RU2501789C2 - Терапевтические замещенные циклопентаны - Google Patents
Терапевтические замещенные циклопентаны Download PDFInfo
- Publication number
- RU2501789C2 RU2501789C2 RU2010141793/04A RU2010141793A RU2501789C2 RU 2501789 C2 RU2501789 C2 RU 2501789C2 RU 2010141793/04 A RU2010141793/04 A RU 2010141793/04A RU 2010141793 A RU2010141793 A RU 2010141793A RU 2501789 C2 RU2501789 C2 RU 2501789C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- solution
- hydroxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- -1 mono- Chemical class 0.000 description 43
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 24
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 23
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 21
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 18
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 16
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 6
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 3
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 3
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- ZOXKIFGUQLOEFG-GOZHVGSPSA-N (z)-7-[(1r,2s,3r,5s)-5-chloro-3-hydroxy-2-[4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)CCCCC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](Cl)C[C@H]1O ZOXKIFGUQLOEFG-GOZHVGSPSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)S1 COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 9-(9-borabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2B1C2CCCC1CCC2 IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTNLZNMCCKIJJR-MYDSHRNRSA-N C(C)(C)(C)[Si](O[C@H]1[C@@H]([C@H](C(C1)=O)C\C=C/CCCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)C(CCCCC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](O[C@H]1[C@@H]([C@H](C(C1)=O)C\C=C/CCCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)C(CCCCC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)(C)C HTNLZNMCCKIJJR-MYDSHRNRSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015924 Lithiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029977 White Dot Syndromes Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QLWUHAQCKDHUNL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)S1 QLWUHAQCKDHUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 2
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- FJLRGFADCXTJNV-IIBYNOLFSA-N (1S,2R)-1-(2,3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl)-2-(4-phenylbutylamino)propan-1-ol Chemical compound N([C@H](C)[C@@H](O)C=1C=C2CCSC2=CC=1)CCCCC1=CC=CC=C1 FJLRGFADCXTJNV-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N (1r)-1-(2-hydroxy-1,3,2-benzodioxaborol-5-yl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C2OB(O)OC2=C1 ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 1
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- QRYHJYNKNUXGAT-NHXXLKBTSA-N (z)-7-[(1r,2s,3r,5r)-5-chloro-2-(4-hexylphenyl)-3-hydroxycyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@H](Cl)C[C@H]1O QRYHJYNKNUXGAT-NHXXLKBTSA-N 0.000 description 1
- IITNDPJYQMBVBG-DGFWLQGDSA-N (z)-7-[(1r,2s,3r,5r)-5-fluoro-3-hydroxy-2-[4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)CCCCC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@H](F)C[C@H]1O IITNDPJYQMBVBG-DGFWLQGDSA-N 0.000 description 1
- 0 *#CCCCC(OCCN1CCOCC1)=O Chemical compound *#CCCCC(OCCN1CCOCC1)=O 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CS1 YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDUDKMREMRFAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)hexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 HKDUDKMREMRFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIOBHJHSDDEKP-MQWQYYRVSA-N 2-[3-[(1r,2s,3r,5r)-5-chloro-3-hydroxy-2-[4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]cyclopentyl]propyl]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)CCCCC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](CCCC=2SC(=CN=2)C(O)=O)[C@H](Cl)C[C@H]1O ALIOBHJHSDDEKP-MQWQYYRVSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QPOFIDVRLWJICD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 QPOFIDVRLWJICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKROHSOOSIANV-OUQZWOMZSA-N 3-[3-[(1r,2s,3r,5r)-5-chloro-3-hydroxy-2-[4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]cyclopentyl]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)CCCCC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](CCCC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)[C@H](Cl)C[C@H]1O LSKROHSOOSIANV-OUQZWOMZSA-N 0.000 description 1
- QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(I)=C1 QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRYVKXHKZPNED-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methylpyridin-3-amine Chemical group CNC1=CC=C(Cl)N=C1 LFRYVKXHKZPNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004142 Acute Retinal Necrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- HUYBHORGHSMIRH-LXDUORCDSA-N CC(C)(C)CCCC(c1ccc([C@H](C(CCCCCCC(OCCO)=O)[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1)O Chemical compound CC(C)(C)CCCC(c1ccc([C@H](C(CCCCCCC(OCCO)=O)[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1)O HUYBHORGHSMIRH-LXDUORCDSA-N 0.000 description 1
- BJOWGHVOULTMEO-CVEXQQQKSA-N CCCCCC(c1ccc(C(C(CCCCCCC(OCCO)=O)[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1)O Chemical compound CCCCCC(c1ccc(C(C(CCCCCCC(OCCO)=O)[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1)O BJOWGHVOULTMEO-CVEXQQQKSA-N 0.000 description 1
- PAODHFKYRYPIAX-UHEUMOQKSA-N CCCCCC(c1ccc([C@@H](CC2)C(CC/C=C\CCCC(OCCO)=O)[C@@H]2Cl)cc1)O Chemical compound CCCCCC(c1ccc([C@@H](CC2)C(CC/C=C\CCCC(OCCO)=O)[C@@H]2Cl)cc1)O PAODHFKYRYPIAX-UHEUMOQKSA-N 0.000 description 1
- BWZHUMUIKLQKNZ-CLYXDDIWSA-N CCCCCC(c1cccc([C@@H](CC2)C(C/C=C\CCCC(OCCN3CCOCC3)=O)[C@@H]2Cl)c1)O Chemical compound CCCCCC(c1cccc([C@@H](CC2)C(C/C=C\CCCC(OCCN3CCOCC3)=O)[C@@H]2Cl)c1)O BWZHUMUIKLQKNZ-CLYXDDIWSA-N 0.000 description 1
- RUFMWXUUEIPXLZ-HEVXEEFQSA-N CCCCCCC(c1ccc([C@@H](CC2)C(C/C=C\CCCC(OCCN3CCOCC3)=O)[C@@H]2Cl)cc1)O Chemical compound CCCCCCC(c1ccc([C@@H](CC2)C(C/C=C\CCCC(OCCN3CCOCC3)=O)[C@@H]2Cl)cc1)O RUFMWXUUEIPXLZ-HEVXEEFQSA-N 0.000 description 1
- QNMDZHMHKXTFPT-MHOQAYPJSA-N CCCCCCc1ccc(C(C(C/C=C\CCCC(OCCO)=O)[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1 Chemical compound CCCCCCc1ccc(C(C(C/C=C\CCCC(OCCO)=O)[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1 QNMDZHMHKXTFPT-MHOQAYPJSA-N 0.000 description 1
- PRHWTLSSDXAQJE-OEMYKZRRSA-N CCCCC[C@@H](c1ccc([C@@H](CC2)[C@@H](C/C=C\CCCC(OCCO)=O)[C@@H]2Cl)cc1)O Chemical compound CCCCC[C@@H](c1ccc([C@@H](CC2)[C@@H](C/C=C\CCCC(OCCO)=O)[C@@H]2Cl)cc1)O PRHWTLSSDXAQJE-OEMYKZRRSA-N 0.000 description 1
- ZQRYUFVPBDHTRR-ORBLICNNSA-N CCCCC[C@H](c1ccc(C(C[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1)O Chemical compound CCCCC[C@H](c1ccc(C(C[C@@H](C2)Cl)[C@@H]2O)cc1)O ZQRYUFVPBDHTRR-ORBLICNNSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009447 Cardiac Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000381 Familial Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010051232 Hyperphosphaturia Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032578 Inherited retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000006123 Myiasis Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010064997 Necrotising retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- IOOXLMIGPXXEHO-SOEQMCAUSA-N O[C@H]([C@@H]1OC2(CCO)C(O)C=C3)C=C[C@H]4[C@]5([H])N(C)CC[C@@]41C2=C3C5 Chemical compound O[C@H]([C@@H]1OC2(CCO)C(O)C=C3)C=C[C@H]4[C@]5([H])N(C)CC[C@@]41C2=C3C5 IOOXLMIGPXXEHO-SOEQMCAUSA-N 0.000 description 1
- 206010069385 Ocular ischaemic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 241001469893 Oxyzygonectes dovii Species 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010065373 Papillophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034461 Progressive cone dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000032430 Retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010038897 Retinal tear Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038915 Retinitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010038935 Retinopathy sickle cell Diseases 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 208000014286 Serpiginous choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036038 Subretinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044269 Toxocariasis Diseases 0.000 description 1
- 206010044613 Trichomegaly Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023564 acute macular neuroretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000027129 choroid disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125873 compound 60b Drugs 0.000 description 1
- 201000008615 cone dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- KTYIFXLNIMPSKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Br)S1 KTYIFXLNIMPSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZZODFXVIEDGU-FQEVSTJZSA-N ethyl 3-[3-[(3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-oxocyclopenten-1-yl]propyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CCCC=2C(C[C@H](C=2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=C1 NDZZODFXVIEDGU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- POGCXCWRMMXDAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 POGCXCWRMMXDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLLDJHHRMLFNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CC=C)=C1 MPLLDJHHRMLFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 201000006902 exudative vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019737 familial isolated trichomegaly Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006321 fundus dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003648 hair appearance Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- BGBTWMVMSVUCBT-AATRIKPKSA-N methyl (e)-3-[3-(hydroxymethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC(CO)=C1 BGBTWMVMSVUCBT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- BHZRJCNBAKOQFF-VBDLAZPESA-N methyl (z)-7-[(1r,2s,3r,5r)-5-chloro-2-(4-hexylphenyl)-3-hydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C1=CC(CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(=O)OC)[C@H](Cl)C[C@H]1O BHZRJCNBAKOQFF-VBDLAZPESA-N 0.000 description 1
- ROOBRIVWRSZZNR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(hydroxymethyl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC(CO)=C1 ROOBRIVWRSZZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLNNMOKRWMENT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(iodomethyl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC(CI)=C1 IZLNNMOKRWMENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 201000002165 neuroretinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001963 pilocarpine nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 201000004849 posterior scleritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002267 posterior uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- DWGYSTGLBOPQON-UHFFFAOYSA-N s-(2-methoxyethyl)thiohydroxylamine Chemical compound COCCSN DWGYSTGLBOPQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000003813 thin hair Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229950004945 tibalosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Перекрестная ссылка
Данная заявка заявляет приоритет по первоначальной заявке США под номером 61/037,625, поданной 18 марта 2008 года, и безусловной заявке на патент под номером 12/404,753, поданной 16 марта 2009 года, которые таким образом включены в данный документ во всей полноте посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники
Офтальмологические гипотензивные вещества полезны при лечении ряда различных офтальмологических гипертензивных состояний, таких как офтальмологические гипертензивные кризы после хирургической или лазерной трабекулэктомии, глаукома, и в виде прехирургического вспомогательного вещества.
Глаукома представляет собой заболевание глаза, характеризующееся повышенным внутриглазным давлением. На основании своей этиологии, глаукому подразделяют на первичную и вторичную. Например, первичная глаукома взрослых (врожденная глаукома) может быть или открытоугольной или хронической закрытоугольной. Вторичная глаукома возникает в результате предшествующих офтальмологических заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.
Истинные причины первичной глаукомы до сих пор неизвестны. Повышенное внутриглазное давление обусловлено нарушением оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера глаза и ее анатомические структуры кажутся нормальными, но отток внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера глаза уменьшена, угол передней камеры сужен, и радужная оболочка может блокировать трабекулярную сеть при вхождении шлеммова канала. Расширение зрачка может приводить к смещению корня радужки вперед к углу и может вызывать зрачковый блок и таким образом провоцировать острый приступ. Глаза с суженным углом передней камеры предрасположены к острым приступам закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.
Вторичная глаукома возникает в результате любого нарушения тока внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру и затем в Шлеммов канал. Воспалительные заболевания переднего сегмента могут препятствовать водному оттоку по причине полной задней синехии в бомбированной радужной оболочке и закупоривать канал оттока при помощи экссудатов. Другими частыми причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, закупорка центральной вены сетчатки, травма глаза, оперативные приемы и внутриглазное кровоизлияние.
При рассмотрении всех типов вместе, глаукома встречается у 2% всех людей старше 40 лет и может быть асимптотической в течение лет до прогрессирующего развития, приводящего к быстрой потери зрения. В случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, традиционно в качестве лекарственных средств для лечения глаукомы предпочитают местные антагонисты β-адренорецепторов.
Некоторые эйкозаноиды и их производные в настоящее время коммерчески доступны для применения при лечении глаукомы. Эйкозаноиды и производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины могут быть описаны в качестве производных простаноевой кислоты, обладающей следующей структурной формулой:
Известны различные типы простагландинов, в зависимости от структуры и заместителей, содержащихся в алициклическом кольце структуры простаноевой кислоты. Дальнейшая классификация основана на количестве ненасыщенных связей в боковой цепи, отмеченном числовыми индексами после общего типа простагландина ([например, простагландин Е1(PGE1)], простагландин E2, и на конфигурации заместителей в алициклическом кольце, отмеченной посредством α или β [например, простагладин F2α(PGF2β)].
Аналог простагландина Е, показанный ниже, раскрыт в следующих документах, прямо включенных в данный документ посредством ссылки: патент США №5,462,968; патент США №5,698,598 и патент США №6,090,847.
Селективные агонисты простагландина EP2 полезны при лечении глаукомы и, как полагают, для некоторых медицинских применений. Например, патент США №6,437,146 сообщает о применении селективных агонистов простагландина ЕР2 «для лечения и предупреждения воспаления и боли в суставе и мыщце (например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита, ювенильного артрита и т.д.), воспалительного состояния кожи (например, солнечного ожога, ожога, экземы, дерматита и т.д.), воспалительного состояние глаза (например, коньюктивита и т.д.), заболевания легких, в которое вовлечено воспаление (например, астмы, бронхита, болезни голубятника, аллергического альвеолита фермера и т.д.), состояния желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с воспалением (например, афтозной язвы, болезни Крона, атрофического гастрита, вариалоформного гастрита, язвенного колита, целиакии, регионарного илеита, синдрома раздраженного кишечника и т.д.), гингивита, воспаления, боли и опухания после операции или травмы, гипертермии, боли и других состояний, ассоциированных с воспалением, аллергических заболеваний, системной красной волчанки, склеродермии, полимиозита, тендинита, бурсита, нодозного периартериита, ревматической лихорадки, синдрома Сьегрена, болезни Бехчета, тиреоидита, диабета 1 типа, диабетического осложнения (диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и т.д.), нефротического синдрома, апластической анемии, миастении гравис, увеитного контактного дерматита, псориаза, болезни Кавасаки, саркоидоза, болезни Ходжкина, болезни Альцгеймера, почечной дисфункции (нефрита, нефритического синдрома и т.д.), дисфункции печени (гепатита, цирроза и т.д.), желудочно-кишечной дисфункции (диареи, синдрома раздраженного кишечника и т.д.), шока, заболевания костей, характеризующегося ненормальным обменом веществ в костной ткани, такогой как остеопороз (особенно, постклимактеритический остеопороз), гиперкальцемии, гиперпаратиреоза, заболевания костей Педжета, остеолиза, гиперкальцемии в результате злокачественной опухоли с и без метастаз в костях, ревматоидного артрита, периодонрита, остеоартрита, боли в костях, остеопении, раковой кахексии, калькулеза, литиаза (уролитиаза), солидного рака, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, отека (особенно сердечного отека, отека мозга и т.д.), гипертензии, такой как злокачественная гипертензия, или т.п., предменструального синдрома, уролита, олигурии, такой как, вызванной острой или хронической недостаточностью, гиперфосфатурии или т.п.».
Патент США №6,710, 072 сообщает о применении агонистов EP2 при лечении или предупреждении «остеопороза, констипации, заболеваний почек, половой дисфункции, облысения, диабета, рака и при расстройстве иммунной регуляции… различных патофизиологических заболеваний, включая острый инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, гипертензию, легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, острую сердечную недостаточность и стенокардию».
Краткое описание изобретения
В данном документе раскрыты соединения полезные при лечении глаукомы, воспалительного заболевания кишечника, стимуляции роста волос и превращения пушковых волос в терминальные волосы. Сами соединения раскрыты ниже.
Описание изобретения В данном документе раскрыто соединение, содержащее
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарственную форму, где пунктирная линия показывает наличие или отсутствие связи.
Поскольку пунктирная линия показывает наличие или отсутствие связи, возможны соединения, показанные ниже, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы.
Не ограничивая объем изобретения каким-либо образом, в частности предусмотрены соединения, обладающие стереохимией, показанной на структурных формулах, приведенных ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.
Соединения, раскрытые в данном документе, полезны для предотвращения и лечения глаукомы или глазной гипертензии у млекопитающих, или для производства лекарственных препаратов для лечения глаукомы или глазной гипертензии. Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут быть полезны при лечении облысения. Также они полезны для лечения заболеваний, раскрытых в области техники, как поддающихся лечению агонистом простагландина ЕР2, таких как изложенные ранее.
«Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой любую соль, сохраняющую активность исходного соединения и не оказывающую никаких дополнительных вредных или неблагоприятных воздействий на субъекта, которому ее вводят, и в среде, в которой ее вводят, по сравнению с исходным соединением. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарственной формы, которая превращается в кислоту или соль.
Фармацевтически приемлемые соли кислых функциональных групп могут быть получены из органических и неорганических оснований. Соль может содержать моно или поливалентный ион. Особый интерес представляют неорганические ионы лития, натрия, калия, кальция и магния. Органические соли могут быть получены при помощи аминов, особенно солей аммония, таких как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Также соли могут быть получены при помощи кофеина, трометамина и подобных молекул. Соляная кислота или какая-либо другая фармацевтически приемлемая кислота могут образовывать соли с соединением, которое включает основную группу, такую как аминная группа или пиридиновое кольцо.
«Пролекарственная форма» представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения и этот термин следует интерпретировать в данном документе также широко, как обычно в данной области техники. Не с целью ограничения объема изобретения, превращение может происходить посредством гидролиза сложноэфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной группы. В основном, но не необязательно, пролекарственная форма является неактивной или менее активной, чем терапевтически активное соединение, в которое она превращается. В частности предусмотрены эфирные пролекарственные формы соединений, раскрытых в данном документе. Эфир может быть получен из карбоновой кислоты C1 (т.е. концевой карбоновой кислоты естественного простагландина) или эфир может быть получен из функциональной группы карбоновой кислоты на другой стороне молекулы, такой как фенильное кольцо. Без ограничения, эфир может быть алкиловым эфиром, ариловым эфиром или гетероариловым эфиром. Термин алкил имеет значение, обычно понимаемое специалистами в данной области техники, и относится к линейным, разветвленным и циклическим молекулам. Особенно полезны C1-6алкиловые эфиры, где алкильная часть эфира содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничивается, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и т.д. C1-6 алкиловые эфиры обладают молекулой алкила, состоящей из от 1 до 6 атомов углерода непосредственно связанных с кислородом эфира.
Также предусмотрены следующие соединения, а также их любая фармацевтически приемлемая соль или любая пролекарственная форма, в частности предусмотренная в данном документе. Все соединения представляют собой смеси диастериомеров, кроме указных случаев:
Одно воплощение представляет собой применение любого соединения, раскрытого в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы или глазной гипертензии.
Другое воплощение представляет собой применение соединения, раскрытого в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания кишечника.
Другое воплощение представляет собой способ, содержащий введение любого соединения, раскрытого в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, местно в глаз млекопитающего для лечения глаукомы или глазной гипертензии.
Другое воплощение представляет собой соединение, раскрытое в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения облысения.
Специалистам в данной области техники будет легко понять, что для введения или производства лекарственных препаратов, соединения, раскрытые в данном документе, могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые сами по себе хорошо известны в данной области техники. В частности, для систематического введения лекарственного средства, оно может быть приготовлено в виде порошка, пилюли, таблетки или т.п., или в виде раствора, эмульсии, суспензии, аэрозоля, сиропа или эликсира, приемлемых для орального или парентерального введения или ингаляции.
Твердые лекарственные формы или лекарственные препараты, нетоксичные твердые носители включают, но не ограничены, фармацевтические категории маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, полиалкиленгликолей, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы и карбоната магния. Твердые лекарственные формы могут быть непокрытыми или покрытыми посредством известных способов для замедления дезинтеграции и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, и таким образом обеспечивают замедленное действие в течение длительного периода. Например, может быть использован материал, обеспечивающий временную задержку, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты посредством способа, описанного в патентах США №4,256,108; 4,166,452 и 4,265,874 для формирования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения. Жидкие фармацевтически вводимые лекарственные формы могут, например, содержать раствор или суспензию одного или более полезных в настоящий момент соединений и дополнительные фармацевтические добавки в носителе таком как, например, воды, соляной раствор, водная декстроза, глицерол, этанол и т.п., таким образом, формируя раствор или суспензию. По желанию, вводимая фармацевтическая композиция может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных материалов, таких как увлажняющие или эмульгирующие вещества, pH буферные вещества и т.п. Типичными примерами таких вспомогательных веществ являются ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.д. Действительные способы приготовления таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники, например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. Композиция вводимого препарата в любом случае содержит долю одного или более полезных в настоящий момент соединений в количестве эффективном для обеспечения желаемого терапевтического эффекта.
Парентеральное введение обычно осуществляют посредством инъекции подкожной, внутримышечной, либо внутривенной. Инъецируемый препарат может быть приготовлен в общепринятых формах либо в виде жидких растворов, либо суспензий, твердых форм приемлемых для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Приемлемыми эксципиентами являются, например, вода, соляной раствор, декстроза, глицерол, этанол и т.п. Кроме того, по желанию, инъецируемые фармацевтические композиции для введения могут также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие вещества, pH буферные вещества и т.п.
Количество вводимого полезного в настоящий момент соединения или соединений зависит от желаемого терапевтического эффекта или эффектов, от конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, от серьезности и природы состояния млекопитающего, от способа введения, от активности и фармакодинамики конкретного применяемого соединения или соединений и от решения лечащего врача. Терапевтически эффективная доза полезного в настоящий момент соединения или соединений может быть в диапазоне от приблизительно 0,5 или приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/кг/день.
Офтальмологически приемлемой является жидкость, приготовленная так, что ее можно вводить местно в глаз. Должно быть обеспечено максимальное удобство настолько, насколько это возможно, хотя иногда факторы препарата, которые необходимо учитывать (например, стабильность) препарата могут неизбежно снижать оптимальное удобство. В случае, когда удобство не может быть максимизировано, жидкость должна быть приготовлена так, чтобы жидкость являлась приемлемой для пациента в случае местного глазного применения. Дополнительно, офтальмологически приемлемая жидкость должна быть либо упакована для однократного применения или должна содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном использовании.
Растворы и лекарственные препараты для офтальмологического применения часто готовят при помощи физиологического соляного раствора в качестве растворителя. Глазные растворы предпочтительно должны поддерживаться на достаточном уровне pH при помощи соответствующей буферной системы. Препараты также могут содержать общепринятые фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Консерванты, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничены, бензалконий хлорид, хлоробутанол, тимеросал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат. Полезными поверхностно-активными веществами являются, например Твин 80. Также, различные полезные растворители могут быть применены в офтальмологических препаратах по настоящему изобретению. Эти растворители включают, без ограничения, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
При необходимости и удобстве могут быть добавлены добавки, регулирующие тоничность. Они включают, но не ограничены, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любые другие пригодные офтальмологически приемлемые добавки, регулирующие тоничность.
Могут быть применены различные буферы и средства для подведения pH для того, чтобы конечный препарат являлся офтальмологически приемлемым. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости для подведения pH этих препаратов могут быть применены кислоты и основания.
Таким же образом, офтальмологически приемлемый антиксидант для применения в настоящем изобретении включает, но не ограничен, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол,
Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие вещества. Полезным хелатирующим веществом является динатрия ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), хотя другие хелатирующие вещества также могут быть применены вместо или совместно с ним.
Вещества обычно применяют в следующих количествах:
Вещество | Количество (%м/о) |
активное вещество | приблизительно 0,001-5 |
консервант | 0-0,10 |
носитель | 0-40 |
добавка, регулирующая тоничность | 1-10 |
буфер | 0,01-10 |
добавка, регулирующая pH | достаточное количество до pH 4,5-7,5 |
антиоксидант | сколько необходимо |
поверхностно-активное вещество | сколько необходимо |
очищенная вода | сколько необходимо до 100% |
Для местного применения используют крема, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение, раскрытое в данном документе. Местные препараты обычно могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгирующего вещества, вещества, способствующего проникновению, смеси консервантов и смягчающего вещества.
Действительная доза активного соединения по настоящему изобретению зависит от конкретного соединения и от подлежащего лечению состояния, выбор соответствующей дозы хорошо известен специалистам в данной области техники.
Соединения, раскрытые в данном документе, также полезны в сочетании с другими лекарственными средствами, применяемыми при лечении глаукомы или других состояний.
Для лечения глаукомы предусмотрено сочетание лечения со следующими классами лекарственных средств:
β-блокаторы (или β-адренергические антагонисты), включающие картеолол, левобунолол, метипаранолол, полугидрат тимолола, малеат тимолола, β1-селективные антагонисты, такие как бетаксолол и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;
Адренергические агонисты, включающие
неселективные адренергические агонисты, такие как борат эпинефрина, гидрохлорид эпинефрина и дипевефрин и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;
α2-селективные адренергические агонисты, такие как апраклонидин, бримонидин и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;
Ингибиторы карбоангидразы, включающие ацетозаламид, дихлорфенамид, метазоламид, бринзоламид, дорзоламид и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;
Холинергические агонисты, включающие
холинергические агонисты прямого действия, такие как карбахол, гидролорид пилокарпина, нитрат пилокарпина, пилокарпин и т.п.или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;
ингибиторы холинэстеразы, такие как демекарий, эхотиофат, физостигмин и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;
Антагонисты глутамата и другие нейропротективные вещества, такие как блокаторы Са2+ каналов, такие как мемантин, амантадин, римантадин, нитроглицерин, декстрофан, детрометорфан, CGS-19755, дигидропиридины, верапамил, эмопамил, бензотиазепины, бепридил, дифенилбутилпипередины, дифенилпиперазины, НОЕ 166 и связанные с ним лекарственные средства, флуспирилен, элипродил, ифенпродил, СР-101,606, тибалозин, 2309 ВТ и 840S, флунаризин, никардипин, нифедимпин, нимодипин, бамидипин, верапамил, лидофлазин, лактат прениламина, амилорид и т.п.или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;
Простамиды, такие как биматопрост, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы; и
Простагландины, включающие травопрост, UFO-21, хлопростенол, флупростенол, 13,14-дигидрохлопростенол, изопропилунопростон, латанопрост и т.п.
Каннабиноиды, включающие агонисты СВ1, такие как WIN-55212-2 и СР-55940 и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы.
Для лечения заболеваний глаз, включающих глаукому, эти соединения могут быть введены местно, периокулярно, интраокулярно или посредством любого другого эффективного способа, известного в области техники.
Также эти соединения могут быть применены для лечения и предотвращения состояний, воздействующих на заднюю часть глаза, включая макулопатию/дегенерацию сетчатки, такую как не экссудативная возрастная макулярная дегенерация (ВМД), экссудативная возрастная макулярная дегенерация (ВМД), хороидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия, острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориопатия, кистозный макулярный отек, диабетический макулярный отек; увеит/ретинит/хороидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохороидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), интермедиарный увеит (pars planitis), мультифокальный хороидит, синдром множественных исчезающих белых пятен, глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз и увеитный синдром, синдром Вогт-Каянаги и Харада; васкулярные заболевания/экссудативные заболевания, такие как окклюзия артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветвей вены сетчатки, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризма артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеолярная телеангиэктазия, частичная окклюзия вены сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветвей артерии сетчатки, заболевание сонной артерии, ангиит по типу заиндевелых веток, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, наследственная экссудативная витреоретинопатия и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеитные заболевания сетчатки, отслоение сетчатки, травма, состояния, вызванные лазером, состояния, вызванные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, радиационная ретинопатия и ретинопатия при трансплантации костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальные мембраны и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как гистоплазмоз глаз, токсокароз глаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (СПГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, хориоидальное заболевание, ассоциированное с ВИЧ-инфекцией, увеитное заболевание, ассоциированное с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий наружный некроз сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, сифилис глаза, туберкулез глаза, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические нарушения, такие как пигментный ретинит, системные расстройства с ассоциированной ретинальной дистрофией, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, частичная дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, умеренная концентрическая макулопатия, кристаллиновая дистрофия Биетти и эластическая псевдоксантома; разрывы сетчатки/отверстия, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и большой разрыв сетчатки; опухоли, такие как заболевания сетчатки, ассоциированные с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангинома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфомы; и другие различные заболевания, воздействующие на заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хориопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый пигментный эпителиит сетчатки. Предпочтительно, заболевание или состояние является пигментной дистрофией сетчатки, пролиферативной витреальной ретинопатией (ПВР), возрастной дегенерацией желтого пятна (ВДЖП), диабетической ретинопатией, диабетической эдемой желтого пятна, отслоением сетчатки, разрывом сетчатки, увеитом или цитомегаловирусным ретинитом.
Применения для стимуляции роста волос
В одном воплощении соединения, раскрытые в данном документе, могут быть полезны при лечении облысения и/или потери волос. Алопеция (облысение) представляет собой либо нехватку нормальных волос или ненормальные волосы и в первую очередь являются для людей косметической проблемой. Она представляет собой недостаток терминальных волос широкого диаметра, окрашенных волос, который легко увидеть. Однако, хотя у так называемых лысых людей, существует заметное отсутствие терминальных волос, их кожа содержит пушковый волос, представляющий собой тонкий неокрашенный волос, для обнаружения которого может потребоваться микроскопическое исследование. Такой пушковый волос является предшественником терминального волоса.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть полезны для стимуляции, такой как переход пушковых волос к росту в виде терминальных волос, а также для повышения скорости роста терминальных волос. Полезность соединений, раскрытых в данном документе, для стимуляции роста волос описана ниже.
В курсе лечения пациентов, страдающих глаукомой, лечение может быть предназначено только для одного глаза. В течение курса ежедневного применения было обнаружено, что у пациента, лечившегося при помощи биматопроста, аналога простагландина, на глазу, подвергнутому лечению, развились ресницы, которые были длиннее, толще и объемнее, чем на глазу, который не лечили. При исследовании была обнаружена значительная разница. Ресницы на обработанном глазу были длиннее и были объемнее имели более густой внешний вид. Внешний вид ресниц на веках обработанных глаз оказался достаточно привлекательным, если придать им двусторонний эффект. В результате их ассиметричной природы длинные ресницы с одной стороны могут быть расценены как неприятные с косметической точки зрения. Исходя из ассиметричного эффекта, было выполнено общее исследование. Вскоре обнаружилось, что этот измененный внешний вид был не единственным показателем. Сравнение век пациентов, которые применяли биматопрост только на одном глазу, выявило у некоторых пациентов небольшие изменения ресничных волос и волос, примыкающих к области обработанной биматопростом. Конкретные отличия в различной степени могут быть выявлены в ресницах и прилегающих волосах всех пациентов, кто принимал лекарственное средство на односторонней основе в течение более чем 6 месяцев.
После того как внимание было сосредоточено на данном вопросе, у некоторых пациентов при макроскопическом исследовании были выявлены изменения ресниц. У пациентов со светлыми волосами и ресницами, различия с легкостью наблюдались только при помощи сильного увеличения и световых мощностях щелевой лампы биомикроскопа. Во время дополнительного исследования глаукомы внимание обычно незамедлительно сосредотачивалось на самом глазу. В результате требуемой высокой мощности увеличения единовременно наблюдали только один глаз и глаз наблюдали при достаточно высокой мощности, при которой ресницы были не в фокусе. При таких высоких мощностях маловероятно обнаружить любую ассиметрию ресниц между двумя глазами, за исключением систематического сравнения ресниц и прилегающих волос на глазных веках обоих глаз.
Наблюдаемые параметры, приводящие к заключению, что более сильный рост волос происходил в обработанных областях в результате введения аналога простогландина, были комплексными. Они включали повышенную длину ресниц, повышенное число ресниц вдоль нормальной линии, повышенную толщину и блеск ресниц, повышенные вспомогательные терминальные волосы, подобные ресницам в переходных областях, прилегающих к областям с нормальным ростом ресниц, повышенные вспомогательные терминальные волосы, подобные ресницам, в средней и боковой кантальной области, повышенную пигментацию ресниц, повышенное число, повышенную длину, а также повышенный блеск и толщину тонких волос на коже примыкающего глазного века и, наконец, повышенную нормальную изогнутость ресниц и терминальных волос, подобных ресницам. Таким образом, заключение, что рост волос стимулируется аналогами простогландина, такими как биматопрост, подтверждается не данными о различии в одном параметре, но основано на многих параметрах внешнего вида волос в обработанных областях по сравнению с контрольными областями у многих субъектов.
Соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой аналоги простагландина и таким образом обладают активностями, сходными с таковыми биматопроста, обладают структурными сходствами и таким образом, как ожидается, стимулируют рост волос и превращение пушковых волос в терминальные. В одном воплощении, соединения, раскрытые в данном документе, и их пролекарственные формы могут быть полезны при стимуляции роста волос. Как употреблено в данном документе, рост волос включает волосы, ассоциированные с кожей черепа, бровями, глазными веками, бородой и другими областями кожи животных.
В одном воплощении соединение смешивают с дерматологически совместимым наполнителем или носителем. Наполнитель, который можно применять для приготовления композиций, описанных в данном документе, может включать, например, водные растворы, такие как, например, физиологические солевые растворы, масляные растворы или мази. Кроме того, наполнитель может содержать дерматологически совместимые консерванты, такие как, например, бензалконий хлорид, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80, липосомы или полимеры, например, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и гиалуроновую кислоту; они могут быть применены для повышения вязкости. Более того, также возможно применение растворимых или нерастворимых лекарственных включений при введении лекарственного средства.
В одном воплощении дерматологические композиции могут быть приготовлены для местного лечения с целью стимуляции роста волос, которые включают эффективные количества, стимулирующие рост волос, одного или более соединений, согласно вышеприведенному определению, и дерматологически совместимый носитель. Эффективные количества активных соединений могут быть определены одним из средних специалистов в данной области техники, но будут сильно зависеть от применяемого соединения, частоты применения и желаемого результата. Обычно соединение варьирует от приблизительно 0,0000001 до приблизительно 50 масс.% дерматологической композиции. Предпочтительно, соединение варьирует от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 масс.% от общей массы дерматологической композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 масс.% композиции.
В одном воплощении использование настоящих соединений для стимуляции роста волос находит применение у млекопитающих видов, включая как человека, так и животных. У человека соединения, описанные в данном документе, могут быть применены, например, на коже черепа, бороде, голове, лобковой области, верхней губе, бровях и глазных веках. У животных для улучшения их меха, например, норки, соединения, описанные в данном документе, могут быть применены по всей поверхности тела для улучшения всего меха по коммерческим причинам. Способ также может быть применен по косметическим причинам у животных, например, применен на коже собак и кошек, имеющих плеши из-за чесотки или других заболеваний, вызывающих различную степень алопеции.
Фармацевтические композиции, предназначенные для стимуляции роста волос, включают фармацевтические композиции приемлемые для местного и локального воздействия. Термин «местный», как употреблено в данном документе, относится к применению соединения, как описано в данном документе, включенному в приемлемый фармацевтический носитель и примененному на участке истонченных волос или участке без волос для усиления локального воздействия. Таким образом, подобные местные композиции включают те фармацевтические формы, в которых соединение применяют внешне посредством прямого контакта с кожей, подлежащей лечению. Обычные фармацевтические формы для этой цели включают мази, линименты, крема, шампуни, лосьоны, пасты, желе, спреи, аэрозоли и т.п., и могут быть применены в виде пластырей или повязок в зависимости от подлежащей лечению части тела. Термин «мазь» включает препараты (включая крема), содержащие маслянистую, водорастворимую и эмульсионную основы, например, вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, а также их смеси.
Обычно соединения могут быть применены неоднократно в течение длительного периода времени местно на части тела, подлежащей лечению, например, на глазных веках, бровях или коже черепа. Предпочтительная схема приема обычно включает регулярное, например, ежедневное, введение в течение периода лечения по меньшей мере одного месяца, более предпочтительно по меньшей мере трех месяцев и наиболее предпочтительно по меньшей мере шести месяцев.
Для местного применения на глазных веках или бровях, активные соединения могут быть приготовлены в водных растворах, кремах, мазях или маслах, проявляющих физиологически приемлемые осмолярные свойства, посредством добавления фармацевтически приемлемых буферов и солей. Такие препараты могут содержать или не содержать, в зависимости от устройства, консерванты, такие как хлорид бензалкония, хлоргексидин, хлорбутанол, паргидроксибензойные кислоты и соли фенилртути, такие как нитрат, хлорид, ацетат и борат или антиоксиданты, а также добавки подобные ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), сорбитолу, борной килоте и т.п.в качестве добавок. Более того, в частности водные растворы могут содержать вещества, повышающие вязкость, такие как полисахариды, например, метилцеллюлозу, мукополисахариды, например, гиалуроновую кислоту и хондроитинсудьфат, или полиспирты, например, поливиниловый спирт. Могут быть применены различные гели замедленного высвобождения и матрицы, а также растворимые или нерастворимые глазные включения, например, основанные на веществах, формирующих in situ гели. В зависимости от конкретной применяемой формы и соединения могут быть применены различные количества лекарственного средства и различные схемы приема. Как правило, ежедневное количество соединения для лечения глазного века может составлять от приблизительно 0,1 нг до приблизительно 100 мг на глазное веко.
Для местного применения на коже и коже черепа соединения могут быть успешно приготовлены при помощи мазей, кремов, линиментов или пластырей в качестве носителя активного вещества. Также эти препараты могут содержать или не содержать консерванты в зависимости от устройства и характера применения. Подобные консерванты включают таковые, упомянутые выше, и метил-, пропил- или бутил-парагидроксибензойную кислоту, бетаин, хлоргексидин, хлорид бензалкония и т.п.Также могут быть применены различные матрицы для доставки с замедленным высвобождением. Как правило, доза, применяемая на кожу черепа, находится в пределах от приблизительно 0,1 нг до приблизительно 100 мг в день, более предпочтительно от приблизительно 1 нг до приблизительно 10 мг в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 нг до приблизительно 1 мг в день в зависимости от соединения и препарата. Для достижения ежедневного количества лекарственного вещества в зависимости от препарата соединение может быть введено однократно или несколько раз в день с или без антиоксидантов.
Данные соединения также могут быть полезны при лечении астмы.
Примеры
(a) I2, пиридин, CH2Cl2; (b) н-пентил MgBr; (с) TBSOTf, 2,6-лютидин, CH2Cl2; (d) изо-PrMgCl; катализатор CuCN, аллилбромид; (е) 9-BBN; (f) PdCl2 (dppf), K3PO4, ДМФА; (g) трет-BuLi; 2-тиенил CuCNLi; (h) L-селектрид; (i) MsCl, TEA; TBAC 40°C (j) HF-пиридин 0°C; (k) 1M LiOH, ТГФ; (I) 1. ClCO2Et, EtsN, CH2Cl2, 2. RCH2CH2OH.
(R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилкси-)-2-иодо-циклопент-2-енон (2). Осуществляли способ сходный с описанным в A.G. Myers и P.S. Dragovich J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,7021. Раствор енона 1 с температурой 0°С (3,163 г, 14,9 ммоль, Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UK) и пиридин (5 мл) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали при помощи раствора h (6,511 г, 25,7 ммоль) в пиридине (12 мл)/дихлорметане (12 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и через 2 ч добавляли 1М HCl (60 мл). Полученную смесь наливали в 100 мл HCl и затем экстрагировали при помощи дихлорметана (3×60 мл). Смешанный раствор дихлорметана промывали при помощи насыщенного раствора NaHSO3 и при помощи соляного раствора и затем сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/гексаны) давала соединение 2 (4,600 г, 91%).
1-(4-бромо-Фенил)-гексан-1-ол (4). н-пентил MgBr (29 мл, 58 ммоль, 2 М/эфир) добавляли к 0°С раствору 4-бромобензальдегида (9,953 г, 54 ммоль) в ТГФ (100 мл). Через 1 ч реакцию останавливали посредством добавления 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3×100 мл), и смешанный раствор этилацетата сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Очистка осадка посредством флэш-хроматографии на силикагеле давала соединение 4 (10,501 г, 76%).
[1-(4-бромо-фенил)-гексилокси1-трет-бутил-диметил-силан (5). TBSOTf (2,9 мл, 12,6 ммоль) добавляли к охлажденному на льду раствору 4 (3,017 г, 11,7 ммоль) и 2,6-лютидину (1,6 мл, 13,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (30 мл) и слой дихлорметана промывали при помощи 1М HCl (2×50 мл) и соляного раствора (50 мл). Затем раствор дихлорметана сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Очистка осадка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны) давала соединение 5 (3,843 г, 88%).
Этиловый эфир 3-аллил-бензойной кислоты (7). Раствор этил-3-иодобензоата (2,434 г, 8,8 ммоль) с температурой -45°С в 40 мл ТГФ обрабатывали при помощи изо-PrMgCl (4,8 мл, 9,6 ммоль, 2М/эфир). Через 1 ч добавляли аллилбромид (1,6 мл, 18,9 ммоль), а затем CuCN (79 мг, 0,88 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 ч и затем останавливали посредством добавления 50 мл насыщенного раствора NH4Cl. Добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3×50 мл). Смешанный раствор этилацетата высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (5% этилацетат/гексаны → 10%) давала соединение 7 (1,145 г, 68%).
Этиловый эфир 3-{3-[(R)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-5-оксо-циклопент-1-енил]-пропил}-бензойной кислоты (8). Раствор соединения 7 (303 мг, 1,6 ммоль) в 0,5 мл ТГФ добавляли к раствору димера 9-BBN (393 мг, 1,6 ммоль) в 6 мл ТГФ. После 4 ч добавляли 0,1 мл воды. Раствор перемешивали в течение 20 мин и затем с помощью канюли переносили к смеси PdCl2 (dppf) (78 мг, 0,11 ммоль) и соединения 2 (387 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (3,2 мл). Добавляли K3PO4 (0,7 мл, 2,1 ммоль, 3М), и темный раствор перемешивали в течение 1,25 ч. Затем раствор вливали в 50 мл соляного раствора и полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетата (2×30 мл). Смешанный раствор этилацетата высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле давала 292 мг (46%) енона 8.
1-8→→3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-(1-гидроси-гексил)-фенил]-циклопентил}-пропил)-ензойная кислота (13). Последовательность действий, приводящая к соединению 13 была выполнена как показано на схеме 1 и как описано в патентной заявке США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), прямо включенной в данный документ посредством ссылки, фиг.5, 6.
Соединение 14а. Триэтиламин и этилхлороформат добавляли последовательно к раствору соединения 13 в CH2Cl2 при комнатной температуре. Через 2,5 ч добавляли триэтиламин и этиленгликоль. После ночного перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разделяли между H2O и CH2Cl2. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи CH2Cl2 (2х). Смешанную органическую фазу промывали при помощи 1N HCl, затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка осадка посредством флэш-хроматографии на колонках на силикогеле (10% CH3OH/CH2Cl2) давала соединение 14а.
Соединение 14b. Триэтиламин и этилхлороформат добавляли последовательно к раствору соединения 13 в CH2Cl2 при комнатной температуре. Через 2,5 ч добавляли триэтиламин и 4-(2-гидроксиэтил)-морфин. После ночного перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разделяли между H2O и CH2Cl2. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи CH2Cl2 (2х). Смешанную органическую фазу промывали при помощи 1N HCl, затем сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка осадка посредством флэш-хроматографии на колонках на силикогеле (10% СН3ОН/CH2Cl2) давала соединение 14b.
Метиловый эфир 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-пропил)-тиофен-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение готовили при помощи способа аналогичного способу, описанному для 1-12, начиная с метилового эфира 5-бромо-тиофен-2-карбоновой кислоты, который готовили из 5-бромо-тиофен-2-карбоновой кислоты как указано далее: ацетилхлорид (6,87 мл, 96,6 ммоль) добавляли к раствору 5-бромо-тиофен-2-карбоновой кислоты (4,0 г, 19,3 ммоль) в метаноле (30 мл). Реакцию перемешивали в течение ночи и затем нагревали до отекания в течение 1,5 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали. Осадок обрабатывали 120 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (3×100 мл). Смешанный раствор дихлорметана сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали для получения 3,57 г (84%) метилового эфира 5-бромо-тиофен-2-карбоновой кислоты.
5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5хлоро-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил1-циклопентил}-пропил)-тиофен-2-карбоновая кислота. Указанное в заголовке соединение готовили посредством гидролиза метилового эфира при помощи эстеразы кроличьей печени посредством способа, описанного заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
Изопропиловый эфир 5-(3-f(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-пропил)-тиофен-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение готовили из соответствующей кислоты при помощи стандартного способа, описанного в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
(a) Pd(OAc)2, EtNCHaCN 100°C; (b)H2, (Ph3P)3RhCl, EtOH; (с)Ph3P, I2, имидазол, CICH2CH2Cl.
Метиловый эфир (Е)-3-(3-гидроксиметил-фенил)-акриловой кислоты (17). Следовали способу, описанному в Reich, S.H. et.al. J. Med. Chem. 2000, 43, 1670. Pd(OAc)2 (8,2 мг, 0,037 ммоль) и триэтиламин (0,360 мл, 2,58 ммоль) добавляли к раствору 3-иодобензилового спирта 15 (0,27 мл, 2,13 ммоль) и метилакрилата 16 (0,220 мл, 2,44 ммоль) в CH3CN (4,5 мл). Реакционный сосуд запечатывали при помощи тефлоновой резьбовой крышки и нагревали при 100°С в течение 5 ч. На данном этапе реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и тубу заполняли более чем 0,22 мл метилакрилата, 11,7 г Pd(OAc)2 и 0,360 мл триэтиламина. Реакцию нагревали в течение ночи при 100°С и затем добавляли 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (3×40 мл) и смешанный раствор дихлорметана сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикогеле (30% этилацетата/гексаны) давала 395 мг (97%) соединения 17.
Метиловый эфир 3-(3-гидроксиметил-фенил)-пропионовой кислоты (18). (Ph2P)3RhCl (11,5 мг, 0,012 ммоль) добавляли к раствору соединения 17 (25 мг, 0,13 ммоль) в 0,400 мл этанола. Реакцию перемешивали под действием 1 атм баллона с N2 в течение 20 ч и затем фильтровали через Целит. Выпаривание до сухости и очистка посредством флэш-хроматографии на силикогеле (30% этилацетата/гексаны) давали соединение 18 (21 мг, 82%).
Метиловый эфир 3-(3-иодометил-фенил)-пропионовой кислоты (19). Смесь Ph3P (36 мг, 0,14 ммоль), I2 (41 мг, 016 ммоль) и имидазола (10,5 мг, 0,15 ммоль) в 0,40 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали в течение 15 мин. и затем раствор соединения 18 (20,5 мг, 0,11 ммоль) в 0,1 мл 1,2-дихлорэтана добавляли посредством канюли. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали посредством щелочного оксида алюминия, промывая этилацетатом. Фильтрат выпаривали и осадок очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеледо получения соединения 19 (26 мг, 81%).
Метиловый эфир 3-[3-((1R,2S,3R)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-5-оксо-цикпопентилметил)-фенил]-пропионовой кислоты (20). Раствор арилбромида 5 с температурой -78°С (759 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали трет-бутиллитием (2,6 мл, 4,4 ммоль, 1,7М/пентан). Через 30 мин добавляли Me2Zn (1,1 мл, 2,2 ммоль, 2М/толуол) и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С и затем повторно охлаждали до -78°С. Раствор енона 1 (319 мг, 1,5 ммоль, Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UK) в 1,7 мл ТГФ добавляли посредством шприцевого насоса в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли ГМФА (2,2 мл, 12,6 ммоль) с последующим добавлением раствора 19 (2,641 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (1,6 мл). Реакцию перемешивали в течение ночи при -40°С и затем останавливали посредством добавления 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Добавляли немного воды для растворения твердых веществ и полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3х30 мл). Смешанный раствор этилацетата сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (10% этилацетата/гексаны) давала указанный в заголовке кетон, контаминированный приблизительно 35% бензилиодида 19 (438 мг).
(а) трет-BuLi; Me2Zn; (b) L-селектрид; (c)MsCl, TEA, TBAC 40°C; (d) HF-пиридин; (е) водный LiOH.
Метиловый эфир 3-[3-((1R,2S,3R,5S)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-5-гидрокси-циклопентилметил)-фенил]-пропионовой кислоты (21). Применяли стандартный способ с использование L-селектрида, описанный в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), который давал 224 мг (22% енона 1-1) чистого соединения 21.
3-2→→3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентилметил}-фенил)-пропиновая кислота (24).
Последовательность действий выполняли как показано на схеме 3 при помощи стандартных способов, описанных в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), сриг.6.
Метиловый эфир 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-{-3-[гидрокси-(1-пропил-циклобутил)-метил]-фенил}-циклопентилметил)-фенил]-пропионовой кислоты и 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[3-Ггидрокси-(1-пропил-циклобутил)-метил]-фенил}-циклопентилметил)-фенил]-пропионовая кислота. Указанные в заголовке соединения получали сходно с 23/24, начиная с арилбромида 3-6 (приготовленного как описано в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), фиг.1,4).
(а) трет-BuLi; Me2Zn; (b) аллилбромид, ГМФТА; (с) L-селектрид; (d) MsCl, TEA; TBAC 40°C; (e) 9-BBN; PdCl2 (dppf), K3PO4, ДМФА 50°C; (f) HF-пиридин 0°C; (g) водный LiOH, ТГФ.
(2R,3S,4R)-2-аллил-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-3-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-циклопентанон (27). Соединение 27 готовили при помощи способа аналогичного таковому, описанному для 20.
27→(1S,2R,3S,4R)-2-аллил-4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-3-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-циклопентанол-(28)→1-[(1S,2R,3R,5R)-2-аллил-5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-3-хлоро-циклопентил]-4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-бензол (29). Последовательность действий была выполнена как описано в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), сриг.6.
Этиловый эфир 2-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(трет-бутил-димети-силанилокси)-2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-5-хлоро-циклопентил)-пропил]-тиазол-5-карбоновой кислоты (31). Раствор соединения 29 (39 мг, 0,069 ммоль) в 0,2 мл ТГФ переносили при помощи канюли в смесь димера 9-BBN (17 мг, 0,07 ммоль) в 0,2 мл ТГФ, промывали при помощи 0,2 мл ТГФ. Реакцию помещали в 50°С масляную баню на 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли H2O (10 мкл). Через 30 мин раствор при помощи канюли переносили к раствору этил-2-бромотиазол-5-карбоксилата 4-4 (15 мг, 0,063 ммоль) и PdCb (dppf) (5 мг, 0,007 ммоль) в ДМФА (0,2 мл). Добавляли K3PO4 (31 мкл, 0,09 ммоль, 3М), и раствор помещали в 50°C масляную баню. Реакцию перемешивали в течение ночи и затем разделяли между 15 мл этилацетата/15 мл воды (добавляли немного соляного раствора). В дальнейшем водный слой экстрагировали при помощи 15 мл этилацетата и смешанный раствор этилацетата сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством препаративной ТСХ на силикагеле (10% этилацетата/гексаны) давала соединение 31 (4 мг, 0,0057 ммоль, 8%).
31→этиловый эфир 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-пропил)-тиазол-5-карбоновой кислоты (32)→2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-пропил)-тиазол-5-карбоновя кислота (33). Последовательность действий выполняли как описано в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), фиг.6.
Превращение 33 в 34а и 34b. Данную последовательность действий выполняли как описано на стадии 1 схемы 1.
(a) MsCl, TEA; NaCN, ДМСО 80°; (b) HF-пиридин, 0°C; (с) водный LiOH, ТГФ.
Метиловый эфир (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил1-фенил}-5-фторо-циклопентил)-гепта-5-еноевой кислоты (36). Раствор соединения 35 (109 мг, 0,17 ммоль) в 0,5 мл дихлорметана перемещали при помощи канюли к раствору -78°С раствору трифторида деоксофтор[бис(2-метоксиэтил)-аминосеры (34 мл, 0,18 ммоль) в 0,75 мл дихлорметана, промывая при помощи 0,25 мл дилорметана. Реакцию перемешивали в течение 2 ч при -78°С и затем останавливали посредством добавления 10 мл насыщенного NaHCO3. Смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (3х15 мл) и смешанный раствор дихлорметана сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (1% этилацетата/гексаны → 2%) давала 25 мг (23%) соединения 37 и 53 мг неочищенного соединения 36.
Метиловый эфир (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-Фторо-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-гепта-5-еноевой кислоты (38). Следовали способу с использованием HF-пиридина, описанному в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), который давал 30 мг неочищенного соединения 37 после флэш-хроматографии на силикагеле (40% этилацетат/гексаны). Дальнейшая очистка посредством препаративной ТСХ (35% этилацетат/гексаны) давала 7 мг чистого соединения 38.
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-Фторо-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-гепта-5-еноевая кислота (39). Применяли описанный ранее способ с использованием LiOH (заявка на патент США №11/009,298, зарегистрированная 10 декабря 2004 года, в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
Превращение соединения 39 в 40а и 40b. Данную последовательность действий выполняли как описано на стадии 1 схемы 1.
(a) NaBH4; (b) MsCl, TEA; TBAC 80°C; (c) HF-пиридин, 0°C; эстераза кроличьей печени.
Метиловый эфир (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-5-гидрокси-циклопентил)-гепта-5-еноевой кислоты (35) и метиловый эфир (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-5-гидрокси-циклопентил)-гепта-5-еноевой кислоты (42). NaBH4 (9 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-5-оксо-циклопентил)-гепта-5-еноевой кислоты (41) (55 мг, 0,087 ммоль, приготовленной как описано в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года, фиг.5) в метаноле (0,5 мл). Через 20 мин добавляли 1М HCl (10 мл), и полученную смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (3×10 мл). Смешанный раствор дихлорметана сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексаны → 15%) давала 27 мг (49%) соединения 42 и 16 мг (29%) соединения 35 наряду с 8 мг смешанной фракции.
Метиловый эфир (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-{4-{1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-гексил]-фенил}-5-хлоро-циклопентил)-гепта-5-еноевой кислоты (43). Метансульфонилхлорид (15 мкл, 0,19 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,21 ммоль) добавляли к раствору соединения 42 (50 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл). Через 1,5 ч добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (3×15 мл). Смешанный раствор дихлорметана выпаривали до получения сырого мезилата.
Сырой мезилат помещали в 0,7 мл толуола и добавляли (H-Bu)4NCl (246 мг, 0,90 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч и затем фильтровали посредством силикагеля (20% этилацетат/гексаны) для получения соединения 43 (40 мг, 77%).
43→метиловый эфир (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил)-гепта-5-еноевой кислоты (44) → (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-[1-(гидрокси-гексил)-фенил1-циклопентил)-гепта-5-еноевая кислота (45). Данную последовательность действий выполняли как показано на схеме 7, следуя способам, описанным в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
Превращение соединения 45 в 46а и 46b. Данную последовательность действий выполняли как описано на стадии 1 схемы 1.
(а) н-пентил MgBr; (b) HF-пиридин 0°C; (с) 1М LiOH, ТГФ; (d) 2-иодопропан, DBU (ДБУ), ацетон.
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-[1-(гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил)-гепта-5-еноевая кислота (50). Указанное в заголовке соединение готовили как показано на схеме 8, способом сходным с таковым, описанным в заявке на патент США №11/009,298, поданной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), фиг.9.
Изопропиловый эфир (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-[1-(гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил)-гепта-5-еноевой кислоты (51). Данное соединение готовили при помощи стандартного способа, описанного в заявке на патент США №11/009,298, поданной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
Приготовление отдельных диастереомеров соединения 50. Отдельные диастереомеры отделяли посредством препаративной ВЭЖХ на стадии 48: приблизительно 5 мг образца/прогон; колонка Chiralcel OD semiprep (1×25 см), 2,4 мл/мин скорость потока, 10% изопропиловый спирт/гексаны; время задержки=17,6 мин и 23,8 мин. Затем отдельные диастериомеры отбирали порознь как показано на схеме 8 и как описано в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
Превращение соединения 50 в 51а и 51b. Данную последовательность действий выполняли как описано на стадии 1 схемы 1.
(а) 4-метоксибензилхлорид, NaH; (b) ДДХ (2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон); (с) ТРАР, NMO; (d) RMgX; (e) HF-пиридин 0°С; (f) 1M LiOH, ТГФ; (g) 2-иодопропан, ДБУ, ацетон.
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-(2-(гидрокси-1,1-диметил-гептил)-фенил]-циклопентил}-гепта-5-еноевая кислота (пункт 31. таблица 1) и (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-[4-(2-(гидрокси-1,1-диметил-гексил)-фенил]-циклопентил}-гепта-5-еноевая кислота. Соединения готовили как показано на схеме 9 при помощи способов аналогичных таковым, описанным в заявке на патент США №11/009,298, поданной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года), фиг.7-9.
(a) Et3SiH, ТГФ, ClCH2CH2Cl; (b) водный LiOH, ТГФ.
Метиловый эфир (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-2-(4-гексил-Фенил)-3-гидрокси-циклопентил]-гепта-5-еноевой кислоты (61). Et3SiH (30 мкл, 0,19 ммоль), а затем ТФУК (трифторуксусная кислота) (90 мкл, 1,17 ммоль) добавляли к раствору соединения 49 (23 мг, 0,046 ммоль) в дихлорэтане (0,10 мл). После 15 мин реакцию останавливали посредством добавления 4 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали при помощи дихлорметана (3×30 мл), и смешанный раствор дихлорметана сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексаны → 15% → 20%) давала 21 мг (110%) соединения 61.
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлоро-2-(4-гексил-фенил)-3-гидрокси-циклопентил]-гепта-5-еноевая кислота (62). Указанное в заголовке соединение готовили стандартным способом с использованием LiOH, описанным в заявке на патент США №11/009,298, поданной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
Превращение соединения 62 в 63а и 63b. Данную последовательность действий выполняли как описано на стадии 1 схемы 1.
(а) н-пентил MgBr; EtOAc; (b) HF-пиридин 0°C; (с) Ph3P диизопропилазодикарбоскилат, 4-нитробензойная кислота, ТГФ; (d) 1M LiOH, ТГФ.
Метиловый эфир (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-аиетокси-гексил)-фени]-3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-5-хлоро-циклопентил]-гепта-5-еноевой кислоты (64). Н-пентил MgBr (130 мкл, 0,26 ммоль) добавляли к 0°С раствору соединения 47 (114 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (0,9 мл). После 2,5 ч добавляли 1 мл этилацетата и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 30 мин при комнатной температуре добавляли 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3×30 мл). Смешанный раствор этилацетата сушили (Na2S04), фильтровали и выпаривали. Очистка посредством флэш-хроматографии на сликагеле (10% этилацетет/гексаны) давала 113 мг (80%) соединения 64.
Метиловый эфир (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-ацетокси-гексил)-фенил]-5-хлоро-3-гидрокси-циклопентил}-гепта-5-еноевой кислоты (65). Применяли стандартное снятие защитных групп HF-пиридином, описанное в заявке на патент США №11/009,298, зарегистрированной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
4-нитробензойная кислота (1S,2S,3R,4R)-2-[4-(1-ацетокси-гексил)-фенил]-4-хлоро-3-((Z)-6-метоксикарбонил-гекс-2-енил)-циклопентиловый эфир (66). Диизопропилазодикарбоксилат (11 мкл, 0,057 ммоль) добавляли к смеси Ph3P (15,6 мг, 0,059 ммоль), 4-нитробензойной кислоты (8,3 мг, 0,050 ммоль) и соединения 65 (17 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (0,600 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и затем летучие вещества выпаривали под действием вакуума. Очистка осадка посредством флэш-хроматографии на силикагеле (30% этилацетат/гексаны) давала 10 мг (45%) соединения 66.
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-244-(1-гидрокси-гексил)-фенил]-циклопентил}-гепта-5-еноевая кислота (67). Применяли стандартный способ гидролиза с использованием LiOH, описанный в заявке на патент США №11/009,298, поданной 10 декабря 2004 года (в настоящий момент, патент США №7,091,231, опубликованный 15 августа 2006 года).
Превращение соединения 67 в 68а и 68b. Данную последовательность действий выполняли как описано на стадии 1 схемы 1.
Примеры in vivo
Вышеупомянутые соединения испытывают in vivo для измерения их способности снижать внутриглазное давление. Соединение 14а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 14b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 25а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 25b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 34а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 34b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 40а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 40b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 46а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 46b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 51а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 51b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 60а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 60b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 63а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 63b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 68а испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Соединение 68b испытывают на собаках с нормальным артериальным давлением. Внутриглазное давление (ВГД) снижается по сравнению с исходным уровнем. Также соединение испытывают на обезьянах с гипертонией, индуцированной лазером, ВГД снижается по сравнению с исходным уровнем.
Ниже приведены результаты испытаний соединения по изобретению и показано его влияние на внутриглазное давление.
№ | Структура | Концентрация (г/100 мл) | Собака | Обезьяна | |
Макс. ΔВГД (%) | Макс. гиперемия | Макс. ЛВГД (%) | |||
1 | 0,03% | 42 | 1,2 | 36 |
Лечение воспалительного заболевания кишечника может быть выполнено посредством введения больным млекопитающим соединений, описанных в данном документе. Воспалительное заболевание кишечника описывает различные заболевания, характеризующиеся воспалением кишечника, включая, но не ограничиваясь, язвенный колит и болезнь Крона. Лечение может быть выполнено посредством орального введения, суппозиторного или парентерального введения или какого-либо другого приемлемого метода.
Не ограничивая объем изобретения каким-либо образом, доставка соединений, раскрытых в данном документе, в толстый кишечник с помощью оральных лекарственных форм может быть выполнена любым из ряда способов, известных в данной области техники. Например, обзоры Chourasia и Jain в J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 и Shareefet. al. (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17) описывают ряд полезных способов. Не ограничивая объем изобретения каким-либо образом эти способы включают: 1) введение пролекарственной формы, включая пролекарственные формы, основанные на азо или углеводородах; 2) покрытие лекарственных средств или инкапсулирования или внедрения лекарственного средства в полимер, разработанный для доставки лекарственного средства в толстый кишечник; 3) доставка с замедленным временем высвобождения лекарственного средства;
4) применение биоадгезивных систем; и т.п.
Не ограничивая объем изобретения каким-либо образом посредством теории, полагают, что кишечная микрофлора способна к восстановительному расщеплению азо связи, превращая два атома азота в функциональные аминогруппы. Не ограничивая объем изобретения каким-либо образом, способ азо пролекарственной формы применяют для доставки 5-аминосалициловой кислоты в толстый кишечник людей в клинических исследованиях для лечения воспалительного заболевания кишечника. Кроме того, полагают, что бактерии нижних отделов кишечника также обладают ферментами, которые могут расщеплять гликозиды, глюкурониды, циклодекстрины, декстраны и другие углеводороды, и эфировые пролекарственные формы, полученные из этих углеводородов, показаны для селективной доставки исходного активного лекарственного средства в толстый кишечник. Например, исследования in vivo и in vitro на крысах и морских свинках при помощи пролекарственных форм дексаметазона, преднизолона, гидрокортизона и флудрокортизона подтверждают, что гликозидные коньюгаты могут быть полезны для доставки стероидов в толстый кишечник человека. Другие исследования in vivo подтвердили, что глюкуронидные, циклодекстриновые и декстрановые пролекарственные формы стероидов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств полезны для доставки этих лекарственных средств в нижние отделы желудочно-кишечного тракта. Показано, что амид салициловой кислоты и глутаминовая кислота полезны для доставки салициловой кислоты в толстый кишечник кролика и собаки.
Не оганичивая объем изобретения каким-либо образом, углеводородные полимеры, такие как амилаза, арабиногалактан, хитозан, хондроитинсульфат, декстран, гуаровая камедь, пектин, ксилин и т.п. или полимеры, содержащие азо-группы, могут быть применены для покрытия лекарственного средства, или лекарственное средство может пропитывать или быть введено в полимер. Полагают, что после орального применения полимеры остаются стабильными в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но разрушаются микрофлорой нижних отделов желудочно-кишечного тракта, таким образом, высвобождая лекарственное средство для лечения.
Также могут быть применены полимеры, чувствительные к pH, поскольку толстый кишечник обладает более высоким pH, чем верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Такие полимеры коммерчески доступны. Например, Rohm Pharmaceuticals, Darmstadt, Germany в промышленном масштабе предлагает pH зависимые полимеры, основанные на метакрилате, и сополимеры, обладающие различными растворимостями при различных уровнях pH, исходя из числа свободных карбоксилатных групп в полимере под торговой маркой Eudragit®. Некоторые лекарственные формы Eudragit® в настоящее время применяют для доставки салсалазина для лечения язвенных колитов и болезни Крона. Также изучены системы высвобождения, биоадгезивные системы и другие системы доставки.
Предшествующее описание раскрывает в деталях определенные способы и композиции, которые могут быть применены для практического использования настоящего изобретения и представляют наилучший рассмотренный вариант. Однако, для специалиста в данной области техники очевидно, что дополнительные соединения с желаемыми фармакологическими свойствами могут быть приготовлены аналогичным образом, и что раскрытые соединения также могут быть получены из исходных соединений посредством различных химических реакций. Аналогично, различные фармацевтические композиции могут быть приготовлены и применены по существу с тем же результатом. Однако, таким образом, некоторые подробности вышеизложенного, возможно присутствующие в тексте, не следует рассматривать как ограничение полного объема рассматриваемого, точнее, границы настоящего изобретения определены только посредством объема правовой охраны прилагаемой формулы изобретения.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3762508P | 2008-03-18 | 2008-03-18 | |
US61/037,625 | 2008-03-18 | ||
US12/404,753 | 2009-03-16 | ||
US12/404,753 US7732443B2 (en) | 2008-03-18 | 2009-03-16 | Therapeutic substituted cyclopentanes |
PCT/US2009/037355 WO2009117388A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-03-17 | Therapeutic substituted cyclopentanes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010141793A RU2010141793A (ru) | 2012-04-27 |
RU2501789C2 true RU2501789C2 (ru) | 2013-12-20 |
Family
ID=41089539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010141793/04A RU2501789C2 (ru) | 2008-03-18 | 2009-03-17 | Терапевтические замещенные циклопентаны |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7732443B2 (ru) |
EP (1) | EP2265576A1 (ru) |
JP (1) | JP2011515406A (ru) |
KR (1) | KR20100135264A (ru) |
CN (1) | CN102007098B (ru) |
AU (1) | AU2009225706B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0910931A2 (ru) |
CA (1) | CA2718900A1 (ru) |
RU (1) | RU2501789C2 (ru) |
WO (1) | WO2009117388A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8569349B2 (en) * | 2008-05-09 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
AU2009244513B2 (en) * | 2008-05-09 | 2014-04-10 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
CN104684904B (zh) * | 2012-08-27 | 2017-10-13 | 阿勒根公司 | 通过使用β‑氯环戊烷的亲水性酯前药减轻中央角膜增厚 |
US9090595B2 (en) | 2012-08-27 | 2015-07-28 | Allergan, Inc. | Reduced central corneal thickening by use of hydrophilic ester prodrugs of beta-chlorocyclopentanes |
KR20160124835A (ko) * | 2014-02-20 | 2016-10-28 | 알러간, 인코포레이티드 | 베타-클로로시클로펜탄의 친수성 에스테르 프로드럭의 사용에 의해 감소된 중앙 각막 비후 |
US9340534B2 (en) * | 2014-07-25 | 2016-05-17 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for treating ocular diseases |
ES2757798T3 (es) | 2014-10-02 | 2020-04-30 | Allergan Inc | Profármacos de éster de gamma-lactamas y su uso |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0116358A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-22 | Bayer Ag | Komplexe von Prostaglandinen |
US6410591B1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-06-25 | Allergan Sales, Inc. | 3,7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
WO2005013928A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Sucampo Ag | Composition and method for promoting hair growth |
RU2005129072A (ru) * | 2003-02-11 | 2006-02-27 | Аллерган, Инк. (Us) | Производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US5462968A (en) | 1994-01-19 | 1995-10-31 | Allergan, Inc. | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
US5698598A (en) | 1995-08-04 | 1997-12-16 | Allergan | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
US6090847A (en) | 1997-11-21 | 2000-07-18 | Allergan Sales, Inc. | EP2 -receptor agonists as neuroprotective agents for the eye |
US6437146B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists |
ATE305463T1 (de) * | 2001-11-05 | 2005-10-15 | Allergan Inc | Omega-zykloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin-e2- analoga als ep2-rezeptoragonisten |
US7091231B2 (en) | 2004-12-10 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 12-Aryl prostaglandin analogs |
US7427685B2 (en) * | 2005-12-06 | 2008-09-23 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted cyclopentanes |
RU2500674C2 (ru) * | 2008-05-09 | 2013-12-10 | Аллерган, Инк. | Терапевтические соединения |
-
2009
- 2009-03-16 US US12/404,753 patent/US7732443B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-17 KR KR1020107023241A patent/KR20100135264A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 CA CA2718900A patent/CA2718900A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-17 WO PCT/US2009/037355 patent/WO2009117388A1/en active Application Filing
- 2009-03-17 EP EP09723041A patent/EP2265576A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-17 JP JP2011500890A patent/JP2011515406A/ja active Pending
- 2009-03-17 AU AU2009225706A patent/AU2009225706B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-17 RU RU2010141793/04A patent/RU2501789C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-17 CN CN200980113565.8A patent/CN102007098B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-17 BR BRPI0910931A patent/BRPI0910931A2/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0116358A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-22 | Bayer Ag | Komplexe von Prostaglandinen |
US6410591B1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-06-25 | Allergan Sales, Inc. | 3,7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
RU2005129072A (ru) * | 2003-02-11 | 2006-02-27 | Аллерган, Инк. (Us) | Производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления |
WO2005013928A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Sucampo Ag | Composition and method for promoting hair growth |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009225706B2 (en) | 2014-07-31 |
US7732443B2 (en) | 2010-06-08 |
WO2009117388A1 (en) | 2009-09-24 |
RU2010141793A (ru) | 2012-04-27 |
AU2009225706A1 (en) | 2009-09-24 |
JP2011515406A (ja) | 2011-05-19 |
CA2718900A1 (en) | 2009-09-24 |
CN102007098A (zh) | 2011-04-06 |
EP2265576A1 (en) | 2010-12-29 |
KR20100135264A (ko) | 2010-12-24 |
CN102007098B (zh) | 2014-05-07 |
US20090239869A1 (en) | 2009-09-24 |
BRPI0910931A2 (pt) | 2019-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2399314T3 (es) | Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeúticos | |
RU2501789C2 (ru) | Терапевтические замещенные циклопентаны | |
US7960378B2 (en) | Therapeutic compounds | |
JP2011510009A (ja) | 緑内障、高眼圧、禿頭症及び脱毛症の治療用ベータラクタム | |
US7879854B2 (en) | Substituted gamma lactams as therapeutic agents | |
US8263593B2 (en) | Therapeutic compounds | |
CA2724605A1 (en) | Prostaglandin prodrugs as hypotensive agents | |
US7705001B2 (en) | Therapeutic substituted gamma lactams | |
US9394273B2 (en) | Therapeutic prostaglandin receptor agonists | |
JP2011510085A (ja) | 緑内障治療におけるヒドラジン類 | |
WO2009117378A2 (en) | Therapeutic amides | |
EP2528907A1 (en) | Therapeutically active cyclopentanes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150318 |