ES2757798T3

ES2757798T3 - Profármacos de éster de gamma-lactamas y su uso

Info

Publication number: ES2757798T3
Application number: ES15782171T
Authority: ES
Inventors: Robert M Burk; Wha Bin Im
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2014-10-02
Filing date: 2015-10-02
Publication date: 2020-04-30
Anticipated expiration: 2035-10-02
Also published as: CN107074832B; WO2016054596A1; CN107074832A; AU2015327817A1; EP3201192B1; CA2962766A1; AU2015327817B2; JP2017530156A; US20170298050A1; US10329284B2; CN111978310A; JP6662864B2; EP3201192A1; AU2020207835A1

Abstract

Compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III), (IV), (V) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN

Profármacos de éster de gamma-lactamas y su uso

Campo

La presente invención se refiere a profármacos de éster de compuestos de gamma-lactama tal como se define en las reivindicaciones y a su uso para el tratamiento de enfermedades oculares incluyendo, entre otras, glaucoma y degeneración macular.

Antecedentes

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera en el mundo. De hecho, más de 2,5 millones de personas en los Estados Unidos padecen la enfermedad, y millones más corren el riesgo de desarrollar glaucoma. A medida que la población envejece, el número de individuos que padecen glaucoma continuará creciendo, ya que los ancianos se ven afectados de manera desproporcionada.

Basándose en la etiología del glaucoma, puede clasificarse en glaucoma primario y secundario. El glaucoma primario, también conocido como glaucoma congénito, puede producirse en ausencia de otros estados oculares y no se conocen sus causas subyacentes. Sin embargo, se sabe que la presión intraocular (PIO) aumentada observada en el glaucoma primario se debe a la obstrucción del flujo de humor acuoso fuera del ojo. El glaucoma secundario resulta de otra enfermedad ocular preexistente, tal como uveítis, tumor intraocular, catarata aumentada de tamaño, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular. En general, cualquier interferencia con el flujo externo del humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente hacia el canal de Schlemm puede conducir a glaucoma secundario.

Los tratamientos actuales para el glaucoma tienen como objetivo reducir la presión en el ojo al disminuir la cantidad de fluido acuoso que se produce o, alternativamente, al mejorar el flujo de fluido fuera del ojo mediante el uso de medios mecánicos. Los agentes para aplicación tópica usados para tratar el glaucoma incluyen agentes mióticos (por ejemplo, Isopto®Carpine, Ocusert®, Pilocar® y Pilopine®) y epinefrinas (por ejemplo, Epifrin® y Propine®), que aumentan el flujo de salida de fluido; beta-bloqueantes (por ejemplo, Betagan®, Betimol®, Betoptic®, Ocupresst, Timoptic®, Optipranalol®); inhibidores de la anhidrasa carbónica y agonistas alfa-adrenérgicos (por ejemplo, Alphagan®, Iopidine®, Trusopt®), que reducen la cantidad de fluido; y análogos de prostaglandinas (por ejemplo Lumigan®, Rescula®, Travatan®, Xalatan®), que aumentan el flujo de salida de fluido a través de una vía de drenaje secundaria.

La aplicación tópica de composiciones oftálmicas para el tratamiento del glaucoma requiere la penetración del fármaco a través de la córnea y hacia la cámara anterior, que contiene humor acuoso, que luego drena hacia la ruta de flujo de salida convencional. La presión intraocular se reduce mediante fármacos que actúan en el canal de Schlemm y en la ruta uveoescleral. La penetración del fármaco a través de la córnea requiere un equilibrio de características hidrófobas e hidrófilas. Para difundirse hacia la córnea, el fármaco debe ser suficientemente soluble en medios no polares, y debe ser suficientemente soluble en medios acuosos con el fin difundir fuera de la córnea hacia el humor acuoso.

Los fármacos potencialmente útiles para el tratamiento del glaucoma pueden administrarse como ésteres de profármaco. El uso de ésteres de profármaco, que se escinden enzimáticamente (por ejemplo, en la córnea) para regenerar el compuesto activo, puede potenciar la penetración del fármaco a través de la córnea hacia la cámara anterior. Sin embargo, muchos ésteres son demasiado hidrófobos como para difundir fuera de la capa externa relativamente no polar de la córnea hacia el humor acuoso. Además, tales compuestos a menudo no son suficientemente solubles como para formularse en disoluciones acuosas. Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de composiciones oftálmicas que tengan la capacidad de penetrar a través de la córnea hacia la cámara anterior. Al mismo tiempo, es necesario que tales composiciones muestren propiedades hidrófilas suficientes como para formularse en disolución acuosa y que sean solubles en la cámara anterior. En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos que abordan estas y otras necesidades en la técnica.

Sumario

En un primer aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de las fórmulas (III), (IV), (V) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica oftálmica que incluye un compuesto de las fórmulas (III), (IV), (V) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se divulga en el presente documento y un excipiente farmacéutico oftálmicamente aceptable.

En otro aspecto, se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para tratar una enfermedad oftálmica en un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano. El método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento a un sujeto que lo necesita.

En otro aspecto, se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método para reducir el engrasamiento corneal, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento a un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada

I. Definiciones

Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de la química y la biología. Las estructuras y fórmulas químicas expuestas en el presente documento están construidas según las reglas convencionales de valencia química conocidas en química.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, engloban asimismo los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH²O- es equivalente a -OCH²-.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, así como configuraciones cis y trans. Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y/o isómeros geométricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas están dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o estereoquímica específica. Todos los posibles tautómeros e isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta invención. Además, tal como se usa en el presente documento, el término alquilo incluye todas las posibles formas isoméricas del grupo alquilo, aunque solo se exponen algunos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales, aunque solo se exponen algunos ejemplos. Además, todas las formas polimórficas, incluyendo la forma amorfa, y los hidratos de un compuesto divulgado en el presente documento están dentro del alcance de esta invención.

Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están englobados dentro del alcance de la presente invención, al igual que los enantiómeros. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están englobadas dentro del alcance de la presente invención.

Los términos “un”, “una” o “un/una”, cuando se usan en referencia a un grupo de sustituyentes en el presente documento, significan al menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto está sustituido con “un” alquilo o arilo, el compuesto está opcionalmente sustituido con al menos un alquilo y/o al menos un arilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “derivado” en el contexto de un compuesto divulgado en el presente documento se refiere a un compuesto proporcionado mediante modificación química, por ejemplo, mediante la unión de uno o más grupos sustituyentes tal como se describe en el presente documento.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, o bien pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, o bien puro o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los derivados de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, hídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Puede encontrarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición o bien de base o bien de ácido.

Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir como sales. Los ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.

El término “profármaco” se usa según su significado habitual y pretende significar compuestos que requieren una transformación química o enzimática para liberar el fármaco original activo in vivo antes de producir un efecto farmacológico. La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, “Prodrugs and Drug Delivery Systems “, que es un capítulo en Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2a ed., Elsevier Academic Press: Ámsterdam, 2004, págs. 496-557, proporciona más detalles sobre el tema.

Un “portador farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un portador o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no es indeseable ni biológica ni de otro modo, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para el uso veterinario, así como el uso farmacéutico humano. Un “excipiente farmacéuticamente aceptable desde el punto de vista oftálmico” se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que generalmente es seguro, no tóxico y no es indeseable ni biológica ni de otro modo para el uso oftálmico veterinario y el uso oftálmico humano. Una “composición farmacéutica oftálmica” se refiere a una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no es indeseable ni biológica ni de otro modo para el uso oftálmico veterinario y el uso oftálmico humano.

Los términos “tratar” o “tratamiento” se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión, patología o estado, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como reducción; remisión; disminución de los síntomas o hacer que la lesión, la patología o el estado sean más tolerables para el paciente; ralentización en la tasa de degeneración o empeoramiento; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante y/o mejorar el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejoría de los síntomas pueden basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico. Por ejemplo, determinados métodos presentados en el presente documento pueden tratar satisfactoriamente el glaucoma al disminuir la presión intraocular.

Una “cantidad eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención (por ejemplo, profilaxis) y/o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad (por ejemplo, glaucoma, presión intraocular elevada, engrosamiento corneal y/u otros síntomas identificables por un experto tras la lectura de la presente divulgación). Cuando se menciona en referencia a un tratamiento de enfermedad, una “cantidad eficaz” también puede denominarse una “cantidad terapéuticamente eficaz”. Una “reducción” de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta expresión) significa la disminución de la gravedad o frecuencia del/de los síntoma(s), o la eliminación del/de los síntoma(s). Una “cantidad profilácticamente eficaz” de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico deseado, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o reaparición) de una enfermedad, trastorno o estado, o reducir la probabilidad de aparición (o reaparición) de una enfermedad, trastorno o estado o síntomas de la misma. El efecto profiláctico completo no se produce necesariamente mediante la administración de una dosis, y puede producirse solo después de la administración de una serie de dosis. En una realización, se administra una cantidad profilácticamente eficaz en una o más administraciones.

El término “tópico”, en el contexto de los compuestos para su uso en los métodos descritos en el presente documento, se refiere en el sentido habitual a la administración de un compuesto o composición farmacéutica que se incorpora a un portador farmacéutico adecuado y se administra en un sitio de tratamiento tópico de un sujeto. Por consiguiente, el término “composición farmacéutica tópica” incluye aquellas formas farmacéuticas en las que el compuesto se administra externamente mediante el contacto directo con un sitio de tratamiento tópico, por ejemplo, el ojo o la piel. El término “composición farmacéutica ocular tópica” se refiere a una composición farmacéutica adecuada para administrar directamente al ojo. El término “composición farmacéutica epidérmica tópica” se refiere a una composición farmacéutica adecuada para su administración dirigida a la capa epidérmica de la piel, por ejemplo, los párpados, la ceja, el cuero cabelludo o el cuerpo. El término “administración tópica” se refiere a la administración externa mediante el contacto directo con un sitio de tratamiento tópico. El término “administración epidérmica tópica” se refiere a la administración externa mediante el contacto directo con la epidermis. El término “administración ocular tópica” se refiere a la administración externa mediante el contacto directo con el ojo.

II. Compuestos

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En una realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa), también denominado en el presente documento compuesto 3:

En una realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIb), también denominado en el presente documento compuesto 5:

En un segundo aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas:

En un tercer aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas

En una cuarto aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas

Se entiende que un compuesto con estructura de una cualquiera de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI) o derivado, isómero o enantiómero del mismo, puede proporcionarse, cuando corresponda, como una sal farmacéuticamente aceptable tal como se define en el presente documento, cuando el compuesto admite la formación de una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto con estructura de una cualquiera de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), o isómero o enantiómero del mismo, en el que el compuesto admite la formación de una sal farmacéuticamente aceptable.

III. Composiciones farmacéuticas

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica oftálmica que incluye un excipiente farmacéutico oftálmicamente aceptable y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto con estructura de fórmula (III), (IV), (V), (VI), o derivado, isómero o enantiómero del mismo y que incluye realizaciones del mismo identificables por un experto tras la lectura de la presente divulgación).

En una realización, el compuesto tiene la estructura de las fórmulas (III). En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas (IIIa)-(IIIb). En una realización, el compuesto tiene la estructura de las fórmulas (IV). En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas (IVa)-(IVd). En una realización, el compuesto tiene la estructura de las fórmulas (V). En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas (Va)-(Vh). En una realización, el compuesto tiene la estructura de las fórmulas (VI). En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas (VIa)-(VIp).

En una realización, la composición farmacéutica es una disolución, emulsión, gel o espuma. En una realización, la composición farmacéutica es una disolución. En una realización, la composición farmacéutica es una emulsión. En una realización, la composición farmacéutica es un gel. En una realización, la composición farmacéutica es una espuma.

En algunas realizaciones, cuando los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, compuestos de fórmula (III), (IV), (V), o (VI)) son parte de una composición, los compuestos son los únicos principios activos que dan como resultado los efectos biológicos descritos en el presente documento (por ejemplo, reducción de la presión intraoculary otros identificables por un experto tras la lectura de la presente divulgación). El término “principio activo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un componente que es responsable de los efectos biológicos descritos en el presente documento (por ejemplo, tratamiento de glaucoma, presión intraocular elevada, degeneración macular y otros identificables por un experto tras la lectura de la presente divulgación), mientras que los otros componentes de la composición (por ejemplo, excipientes, portadores y diluyentes) no son responsables de los efectos biológicos, aunque tengan otras funciones en la composición que son necesarias o deseadas como parte de la formulación (por ejemplo, lubricación, saborizante, control del pH, emulsionamiento, y otras funciones distintas de los efectos biológicos descritos en el presente documento).

A. Formulaciones

Los compuestos y composiciones farmacéuticas divulgados en el presente documento pueden prepararse y administrarse en una variedad de formas incluyendo disolución, emulsión, gel o espuma. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas contempladas en el presente documento incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos descritos en el presente documento. “Disolución” se refiere, en el sentido habitual, a una composición farmacéutica líquida en la que un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento), se disuelve al menos parcialmente, se disuelve de manera preferible completamente, y que puede administrarse como un líquido. “Emulsión” se refiere, en el sentido habitual, a una mezcla de dos o más líquidos inmiscibles, un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una disolución del mismo) que se dispersa a través del otro compuesto (por ejemplo, un portador tal como se describe en el presente documento). “Gel” se refiere, en el sentido habitual, a una disolución, emulsión o suspensión coloidal, altamente viscosa, de un compuesto dentro de una fase fluida continua que da como resultado un fluido semirrígido viscoso. “Coloide” se refiere, en el sentido habitual, a una composición que incluye un medio continuo a través del cual se distribuyen pequeñas partículas que no se depositan bajo la influencia de la gravedad. “Espuma” se refiere, en el sentido habitual, a una composición que incluye un medio continuo (es decir, disolución, emulsión, gel y similares) a través del cual se dispersa gas (por ejemplo, aire).

Las composiciones farmacéuticas contempladas en el presente documento pueden prepararse combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto tal como se describe en el presente documento como un principio activo en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable convencionales, y mediante la preparación de formas de dosificación unitaria adecuadas para el uso tópico. La cantidad terapéuticamente eficaz normalmente es de entre aproximadamente el 0,0001 y aproximadamente el 5% (p/v), de manera preferible de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1,0% (p/v) en formulaciones líquidas que incluyen disoluciones, emulsiones, geles y espumas. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen las descritas, por ejemplo, en PHARMACEUTICAL SCIENCES (17a ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y en el documento WO 96/05309.

La preparación farmacéutica está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.

Algunos compuestos pueden tener solubilidad limitada en agua y, por tanto, pueden requerir un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición. Tales codisolventes incluyen: polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84 y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino de polioxilo 35. Tales codisolventes se emplean normalmente a un nivel de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2% en peso.

Puede ser deseable una viscosidad mayor que la de las simples disoluciones acuosas para disminuir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de la formulación, y/o en cualquier caso para mejorar la formulación. Tales agentes de aumento de la viscosidad incluyen, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sales de la misma, ácido hialurónico y sales del mismo, y combinaciones de los anteriores. Tales agentes se emplean normalmente a un nivel de entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 2% en peso.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación sostenida y/o comodidad. Tales componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se comentan en mayor detalle en las patentes estadounidenses n.os 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; y 4.861.760 y en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° US 2011-0124736 A1, que también corresponde a la solicitud de patente estadounidense con n.° de serie 12/940.711.

Para la aplicación oftálmica, las disoluciones se preparan preferiblemente usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de tales disoluciones oftálmicas debe mantenerse preferiblemente entre 4,5 y 8,0 con un sistema de tampón adecuado, prefiriéndose un pH neutro, aunque no es esencial. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables.

Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.

Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden usarse diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ciclodextrina y agua purificada.

Pueden añadirse agentes de ajuste de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro agente de ajuste de la tonicidad oftálmicamente aceptable.

Un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero sin limitarse a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edetato disódico, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o conjuntamente con él.

Las formulaciones oftálmicas de la presente invención se envasan convenientemente en formas adecuadas para su aplicación dosificada, tal como en recipientes equipados con un orificio, para facilitar la aplicación al ojo. Los viales adecuados para la aplicación de dosis unitarias están compuestos habitualmente por material de plástico no tóxico, inerte adecuado, y generalmente contienen entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de disolución, emulsión, gel o espuma. Un envase puede contener una o más dosis unitarias.

Las disoluciones libres de conservantes a menudo se formulan en recipientes no resellables que contienen hasta aproximadamente diez, preferiblemente hasta aproximadamente cinco dosis unitarias, donde una dosis unitaria típica es de desde una hasta aproximadamente 8 gotas, preferiblemente de una a aproximadamente 3 gotas.

Normalmente, los compuestos se aplican repetidamente durante un periodo de tiempo prolongado por vía tópica en la parte del cuerpo que va a tratarse, por ejemplo, el ojo. El régimen de dosificación preferido implicará generalmente la administración regular durante un periodo de tratamiento de al menos un mes, más preferiblemente de al menos tres meses, y lo más preferiblemente de al menos seis meses. La administración regular puede ser de 1, 2, 3, 4 o incluso más veces por día.

IV. Compuestos para su uso en métodos de tratamiento

En el presente documento se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos oftálmicos en un sujeto o paciente. En algunas realizaciones, el sujeto o paciente es un mamífero. En realizaciones preferidas, el sujeto o paciente es un humano. Los métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con estructura de una cualquiera de las fórmulas (III)-(VI) a un sujeto que lo necesita. En una realización, el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con estructura de una cualquiera de las fórmulas (III) a un sujeto que lo necesita. En una realización, el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con estructura de una cualquiera de las fórmulas (III)-(VI) o derivado, isómero o enantiómero del mismo, a un sujeto que lo necesita.

En una realización, se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) para su uso en un método para tratar glaucoma, que incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una composición farmacéutica oftálmica tal como se describe en el presente documento. En una realización, se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) para su uso en un método para tratar hipertensión ocular, que incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una composición farmacéutica oftálmica tal como se describe en el presente documento. En una realización, se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) para su uso en un método para tratar degeneración macular, que incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una composición farmacéutica oftálmica tal como se describe en el presente documento. En una realización, la enfermedad resulta de presión intraocular aumentada. El término “presión intraocular aumentada” se refiere, en el sentido habitual, a una presión intraocular que es mayor que la que consideraría normal un profesional médico. Sin querer restringirse a la teoría, se cree que la presión intraocular aumentada se asocia con una variedad de enfermedades incluyendo, por ejemplo, glaucoma.

En otro aspecto, se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) para su uso en un método para tratar glaucoma o hipertensión ocular, incluyendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento, en combinación con otro fármaco útil para el tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular u otro estado. En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con un p-bloqueante (o antagonista padrenérgico) que incluye carteolol, levobunolol, metiparanolol, timolol hemihidratado, maleato de timolol, antagonistas selectivos de p1 tales como betaxolol, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con antagonistas adrenérgicos incluyendo agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina y dipivefrina, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y agonistas adrenérgicos selectivos de a2 tales como apraclonidina, brimonidina, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyendo acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con un agonista colinérgico incluyendo agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, pilocarpina, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con inhibidores de colinesterasa tales como demecario, ecotiopato, fisostigmina, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con antagonistas de glutamato u otros agentes neuroprotectores tales como bloqueantes del canal de Ca2+ tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamilo, emopamilo, benzotiazepinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodil, ifenprodil, CP-1 01,606, tibalosina, 2309BT, y 840s , flunarizina, nicardipina, nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamilo, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorida, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con prostamidas tales como bimatoprost, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con una prostaglandina incluyendo travoprost, UF0-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-dihidro-chloprostenol, isopropil-unoprostona, latanoprost y similares.

En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con un cannabinoide que incluye agonistas de CB1 tales como WIN-55212-2 y CP-55940 y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además de cualquier realización divulgada anteriormente de compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad oftálmica, en una realización la administración es administración tópica.

En otro aspecto, se proporcionan compuestos que tienen las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) para su uso en un método para reducir el engrosamiento corneal. El método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto a un sujeto que lo necesita. En una realización, el sujeto padece glaucoma. En una realización, el sujeto padece hipertensión ocular.

Ejemplos

Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen el significado habitual en química. Las abreviaturas específicas incluyen las siguientes: TBDMS: terc-butildimetilsililo; DMF: N,N-dimetilformamida; EDC: clorhidrato de N-[3-dimetilaminopropil]-N'-etilcarbodiimida; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; THF: tetrahidrofurano; Bu⁴NF: fluoruro de tetrabutilamonio; PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio.

Ejemplo 1

(S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-h¡drox¡hex¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)prop¡l)tiofen-2-carbox¡lato de 2,3-dihidroxipropilo (3) En el esquema 1 a continuación se expone una síntesis a modo de ejemplo del compuesto 3.

Esquema 1

((S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (2). Se añadió (R)-(-)-2,3-O-isopropilidenglicerol (307,9 mg, 2,33 mmol) a una disolución del ácido carboxílico 1 (100 mg, 0,233 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (29,8 mg, 0,243 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (49,1 mg, 0,256 mmol) en DMF (3,0 ml) a 23°C. Tras agitar durante 16 h, se diluyó la disolución de reacción con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO³acuoso saturado, luego salmuera. Se secó la porción orgánica (MgSO⁴), se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hex/EtOAc 1:1 seguido por el 100% de EtOAc) proporcionó 116.8 mg (92%) del éster 2 protegido con acetónido como un aceite transparente, viscoso.

(S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo (3). Se agitó el éster 2 ( ll6 ,8 mg, 0,215 mmol) a 23°C en una mezcla de HCl 1 N:THF (1:1, 3,0 ml) durante 24 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO³acuoso saturado, luego salmuera. Se secó la porción orgánica (MgSO⁴), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, el 10o% de EtOAc seguido por EtOAc/MeOH 19:1) para dar 90,7 mg (84%) de éster bishidroxílico 3 como un aceite transparente, viscoso.

Ejemplo 2

Síntesis de (R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-h¡drox¡hex¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡din-2-¡l)prop¡l)t¡ofen-2-carbox¡lato de 2,3-dihidroxipropilo (5).

((R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (4). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 2 anterior, el uso de 100 mg (0,233 mmol) de ácido carboxílico 1 y 153,9 mg (1,165 mmol) de (S)-(+)-2,3-O-isopropilidenglicerol proporcionó 118.8 mg (94%) de éster protegido con acetónido 4, con la estructura siguiente:

(R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,3-dihidroxipropilo (5). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 3 anterior, el uso de 50,0 mg (0,0,092 mmol) de éster 4 proporcionó 38,0 mg (82%) de éster bishidroxílico 5 como un aceite transparente, viscoso, con la estructura siguiente:

Ejemplo 3

Síntesis de ácido 5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)hex¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrolid¡n-2-¡l)prop¡l)t¡ofen-2-carboxílico (8)

En el esquema 2 a continuación se proporciona una síntesis a modo de ejemplo del compuesto 8.

Esquema 2

5-(3-((S)-1-(4-((S)-1 -hidroxihexM)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de metilo (6). Se añadió yodometano (0,70 ml, 11,3 mmol) a una mezcla del ácido carboxílico 1 (485 mg, 1,13 mmol) y carbonato de potasio (l,72 g, 12,43 mmol) en DMF (10 ml) a 23°C. Se selló la reacción y se agitó durante 24 h. Entonces se diluyó la mezcla resultante con EtOAc y agua. Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hex/EtOAc 1:1 seguido por el 100% de EtOAc) proporcionó 496,2 mg (99%) del éster metílico 6.

5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen2-carboxilato de metilo (7). Se añadió cloruro de í-butildimetilsililo (253,2 mg, 1,68 mmol) a una disolución del alcohol 6 (496,2 mg, 1,12 mmol) e imidazol (152,4 mg, 2,24 mmol) en DMF (10 ml) a 23°C. Tras agitar durante 16 h se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO³acuoso saturado, luego salmuera. Se secó la porción orgánica (MgSO⁴), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hex/EtOAc 2:1 seguido por hex/EtOAc 1:1) proporcionó 592 mg (95%) del silil éter 7.

Ácido 5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxílico (8). Se añadió hidróxido de litio (4,2 ml de una disolución 0,5 N en H²O, 2,12 mmol) a una disolución del éster metílico 7 (592 mg, 1,06 mmol) en THF (8,4 ml) a 23°C. Se agitó la mezcla resultante durante 72h. Se acidificó la reacción con HCl 1 N y luego se extrajo con EtOAc. Se lavó la porción orgánica con salmuera (2X), se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró a vacío para dar 525,9 mg (91%) de ácido carboxílico 8 como una sustancia transparente, similar a pegamento.

Ejemplo 4

Síntesis de (2R.3R.4S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-h¡drox¡hex¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡din-2-¡l)prop¡l)t¡ofen-2-carbox¡lato de 2,3,4.5-tetrahidroxipentilo

En el esquema 3 a continuación se proporciona una síntesis a modo de ejemplo del compuesto 11.

((4R,4'S,5R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-((terc-butildimetilsilM)oxi)hexM)fenM)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,2,2',2'-tetrametil-[4,4'-bi(l,3-dioxolan)]-5-il)metilo (9). Se añadió ((4S,4'S,5R)-2,2,2',2'-tetrametil-[4,4'-bi(1,3-dioxolan)]-5-il)metanol (76,9 mg, 0,331 mmol) a una disolución del ácido carboxílico 8 (150 mg, 0,276 mmol), 4-(dimetilamino)pindina (35,4 mg, 0,289 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (58,2 mg, 0,303 mmol) en DMF (3,0 ml) a 23°C. Tras agitar durante 72 h, se diluyó la disolución de reacción con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO³acuoso saturado, luego salmuera. Se secó la porción orgánica (Na²SO⁴), se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hex/EtOAc 1:1) proporcionó 171,2 mg (82%) del bis-éster protegido con acetónido 9 como un aceite transparente, viscoso.

((4R,4'S,5R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,2,2',2'-tetrametil-[4,4'-bi(l,3-dioxolan)]-5-il)metilo (10). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,34 ml de una disolución 1,0 M en THF, 0,339 mmol) a una disolución del silil éter 9 (171,2 mg, 0,226 mmol) en THF (3,0 ml) a 23°C. Tras 48 h se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con H²O seguido por salmuera. Se secó la porción orgánica (MgSO⁴), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hex/EtOAc 1:1 seguido por el 100% de EtOAc) proporcionó 137,0 mg (94%) del hidroxiéster 10.

(2R,3R,4S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo (11). Se agitó el bis-acetónido 10 (45,0 mg, 0,070 mmol) a 23°C en una mezcla de HCl 1 N:THF (1:1, 3,0 ml) durante 48 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO³acuoso saturado, luego salmuera. Se secó la porción orgánica (Na²SO⁴), se filtró y se concentró a vacío para dar 32,9 mg (83%) de éster 11 como un aceite transparente, viscoso.

Ejemplo 5

Síntesis de (2R.3R.4S.5R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-h¡drox¡hex¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-il)prop¡l)t¡ofen-2-carbox¡lato de 2,3,4.5.6-pentahidroxihexilo (14)

(S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2-hidroxi-2-((4R,4'R,5R)-2,2,2',2'-tetrametil-[4,4'-bi(1,3-dioxolan)]-5-il)etilo (12). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 9 anterior, el uso de 100 mg (0,184 mmol) de ácido carboxílico 8 y 57,8 mg (0,221 mmol) de (S)-1-((4R,4'R,5R)-2,2,2',2'-tetrametil-[4,4'-bi(1,3-dioxolan)]-5-il)etano-1,2-diol proporcionó 92,0 mg (64%) de éster protegido con bisacetónido 12, con la estructura siguiente:

(S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2-hidroxi-2-((4R,4'R,5R)-2,2,2',2'-tetrametil-[4,4'-bi(l,3-dioxolan)]-5-il)etilo (13). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 10 anterior, el uso de 92,0 mg (0,117 mmol) de silil éter 12 proporcionó 70,8 mg (90%) del hidroxiéster 13, con la estructura siguiente:

(2R,3R,4S,5R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo (14). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 11 anterior, el uso de 45,0 mg (0,067 mmol) del bis-acetónido 13 proporcionó 33,3 mg (84%) de éster 14 como un aceite transparente, viscoso, con la estructura siguiente:

Ejemplo 6

Síntesis de (2S.3S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-h¡drox¡hex¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡din-2-¡l)prop¡l)t¡ofen-2-carbox¡lato de 2,3,4-trihidroxibutilo (17)

((4S,5S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 5(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (15). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 9 anterior, el uso de 128 mg (0,235 mmol) de ácido carboxílico 8 y 57,3 mg (0,353 mmol) de (+)-2,3-O-isopropiliden-L-treitol proporcionó 116,7 mg (72%) de acetónido 15, con la estructura siguiente:

((4S,5S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (16). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 10 anterior, el uso de 116,7 mg (0,170 mmol) de silil éter 15 proporcionó 55,0 mg (56%) de hidroxiéster 16, con la estructura siguiente:

(2S,3S)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,3,4-trihidroxibutilo (17). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 11 anterior, el uso de 55,0 mg (0,096 mmol) de acetónido 16 proporcionó 28,0 mg (55%) de éster 17 como un aceite transparente, viscoso, con la estructura siguiente:

Ejemplo 7

Síntesis de (2R.3R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-h¡drox¡hex¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡din-2-¡l)prop¡l)t¡ofen-2-carbox¡lato de 2,3,4-trihidroxibutilo (20)

((4R,5R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (18). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 9 anterior, el uso de 166 mg (0,305 mmol) de ácido carboxílico 8 y 74,4 mg (0,456 mmol) de (-)-2,3-O-isopropiliden-D-treitol proporcionó 116,1 mg (55%) de acetónido 18, con la estructura siguiente:

((4R,5R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (19). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 10 anterior, el uso de 116,1 mg (0,169 mmol) de silil éter 18 proporcionó 50,0 mg (52%) de hidroxiéster 19, con la estructura siguiente:

(2R,3R)-5-(3-((S)-1-(4-((S)-1-hidroxihexil)fenil)-5-oxopirrolidin-2-il)propil)tiofen-2-carboxilato de 2,3,4-trihidroxibutilo (20). Según los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 11 anterior, el uso de 50,0 mg (0,087 mmol) de acetónido 19 proporcionó 45,6 mg (98%) de éster 20 como un aceite transparente, viscoso, con la estructura siguiente:

Ejemplo 8

Estabilidad acuosa a modo de ejemplo

El compuesto de fórmula (IIIa):

se seleccionó como compuesto a modo de ejemplo para la evaluación de la estabilidad acuosa. En particular, se evaluó la estabilidad acuosa del compuesto de fórmula (IIIa) tras el almacenamiento en disolución acuosa a varias temperaturas durante varias semanas mediante HPLC usando las siguientes condiciones:

Columna: BioWidePore C18 (SUPELCO), 4,6 mm x 25 cm, 5 |im

Fase móvil A: el 0,1% (V/V) de ácido trifluoroacético (TFA) en agua destilada, 0,8 micrómetros, filtrado

Fase móvil B: el 100% de acetonitrilo, 0,8 micrómetros, filtrado

Temperatura de la columna: Ambiental

Volumen de inyección: 30 |il

Detección UV: 214 nm

Flujo: 1,0 ml/min

Tiempo de ejecución: 25 minutos

Diluyente de muestra: el 50% de acetonitrilo en agua destilada

Estado de gradiente: Véase la tabla 1

Tabla 1

Tiempo (min) % de B

0,0 20,0

1,0 20,0

16,0 90,0

18,0 90,0

19,0 20,0

25,0 20,0

y se comparó con un patrón mostrado a continuación:

Los resultados del estudio de estabilidad se muestran en la tabla 2 a continuación.

Tabla 2

% de recu eración frente a To

Los resultados anteriores son a modo de ejemplo, y basándose en ellos, se espera que los compuestos descritos en el presente documento tengan características similares a las del compuesto de fórmula (IIIa).

La descripción anterior detalla profármacos de éster de compuestos de gamma-lactama y el uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades oculares incluyendo, entre otras, glaucoma y degeneración macular, y representa el mejor modo contemplado.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III), (IV), (V) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula (Illa) o (IIIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
3. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
4. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) o (Vh) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
5. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula (Vía), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (Vlf), (VIg), (VIh), (VIi), (VIj), (VIk), (VIl), (VIm), (VIn), (VIo) o (VIp) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
6. Composición farmacéutica oftálmica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente oftálmicamente aceptable.
7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad oftálmica en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha composición farmacéutica oftálmica a un sujeto que lo necesita.
8. Compuesto o composición farmacéutica oftálmica para su uso según la reivindicación 7, en los que dicha administración es administración ocular tópica.
9. Compuesto o composición farmacéutica oftálmica para su uso según la reivindicación 7, en los que dicha enfermedad es glaucoma.
10. Compuesto o composición farmacéutica oftálmica para su uso según la reivindicación 7, en los que dicha enfermedad es degeneración macular.
11. Compuesto o composición farmacéutica oftálmica para su uso según la reivindicación 7, en los que dicha enfermedad resulta de presión intraocular aumentada.
12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 6, para su uso en un método de reducción del engrosamiento corneal, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha composición farmacéutica oftálmica a un sujeto que lo necesita.
13. Compuesto o composición farmacéutica oftálmica para su uso según la reivindicación 12, en los que dicho sujeto padece glaucoma.
14. Compuesto o composición farmacéutica oftálmica para su uso según la reivindicación 12, en los que dicho sujeto padece hipertensión ocular.