ES2435554T3 - Compuestos de prostaglandina terapéuticos utilizados como agentes hipotensores oculares - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace; Y es A es -(CH2)6-, cis -CH2CH>=CH-(CH2)3-, o -CH2CC-(CH2)3-, en las que 1 o 2 átomos de carbono pueden estarsustituidos por S u O, o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es1, 2, 3, o 4, y en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O; U1 es independientemente hidrógeno, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN, u O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos decarbono; J1 y J2 son independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos decarbono; alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, o CF3; Z es S, SO, SO2, NR, NCOR o NSO2R, en las que R es H o hidrocarbilo C1-6, y B es arilo o heteroarilo.

Description

Compuestos de prostaglandina terapéuticos utilizados como agentes hipotensores oculares

Antecedentes de la invención

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diferentes dolencias hipertensivas 5 oculares, tales como episodios post-quirúrgicos y post-trabeculectomía hipertensiva ocular con láser, glaucoma, y como complementos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un incremento en la presión intraocular. En función de su etología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo o de ángulo cerrado crónico. El glaucoma secundario

10 aparece como consecuencia de enfermedades oculares ya existentes tales como uveítis, tumor intraocular o catarata intumescente.

Las causas subyacentes del glaucoma primario aún se desconocen. El incremento de la presión intraocular se debe a la obstrucción de la salida de los humores acuosos. En glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje de los humores acuosos se encuentra impedido. En

15 glaucoma agudo o crónico de ángulo cerrado, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se ha estrechado, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir bloqueo de la pupila y de esta forma precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos de la cámara anterior están predispuestos a ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado de diversos niveles de gravedad.

20 El glaucoma secundario está provocado por una interferencia con el flujo de los humores acuosos procedentes de la cámara posterior hacia la cámara anterior y, en consecuencia, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape de los humores acuosos provocando una sinequia posterior completa en el abombamiento del iris, y puede taponar el canal de drenaje con exudaciones. Otras causas habituales son los tumores intraoculares, cataratas intumescentes oclusión de la vena central de la retina,

25 traumatismo del ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos en su conjunto, el glaucoma se produce en el 2% aproximadamente de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante días antes de evolucionar a una pérdida rápida de la visión. En los casos en los que no está indicada la cirugía, los fármacos seleccionados tradicionalmente para el tratamiento del glaucoma son los antagonistas tópicos de los receptores β-adrenérgicos.

30 En la actualidad hay disponibles en el mercado ciertos eicosanoides y sus derivados para su utilización en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

35 Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes sobre el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por subíndices numéricos después del tipo de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)], y en la configuración de los sustituyentes sobre el anillo alicíclico indicada por α

o β [por ejemplo prostaglandina F2α (PGF2β)].

40 El documento WO 2008/008700 A2 desvela derivados de prostaglandina utilizados en un medicamento para el tratamiento del glaucoma.

El documento US 6.476.064 B1 desvela derivados de sulfonamida de prostaglandina utilizados en un medicamento para el tratamiento del glaucoma.

Compendio de la invención

En la presente memoria se desvelan compuestos útiles en el tratamiento del glaucoma, la enfermedad inflamatoria del intestino, la estimulación del crecimiento del cabello, y la estimulación de la conversión de pelo velloso en pelo terminal. Estos compuestos se desvelan a continuación.

Descripción detallada de la invención

En la presente memoria se desvelan los compuestos con la fórmula

en la que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es

10 A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en las que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, o 4, y en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O;

U1 es independientemente hidrógeno, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN, u O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono;

15 J1 y J2 son independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, o CF3;

Z es S, SO, SO2, NR, NCOR o NSO2R, en las que R es H o hidrocarbilo C1-6, y

B es arilo o heteroarilo.

Cualquier estructura representada en la presente memoria, sola o junto con otras estructuras, está contemplada 20 como una forma de realización individual.

Además, para cada estructura individual presentada en la presente memoria, está contemplada una forma de realización que comprende el compuesto de la estructura y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la estructura.

También está contemplada una forma de realización que comprende el compuesto de la estructura, y/o una o más 25 sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la estructura.

También está contemplada una forma de realización que comprende el compuesto de la estructura.

Puesto que la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace, son posibles compuestos como aquellos de acuerdo con las estructuras siguientes.

A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en las que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O, o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, o 4, y en las que un CH2 puede estar sustituido por S u O.

A puede ser -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-.

De forma alternativa, A puede ser un grupo que está relacionado con uno de estos tres restos en el sentido de que cualquier carbono se sustituye con S u O. Por ejemplo, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, A puede ser un resto donde S sustituye uno o dos átomos de carbono tales como uno de los siguientes.

De forma alternativa, A puede ser un resto en el que O sustituye uno o dos átomos de carbono tales como uno de

los siguientes.

De forma alternativa, A puede tener un O que sustituye un átomo de carbono y un S que sustituye otro átomo de carbono, tal como uno de los siguientes.

De forma alternativa, en ciertas formas de realización A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, o 4, y en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O. En otras palabras,

en una forma de realización A comprende 1, 2, 3, o 4 restos CH2 y Ar, por ejemplo -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar10 CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-;

en otra forma de realización A comprende: O; 0, 1, 2, o 3 restos CH2, y Ar, por ejemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2; o

en otra forma de realización A comprende: S; 0, 1, 2, o 3 restos CH2, y Ar, por ejemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar.

15 En otra forma de realización, la suma de m y o es 2, 3, o 4 en el que un CH2 puede estar sustituido por S u O.

En otra forma de realización, la suma de m y o es 3 en el que un CH2 puede estar sustituido por S u O.

En otra forma de realización, la suma de m y o es 2 en el que un CH2 puede estar sustituido por S u O.

En otra forma de realización, la suma de m y o es 4 en el que un CH2 puede estar sustituido por S u O.

Interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo o sistema anular arilo o a un anillo o sistema anular heteroarilo

20 que conecta otras dos partes de una molécula, es decir, las dos partes están unidas al anillo en dos posiciones distintas del anillo. El interarileno o heterointerarileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. El interarileno o heterointerarileno sin sustituir no tiene sustituyentes distintos a las dos partes de la molécula que conecta. El interarileno o heterointerarileno sustituido tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula que conecta.

En una forma de realización, Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno,

25 intertiazolileno sustituido o no sustituido. En otra forma de realización Ar es interfenileno (Ph). En otra forma de realización A es -(CH2)2-Ph-. Los sustituyentes pueden tener 4 o menos átomos pesados, en los que los átomos pesados son C, N, O, S, P, F, Cl, Br, y/o I en cualquier combinación estable. También se incluirá cualquier número de átomos de hidrógeno requerido para un sustituyente particular. Un sustituyente debe ser lo suficientemente estable como para que el compuesto sea útil como se describe en la presente memoria. Además de los átomos citados anteriormente, un sustituyente también puede tener un catión metálico o cualquier otro catión estable que tenga un átomo que no se haya citado anteriormente si el sustituyente es ácido y la forma salina es estable. Por

5 ejemplo, -OH puede formar una sal -O-Na+ o CO2H puede formar una sal CO2-K+. Cualquier catión de la sal no se cuenta en los "4 o menos átomos pesados". Por lo tanto, el sustituyente puede ser hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo hasta C4, alquenilo, alquinilo; hidrocarbiloxi hasta C3; ácido orgánico tal como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2, y sus sales; 10 CF3; halo, tal como F, Cl, o Br; hidroxilo; NH2 y grupos funcionales de alquilamina hasta C3; otros sustituyentes que contienen N o S tales como CN, NO2. 15 En una forma de realización A es -(CH2)m-Ph-(CH2)o-en la que la suma de m y o es 1, 2, o 3, y en la que un CH2

puede estar sustituido por S u O. En otra forma de realización A es -CH2-Ar-OCH2-. En otra forma de realización A es -CH2-Ph-OCH2-. En otra forma de realización, el Ph está unido en las posiciones 1 y 3, también conocido como m-interfenileno, tal como cuando A tiene la estructura que se muestra a continuación.

En otra forma de realización A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en las que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O, o A es -(CH2)2-Ph-en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O.

En otra forma de realización A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en las que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O, o A es -(CH2)2-Ph-.

25 En otras formas de realización, A tiene una de las siguientes estructuras, en la que Y está unido al anillo aromático o heteroaromático.

En otra forma de realización A es -CH2OCH2Ar.

En otra forma de realización A es -CH2SCH2Ar. En otra forma de realización A es -(CH2)3Ar. En otra forma de realización A es -CH2O(CH2)4. En otra forma de realización A es -CH2S(CH2)4.

5 En otra forma de realización A es -(CH2)6-. En otra forma de realización A es cis -CH2CH=CH-(CH2)3-. En otra forma de realización A es -CH2C≡C-(CH2)3-. En otra forma de realización A es -S(CH2)3S(CH2)2-. En otra forma de realización A es -(CH2)4OCH2-.

10 En otra forma de realización, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-. En otra forma de realización A es -CH2CH≡CH-CH2OCH2-. En otra forma de realización A es -(CH2)2S(CH2)3-. En otra forma de realización A es -CH2-Ph-OCH2-, en la que Ph es interfenileno. En otra forma de realización, A es -CH2-mPh-OCH2-, en la que mPh es m-interfenileno.

15 En otra forma de realización A es -CH2-O-(CH2)4-. En otra forma de realización A es -CH2-O-CH2-Ar-, en el que Ar es 2,5-intertienileno. En otra forma de realización A es -CH2-O-CH2-Ar-, en el que Ar es 2,5-interfurileno. En otra forma de realización A es (3-metilfenoxi)metilo. En otra forma de realización A es (4-but-2-iniloxi)metilo.

20 En otra forma de realización A es 2-(2-etiltio)tiazol-4-ilo. En otra forma de realización A es 2-(3-propil)tiazol-5-ilo. En otra forma de realización A es 3-(metoximetil)fenilo. En otra forma de realización A es 3-(3-propilfenilo. En otra forma de realización A es 3-metilfenetilo.

25 En otra forma de realización A es 4-(2-etil)fenilo. En otra forma de realización A es 4-fenetilo. En otra forma de realización A es 4-metoxibutilo. En otra forma de realización A es 5-(metoximetil)furan-2-ilo. En otra forma de realización A es 5-(metoximetil)tiofen-2-ilo.

30 En otra forma de realización A es 5-(3-propil)furan-2-ilo. En otra forma de realización A es 5-(3-propil)tiofen-2-ilo. En otra forma de realización A es 6-hexilo. En otra forma de realización A es (Z)-6-hex-4-enilo. Son posibles los compuestos de acuerdo con la cada una de las estructuras representadas a continuación.

U1 es independientemente O, S, F, Cl, Br, I, CN, u O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En una forma de realización, U1 es hidrógeno. En una forma de realización, U1 es OH. En una forma de realización, U1 es O.

5 En una forma de realización, U1 es S. En una forma de realización, U1 es F. En una forma de realización, U1 es Cl. En una forma de realización, U1 es Br. En una forma de realización, U1 es I.

10 En una forma de realización, U1 es CN. En una forma de realización, U1 es O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. J1 y J2 son independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de

carbono; alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, o CF3. En una forma de realización, J1 es hidrógeno.

15 En una forma de realización, J1 es F. En una forma de realización, J1 es Cl. En una forma de realización, J1 es Br. En una forma de realización, J1 es I. En una forma de realización, J1 es O.

20 En una forma de realización, J1 es OH. En una forma de realización, J1 es CN. En una forma de realización, J1 es O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En una forma de realización, J1 es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. En una forma de realización, J1 es CF3.

25 En una forma de realización, J2 es hidrógeno. En una forma de realización, J2 es F. En una forma de realización, J2 es Cl. En una forma de realización, J2 es Br. En una forma de realización, J2 es I.

30 En una forma de realización, J2 es O. En una forma de realización, J2 es OH. En una forma de realización, J2 es CN. En una forma de realización, J2 es O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En una forma de realización, J2 es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.

35 En una forma de realización, J2 es CF3. Por lo tanto, son posibles los compuestos de acuerdo con las estructuras que se muestran a continuación.

Z es S, SO, SO2, NR, NCOR o NSO2R, en las que R es H o hidrocarbilo C1-6. Así, son posibles compuestos como los que se muestran a continuación.

En una forma de realización, Z es S. En otra forma de realización, Z es NH. En otra forma de realización, Z es SO.

En otra forma de realización, Z es SO2. En otra forma de realización, Z es NCH3. En otra forma de realización, Z es NC2H5. En otra forma de realización, Z es NC3H7.

5 En otra forma de realización, Z es NC4H9. En otra forma de realización, Z es NC5H11. En otra forma de realización, Z es NC6H13. En otra forma de realización, Z es N-fenilo. En otra forma de realización, Z es NSO2CH3.

10 En otra forma de realización, Z es NCOCH3. B es arilo o heteroarilo. El arilo es un anillo o un sistema anular aromático tal como fenilo, naftilo, o bifenilo. El heteroarilo es arilo que tiene uno o más átomos de N, O, o S en el anillo, es decir, uno o más carbonos del anillo

están sustituidos por N, O y/o S. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, benzotienilo,

15 benzofurilo, imidizolilo, e indolilo. Un sustituyente de arilo o heteroarilo puede tener hasta 20 átomos que no son hidrógeno cada uno en cualquier combinación estable y tantos átomos de hidrógeno como sean necesarios, en el que los átomos que no son hidrógeno son C, N, O, S, P, F, Cl, Br, y/o I en cualquier combinación estable. Sin embargo, el número total de átomos que no son hidrógeno en todos los sustituyentes combinados también debe ser 20 o menos. Un sustituyente

20 debe ser lo suficientemente estable para que el compuesto sea útil como se describe en la presente memoria. Además de los átomos citados anteriormente, un sustituyente también puede tener un catión metálico u otro catión estable que tenga un átomo no citado anteriormente, si el sustituyente es ácido y la forma de sal es estable. Por ejemplo, -OH puede formar una sal -O-Na+ o CO2H puede formar una sal CO2-K+. Cualquier catión de la sal no se cuenta en los 20 átomos que no son hidrógeno. Por lo tanto, un sustituyente puede ser:

25 hidrocarbilo, es decir, un resto que consta únicamente de carbono e hidrógeno tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, incluyendo hidrocarbilo lineal, ramificado o cíclico, y sus combinaciones; hidrocarbiloxi, es decir, O-hidrocarbilo tales como OCH3, OCH2CH3, O-ciclohexilo, etc., hasta 19 átomos de carbono; otros sustituyentes de éter tales como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2; sustituyentes de tioéter, incluyendo S-hidrocarbilo y otros sustituyentes de tioéter; 30 hidroxihidrocarbilo, que significa hidrocarbilo-OH tales como CH2OH, C(CH3)2OH, etc., hasta 19 átomos de carbono; sustituyentes de nitrógeno tales como NO2, CN, incluyendo amino, tales como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3; sustituyentes de carbonilo, tal como CO2H, éster, amida; halógeno, tales como cloro, flúor, bromo; 35 fluorocarbilo, tales como CF3, CF2CF3, etc.; sustituyentes de fósforo, tales como PO32-;

sustituyentes de azufre, incluyendo S-hidrocarbilo, SH, SO3H, SO2-hidrocarbilo, SO3-hidrocarbilo. El arilo o heteroarilo sustituido puede tener tantos sustituyentes como pueda acarrear el anillo o sistema anular, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Así, por ejemplo, un anillo arilo o un anillo heteroarilo puede estar

40 sustituido con cloro y metilo; metilo, OH, y F; CN, NO2, y etilo. El arilo sustituido o heteroarilo sustituido también incluye un sistema anular bicíclico o policíclico en el que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos no lo son. Por ejemplo, los grupos indanonilo, indanilo, indanolilo, tetralonilo, y similares son arilos sustituidos y también son fenilos sustituidos. Para este tipo de sistema anular policíclico debe estar unido al resto de la molécula, un anillo aromático o heteroaromático, no un anillo no aromático,

es decir, la parte de la molécula que no es B. En otras palabras, en cualquier estructura que representa -B en la presente memoria, en la que -es un enlace, el enlace es un enlace directo a un anillo aromático.

Otra forma de realización es un compuesto de acuerdo con la estructura

o una de sus sales farmacéuticas, en la que R es hidrógeno o hidrocarbilo C1-10. Otra forma de realización es un compuesto de acuerdo con la estructura

o una de sus sales farmacéuticas,

10 en la que R es hidrógeno o hidrocarbilo C1-10. Otra forma de realización es un compuesto de acuerdo con la estructura

o una de sus sales farmacéuticas,

en la que R es hidrógeno o hidrocarbilo C1-10. 15 Otra forma de realización es un compuesto de acuerdo con la estructura

El hidrocarbilo "C1-10" es un hidrocarbilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 átomos de carbono. 5

Hidrocarbilo es un resto que consta únicamente de carbono e hidrógeno, e incluye, pero no está limitado a alquilo, alquenilo, alquinilo, y en algunos casos, arilo, y sus combinaciones. Alquilo es un hidrocarbilo que no tiene dobles o triples enlaces, incluyendo:

alquilo lineal, tal como metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares; alquilo ramificado tal como isopropilo, isómeros de butilo ramificado (es decir, sec-butilo, terc-butilo, etc.), isómeros de pentilo ramificado (es decir, isopentilo, etc.), isómeros de hexilo ramificado, y fragmentos ramificados de alquilos superiores;

cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo; y fragmentos de alquilo que constan de componentes cíclicos y no cíclicos, ya sean lineales o ramificados, que

pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier posición disponible incluyendo átomos de carbono terminales, internos, o anulares. Alquenilo es un hidrocarbilo que tiene uno o más dobles enlaces incluyendo alquenilo lineal, alquenilo ramificado, alquenilo cíclico, y sus combinaciones en analogía con alquilo. Alquinilo es un hidrocarbilo que tiene uno o más triples enlaces, incluyendo alquinilo lineal, alquinilo ramificado,

alquinilo cíclico y sus combinaciones en analogía con alquilo.

Arilo es un anillo o un sistema anular aromático sustituido o no sustituido tal como fenilo, naftilo, bifenilo. El arilo puede o puede no ser hidrocarbilo, dependiendo de si tiene sustituyentes con heteroátomos. Arilalquilo es un alquilo que está sustituido con arilo. En otras palabras, el alquilo conecta el arilo al resto de la

molécula. Los ejemplos son -CH2-fenilo, -CH2-CH2-fenilo. El arilalquilo puede o puede no ser hidrocarbilo,

dependiendo de si la fracción arilo tiene sustituyentes con heteroátomos. Los dienos o polienos no conjugados tienen uno o más dobles enlaces que no están conjugados. Pueden ser lineales, ramificados, o cíclicos, o una de sus combinaciones.

También son posibles combinaciones de los anteriores. En otra forma de realización, B es fenilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B es tienilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B es naftilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B es furilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B es piridinilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B es benzotienilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B es indanilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B es tetralonilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización, B tiene 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, en el que cada sustituyente tiene uno o más

átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, oxígeno, o azufre, y en el que todos los sustituyentes tomados conjuntamente constan de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 o 3 átomos de cloro; 0, 1, 2 o 3 átomos de bromo; 0, 1, 2 o 3 átomos de oxígeno; 0, 1, 2, o 3 átomos de azufre; 0, 1, 2, o 3 átomos de nitrógeno.

En otra forma de realización, B tiene 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, en el que cada sustituyente tiene uno o más átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, u oxígeno, y en el que todos los sustituyentes tomados conjuntamente constan de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 o 3 átomos de cloro; 0, 1, 2 o 3 átomos de bromo; y 0, 1, 2 o 3 átomos de oxígeno.

En otra forma de realización, B tiene un sustituyente de la fórmula CaHbOc; en la que a es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9,

b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19, yc es 0, 1, 2, o 3. En otra forma de realización, B tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono.

En otra forma de realización, B tiene un sustituyente hidroxialquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de

carbono y 1 o 2 restos hidroxi.

En otra forma de realización, B tiene un sustituyente alquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. En otra forma de realización, B tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes halógeno.

5 En otra forma de realización, B tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes cloro. En otra forma de realización, B tiene 1 sustituyente cloro. En otra forma de realización, B tiene 2 sustituyentes cloro. En otra forma de realización, B tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes trifluorometilo. En otra forma de realización, B tiene 1, 2, o 3 sustituyentes trifluorometilo.

10 En otra forma de realización, B tiene 1 sustituyente trifluorometilo. En otra forma de realización, B tiene 2 sustituyentes trifluorometilo. En otra forma de realización, B tiene un sustituyente hidroxilo. Los ejemplos de restos útiles para B se muestran a continuación. Cada uno se contempla de forma individual como

una forma de realización.

En las formas de realización anteriores, x es 5, 6, o 7, e y + z es 2x + 1.

En una forma de realización, x es 5 e y + z es 11.

En otra forma de realización, x es 6 e y + z es 13.

5 En otra forma de realización, x es 7 e y + z es 15.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal que retenga la actividad del compuesto original y que no confiera ningún efecto perjudicial o adverso adicional sobre el sujeto al que se administra y en el contexto en que se administra en comparación con el compuesto original. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como consecuencia de la administración de un ácido, otra sal, o un

10 profármaco que se convierte en un ácido o sal.

Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos se pueden obtener a partir de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ion mono o polivalente. Son de particular interés los iones inorgánicos de litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales orgánicas se pueden preparar con aminas, en particular sales de amonio tales como mono-, di-y trialquilaminas o etanolaminas. Las sales también se pueden 15 formar con moléculas de cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable pueden formar una sal con un compuesto que incluya un grupo básico, tal como una

amina o un anillo de piridina.

Los expertos en la materia entenderán fácilmente que para la administración o la fabricación de medicamentos, los compuestos descritos en la presente memoria pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que son muy conocidos en la materia por ellos mismos. Específicamente, un fármaco que deba ser administrado

5 sistémicamente, puede confeccionarse como polvo, píldora, comprimido, o como solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para su administración por vía oral o parenteral o inhalación.

Para las formas de dosificación sólidas o medicamentos, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio de calidad farmacéutica. Las formas de dosificación sólidas pueden estar sin recubrir o pueden estar 10 recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante la técnica descrita en las Patentes de EE.UU. Nº 4.256.108; 4.166.452, y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para el control de la liberación. Las formas líquidas de dosificación 15 farmacéuticamente administrables pueden comprender, por ejemplo, una solución o suspensión de uno o más de los compuestos y coadyuvantes farmacéuticos opcionales útiles actualmente en un vehículo, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, y etanol, para formar de este modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, y agentes tamponantes del pH. Los 20 ejemplos típicos de esos agentes auxiliares son acetato sódico, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, oleato de trietanolamina. Los métodos actuales para la preparación de dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta materia; por ejemplo, véase Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16ª Edición, 1980. La composición de la formulación a administrar, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos útiles en la actualidad en una cantidad eficaz para

25 proporcionar el efecto terapéutico deseado.

La administración por vía parenteral está caracterizada de forma general por inyección, ya sea por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones

o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para su disolución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol,

30 y etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables a administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, y agentes tamponantes del pH.

La cantidad del compuesto o compuestos administrados útiles en la actualidad depende del efecto o efectos terapéuticos deseados, del mamífero específico a tratar, de la gravedad y la naturaleza de la afección del mamífero,

35 de la forma de administración, de la potencia y la farmacodinamia del compuesto o compuestos particulares empleados, y del criterio del médico prescriptor. La dosis terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos útiles en la actualidad puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 o aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg/día.

Aplicaciones oftálmicas

40 Un líquido que sea oftálmicamente aceptable se formula de tal manera que se puede administrar tópicamente en el ojo. La comodidad debe maximizarse tanto como sea posible, aunque algunas veces las consideraciones de la formulación (por ejemplo la estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad inferior a la óptima. En caso de que no pueda maximizarse la comodidad, el líquido se debe formular de tal manera que el líquido sea tolerable para el paciente para un uso oftálmico tópico. Adicionalmente, un líquido oftálmicamente aceptable debe estar envasado

45 para un uso individual, o contener un agente conservante para evitar la contaminación durante los múltiples usos.

Para su aplicación oftálmica, las soluciones o medicamentos a menudo se preparan usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferentemente a un pH cómodo con un sistema tamponante apropiado. Las formulaciones también pueden contener agentes conservantes, estabilizadores y agentes tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.

50 Los conservantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, en las preparaciones oftálmicas de la presente invención se pueden utilizar diversos vehículos útiles. Estos vehículos incluyen, pero no están limitados a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa y agua

55 purificada.

Según sea necesario o conveniente se pueden añadir agentes para ajustar la tonicidad. Estos incluyen, pero no están limitados a, sales, en particular cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro agente adecuado para ajustar la tonicidad oftálmicamente aceptable.

Se pueden utilizar diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre y cuando la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Se pueden utilizar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.

En una línea similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero no está limitado a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es el edetato disódico, aunque también se pueden usar otros agentes quelantes en lugar o junto con él.

Los principios en general se utilizan en las siguientes cantidades:

Principio Cantidad (% en p/v)

Principio activo 0,001-5 aproximadamente Conservante 0-0,10 Vehículo 0-40 Agentes para ajustar la tonicidad 1-10 Tamponante 0,01-10 Agentes para ajustar el pH c.s., pH 4,5-7,5 Antioxidante según sea necesario Tensioactivo según sea necesario Agua purificada según sea necesario para llegar al 100%

Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto descrito en la presente memoria. Las formulaciones tópicas pueden estar constituidas generalmente por un vehículo, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante, y emoliente farmacéutico.

La dosis final de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la afección a tratar; la selección de la dosis apropiada está dentro de los conocimientos del experto en la materia.

Para el tratamiento de enfermedades que afectan al ojo, incluyendo el glaucoma, estos compuestos se pueden administrar por vía tópica, periocular, intraocular, o por cualquier otro medio eficaz conocido en la materia.

Aplicaciones para la calvicie

En una forma de realización, los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en el tratamiento de la calvicie y/o la pérdida de cabello. La alopecia (calvicie) es una deficiencia del cabello normal o anormal, y principalmente se trata de un problema cosmético en los seres humanos. Es una deficiencia del pelo terminal, el pelo de color y diámetro amplio que se ve fácilmente. Sin embargo, en una denominada persona calva, aunque hay una notable ausencia de pelo terminal, la piel contiene pelo velloso, que es un pelo fino e incoloro que puede requerir el examen microscópico para determinar su presencia. Este pelo velloso es un precursor de pelo terminal.

Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para estimular, tal como la conversión del pelo velloso para que crezca como pelo terminal, y para incrementar la tasa de crecimiento del cabello terminal. La utilidad de los compuestos descritos en la presente memoria para la estimulación del crecimiento del cabello se descubrió de la siguiente manera.

En el transcurso del tratamiento de pacientes que tienen glaucoma, el tratamiento sólo puede ser apropiado en un ojo. En el transcurso de la práctica diaria, se descubrió que un paciente que había sido tratado con bimatoprost, un análogo de la prostaglandina, desarrolló unas pestañas que eran más largas, más gruesas, y más pobladas en el ojo tratado que en el ojo no tratado. Durante su examen, se encontró que la diferencia era muy notable. Las pestañas eran más largas y tenían un aspecto más denso y más poblado en el ojo tratado. La apariencia de las pestañas en los párpados de los ojos tratados habría tenido un aspecto bastante atractivo si hubiera consistido en un fenómeno bilateral. Como consecuencia de su naturaleza asimétrica, las largas pestañas en un lado podrían considerar como perturbadores desde un punto de vista cosmético. Se realizó un examen sistemático como consecuencia del fenómeno asimétrico. Enseguida se hizo evidente que este aspecto alterado no se trataba de un hallazgo aislado. La comparación de los párpados de los pacientes a los que se les estaba administrando bimatoprost en un solo ojo reveló cambios sutiles en las pestañas y los pelos adyacentes del lado tratado con bimatoprost en varios pacientes. Se pudo identificar diferencias definidas en diversos grados en las pestañas y pelos adyacentes de todos los pacientes a los que se les había estado administrando el fármaco de forma unilateral durante más de 6 meses.

Los cambios en las pestañas eran evidentes con una simple inspección visual en varios pacientes, una vez que la atención se hubo centrado en ese aspecto. En las personas con pelo y pestañas de color claro, las diferencias sólo se pudieron observar con facilidad con ayuda de la gran ampliación y las capacidades de iluminación del biomicroscopio con lámpara de rendija. En el transcurso del examen de seguimiento del glaucoma, en general la atención se centró inmediatamente en propio ojo. Como consecuencia del gran poder de magnificación necesario, sólo se observa un ojo cada vez y el ojo se observa con un poder de magnificación suficientemente elevado de tal manera que las pestañas no están en foco. A estos poderes de magnificación más altos, es probable que se pase

5 por alto cualquier asimetría entre las pestañas de los dos ojos a menos que se realice una comparación sistemática y cuidadosa de las pestañas y los pelos adyacentes de los párpados de los dos ojos.

Los parámetros observados que conducen a la conclusión de que se produjo un crecimiento más robusto del pelo en la zona de tratamiento después de la administración del análogo de prostaglandina fueron múltiples. Estos incluyen el aumento de la longitud de las pestañas, el aumento de número de pestañas a lo largo de la línea normal de las 10 pestañas, un aumento del grosor y el brillo de las pestañas, un incremento en los pelos terminales auxiliares similares a las pestañas en las zonas de transición adyacentes a las zonas del crecimiento normal de las pestañas, un incremento en los pelos terminales auxiliares similares a las pestañas en la zona cantal media y lateral, un incremento en la pigmentación de las pestañas, un incremento en el número, un incremento en la longitud, así como un incremento en el brillo, y el grosor de pelo fino sobre la piel del párpado adyacente, y por último, un incremento

15 en la angulación perpendicular de las pestañas y pelos terminales similares a las pestañas. La conclusión de que el crecimiento capilar está estimulado por los análogos de prostaglandina tales como bimatoprost se ve de esta forma respaldada no por evidencias de una diferencia en un solo parámetro, sino que se basa en múltiples parámetros de la apariencia del cabello en las zonas tratadas frente a las zonas de control en muchos sujetos.

Los compuestos descritos en la presente memoria son análogos de las prostaglandinas y por lo tanto tienen

20 actividades similares al bimatoprost, presentan similitudes estructurales, y por lo tanto se espera que estimulen el crecimiento del cabello y que estimulen la conversión del pelo velloso en pelo terminal. En una forma de realización, los compuestos descritos en la presente memoria y sus profármacos se pueden utilizar para la estimulación del crecimiento del cabello. Como se utiliza en la presente memoria, el crecimiento del cabello incluye el pelo asociado al cuero cabelludo, las cejas, los párpados, la barba, y otras zonas de la piel de los animales.

25 En una forma de realización, el compuesto se mezcla con un vehículo o portador dermatológicamente compatible. El vehículo, que se puede emplear para la preparación de composiciones como se describe en la presente memoria, puede comprender, por ejemplo, soluciones acuosas tales como por ejemplo, soluciones salinas fisiológicas, soluciones oleosas, o ungüentos. El vehículo además puede contener conservantes compatibles con la piel, tales como por ejemplo, cloruro de benzalconio, tensioactivos como por ejemplo, polisorbato 80, liposomas o polímeros,

30 por ejemplo, metil-celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y ácido hialurónico; estos se pueden utilizar para incrementar la viscosidad. Por otra parte, también es posible usar insertos de fármacos solubles o insolubles cuando el fármaco se va a administrar.

En una forma de realización, las composiciones dermatológicas se pueden formular para el tratamiento tópico para la estimulación del crecimiento del cabello que comprende una cantidad eficaz que estimula el crecimiento del 35 cabello de uno o más compuestos como se ha definido anteriormente y un vehículo dermatológicamente compatible. Las cantidades eficaces de los compuestos activos pueden ser determinadas por un experto en la materia, pero variarán dependiendo del compuesto empleado, la frecuencia de aplicación y el resultado deseado. El compuesto en general oscilará entre el 0,0000001 aproximadamente y el 50% en peso aproximadamente de la composición dermatológica. Preferentemente, el compuesto estará en el intervalo del 0,001 aproximadamente al 50% en peso

40 aproximadamente de la composición dermatológica total, más preferentemente del 0,1 aproximadamente al 30% en peso aproximadamente de la composición.

En una forma de realización, la aplicación de los presentes compuestos para la estimulación del crecimiento del cabello tiene aplicaciones en especies de mamíferos, incluyendo tanto seres humanos como animales. En seres humanos, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden aplicar, por ejemplo, en el cuero cabelludo,

45 barba, cabeza, zona púbica, labio superior, cejas y párpados. En animales criados por sus pieles, por ejemplo, visones, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden aplicar sobre toda la superficie del cuerpo para mejorar por razones comerciales todo el pelaje en general. El proceso también se puede utilizar por razones cosméticas en animales, por ejemplo, se puede aplicar sobre la piel de perros y gatos que tienen calvas debido a la sarna u otras enfermedades que causan un cierto grado de alopecia.

50 Las composiciones farmacéuticas contempladas para la estimulación del crecimiento del cabello incluyen composiciones farmacéuticas adecuadas para la acción tópica y local. El término "tópico" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al uso de un compuesto, como se describe en la presente memoria, incorporado en un vehículo farmacéutico adecuado, y aplicado en la zona de pérdida del cabello o calvicie para ejercer una acción local. Por consiguiente, esas composiciones tópicas incluyen aquellas formas farmacéuticas en las que el

55 compuesto se aplica externamente por contacto directo con la piel a tratar. Las formas farmacéuticas convencionales para este propósito incluyen ungüentos, linimentos, cremas, champús, lociones, pastas, jaleas, pulverizaciones, aerosoles, y similares, y se pueden aplicar en parches o apósitos impregnados dependiendo de la parte del cuerpo a tratar. El término "ungüento" engloba formulaciones (incluyendo cremas) que tienen bases oleaginosas, solubles en agua y de tipo emulsión, por ejemplo, vaselina, lanolina, polietilenglicoles, así como sus

60 mezclas.

Normalmente, los compuestos se pueden aplicar varias veces durante un período de tiempo sostenido por vía tópica sobre la parte del cuerpo a tratar, por ejemplo, los párpados, las cejas, la piel o el cuero cabelludo. El régimen de dosificación preferido en general supondrá una administración regular, tal como diaria, durante un período de tratamiento de al menos un mes, más preferentemente de al menos tres meses, y lo más preferentemente, de al menos seis meses.

Para un uso tópico sobre los párpados o las cejas, los compuestos activos se pueden formular en soluciones acuosas, cremas, ungüentos, o aceites que presenten una osmolaridad fisiológica aceptable mediante la adición de tampones y sales farmacéuticamente aceptables. Tales formulaciones pueden o pueden no contener conservantes, en función del dispensador, tales como cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorobutanol, ácidos parahidroxibenzoicos y sales fenilmercúricas tales como nitrato, cloruro, acetato, y borato, o antioxidantes, así como aditivos tales como EDTA, sorbitol, ácido bórico y similares. Además, las soluciones acuosas en particular pueden contener agentes que incrementen la viscosidad tales como polisacáridos, por ejemplo, metilcelulosa, mucopolisacáridos, por ejemplo, ácido hialurónico y sulfato de condroitina, o polialcoholes, por ejemplo, alcohol polivinílico. También se pueden emplear diversos geles y matrices de liberación lenta así como insertos oculares solubles e insolubles, por ejemplo, a base de sustancias que se forman geles in situ. Dependiendo de la formulación final y el compuesto a utilizar, se pueden emplear diversas cantidades del fármaco y regímenes de dosificación diferentes. Normalmente, la cantidad diaria de compuesto para el tratamiento del párpado puede ser de aproximadamente 0,1 ng a aproximadamente 100 mg por párpado.

Para un uso tópico sobre la piel y el cuero cabelludo, el compuesto se puede formular de forma ventajosa utilizando ungüentos, cremas, linimentos o parches como vehículo del principio activo. Además, estas formulaciones pueden o pueden no contener conservantes, dependiendo del dispensador y la naturaleza de su uso. Tales conservantes incluyen los ya mencionados anteriormente, y ácido metil-, propil-, o butil-parahidroxibenzoico, betaína, clorhexidina, cloruro de benzalconio, y similares. También se pueden emplear diversas matrices para una administración de liberación lenta. Normalmente, la dosis a aplicar sobre el cuero cabelludo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,1 ng a aproximadamente 100 mg por día, más preferentemente de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 10 mg por día, y lo más preferentemente de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 1 mg por día dependiendo del compuesto y la formulación. Para alcanzar la cantidad diaria de la medicación que depende de la formulación, el compuesto se puede administrar una vez o varias veces al día con o sin antioxidantes.

Una persona experta en la materia entiende el significado de la estereoquímica asociada a las características estructurales de la cuña rayada/cuña sólida. Por ejemplo, un libro de texto introductorio a la química orgánica (Francis A. Carey, Organic Chemistry, Nueva York: McGraw-Hill Book Company 1987, p 63) afirma que "una cuña indica un enlace que sobresale del plano del papel hacia el observador" y la cuña rayada, indicada como una "línea discontinua", "representa un enlace que se aleja del observador."

Ejemplos de compuestos

Los siguientes son ejemplos hipotéticos de compuestos útiles:

Compuesto del Ejemplo 1

Un compuesto de la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en las que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O, o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es

5 1, 2, 3, o 4, y en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O; U1 es independientemente hidrógeno, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN, u O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono;

J1 y J2 son independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, o CF3; 10 Z es S, SO, SO2, NR, NCOR o NSO2R, en las que R es H o hidrocarbilo C1-6, y B es arilo o heteroarilo; en el que dicho compuesto no es

en la que U2 es OH o H. 15 Compuesto del Ejemplo 2 El compuesto de acuerdo con el compuesto del Ejemplo 1 de la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 3

20 El compuesto de acuerdo con el compuesto del Ejemplo 1 de la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 4

El compuesto de acuerdo con el compuesto del Ejemplo 1 de la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 5

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es (3metilfenoxi)metilo.

10 Compuesto del Ejemplo 6

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es (4-but-2iniloxi)metilo.

Compuesto del Ejemplo 7

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 2-(215 etiltio)tiazol-4-ilo.

Compuesto del Ejemplo 8

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 2-(3propil)tiazol-5-ilo.

Compuesto del Ejemplo 9

20 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 3(metoximetil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 10

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 3-(3propil)fenilo.

25 Compuesto del Ejemplo 11

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4, en el que A es 3metilfenetilo.

Compuesto del Ejemplo 12

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 4-(2-etil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 13

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 4-fenetilo.

Compuesto del Ejemplo 14

5 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 4-metoxibutilo.

Compuesto del Ejemplo 15

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 5(metoximetil)furan-2-ilo.

Compuesto del Ejemplo 16

10 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 5(metoximetil)tiofen-2-ilo.

Compuesto del Ejemplo 17

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 5-(3propil)furan-2-ilo.

15 Compuesto del Ejemplo 18

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es 5-(3propil)tiofen-2-ilo.

Compuesto del Ejemplo 19

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4, en el que A es 6-hexilo. 20 Compuesto del Ejemplo 20 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 4 en el que A es (Z)-6-hex-4enilo.

Compuesto del Ejemplo 21

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 2 y 5 a 20 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 22

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 23

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 20 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 24

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 20 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10 Compuesto del Ejemplo 25 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 20 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 26

15 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 20 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 27

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 20 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 28

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 4 a 20 que tiene la fórmula

10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto del Ejemplo 29

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es O.

Compuesto del Ejemplo 30

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es S. 15 Compuesto del Ejemplo 31

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es F.

Compuesto del Ejemplo 32

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es Cl.

Compuesto del Ejemplo 33

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es Br.

Compuesto del Ejemplo 34

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es I. 5 Compuesto del Ejemplo 35 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es CN.

Compuesto del Ejemplo 36

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 y 5 a 20, en el que U1 es Oalquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

10 Compuesto del Ejemplo 37

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es hidrógeno.

Compuesto del Ejemplo 38

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es 15 F.

Compuesto del Ejemplo 39

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es Cl.

Compuesto del Ejemplo 40

20 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es Br.

Compuesto del Ejemplo 41

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es

I.

25 Compuesto del Ejemplo 42 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es

O.

Compuesto del Ejemplo 43

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es 30 OH.

Compuesto del Ejemplo 44

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es CN.

Compuesto del Ejemplo 45

35 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

Compuesto del Ejemplo 46

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.

40 Compuesto del Ejemplo 47

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 36, en el que J1 es CF3.

Compuesto del Ejemplo 48

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es hidrógeno.

Compuesto del Ejemplo 49

5 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es

F.

Compuesto del Ejemplo 50

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es Cl.

10 Compuesto del Ejemplo 51

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es Br.

Compuesto del Ejemplo 52

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es 15 I.

Compuesto del Ejemplo 53

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es

O.

Compuesto del Ejemplo 54

20 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es OH.

Compuesto del Ejemplo 55

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es CN.

25 Compuesto del Ejemplo 56

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

Compuesto del Ejemplo 57

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es 30 alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.

Compuesto del Ejemplo 58

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 29 a 47 en el que J2 es CF3.

Compuesto del Ejemplo 59

35 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es fenilo sustituido o no sustituido.

Compuesto del Ejemplo 60

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es tienilo sustituido o no sustituido.

40 Compuesto del Ejemplo 61

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es naftilo sustituido o no sustituido.

Compuesto del Ejemplo 62

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es furilo sustituido o no sustituido.

Compuesto del Ejemplo 63

5 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es piridinilo sustituido o no sustituido.

Compuesto del Ejemplo 64

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es benzotienilo sustituido o no sustituido.

10 Compuesto del Ejemplo 65

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es indanilo sustituido o no sustituido.

Compuesto del Ejemplo 66

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B es tetralonilo 15 sustituido o no sustituido.

Compuesto del Ejemplo 67

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1, 2, 3, 4,

o 5 sustituyentes, en el que cada sustituyente tiene uno o más de átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, u oxígeno; y en el que todos los sustituyentes tomados conjuntamente constan de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de

20 carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de flúor; 0, 1, 2 o 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 o 3 átomos de bromo, y 0, 1, 2 o 3 átomos de oxígeno.

Compuesto del Ejemplo 68

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene un sustituyente de la fórmula CaHbOc; en la que a es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 25 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19, y c es 0, 1, 2, o 3.

Compuesto del Ejemplo 69

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono.

Compuesto del Ejemplo 70

30 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene un sustituyente hidroxialquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono y 1 o 2 restos hidroxi.

Compuesto del Ejemplo 71

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene un sustituyente alquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono.

35 Compuesto del Ejemplo 72

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes halógeno.

Compuesto del Ejemplo 73

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1, 2, 3, o 4 40 sustituyentes cloro.

Compuesto del Ejemplo 74

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1 sustituyente cloro.

Compuesto del Ejemplo 75

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 2 sustituyentes cloro.

Compuesto del Ejemplo 76

5 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes trifluorometilo.

Compuesto del Ejemplo 77

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1, 2, o 3 sustituyentes trifluorometilo.

10 Compuesto del Ejemplo 78

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 1 sustituyente trifluorometilo.

Compuesto del Ejemplo 79

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene 2 15 sustituyentes trifluorometilo.

Compuesto del Ejemplo 80

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 58 en el que B tiene un sustituyente hidroxilo.

Compuesto del Ejemplo 81

20 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es fenilo no sustituido.

Compuesto del Ejemplo 82

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3,5diclorofenilo.

25 Compuesto del Ejemplo 83

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3,5di(trifluorometil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 84

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 230 clorofenilo.

Compuesto del Ejemplo 85

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3clorofenilo.

Compuesto del Ejemplo 86

35 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4clorofenilo.

Compuesto del Ejemplo 87

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3(trifluorometil)fenilo.

40 Compuesto del Ejemplo 88

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3isopropilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 89

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3-tercbutilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 90

5 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3hidroxifenilo.

Compuesto del Ejemplo 91

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3metoxifenilo.

10 Compuesto del Ejemplo 92

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3(benzoiloxi)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 93

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 2,315 dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 94

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3,4dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 95

20 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 2,4dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 96

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 2,5dimetilfenilo.

25 Compuesto del Ejemplo 97

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3,5dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 98

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 2,630 dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 99

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3(hidroximetil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 100

35 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3-(1hidroxietil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 101

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3-(1hidroxi-2-metilpropil)fenilo.

40 Compuesto del Ejemplo 102

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 2(hidroximetil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 103

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4(hidroximetil)-3,5-dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 104

5 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4(metoximetil)-3,5-dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 105

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3-(1hidroxibutil)fenilo.

10 Compuesto del Ejemplo 106

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4-(1metoxibutilo)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 107

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4-(115 hidroxibutil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 108

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4-(2hidroxietil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 109

20 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3-(2hidroxietil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 110

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 2-(2hidroxietil)fenilo.

25 Compuesto del Ejemplo 111

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4-(2hidroxietil)-3,5-dimetilfenilo.

Compuesto del Ejemplo 112

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3-(130 hidroxihexil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 113

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3(acetoximetil)-5-clorofenilo.

Compuesto del Ejemplo 114

35 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 1-oxo-2,3dihidro-1H-inden-4-ilo.

Compuesto del Ejemplo 115

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 1-hidroxi2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo.

40 Compuesto del Ejemplo 116

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 5-hidroxi5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilo.

Compuesto del Ejemplo 117

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 3-(1hidroxi-2-feniletil)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 118

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4-(2-fenilpropan-2-il)fenilo.

Compuesto del Ejemplo 119

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es naftalen2-ilo.

Compuesto del Ejemplo 120

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es naftalen1-ilo.

Compuesto del Ejemplo 121

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos de 1 a 59 en el que B es 4cloronaftalen-1-ilo.

Compuesto del Ejemplo 122

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 37 a 121, en el que U1 es hidrógeno.

Compuesto del Ejemplo 123

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1, 5 a 20, y 37 a 121, en el que U1 es OH.

Compuesto del Ejemplo 124

El compuesto de acuerdo con el compuesto del Ejemplo 1 en el que dicho compuesto no es

en la que J3 es O u OH y U2 es OH o H.

Compuesto del Ejemplo 125

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 123 en el que Z es S.

Compuesto del Ejemplo 126

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 123 en el que Z es NH.

Compuesto del Ejemplo 127

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 123 en el que Z es NCH3.

Compuesto del Ejemplo 128

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 123 en el que Z es SO.

Compuesto del Ejemplo 129

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 123 en el que Z es SO2. 5 Compuesto del Ejemplo 130 El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 123 en el que Z es NSO2CH3.

Compuesto del Ejemplo 131

El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 123 en el que Z es NCOCH3. Ejemplo de Composición

10 Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 131, en la que dicha composición es un líquido que es oftálmicamente aceptable. Ejemplos de Medicamentos Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 131 en la fabricación

de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.

15 Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 131 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la calvicie en una persona. Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 131 en la fabricación

de un medicamento para la estimulación del crecimiento del cabello en una persona. Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 131 en la fabricación 20 de un medicamento para la estimulación de la conversión de pelo velloso en pelo terminal en una persona.

Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos 1 a 131, en el que dicha composición es un líquido que es oftálmicamente aceptable. Ejemplo de Método Un método que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de

25 los ejemplos 1 a 131 a un mamífero para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Ejemplo de Kit Un kit que comprende una composición que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los

compuestos de los ejemplos 1 a 131, un contenedor, e instrucciones para la administración de dicha composición a un mamífero para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

30 "Tratamiento", "tratar", o cualquier otra forma de estas palabras, como se usa en la presente memoria está previsto que signifique el uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad en el hombre u otros animales.

Métodos sintéticos

Ejemplo sintético 1

Etapa 1. Mesilación de 1 para dar 2

5 Se añadieron secuencialmente trietilamina (26 μl, 0,19 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (12 μl, 0,15 mmol) a una solución del éster alílico del ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-hidroximetil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]hept-5-enoico (1, véase la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/757.696, presentada el 10 de enero de 2006, ahora: patente de EE.UU. Nº 7.323.531/EE.UU. Nº 7.405.240; 50 mg, 0,125 mmol) en CH2Cl2 (1,25 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 días a temperatura ambiente, la

10 mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el mesilato en bruto 2 que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 2. Reacción de 2 para dar el tiol 3

15 Se añadió una solución de 3,5-diclorobencenotiol (78 mg, 0,44 mmol) en DMF (3 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 17 mg, 0,43 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadió una solución del mesilato 2 (en bruto, ~0,125 mmol) en THF (1,2 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se calentó a 35 °C. Después de 18 h a 35 °C, la mezcla de reacción se repartió entre HCl acuoso (0,1 N, 20 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H2O (15 ml) y

20 salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre 40 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 20 mg (29% en dos etapas) del tiol 3.

Etapa 3. Desprotección de 3 para dar 4

Se añadió p-toluensulfonato de piridinio (PPTs, 1 mg, 0,004 mmol) a una solución de 3 (20 mg, 0,035 mmol) en metanol (0,35 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 40 °C durante toda la noche a continuación se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en

5 columna ultrarrápida sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 11 mg (65%) del alcohol 4.

Etapa 4. Saponificación de 4 para dar 5

Se añadió hidróxido de litio (92 μl de una solución acuosa 1,0 M, 0,092 mmol) a una solución del éster 4 (11 mg, 0,023 mmol) en THF (0,1 ml). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de

10 reacción se repartió entre HCl acuoso (0,1 N, 5 ml) y EtOAc (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 8 mg (79%) del compuesto (5).

Etapa 5. Conversión de 5 a 6

Se añadieron secuencialmente trietilamina y cloroformiato de etilo a una solución del compuesto 5 en CH2Cl2 a

15 temperatura ambiente. Después de 2,5 h, se añaden trietilamina y etilenglicol. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N y a continuación se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10% de CH3OH/CH2Cl2) proporciona el compuesto 6.

20 Conversión de 5 a 7

Se añadieron secuencialmente trietilamina y cloroformiato de etilo a una solución del compuesto 5 en CH2Cl2 a temperatura ambiente. Después de 2,5 h, se añaden trietilamina y 4-(2-hidroxietil)-morfina. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N y a

25 continuación se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10% de CH3OH/CH2Cl2) proporciona el compuesto 7.

Ejemplo sintético 2

Etapa 1. Oxidación de 1 para dar 8

Se añadió DMSO (47 μl, 0,66 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (26 μl, 0,29 mmol) en CH2Cl2 (0,25 ml) a 5 78 °C. Después de 15 min, se añadió una solución del alcohol 1 (125 mg, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (enjuague de 0,5 ml

+ 0,5 ml). Después de 15 minutos se añadió trietilamina (272 ml, 1,95 mmol) a -78 °C, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (3 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en

10 bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (30% de EtOAc/hexano) proporcionó 90 mg (72%) del aldehído 8.

Etapa 2. Aminación reductora para dar 9

Se añadió 3,5-dicloroanilina (57 mg, 0,35 mmol) a una solución del aldehído 8 (90 mg, 0,23 mmol) en CH2Cl2 (1,75

ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (74 mg, 0,35 mmol). Después 15 de 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y CH2Cl2

(5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Los extractos combinados se

lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo

en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 120 mg de una mezcla inseparable del producto deseado 9 y 3,5-dicloroanilina que se usó sin purificación adicional.

Etapa 3. Acilación de 9 para dar 10

Se añadieron secuencialmente piridina (17 μl, 0,21 mmol) y cloruro de acetilo (14 μl, 0,20 mmol) a una solución de la amina 9 impura (~32 mg, ~0,059 mmol) en CH2Cl2 (0,1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (2 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 22 mg (64%) del acetato 10.

Etapa 4. Desprotección de 10 para dar 11

Se añadió PPTs (1 mg, 0,004 mmol) a una solución de 10 (22 mg, 0,037 mmol) en metanol (0,38 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 40 °C durante toda la noche, y a continuación se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 19 mg (cuantitativo) del alcohol 11.

Etapa 5. Desprotección de 11 para dar 12

Se añadió pirrolidina (3 μl, 0,036 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (2 mg, 0,0017 mmol) a una solución del éster alílico 11 (19 mg, 0,038 mmol) en CH2Cl2 (0,4 ml). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre HCl acuoso (1 N, 5 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre 4 g de gel de sílice (2x, 10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 5 mg (29%) del compuesto 12.

Ejemplo sintético 3

Etapa 6. Se añadió hidróxido de litio (21 μl de una solución acuosa 1,0 M, 0,021 mmol) a una solución del acetato 12 (2 mg, 0,004 mmol) en THF (0,2 ml). Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre HCl acuoso (1,0 N, 2 ml) y EtOAc (2 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1 mg (55%) del compuesto 13.

Etapa 7A. Conversión de 13 a 14

Se añadieron secuencialmente trietilamina y cloroformiato de etilo a una solución del compuesto 13 en CH2Cl2 a temperatura ambiente. Después de 2,5 h, se añaden trietilamina y etilenglicol. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N y a continuación se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10% de CH3OH/CH2Cl2) proporciona el compuesto 14.

Etapa 7B. Conversión de 13 al 15

Se añadieron secuencialmente trietilamina y cloroformiato de etilo a una solución del compuesto 13 en CH2Cl2 a temperatura ambiente. Después de 2,5 h, se añaden trietilamina y 4-(2-hidroxietil)-morfina. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y CH2Cl2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N y a continuación se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10% de CH3OH/CH2Cl2) proporciona el compuesto 15.

Ejemplo sintético 4

Etapa 1. Aminación reductora para dar 17

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (132 mg, 0,62 mmol) en una porción a una solución de 3,5-dicloroanilina

5 (101 mg, 0,63 mmol) y se añadió a una solución del aldehído 16 (véase la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/947.904, presentada el 3 de julio 2007, 130 mg, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (3,1 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y CH2Cl2 (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por

10 cromatografía sobre 12 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 100 mg (57%) del producto deseado 17.

Etapa 4. Desprotección de 17 para dar 18

Se añadió PPTs (1 mg, 0,004 mmol) a una solución de 17 (30 mg, 0,053 mmol) en metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 40 °C durante 18 h, a continuación se enfrió y se

15 concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 20 mg (78%) del alcohol 18.

Etapa 5. Saponificación de 18 para dar 19

Se añadió hidróxido de litio (0,20 ml de una solución acuosa 1,0 M, 0,20 mmol) a una solución del éster 18 (20 mg, 0,042 mmol) en THF (0,2 ml). Después de agitar a 40 °C durante 18 h, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió 20 entre HCl acuoso (0,1 N, 5 ml) y EtOAc (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100%

→ 100% de EtOAc) produjo 4 mg (21%) del compuesto 19.

Etapa 6. Compuestos 20a y 20b

25 Los compuestos 20a y 20b se prepararon a partir del compuesto 19 de acuerdo con la Etapa 5 del Ejemplo 1.

Ejemplo sintético 5

Etapa 1. Mesilación de 21 para dar 22

Se añadieron secuencialmente trietilamina (25 μl, 0,18 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (11 l, 0,14 mmol) a una

5 solución del alcohol 21 (véase la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 11/764.929 presentada el 19 de junio 2007, 50 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (1,2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y CH2Cl2 (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el

10 mesilato en bruto 22 que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2. Reacción de 22 para dar el tiol 23

Se añadió hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 17 mg, 0,42 mmol) a una solución de 3,5-diclorobencenotiol (75 mg, 0,42 mmol) en DMF (4 ml) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadió una solución del mesilato 17 (en bruto, ~0,12 mmol) en THF (1,2 ml) mediante una jeringa y la mezcla de

15 reacción se calentó a 60 °C. Después de 18 h a 60 °C, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía sobre 12 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) produjo 10 mg (14% en dos etapas) del tiol 23.

20 Etapa 3. Desprotección de 23 para dar 24

Se añadió PPTs (4,3 mg, 0,017 mmol) a una solución de 23 (10 mg, 0,017 mmol) en metanol (0,17 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 40 °C durante toda la noche, a continuación se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) dio 8 mg (94%) del alcohol 24.

25 Etapa 4. Saponificación de 24 para dar 25

De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 4, Etapa 5, el éster 19 (8 mg, 0,016 mmol) se convirtió en 6 mg (77%) del compuesto 25.

Etapa 5. Compuestos 26a y 26b Los compuestos 26a y 26b se prepararon a partir del compuesto 25 de acuerdo con la Etapa 5 del Ejemplo 1.

Ejemplo sintético 6

5 Etapa 1. Oxidación de 27 para dar 28

Se añadió una solución de peryodato de sodio (9 mg, 0,042 mmol) en agua (0,2 ml) a una solución del tiol 27 (10 mg, 0,020 mmol) en MeOH (0,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en capa fina preparativa sobre 4 g de gel de sílice (10% de MeOH/CH2Cl2) dio 3 mg (29%) del sulfóxido 28.

10 Etapa 2. Saponificación de 28 para dar 29

Se añadió hidróxido de litio (0,05 ml de una solución acuosa 1,0 M, 0,05 mmol) a una solución del éster 28 (3 mg, 0,0059 mmol) en THF (0,05 ml) en un vial de un dracma y el vial se tapó con un tapón de rosca. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 días, la mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso (1,0 N, 1 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en

15 bruto por cromatografía en capa fina preparativa sobre 4 g de gel de sílice (10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 1 mg (34%) del compuesto 29.

Etapa 3. Compuestos 30a y 30b

Los compuestos 30a y 30b se prepararon a partir del compuesto 29 de acuerdo con la Etapa 5 del Ejemplo 1.

Ejemplo sintético 7

Etapa 1. Reacción de 22 para dar el tiol 31

Se añadió hidruro de sodio (60% en peso en aceite, 115 mg, 2,88 mmol) a una solución de 3,5-difluorobencenotiol

5 (421 mg, 2,88 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadió una solución del mesilato 22 (en bruto, preparado a partir de 21 (300 mg, 0,72 mmol) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 5, Etapa 1, ~0,72 mmol) en THF (7,2 ml) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C. Después de 3 días a 40 °C, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre HCl acuoso (1,0 N, 10 ml) y EtOAc (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase

10 orgánica combinada se lavó agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el tiol en bruto 31 que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2. Desprotección de 31 para dar 32

Se añadió PPTs (18 mg, 0,072 mmol) a una solución del tiol 31 (en bruto, ~0,72 mmol) en metanol (24 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 40 °C durante toda la noche, a

15 continuación se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía sobre 12 g de gel de sílice (gradiente de hexano al 100% → 100% de EtOAc) proporcionó 7 mg (2%) del alcohol puro 32 y 125 mg de 32 contaminado con una impureza.

Etapa 3. Saponificación de 32 para dar 33

El éster 32 (7 mg, 0,015 mmol) se convirtió en 4 mg (59%) de compuesto 33 de acuerdo con los procedimientos del

20 Ejemplo 4, Etapa 5, con las siguientes modificaciones: la extracción se realizó con CH2Cl2 en lugar de EtOAc y el gradiente de la cromatografía fue de CH2Cl2 → 10% de MeOH/CH2Cl2.

Etapa 4. Compuestos 34a y 34b

Los compuestos 34a y 34b se prepararon a partir del compuesto 33 según la Etapa 5 del Ejemplo 1.

La cadena α A se puede modificar o variar siguiendo o adaptando los procedimientos encontrados en la Solicitud de

25 Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/805.285, ahora patente de EE.UU. 7.429.669, en la que se utiliza un análogo de la lactona de Corey como precursor de una reacción de Wittig para instalar todos los átomos de la cadena α; otras reacciones de Wittig y la preparación de los fosfonatos necesarios se describen por Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 58, 138-148, y Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2533-2544. De forma alternativa, el

compuesto intermedio análogo a la lactona de Corey se puede reducir al alcohol primario correspondiente, que a continuación se puede manipular por métodos conocidos en la materia para compuestos que portan un heteroátomo en el 5º (mediante alquilación del alcohol o del tiol derivado), 4º (mediante el alargamiento de la cadena en un átomo (por ejemplo, mediante su homologación a través del aldehído correspondiente)) o 6º átomo (mediante el acortamiento de la cadena en un átomo (por ejemplo, por ozonólisis de un enol-éter derivado del aldehído correspondiente)) del término ácido.

Siguiendo o adaptando los procedimientos encontrados en los siguientes documentos se pueden obtener sustituyentes J1, J2, y U1 diferentes:

La Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/805.285 (ahora: US 7.429.669);

La Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/746.391, presentada el 4 de mayo de 2006 (ahora: US 7.491.844);

La Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/744.236 presentada el 4 de abril de 2006;

La Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/746.386 presentada el 4 de mayo de 2006 (ahora: US 7.439.372); y

La Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/747.835, presentada el 22 de mayo 2006 (ahora: US 7.547.727).

Los análogos de 3,5-dicloroanilina se pueden obtener por vía comercial, o se pueden preparar a partir de los compuestos de nitroarilo disponibles en el mercado por reducción. Otras aminas aromáticas (o heteroaromáticas) se pueden preparar a partir del aril-(o heteroaril-) haluro o sulfonato correspondiente mediante el uso de benzofenona imina y siguiendo o adaptando los procedimientos descritos por Buchwald, y col. (por ejemplo, J. Org. Chem. 2006, 71, 430-433 y Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370). De forma alternativa, el resto hidroximetilo intermedio (en compuestos tales como 1 y sus análogos) se puede convertir en la amina primaria correspondiente, por ejemplo, a través de un intermedio sulfonato que se hace reaccionar con azida de sodio, seguido por reducción a una amina primaria. Esta amina a continuación se puede arilar (o heteroarilar) mediante el procedimiento de Buchwald descrito anteriormente.

Los análogos de 3,5-diclorobencenotiol se pueden obtener por vía comercial. Otros sulfuros aromáticos (o heteroaromáticos) se pueden preparar a partir del aril-(o heteroaril-) haluro o sulfonato correspondiente y un análogo de silil-SH o alquil-SH (seguido de desililación o desalquilación para revelar el tiol requerido) siguiendo o adaptando los procedimientos descritos por Buchwald (por ejemplo, Tetrahedron 2004, 60, 7397-7403) y Hartwig (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2180-2181). De forma alternativa, la sustitución nucleófila aromática de NaSH con un haluro de arilo o heteroarilo apropiado se puede conseguir adaptando los métodos conocidos en la materia (por ejemplo, véase Peach, en Patai, “The Chemistry of the Thiol Group”, pt. 2, pp 735-744, Wiley, Nueva York, 1974). En otro enfoque alternativo, el resto hidroximetilo intermedio (en compuestos tales como 1 y sus análogos) se puede convertir en el tiol correspondiente (por ejemplo, a través de un intermedio sulfonato que se hace reaccionar con tioacetato de sodio, seguido por desacilación). Este tiol a continuación se puede arilar (o heteroarilar) sobre el azufre usando un aril-(o heteroaril-) haluro o sulfonato apropiado (véase las referencias de Buchwald y Hartwig anteriores).

La oxidación del átomo de azufre al sulfóxido o al análogo sulfona se puede conseguir fácilmente por métodos conocidos en la materia.

Los siguientes compuestos pueden ser útiles de acuerdo con la presente descripción.

Se cree que los compuestos descritos en la presente memoria son selectivos para los agonistas de la prostaglandina EP2, y por tanto son útiles para el tratamiento del glaucoma, la hipertensión ocular, y otras enfermedades o afecciones.

5 Ejemplos de tratamiento

Los siguientes son ejemplos hipotéticos que demuestran cómo se puede tratar a una persona con los compuestos descritos en la presente memoria.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H1 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

10 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H2 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

15 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H3 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

20 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H4 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H5 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H6 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H7 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H8 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

15 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H9 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

20 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H10 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

25 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H11 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

30 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H12 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H13 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

35 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H14 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

40 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H15 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

45 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H16 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H17 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H18 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H19 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H20 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H21 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H22 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H23 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

15 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H24 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

20 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H25 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

25 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H26 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

30 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H27 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H28 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

35 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H29 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

40 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H30 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

45 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H31 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

50 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H32 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H33 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H34 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H35 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H36 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de 15 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H37 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de 5 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H38 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

10 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H39 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

15 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H40 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H41 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

20 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H42 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

25 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H43 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

30 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H44 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

35 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H45 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H46 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

40 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H47 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

45 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H48 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

50 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H49 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H50 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H51 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H52 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

15 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H53 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H54 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H55 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H56 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

15 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H57 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

20 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H58 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

25 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H59 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

30 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H60 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H61 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

35 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H62 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

40 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H63 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

45 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H64 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

50 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H65 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H66 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H67 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H68 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de 15 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H69 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de 5 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H70 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

10 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H71 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

15 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H72 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H73 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

20 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H74 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

25 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H75 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

30 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H76 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

35 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H77 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H78 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de

40 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H79 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de

45 la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H80 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

50 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H81 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H82 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H83 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H84 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de 15 una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H85 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H86 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H87 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H88 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H89 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H90 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H91 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H92 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H93 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H94 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H95 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H96 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H97 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene

5 el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H98 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H99 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H100 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H101 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H102 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H103 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H104 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H105 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H106 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H107 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H108 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H109 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H110 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H111 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H112 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H113 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se

5 mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H114 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H115 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H116 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H117 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H118 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H119 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H120 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H121 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H122 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H123 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H124 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H125 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H126 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H127 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H128 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H129 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se

5 mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H130 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H131 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H132 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H133 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H134 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H135 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H136 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H137 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H138 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H139 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H140 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H141 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H142 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H143 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H144 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H145 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se

5 mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H146 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

10 Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H147 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Un líquido acuoso que contiene el 0,1% de H148 se suministra por vía tópica en el ojo de una persona que padece

15 de una presión intraocular elevada. Unas pocas horas después de la administración, se reduce la presión intraocular de la persona. La gota se administra dos veces al día, y la presión se mantiene baja durante el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Ejemplos in vivo

Los compuestos del título H145 y H146 anteriores se sometieron a ensayo in vivo para probar su capacidad para reducir la presión intraocular. El compuesto H145 se sometió a ensayo en perros normotensos. La presión 5 intraocular (PIO) disminuye con respecto al valor inicial. Este compuesto también se sometió a ensayo en monos hipertensos inducidos con láser, la PIO disminuye con respecto al valor inicial.

El compuesto H146 se sometió a ensayo en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye con respecto al valor inicial. Este compuesto también se sometió a ensayo en monos hipertensos inducidos con láser, la PIO disminuye con respecto al valor inicial.

10 El compuesto H147 se sometió a ensayo en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye con respecto al valor inicial. Este compuesto también se sometió a ensayo en monos hipertensos inducidos con láser, la PIO disminuye con respecto al valor inicial.

El compuesto H148 se sometió a ensayo en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye con respecto al valor inicial. Este compuesto también se sometió a ensayo en monos hipertensos inducidos con láser, la

15 PIO disminuye con respecto al valor inicial.

La descripción anterior detalla métodos y composiciones específicos que se pueden emplear para llevar a la práctica la presente invención, y representa el mejor modo contemplado. Sin embargo, para un experto en la materia es evidente que se pueden preparar compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas de una manera análoga, y que los compuestos descritos también se pueden obtener a partir de compuestos de partida

20 diferentes a través de reacciones químicas diferentes. Del mismo modo, se pueden preparar y utilizar composiciones farmacéuticas diferentes con el mismo resultado sustancialmente.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que una línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace;

   Y es

   A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en las que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O, o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, o 4, y en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O;

   10 U1 es independientemente hidrógeno, OH, O, S, F, Cl, Br, I, CN, u O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono;

   J1 y J2 son independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, I, O, OH, CN, O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, o CF3;

   Z es S, SO, SO2, NR, NCOR o NSO2R, en las que R es H o hidrocarbilo C1-6, y

   15 B es arilo o heteroarilo.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. 12.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una fórmula seleccionada entre

13. 13.

    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su utilización en medicina.

14. 14.

    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su utilización en un método terapéutico para el tratamiento de la calvicie.

15. 15. Uso cosmético de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el tratamiento 10 de la calvicie.