segun el Esquema 4, haciendo reaccionar un compuesto disponible comercialmente de formula (XII) en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente con los compuestos de formula (XVII) en la que A es -OH, Cl o Zai tal como se ha definido anteriormente:

imagen14

Los compuestos (XVII) en los que A es Cl, o (Zai) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos a partir de los Compuestos (XVII) en los que A es OH.

Los compuestos (XVII) en los que A es OH pueden prepararse segun el Esquema 5 siguiente, mediante hidrolisis basica de compuestos (XVIII) correspondientes que a su vez pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica para la formacion de amidas, carbamatos o ureas, haciendo reaccionar compuestos disponibles comercialmente de formula (XV) con compuestos de formula (XIX) en la que:

Z es Zb, tal como se ha definido anteriormente, cuando Y en el radical R, es O;

Los compuestos de formula (XIX) son equivalentes a los compuestos (IVc), (VIIIc), (Xc) ya descritos.

B) Los compuestos de formula (I) en la que Ri es -OH

Los compuestos de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que Ri es -OH, R, Y, X, n, ni y p son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de formula (I), (VIIa), (VIIb) o (VIIc), en las que Ri es O2, con NaOH o KOH en medio acuoso con los procedimientos conocidos en la tecnica para la hidrolisis de esteres, eliminando eventualmente el grupo protector Boc cuando esta presente.

Ejemplos

Glosario

ACN: Acetonitrilo

Cy: Ciclohexano

DCC: Diciclohexilcarbodiimida

DCM: Diclorometano

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DMF: N, N-dimetilformamida

DMSO: Sulfoxido de dimetilo

EDC*HCl: Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida

EtOAc: Acetato de etilo

iPrOH: 2-Propanol

5

10

15

20

25

30

35

MTBE: Tert-butil metil eter

RT: temperatura ambiente

TEA: Trietilamina

TFA: Acido trifluoroacetico

Ejemplo 1

Smtesis de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoato de (S)-metilo (compuesto (1))

imagen15

Etapa 1: Sintesis de 5-bromopentanoato de 4-nitrofenilo

imagen16

A una solucion de acido 5-bromovalenco (5 g, 27,6 mmol) y DCC (5,7 g, 27,6 mmol) en DCM (200 ml), se anadio p- nitrofenol (4,23 g, 30,4 mmol) en porciones. La mezcla se agito durante la noche a RT, a continuaciOn, el precipitado se separO mediante filtraciOn y el disolvente se eliminO a presiOn reducida. El producto bruto se purificO mediante cromatograffa flash (EtOAc en ciclohexano del 5% al 50%) proporcionando 7,1 g del compuesto deseado (Rendimiento: 85%)

MS: m/z = 303 [M+H]+

TLC: (Cy/EtOAc 9:1) Rf = 0,40

Etapa 2 Smtesis de 5-(nitrooxi)pentanoato de 4-nitrofenilo

imagen17

A una soluciOn de 5-bromopentanoato de 4-nitrofenilo (5 g, 16,6 mmol) en CH3CN (145 ml), mantenida en la oscuridad, se anadiO AgNO3 (2 g, 12 mmol). La mezcla se calentO a 80°C. Despues de 15 minutos, se anadiO AgNO3 (1 g, 6 mmol) y despues de 1 hora, se anadiO la ultima porciOn de AgNO3 (10,25 g, 7,3 mmol). La reacciOn se dejO en agitaciOn durante 2 horas.

A continuaciOn, las sales se separaron mediante filtraciOn y el disolvente se concentrO. Se anadiO EtOAc al residuo y las sales se separaron de nuevo mediante filtraciOn. La soluciOn se concentrO y el residuo se purificO mediante cromatograffa flash (DCM al 100%) proporcionando 4,12 g del compuesto deseado (Rendimiento: 87%).

MS: m/z = 285 [M+H]+

5

10

15

20

25

30

35

40

TLC: (DCM 100%) Rf = 0,30

Etapa 3 Smtesis de clorhidrato de (2S)-2-[(3-aminopropanoil)amino]-3-(4H-imidazol-4-il)propanoato de metilo

imagen18

A una suspension de L-carnosina (3 g, 13,2 mmol) en MeOH seco (100 ml) enfriada a 0°C, se anadio gota a gota SOCI2 (1,13 ml, 15,6 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos. A continuacion, la solucion se sometio a reflujo durante 1 h y, a continuacion, se enfrio a RT y el disolvente se elimino a presion reducida. El producto se trituro en DCM/MTBE 1/1 durante 2 horas a RT, se filtro y se seco en vado para dar el producto deseado con un rendimiento cuantitativo.

MS: m/z = 241 [M+H]+

Etapa 4 Smtesis de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoato de (S)-metilo (correspondiente al compuesto (1))

A una solucion de 5-(nitrooxi)pentanoato de 4-nitrofenilo (2 g, 7,04 mmoles) y clorhidrato de (2S)-2-[(3- aminopropanoil)amino]-3-(4H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (2,2 g, 7,04 mmol) en DMF (16 ml) enfriada a 0°C, se anadio gota a gota TEA (3,2 ml, 21,12 mmol). La solucion se agito durante 15 minutos y se anadio DMAP (84 mg, 0,7 mmol). La solucion se agito a RT durante la noche, el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash (85:15 DCM: MeOH-1% de NH4OH) proporcionando 1,8 g de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5- (nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoato de (S)-metilo (Rendimiento: 66%).

MS: m/z = 386 [M+H]+

TLC: (DCM/MeOH/NH4OH 79:20:1) Rf = 0,55

1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,9, 1H), 7,82 (t, J = 5,5, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,67 - 4,53 (m, 1H), 4,49 (t, J = 6,2, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,22 - 2,90 (m, 4H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,0, 2H), 1,70 - 1,43 (m, 4H).

Ejemplo 2

Smtesis de 2,2,2-trifluoroacetato de acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido) propanoico (compuesto (2a) que corresponde al compuesto (2) como 2,2,2-trifluoroacetato) y acetato de acido (S)-3-(1H-imidazol-4- il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoico (compuesto (2b) que corresponde al compuesto (2) como acetato)

imagen19

imagen20

5

10

15

20

25

30

35

40

A una solucion de los compuestos (1) (descritos en el Ejemplo 1) (0,3 g, 0,78 mmol) en H2O/dioxano (1:3) enfriada a 0°C, se anadio gota a gota una solucion de KOH 2,5 M (0,9 ml, 1,44 mmol). La solucion se agito durante 1 hora. Cuando se completo la reaccion, el disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DCM e iPrOH (1%) y se purifico mediante cromatograffa flash (60:40 DCM:iPrOH - 2% de acido acetico) proporcionando 89 mg del compuesto del tftulo como acetato (2b).

MS: m/z = 372 [M+H]+

TLC: (DCM/iPrOH/Acido acetico 60:38:2) Rf = 0,20

Con el fin de obtener el derivado de trifluoroacetato (2a), una solucion de los compuestos (1) (descritos en el Ejemplo 1) (0,3 g, 0,78 mmol) en H2O/dioxano (1:3) enfriada a 0°C, se trato con una solucion de KOH 2,5 M (0,9 ml, 1,44 mmol), anadida gota a gota. La solucion se agito durante 1 hora. Cuando se completo la reaccion, el disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DCM e iPrOH (1%) y se purifico mediante HPLC preparativa:

Columna: Kinetex AXIA 21,2x250 mm 5 micrometres C18

A: H2O 0,05% TFA

B: ACN 0,05% TFA

Flujo: 16 ml/min

Gradiente:

de 95% de A a 50% de A en 10 min. de 50% de A a 95% de A en 2 min.

Deteccion: UV @ 210 nm

Obteniendo 0,100 mg del compuesto del tftulo (2a)

1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,96 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,71-4,35 (m, 3H), 3,32 - 2,81 (m, 4H), 2,36 -2,12 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 2H), 1,81 -1,28 (m, 4H).

Ejemplo 3

Smtesis de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido)2,2,2-trifluoroacetato de (S)-metilo (compuesto (3a) que corresponde al compuesto (3) como 2,2,2-trifluoroacetato)

imagen21

Etapa 1: Smtesis de 6-bromoexanoato de 4-nitrofenilo

imagen22

A una solucion de acido 6-bromohexanoico y DCC en DCM, se anadio p-nitrofenol por porcion. La mezcla se agito durante la noche a RT. El progreso se comprobo mediante TLC (Cy/AcOEt 5:5). Una vez completada la reaccion, la mezcla se filtro, se evaporo y se purifico mediante cromatograffa flash (Gradiente: Cy/AcOEt 5% a 50%), dando 6-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

bromoexanoato de 4-nitrofenilo (1,301 g, 80,3%).

1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8,33 - 8,21 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 3,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,93 (dt, J = 14,6, 6,8 Hz, 2H), 1,86 -1,74 (m, 2H), 1,65 -1,54 (m, 2H).

Etapa 2: Smtesis de 6-(nitrooxi)hexanoato de 4-nitrofenilo

imagen23

A una solucion de 6-bromohexanoato de 4-nitrofenilo (1,301 g, 4,12 mmol) en CH3CN (30 ml), mantenida en la oscuridad, se anadio AgNO3 (840,85 mg, 4,95 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante la noche. A continuacion, las sales se separaron mediante filtracion y el disolvente se concentro. Se anadio EtOAc al residuo y las sales se separaron mediante filtracion de nuevo. La solucion se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash (DCM al 100%) proporcionando 1,2 g del 6-(nitrooxi)hexanoato de 6-nitrofenilo (Rendimiento: 97,6%).

1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,82 (q, J = 7,7 Hz, 4H), 1,56 (td, J = 8,7, 4,1 Hz, 2H).

Etapa 3: Smtesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido)propanoato de (S)-metilo

A una solucion de 6-(nitrooxi)hexanoato de 4-nitrofenilo (Etapa 2) (656,1 g, 2,2 mmol) y clorhidrato de metil-(2S)-2-[(3- aminopropanoil)amino]-3-(4H-imidazol-4-il)propanoato (obtenido en el Ejemplo 1, Etapa 3) (0,538.7, 2,2 mmol) en DMF (16 ml) enfriada a 0°C, se anadio gota a gota TEA (0,306 ml, 2,2 mmol). La solucion se agito a RT durante la noche, el disolvente se elimino bajo presion reducida. A continuacion, el crudo se solubilizo en agua y se purifico mediante HPLC de fase inversa. (Fase A: H2O+TFA 0,1%; Fase B: MeOH+TFA 0,1%; Gradiente lineal t = 0: A 95%, B 5%, t = 20': 100% B, t = 25' 100% B; Flujo: 14 ml/min) proporcionando 399 mg del compuesto del tftulo (Rendimiento: 36,5%).

1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,7, 1H), 7,80 (t, J = 5,7, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,68 - 4,53 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,6, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,20 - 2,89 (m, 6H), 2,33 - 2,13 (m, 2H), 2,02 (t, J = 7,3, 2H), 1,72 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 1,36 -1,18 (m, 2H).

Ejemplo 4

Smtesis de 2,2,2-trifluoroacetato de acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido) propanoico (compuesto (4a) que corresponde al compuesto (4) como 2,2,2-trifluoroacetato)

imagen24

A una solucion de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido)propanoato de (S)-metilo (Ejemplo 3) (150 mg, 0,302 mmol) en dioxano/H2O (3:1) enfriada a 0°C, se anadio gota a gota una solucion de KOH (2,5 N, 041 ml)). La solucion se dejo reaccionar durante 3,5 h a temperatura ambiente. A continuacion, la solucion se enfrio a 0°C y se acidifico con HCl conc. A pH = 2 y el dioxano se evaporo a presion reducida. A continuacion, el crudo se purifico con HPLC de fase inversa. A continuacion, el crudo se purifico con HPLC de fase inversa. (Fase A: H2O+TFA 0,1%; Fase B: MeOH+TFA 0,1%; Gradiente lineal t = 0: a 95%, B 5%, t = 20': 100% B, t = 25' 100% B; Flujo: 14 ml/min) proporcionando el compuesto del tftulo (76 mg, 52%).

1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,97 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1, 1H), 7,77 (t, J = 5,7, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,65 - 4,40 (m, 3H), 3,26 - 2,83 (m, 4H), 2,35 - 2,11 (m, 2H), 2,02 (t, J = 7,3, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,37 -1,16 (m, 2H).

17

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplo 5

Smtesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido)propanamido)propanoato de (S)-metilo (compuesto 5a) que corresponde al compuesto (5) como 2,2,2-trifluoroacetato)

imagen25

imagen26

Se enfrio etilenglicol (4 g, 37,7 mmol) en DCM (200 ml) a -30°C y se anadio, gota a gota, una mezcla de HNO3 (10,6 ml, 37,7 mmol) en anlmdrido acetico (10,7 ml), bajo agitacion vigorosa. La mezcla se dejo reaccionar a -30°C durante 2 h. El crudo se vertio sobre hielo y se diluyo con AcOEt. Las dos fases se separaron y la fase organica se lavo con NaHCO3, H2O y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar aceite rojizo, que contema nitrato de 2-(2-hidroxietoxi)etilo (2,28 g, 40%) que se uso sin purificacion adicional para la siguiente etapa.

1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 4,69 - 4,59 (m, 2H), 3,85 - 3,66 (m, 4H), 3,61 (dd, J = 5,2, 3,8 Hz, 2H).

Etapa 2: Smtesis de acido 2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetico

imagen27

A una solucion de nitrato de 2-(2-hidroxietoxi)etilo (Etapa 1) (1 g, 6,6 mmol) en acetona (25 ml), enfriada a 0°C, se anadio una solucion saturada de NaHCO3 (8 Ml), NaBr (276,9 mg, 2,64 mmol) y TEMPO (206 mg, 1,32 mmol). Se anadio acido tricloroisocianurico (3,1 g, 13,2 mmol) en porciones. Se dejo que la reaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante 3 h. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0°C y se anadieron lentamente 10 ml de isopropanol. La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos y el precipitado se separo mediante filtracion y el disolvente se concentro. El residuo se basifico con NaOH 2M (pH “12) y se lavo dos veces con EtOAc. A la fase acuosa se anadio HCl conc. hasta que pH = 2-3 y, a continuacion, se extrajo con EtOAc (5x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (875 mg, 80,3%) como aceite de color amarillo palido.

1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 4,71 - 4,62 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 2H).

Etapa 3: Smtesis de 2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetato de 4-nitrofenilo

5

10

15

20

25

30

35

imagen28

A una solucion de acido 2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetico (Etapa 2) (875 mg, 5,3 mmol) y DCC (1,093 g, 5,3 mmol) en DCM, se anadio p-nitrofenol (811 mg, 5,83 mmol) en porciones. La mezcla se agito durante la noche a RT. A continuacion, la mezcla se filtro, se evaporo y se purifico mediante cromatograffa flash (gradiente: Cy/AcOEt 5% a 50%) dando el compuesto del tftulo (1,43 g, 94,3%).

Etapa 4: Smtesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido)propanamido) propanoato de (S)-metilo

Una solucion de 2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetato de 4-nitrofenilo (251,8 mg, 0,88 mmol) (Etapa 3) y (2S)-2-[(3- aminopropanoil)amino]-3-(4H-imidazol-4-il)propanoato de etilo (211,42 mg, 0,88 mmol) (preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3) se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota N-metilmorfolina (0,097 ml, 0,88 mmol) hasta pH 7-8. La solucion se agito durante la noche a RT. A continuacion, el crudo se evaporo, se solubilizo en agua y se purifico con HPLC de fase inversa (Fase A: H2O+TFA 0,1%; Fase B: MeOH+TFA 0,1%; Gradiente lineal t = 0: A 95%, B 5%, t = 20': 100% B, t = 25' 100% B; Flujo: 14 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (186 mg, 43,5%).

1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,95 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8, 1H), 7,73 (t, J = 5,7, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,82 - 4,49 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,81 -3,69 (m, 2H), 3,58 (s, J= 21,8, 3H), 3,30 -3,17 (m, 2H), 3,17 -2,90 (m, 2H), 2,39 -2,16 (m, 2H).

Ejemplo 6

Smtesis de 2,2,2-trifluoroacetato de acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido)propanamido) propanoico (compuesto 6a) que corresponde al compuesto (6) como 2,2,2 -trifluoroacetato)

imagen29

El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de 3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido)propanamido) propanoato de (S)-metilo (Ejemplo 5) siguiendo el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 2 y 4.

El crudo se purifico con HPLC de fase inversa (Fase A: H2O+TFA 0,1%; Fase B: MeOH+TFA 0,1%; Gradiente lineal t = 0: A 95%, B 5%, t = 20': 100% B, t = 25' 100% B; Flujo: 14 ml/min) proporcionando el compuesto del tftulo (70 mg, 47,6%).

1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,95 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H), 7,76-7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,27 (m, 2H).

Ejemplo 7

Smtesis de 2-(3-((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)-metilo

(correspondiente al compuesto (9) isomero (S))

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen30

Etapa 1: Smtesis de hex-5-enil-4-nitrobenzoato

imagen31

A una solucion agitada de hex-5-enol (21,25 g, 200 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoilo (37,11 g, 200 mmol) en diclorometano (300 ml) a 0°C, se anadio trietilamina (28 ml, 200 mmoles). La reaccion se agito a RT durante 4 h y se lavo con agua, HCl 1 M, agua y salmuera. El disolvente se elimino bajo presion reducida para dar un aceite crudo que se trato con n-hexano para dar un solido que se separo mediante filtracion. El licor madre se evaporo para dar el compuesto del tftulo en forma de aceite de color amarillo (41 g, 82%).

MS: m/z = 250 [M+H]+

TLC: DCM 100% Rf = 0.4

Etapa 2: Smtesis de 4-nitrobenzoato de (5S)-5,6-dihidroxihexilo

imagen32

Una solucion agitada de AD-Mix a (50 g) en una mezcla tBuOH/H2O (227 ml cada una) se agito durante 10 min a temperatura ambiente y, a continuacion, se enfrio a 4°C. Despues de 15 min, se anadio 4-nitrobenzoato de hex-5-enilo (Etapa 1) (8,8 g, 35,5 mmol) y la reaccion se agito durante la noche a 4°C. A continuacion, se anadio acetato de etilo (200 ml) y se siguio con una adicion cuidadosa de metabisulfito sodico (12 g). La reaccion se dejo durante 30 min a 4°C y, a continuacion, se trato con agua (200 ml). La capa organica se extrajo y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se evaporaron para dar un solido blanco (9,7 g, 97%).

El residuo se disolvio en eter dietflico (100 ml) y se agito durante la noche para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (8,1 g, 84%).

MS: 284 [M+H]+

TLC: (DCM/MeOH-0,5%) Rf = 0,36 Etapa 3: Smtesis de 4-nitrobenzoato de (5S)- 5,6-bis(nitrooxi)hexilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen33

A una solucion agitada y humeante de acido nitrico (3,6 ml, 88 mmol, 5 eq) en diclorometano (3 ml) a 0°C, se anadio anlffdrido acetico (13,7 ml) y despues de 10 minutos de agitacion, se anadio una solucion de 4-nitrobenzoato de (5S)-5,6- dihidroxihexilo (Etapa 2) (5 g, 17,6 mmol) en diclorometano (2 ml) y la reaccion se agito a esta temperature durante 60 min. A continuacion, la mezcla en bruto se vertio sobre hielo y la capa organica se extrajo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se evaporo para dar el compuesto del tftulo como un aceite de color amarillo palido (6,4 g, 99%). El residuo obtenido se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

MS: 374 [M+H]+

TLC: (DCM 100%) Rf = 0,37

Etapa 4: Srntesis de nitrato de (2S)-6-hidroxi-2-(nitrooxi)hexilo

imagen34

A una solucion agitada de 4-nitrobenzoato de (5S)-5,6-bis(nitrooxi)hexilo (Etapa 3) (7,4 g, 19,82 mmol) en una mezcla 1/1 de etanol/THF (33 ml de cada uno) a 0°C, se anadio una solucion de hidroxido de sodio 2 M (19,8 ml, 2 eq) y la reaccion se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua (100 ml de cada uno) y se extrajo. La capa organica se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo. El residuo oleoso se purifico mediante cromatograffa en columna (sistema de gradiente de 4/6 de acetato de etilo/Cy a 60/40 de acetato de etilo/Cy) para dar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (4,1 g, 92%).

TLC: (EtOAc/Cy-50%) Rf = 0,31

Etapa 5: Srntesis de acido (5S)- 5,6-bis(nitrooxi)hexanoico

A una solucion de nitrato de (2S)-6-hidroxi-2-(nitrooxi)hexilo (Etapa 4) (3 g, 13,4 mmol) y peryodato sodico (8,4 g, 40,2 mmol) en CHCh, ACN, H2O (1:1:1), se anadio oxido de rutenio (IV) (180 mg, 1,34 mmol). La mezcla se agito durante la noche a RT, el precipitado se separo mediante filtracion y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DCM, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa flash (EtOAc en ciclohexano del 5% al 50%) proporcionando 2,4 g de acido (5S)-5,6- bis(nitrooxi)hexanoico (Rendimiento: 75%)

TLC: (DCM/MeOH-0,5%) Rf = 0,34

Etapa 6: Srntesis de 2-(3 -((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)-metilo (correspondiente al compuesto 9), isomero (S))

A una solucion de acido (5S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanoico (2,4 g, 10 mmol) y metil-(2S)-2-[(3-aminopropanoil)amino]-3-(4H- imidazol-4-il)propanoato (Ejemplo 1, Etapa 3) (3,1 g, 10 mmol) en DMF (40 ml) enfriada a 0°C, se anadio gota a gota TEA (5,5 ml, 40 mmol). La solucion se agito durante 15 minutos, se anadieron EDC*HCl (1,91 g, 10 mmol) y DMAP (1,22 g, 10 mmol). La solucion se agito a RT durante la noche, el disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash (80:20 DCM:MeOH-1% de NH4OH), proporcionando 1,9 g del 2-(3-((S)-5,6- bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)-metilo (Rendimiento: 41%).

MS: m/z = 461 [M+H]+

TLC: (DCM/MeOH/NH4OH 79:20:1) Rf = 0,40

1H RMN (600 MHz, cd3od) 8 7,61 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,94 -4,85 (m, 1H), 4,72 -4,64 (m, 1H), 4,64 -4,54 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 - 3,35 (m, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,50 - 2,35 (m, 2H), 2,30 - 2,19 (m,

21

5

10

15

20

25

30

35

40

2H), 1,82 -1,66 (m, 4H).

Ejemplo 8

Smtesis de 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-(3-((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)

propanoico (10a) que corresponde al compuesto (10), isomero (S), 2,2,2-trifluoroacetato) y acetato de acido (S)-2-(3-(S)- 5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico (compuesto (10b) que corresponde al compuesto (10), isomero (S), acetato)

imagen35

A una solucion de 2-(3-((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)-metilo (Ejemplo 7) (0,6 g, 1,3 mmol) en H2O/dioxano (1:3) enfriada a 0°C, se anadio gota a gota una solucion de KOH 2,5 M (1,5 ml, 3,9 mmoles). La solucion se agito durante 1 hora y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El crudo se disolvio en DCM/agua, a continuacion, se anadio HCl hasta pH 1-2 y se elimino el disolvente bajo presion reducida. El residuo se solubilizo en DCM e iPrOH (1%) y se purifico mediante cromatograffa flash (50:40 DCM:iPrOH-2% de acido acetico) proporcionando 400 mg de acetato de acido (S)-2-(3-((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4- il)propanoico (10b) (Rendimiento: 69%).

A partir de 150 mg de (10b) se obtuvieron 110 mg de (10a) mediante HPLC preparativa segun las condiciones siguientes: Columna: Kinetex AXIA 21,2x250 mm 5 micrometres C18 A: H2O 0,05% de TFA B: ACN 0,05% de TFA Flujo: 16 ml/min.

Gradiente:

del 95% de A al 50% de A en 10 min. del 50% de A al 95% de A en 2 min. iso 95% de A durante 3 min.

Deteccion UV @ 210 nm MS: m/z = 447 [M+H]+

1H NMR (600 MHz, d2o) 8 8,49 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,42 - 5,21 (m, 2H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 1H), 4,57 -4,47 (m, 1H), 3,34 -3,14 (m, 2H), 3,12 -2,96 (m, 1H), 2,43 -2,27 (m, 2H), 2,18 -2,08 (m, 2H), 1,68 -1,51 (m, 4H).

Ejemplo 9

5

10

15

20

25

30

35

Actividad reductora de presion intraocular (IOP) en aumento de IOP inducido por solucion salina inducida hipertonica en conejos

El presente estudio evaluo el efecto reductor de presion intraocular de aplicaciones individuales de dos compuestos de la invencion (compuesto (1a) y compuesto (4a)) y dos compuestos de referencia a las mismas concentraciones y en conejos con aumento de IOP inducido.

Compuestos ensayados

El compuesto (1a) es clorhidrato de (S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido) propanoato y se preparo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y acido clorhfdrico mediante procedimientos conocidos. El compuesto (4a): se preparo tal como se describe en (Ejemplo 4)

Se ensayaron Timolol y 5-ISMN como compuestos de referencia

Timolol es un farmaco usado comunmente para el tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular. El mononitrato de isosorbida (5-ISMN) es un farmaco donador de oxido mtrico de uso comun.

En los experimentos, se usaron conejos macho blancos de Nueva Zelanda con un peso de 1,8-2,0 Kg.

El aumento transitorio en la PIO fue inducido mediante la inyeccion de 0,1 ml de solucion salina hipertonica (5%) en el vftreo, de manera bilateral (Krauss et al., 2011, Orihashi et al., 2005).

La PIO se midio usando un dispositivo Tono-Pen XL antes de la inyeccion salina hipertonica (basal) y a los 30, 60, 120 y 240 minutos despues. Se instilo vehfculo (5% de cremophor-EL, 0,3% de DMSO, 0,2 mg/ml de cloruro de benzalconio en PBS pH 6,0) o compuesto (1,0%) como gotas para los ojos inmediatamente despues de la inyeccion salina hipertonica. Los ojos fueron asignados aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento. El vehfculo y los compuestos se instilaron directamente en la bolsa conjuntiva a las dosis deseadas. Se instilo una gota de clorhidrato de oxibuprocama al 0,4% (Novesine, Sandoz) en cada ojo inmediatamente antes de cada conjunto de mediciones de presion.

Los resultados se presentan en la Tabla 1 y se expresan como cambio de PIO (a los 60, 120 y 240 minutos despues de la administracion topica) frente al vehfculo y frente a la PIO a nivel basal antes de la inyeccion salina hipertonica. La aplicacion unica del compuesto (1a) y (4a) dio como resultado una reduccion significativa de la PIO en comparacion con ISMN y timolol.

Los resultados del experimento mostraron que 4 horas despues de la instilacion los compuestos de la invencion manteman su actividad hipotensora ocular y el efecto de reduccion de la IOP en los grupos tratados con los compuestos de la invencion era mayor que en los grupos tratados con timolol y 5-ISMN, demostrando un prolongado efecto de reduccion de la PIO de los compuestos de la invencion con respecto a los compuestos de referencia.

Los resultados experimentales revelaron que se obtuvieron un potente efecto hipotensor ocular y una accion prolongada mediante el uso de los compuestos de la invencion.

Tabla 1: Reduccion de la presion intraocular (PIO) en el aumento de la PIO inducido por solucion salina hipertonica en conejos

: Cambio de IOP (mmHg)

Compuesto de ensayo (conc. 1%): 60 minutos 120 minutos 240 minutos

Compuesto (1a): -11,4 ± 0,8 -12,9 ± 0,4 -7,4 ± 0,5

Compuesto (4a): -7,6 ± 1,6 -9,0 ± 1,2 -5,3 ± 0,6

ISMN: -0,7 ± 2,9 -6,6 ± 1,8 -1,2 ± 1,3

Timolol: -5,7 ± 1,4 -8,4 ± 1,2 0,2 ± 1,2

Ejemplo 10

5

10

15

20

25

Actividad reductora de la presion intraocular (PIO) en conejos blancos de Nueva Zelanda normotensos oculares

El presente estudio evaluo el efecto de disminucion de la presion intraocular de larga duracion de una aplicacion unica de dos compuestos de la invention (compuesto (1a) y compuesto (4a)) con respecto a un compuesto de la tecnica anterior, en un modelo animal normotenso ocular (conejo) a las mismas concentraciones.

Compuestos ensayados

El compuesto (1a) es clorhidrato de (S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido) propanoato y se preparo a partir del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo 1 y acido clorhfdrico mediante procedimientos conocidos.

Compuesto (4a): se preparo tal como se ha descrito en (Ejemplo 4)

El compuesto de la tecnica anterior es 2,2,2-trifluoracetato de dinitrato de (R)-3-((S)-2-(3-aminopropanamido)-3-(1H- imidazol-4-il)propanamido)propano-1,2-diilo (compuesto de referencia) y se describe en M. Bertinaria et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 54 (2012) 103 -112.

En los experimentos, se usaron conejos macho blancos de Nueva Zelanda (NZW) de 1,8-2,0 Kg.

La PIO se midio usando un neumatonometro 30 CLASSICTM antes de la aplicacion topica (basal) y un punto temporal diferente (30, 60, 120, 240 y 300 min) despues. El vehuculo (5% de cremophor-EL, 0,3% de DMSO, 0,2 mg/ml de bac en PBS pH 6,0) o el compuesto de la invencion se instilo como gotas para los ojos en la cavidad conjuntiva. Los ojos fueron asignados aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento. Se instilo una gota de clorhidrato de oxibuprocama al 0,4% (Novesine, Sandoz) en cada ojo inmediatamente antes de cada conjunto de mediciones de presion. Los resultados se presentan en la Tabla 2 y se expresan como cambio de PIO (60, 120, 180 y 240 minutos despues de la administration topica) frente al vehfculo y frente a la PIO a nivel basal.

Una aplicacion unica del compuesto (1a) y del compuesto (4a) da como resultado una reduction de la PIO significativamente mas larga en comparacion con el compuesto de referencia.

Los resultados del experimento revelaron que los compuestos de la invencion mostraron un efecto de reduccion de la IOP mas alto y prolongado con respecto al compuesto de referencia.

Tabla 2: Actividad reductora de la presion intraocular (IOP) en conejos normotensos oculares

: Cambio de la IOP (mmHg)

Compuesto de ensayo (1%): 60 minutos 120 minutos 180 minutos 240 minutos

Compuesto (1a): -1,2 ± 1,0 -1,5 ± 0,9 -1,9 ± 0,9 -1,7 ± 1,2

Compuesto (ra): -1,6 ± 0,4 -1,5 ± 0,6 -1,4 ± 0,6 -0,9 ± 0,6

Compuesto de referencia: -0,8 ± 0,6 -0,3 ± 0,4 -0,2 ± 0,4 -0,05 ± 0,6

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Un analogo de carnosina de formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo:

imagen1

en la que R es:

1)

-(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

2)

-(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

en las que:

Y es O, NH o un enlace simple covalente;

n es un numero entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 4; con la condicion de que en la formula 2) cuando Y es O o NH, entonces n no es 1;

n1 es un numero entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 4; p es 0 o 1;

X es O, NH o S;

R1 es OH, -OR2, -NH2, -NHR2, en las que R2 es alquilo (C1-C10) lineal o ramificado.
2. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que Y es un enlace
3. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que Y es un enlace
4. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 3, en la que R es

1)

-(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2
5. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 3, en la que R es

2)

-(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

yX es O.
6. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que Y es un enlace sencillo covalente y R1 es - OCH3.
7. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 6, en la que R es

-(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

sencillo covalente y X es O. sencillo covalente y R1 es OH.

5

10

15

20

25

30

35

40
8. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 6, en la que R es 2)

-(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2

yX es O.
9. Analogo de carnosina de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en la que p es 0.
10. Analogo de carnosina de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en la que p es 1.
11. Analogo de carnosina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la carnosina es L-carnosina.
12. Analogo de carnosina de formula (I) segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en:

(S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoato (compuesto (1));

Clorhidrato de (S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoato (compuesto 1a); Acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoico (compuesto (2));
2.2.2- trifluoroacetato de acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(5-(nitrooxi)pentanamido)propanamido)propanoico

(compuesto (2a));

(S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido) (compuesto (3));
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido) (compuesto (3a)); Acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido)propanoico (a compuesto (4));
2.2.2- trifluoroacetato de acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(6-(nitrooxi)hexanamido)propanamido)propanoico

(compuesto (4a));

(S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido) propanamido)propanoato (compuesto (5));
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-metil-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido)propanamido)propanoato (compuesto (5a));

Acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido)propanamido) propanoico (compuesto (6));
2.2.2- trifluoroacetato de acido (S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-(3-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)acetamido)propanamido) propanoico (compuesto (6a));

2-(3-(2-((S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi)acetamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)-metilo (compuesto 7)
2.2.2- trifluoroacetato de 2-(3-(2-((S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi)acetamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)-metilo (compuesto 7a) acido (S)-2-(3-(2-((S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi)acetamido)propanamido) -3-(1H- imidazol-4-il)propanoico (compuesto 8)
2.2.2- trifluoroacetato de acido (S)-2-(3-(2-((S)-2,3-bis(nitrooxi)propoxi)acetamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4- il)propanoico (compuesto 8a) 2-(3-((5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)-metilo (compuesto (9));
2.2.2- trifluoroacetato de 2-(3-((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de (S)- metilo (compuesto (9a));

Acido (S)-2-(3-((5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico (compuesto (10));
2.2.2- trifluoroacetato de acido (S)-2-(3-((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4- il)propanoico (compuesto (10a)).

Acetato de acido (S)-2-(3-((S)-5,6-bis(nitrooxi)hexanamido)propanamido)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico (compuesto (10b)).
13. Una composicion que comprende un analogo de carnosina de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a

26

12 y al menos otro ingrediente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en un agonista alfa adrenergico, un bloqueador beta, un inhibidor de anhidrasa carbonica, analogos de prostaglandina, farmacos anti-inflamatorios no esteroideos, farmacos anti-inflamatorios esteroideos.
14. Analogo de carnosina de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como medicamento.

5 15. Analogo de carnosina de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento y/o

la profilaxis de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo e hipertension ocular.
16. Analogo de carnosina segun la reivindicacion 12, para su uso como medicamento.
17. Analogo de carnosina segun la reivindicacion 12, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo e hipertension ocular.

10 18. Formulacion farmaceutica que comprende al menos un analogo de carnosina de formula (I) segun cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 12 y al menos un componente oftalmicamente aceptable y/o un vehfculo oftalmicamente aceptable.
19. Formulacion farmaceutica que comprende al menos una composicion segun la reivindicacion 13 y al menos un componente oftalmicamente aceptable y/o un vehfculo oftalmicamente aceptable.