ES2717481T3 - Engrosamiento corneal central reducido mediante el uso de profármacos de ésteres hidrófilos de beta-clorociclopentanos - Google Patents

Engrosamiento corneal central reducido mediante el uso de profármacos de ésteres hidrófilos de beta-clorociclopentanos Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Engrasamiento corneal central reducido mediante el uso de profármacos de ésteres hidrófilos de betaclorociclopentanos.
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a profármacos de ésteres y a su uso en la disminución de la presión intraoculary en el tratamiento de glaucoma.
Antecedentes de la invención:
El glaucoma es una de las principales causas de ceguera en el mundo, padeciendo la enfermedad más de 2,5 millones de personas en los Estados Unidos y estando varios millones más en riesgo de desarrollar glaucoma. A medida que se envejece la población, el número de individuos que padecen glaucoma continuará creciendo ya que los ancianos se ven afectados de manera desproporcionada.
Basándose en su etiología, el glaucoma puede clasificarse en glaucoma primario y secundario. El glaucoma primario, también conocido como glaucoma congénito, puede producirse en ausencia de otros estados oculares y se desconocen sus causas subyacentes. Sin embargo, se sabe que la presión intraocular aumentada (PIO) observada en el glaucoma primario se debe a la obstrucción del flujo del humor acuoso fuera del ojo. El glaucoma secundario deriva de otra enfermedad ocular preexistente tal como, uveítis, un tumor intraocular, catarata hipertrófica, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo en el ojo, intervenciones quirúrgicas y hemorragia intraocular. Generalmente, cualquier interferencia en el flujo de salida del humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente, hacia el canal de Schlemm puede conducir a glaucoma secundario.
Los tratamientos actuales para el glaucoma tienen como objetivo reducir la presión en el ojo disminuyendo la cantidad de humor acuoso que se produce o alternativamente potenciado el flujo de fluido hacia fuera del ojo usando medios mecánicos. Los agentes para aplicación tópica usados para tratar el glaucoma incluyen mióticos (por ejemplo, lsopto®Carpine, Ocusert®, Pilocar® y Pilopine®) y epinefrinas (por ejemplo, Epifrin® y Propine®), que aumentan el flujo de salida del fluido; betabloqueantes (por ejemplo, Betagan®, Betimol®, Betoptic®, Ocupress®, Timoptic®, Optipranalol®), inhibidores de la anhidrasa carbónica y agonistas alfa-adrenérgicos (por ejemplo, Alphagan®, lopidine®, Trusopt®), que reducen la cantidad de humor; y análogos de prostaglandinas (por ejemplo, Lumigan®, Rescula®, Travatan®, Xalatan®), que aumentan el flujo de salida del humor a través de una ruta de drenaje secundaria. Los documentos WO 2008/008718 A2, US 2009/0270396 A1 y WO 2011/091276 A1 divulgan otros análogos de prostaglandinas.
La aplicación tópica de composiciones oftálmicas para el tratamiento de glaucoma requiere la penetración del fármaco a través de la córnea y hacia la cámara anterior, que contiene humor acuoso, que luego se drena hacia la ruta de flujo de salida convencional. La presión intraocular se disminuye mediante fármacos que actúan en el canal de Schlemm y la ruta uveoescleral. La penetración del fármaco a través de la córnea requiere un equilibrio de características hidrófobas e hidrófilas. Con el fin de difundir hacia la córnea, el fármaco debe ser suficientemente soluble en medios apolares y debe ser suficientemente soluble en medios acuosos con el fin de difundir hacia fuera de la córnea hacia el humor acuoso.
Los fármacos potencialmente útiles para el tratamiento de glaucoma pueden administrarse como ésteres profármaco. El uso de ésteres profármaco, que se escinden enzimáticamente (por ejemplo, en la córnea) para regenerar el compuesto activo, puede potenciar la penetración del fármaco a través de la córnea hacia la cámara anterior. Sin embargo, muchos ésteres son demasiado hidrófobos como para difundir hacia fuera de la capa externa relativamente apolar de la córnea y hacia el humor acuoso. Además, tales compuestos a menudo no son lo suficientemente solubles como para formularse en disoluciones acuosas. Existe la necesidad en la técnica de composiciones oftálmicas que tengan la capacidad de penetrar a través de la córnea hacia la cámara anterior. Al mismo tiempo, es necesario que tales composiciones presenten características hidrófilas suficientes para formularse en disolución acuosa y para ser solubles en la cámara anterior. En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos que abordan estas y otras necesidades en la técnica.
Sumario de la invención:
En un aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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Ċ
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y
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En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica oftálmica que incluye el compuesto proporcionado en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto o una composición oftálmica proporcionados en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad oftálmica en un humano. El método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto o una composición oftálmica proporcionados en el presente documento para su uso en un método de reducción del engrosamiento corneal. El método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto que lo necesita.
Descripción detallada de la invención:
I. Definiciones
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas biológicas y químicas. Las estructuras y fórmulas químicas expuestas en el presente documento se construyen según las reglas habituales de valencia química conocidas en las técnicas químicas.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y/o isómeros geométricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido de manera asimétrica pueden aislarse en formas racémicas u ópticamente activas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de materiales. Todas las formas polimórficas, incluyendo la forma amorfa, e hidratos de un compuesto divulgado en el presente documento están dentro del alcance de esta invención.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo 125 (125i) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivos o no, están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Los términos “un,” “una” o “uno/una,” cuando se usan en referencia a un grupo de sustituyentes en el presente documento, significan al menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto está sustituido con “un” alquilo o arilo, el compuesto está sustituido opcionalmente con al menos un alquilo y/o al menos un arilo.
Las descripciones de los compuestos de la presente invención están limitadas por los principios del enlace químico que conocen los expertos en la técnica. Por consiguiente, cuando un grupo puede estar sustituido con uno o más de un número de sustituyentes, tales sustituciones se seleccionan de modo que cumplan con los principios del enlace químico y para dar compuestos que no sean inherentemente inestables y/o que pueda saber un experto habitual en la técnica que es probable que sean inestables en condiciones ambientales, tales como acuosas, neutras, y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une a la parte restante de la molécula mediante un heteroátomo de anillo de conformidad con los principios del enlace químico conocidos por los expertos en la técnica evitando de ese modo compuestos inherentemente inestables.
El término “profármaco” se usa según su significado normal sencillo y se pretende que signifique compuestos que requieren una transformación química o enzimática con el fin de liberar el fármaco original activo in vivo antes de producir un efecto farmacológico.
Un “portador farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un portador o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es indeseable ni biológicamente ni de otro modo, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también para uso farmacéutico en humanos. “Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de un excipiente de este tipo.
Los términos “que trata” o “tratamiento” se refiere a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, patología o estado, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como alivio; remisión; disminución de los síntomas o que hace que la lesión, patología o el estado sea más tolerable para el paciente; ralentización de la velocidad de degeneración o deterioro; que hace que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; mejora del bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de una exploración física, exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, determinados métodos presentados en el presente documento tratan de manera exitosa el cáncer disminuyendo la incidencia del cáncer, inhibiendo su crecimiento y/o provocando la remisión del cáncer.
Una “cantidad eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención o reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad. Cuando se menciona en referencia al tratamiento de una enfermedad, una “cantidad eficaz” también puede denominarse “cantidad terapéuticamente eficaz.” Una “reducción” de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta expresión) significa la disminución de la intensidad o frecuencia del/de los síntoma(s), o la eliminación del/de los síntoma(s). Una “cantidad profilácticamente eficaz” de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico pretendido, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o reaparición) de una enfermedad, un trastorno o estado, o reducir la probabilidad de la aparición (o reaparición) de una enfermedad, un trastorno o estado o síntomas de los mismos. El efecto profiláctico completo no se produce necesariamente mediante la administración de una dosis, y puede producirse solamente tras la administración de una serie de dosis. Por tanto, una cantidad profilácticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones.
El término “tópico” en el contexto de los métodos descritos en el presente documento se refiere en el sentido habitual a la administración de un compuesto o una composición farmacéutica que se incorpora en un portador farmacéutico adecuado y se administra en un sitio de tratamiento tópico de un sujeto. Por consiguiente, el término “composición farmacéutica tópica” incluye aquellas formas farmacéuticas en las que el compuesto se administra de manera externa mediante contacto directo con sitio de tratamiento tópico, por ejemplo, el ojo o la piel. El término “composición farmacéutica ocular tópica” se refiere a una composición farmacéutica adecuada para la administración directamente en el ojo. El término “composición farmacéutica epidérmica tópica” se refiere a una composición farmacéutica adecuada para la administración dirigida a la capa epidérmica de la piel, por ejemplo, el párpado, la ceja, el cuero cabelludo o el cuerpo. El término “administración tópica” se refiere a la administración de manera externa mediante contacto directo con un sitio de tratamiento tópico. El término “administración epidérmica tópica” se refiere a la administración de manera externa mediante contacto directo con la epidermis. El término “administración ocular tópica” se refiere a la administración de manera externa mediante contacto directo con el ojo.
II. Composiciones
En una realización, el compuesto tiene la estructura de fórmula:
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En una realización el compuesto tiene la estructura:
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III. Composiciones farmacéuticas:
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica oftálmica que incluye un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmulas IV, XIIA - XIV). En una realización, el compuesto tiene la estructura de fórmula (IV). En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas XII, XIII o XIV.
En una realización, la composición farmacéutica es una disolución, emulsión, gel o espuma. En una realización, la composición farmacéutica es una disolución. En una realización, la composición farmacéutica es una emulsión. En una realización, la composición farmacéutica es un gel. En una realización, la composición farmacéutica es una espuma.
A. Formulaciones:
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas divulgados en el presente documento pueden prepararse y administrarse en una variedad de formas incluyendo disolución, emulsión, gel o espuma. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas contempladas en el presente documento incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos descritos en el presente documento. “Disolución” se refiere en el sentido habitual a una composición farmacéutica líquida en la que un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento), se disuelve al menos parcialmente, se disuelve preferiblemente en su totalidad, y que puede administrarse como líquido. “Emulsión” se refiere en el sentido habitual a una mezcla de dos o más líquidos inmiscibles, dispersándose un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una disolución del mismo) a través del otro compuesto (por ejemplo, un portador tal como se describe en el presente documento). “Gel” se refiere en el sentido habitual a una disolución, emulsión o suspensión coloidal altamente viscosa de un compuesto dentro de una fase fluida continua, lo que da como resultado un fluido semirrígido viscoso. “Coloide” se refiere en el sentido habitual a una composición que incluye un medio continuo en la totalidad del cual se distribuyen partículas pequeñas que no sedimentan bajo la influencia de la gravedad. “Espuma” se refiere en el sentido habitual a una composición que incluye un medio continuo (es decir, disolución, emulsión, gel y similares) a través del que se dispersa un gas (por ejemplo, aire).
Las composiciones farmacéuticas contempladas en el presente documento pueden prepararse combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto tal como se describe en el presente documento como principio activo en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, y mediante la preparación de formas de dosificación unitarias adecuadas para uso tópico. La cantidad terapéuticamente eficaz es normalmente de entre aproximadamente el 0,0001 y aproximadamente el 5 % (p/v), preferiblemente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1,0% (p/v) en formulaciones líquidas que incluyen disoluciones, emulsiones, geles y espumas. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen las descritas, por ejemplo, en PHARMACEUTICAL SCIENCES (17.a ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y en el documento WO 96/05309.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser en sí misma una cápsula, un comprimido, un sello o una pastilla para chupar, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en una forma envasada.
Algunos compuestos pueden tener solubilidad en agua limitada y, por tanto, pueden requerir un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición. Tales codisolventes incluyen: polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84 y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino-polioxilo 35. Tales codisolventes se emplean normalmente a un nivel de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % en peso.
La mayor viscosidad que la de las disoluciones acuosas simples puede ser deseable para disminuir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de formulación, y/o para mejorar de otro modo la formulación. Tales agentes potenciadores de viscosidad incluyen, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sales del mismo, ácido hialurónico y sales del mismo, y combinaciones de los anteriores. Tales agentes se emplean normalmente a un nivel de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2 % en peso.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar comodidad y/o liberación sostenida. Tales componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos, de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos de portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se comentan con mayor detalle en las patentes estadounidenses n.os 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162 y 4.861.760, la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° US 2011-0124736 A1, que también corresponde a la solicitud de patente estadounidense n.° 12/940.711.
Para la aplicación oftálmica, se preparan preferiblemente disoluciones que usan una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de tales disoluciones oftálmicas debe mantenerse preferiblemente entre 4,5 y 8,0 con un sistema de tampón apropiado, siendo preferido pero no esencial un pH neutro. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, convencionales.
Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden usarse diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa ciclodextrina y agua purificada.
Pueden añadirse agentes de tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro regulador de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.
Un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edentato de disodio, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con él.
Las formulaciones oftálmicas de la presente invención se envasan de manera conveniente en formas adecuadas para la aplicación dosificada, tal como en recipientes equipados con un orificio, para facilitar la aplicación en el ojo. Los viales adecuados para la aplicación de dosis unitarias están compuestos habitualmente por material de plástico no tóxico, inerte adecuado, y contienen generalmente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de disolución, emulsión, gel o espuma. Un envase puede contener una o más dosis unitarias.
Las disoluciones libres de conservantes se formulan a menudo en recipientes no resellables que contienen hasta aproximadamente diez, preferiblemente hasta aproximadamente cinco dosis unitarias, en los que una dosis unitaria típica es de desde una hasta aproximadamente 8 gotas, preferiblemente de una a aproximadamente 3 gotas.
Normalmente, los compuestos se aplican repetidamente durante un periodo de tiempo sostenido de manera tópica en la parte del cuerpo que va a tratarse, por ejemplo, el ojo. El régimen de dosificación preferido implicará generalmente la administración regular durante un periodo de tratamiento de al menos un mes, más preferiblemente al menos tres meses, y lo más preferiblemente al menos seis meses. La administración regular puede ser 1, 2, 3, 4 o incluso más veces al día.
IV. Métodos de tratamiento:
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos o las composiciones divulgados en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad oftálmica en un humano. El método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento y realizaciones del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula IV, XIIA - XIV) a un sujeto que lo necesita. En una realización, la administración es administración tópica. En una realización, la enfermedad es degeneración macular. En una realización, la enfermedad deriva de presión intraocular. En una realización, la enfermedad es glaucoma.
En una realización, un tratamiento de combinación con un p-bloqueante (o antagonista p-adrenérgico) incluyendo carteolol, levobunolol, metiparanolol, timolol hemihidratado, maleato de timolol, o antagonistas p1-selectivos tales como betaxolol.
En una realización, un tratamiento de combinación con agonistas adrenérgicos incluyendo agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, y dipivefrina y similares, o agonistas adrenérgicos a2-selectivos tales como apraclonidina o brimonidina.
En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyendo acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, y similares.
En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con un agonista colinérgico incluyendo agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, pilocarpina, y similares.
En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con inhibidores de la colinesterasa tales como demecario, ecotiofato, fisostigmina, y similares.
En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con antagonistas del glutamato u otros agentes neuroprotectores tales como bloqueantes de los canales de Ca2+ tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrorfano, dextrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamilo, emopamilo, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodil, ifenprodil, CP-101.606, tibalosina, 2309BT y 840S, flunarizina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, barnidipino, verapamilo, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorida, y similares.
En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con prostamidas tales como bimatoprost.
En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con una prostaglandina incluyendo travoprost, UF0-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, isopropil-unoprostona, latanoprost, y similares.
En una realización, se proporciona un tratamiento de combinación con un cannabinoide incluyendo agonistas de CB1 tales como WIN-55212-2 y CP-55940 y similares.
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos y las composiciones divulgados en el presente documento para su uso en un método de reducción del engrasamiento corneal. El método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento y realizaciones del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula IV, XIIA - XIV) a un sujeto que lo necesita. En una realización, el sujeto padece glaucoma. En una realización, el sujeto padece hipertensión ocular.
En una realización, se proporciona un método de uso de un compuesto divulgado en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. En una realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas IV, XIIA - XIV. En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas (Xlla)-(Xllc). En una realización, el compuesto tiene la estructura de fórmula (XIII). En una realización, el compuesto tiene la estructura de una de las fórmulas (XIV).
V. Ejemplos:
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen el significado habitual en las técnicas químicas. Las abreviaturas específicas incluyen las siguientes: TBDMSO: (terc-butildimetilsilil)oxilo; DMF: dimetilformamida; EDC: clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; THF: tetrahidrofurano; Bu4NF: fluoruro de tetrabutilamonio.
Ejemplo 12. Síntesis de 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidroxiciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxilato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo (compuesto (IV)).
Figure imgf000011_0001
Se añadió (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (126,6 mg, 0,866 mmol) a una disolución del ácido 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidroxiciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxílico 1 (200 mg, 0,433 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (55,3 mg, 0,453 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida (91,3 mg, 0,476 mmol) en DMF (3,0 ml) a 23 °C. Tras agitar durante 48 h, se diluyó la disolución de reacción con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgánica, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite viscoso, transparente.
Se agitó el éster obtenido anteriormente en una mezcla de HCl 1 N:THF (1:1,4 ml) a 23 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgánica, se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hex/EtOAc 1:1 seguido por EtOAc al 100 %) proporcionó 57,0 mg (24 %) de dihidroxiéster (IV) puro como un aceite incoloro, transparente.
Ejemplo 13. Síntesis de 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidroxiciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxilato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropilo (compuesto 15).
Figure imgf000011_0002
Se añadió 5-hidroximetil-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano (0,26 ml, 1,73 mmol) a una disolución del ácido 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidroxiciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxílico 1 (200 mg, 0,433 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (55,3 mg, 0,453 mmol) y clorhidrato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W'-et¡lcarbod¡¡m¡da (91,3 mg, 0,476 mmol) en DMF (3,0 ml) a 23 °C. Tras ag¡tar durante 48 h, se d¡luyó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgán¡ca, se f¡ltró y se concentró a vacío para proporc¡onar un ace¡te v¡scoso, transparente.
Se ag¡tó el éster obten¡do anter¡ormente en una mezcla de HCl 1 N:THF (1:1, 4 ml) a 23 °C durante 16 h. Se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgán¡ca, se f¡ltró y se concentró a vacío. La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, hex/EtOAc 1:1 segu¡do por EtOAc al 100 %) proporc¡onó 22,4 mg (9 %) de d¡h¡drox¡éster 15 puro como un ace¡te ¡ncoloro, transparente.
Ejemplo 14. Síntes¡s de 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-d¡clorofenet¡l)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)prop¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de (5-(h¡drox¡met¡l)-1,3-d¡oxan-5-¡l)met¡lo (compuesto 16).
Figure imgf000012_0001
Se añad¡ó (1,3-d¡oxano-5,5-d¡¡l)d¡metanol (256,6 mg, 1,73 mmol) a una d¡soluc¡ón del ác¡do 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-d¡clorofenet¡l)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)prop¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co 1 (200 mg, 0,433 mmol), 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (55,3 mg, 0,453 mmol) y clorh¡drato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W'-et¡lcarbod¡¡m¡da (91,3 mg, 0,476 mmol) en DMF (3,0 ml) a 23 °C. Tras ag¡tar durante 48 h, se d¡luyó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgán¡ca, se f¡ltró y se concentró a vacío La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, hex/EtOAc 2:1 segu¡do por hex/EtOAc 1:1) proporc¡onó 205,7 mg (80 %) de h¡drox¡met¡léster 16 puro como un ace¡te ¡ncoloro, transparente.
Ejemplo 15. Síntes¡s de 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-d¡clorofenet¡l)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)prop¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de 3-(b¡s(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)et¡l)am¡no)-3-oxoprop¡lo (compuesto 17).
Figure imgf000012_0002
Se añad¡ó clorh¡drato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W'-et¡lcarbod¡¡m¡da (91,3 mg, 0,476 mmol) a una d¡soluc¡ón del ác¡do 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-d¡clorofenet¡l)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)prop¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co 1 (200 mg, 0,433 mmol), 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (55,3 mg, 0,453 mmol) y 3-h¡drox¡-W,W-b¡s(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)et¡l)propanam¡da (597,6 mg, 1,73 mmol) en DMF (4,5 ml) a 23 °C. Tras ag¡tar durante 48 h, se d¡luyó la reacc¡ón con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgán¡ca, se f¡ltró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, hex/EtOAc 1:1) proporc¡onó 120,4 mg (35 %) de éster 17 puro como un ace¡te ¡ncoloro, transparente.
Ejemplo 16. Síntes¡s de 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-d¡clorofenet¡l)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)prop¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de 3-(b¡s(2-h¡drox¡et¡l)am¡no)-3-oxoprop¡lo (compuesto 18).
Figure imgf000013_0001
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (38,2 mg, 0,152 mmol) a una disolución del éster 17 (120 mg, 0,152 mmol) en MeOH (3,0 ml). Se dejó agitar la reacción a 23 °C durante 48 h. Entonces se eliminó el disolvente a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgánica, se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100% seguido por EtOAc/MeOH 39:1) proporcionó 54,0 mg (57%) de dihidroxiéster 18 puro como un aceite incoloro, transparente.
Ejemplo 17. Síntesis de 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidroxiciclopentil)-propil)tiofeno-2-carboxilato de 3-((1,3-bis((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)amino)-3-oxopropilo (compuesto 19).
Figure imgf000013_0002
Se añadió clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (91,3 mg, 0,476 mmol) a una disolución del ácido 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidroxiciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxílico 1 (200 mg, 0,433 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (55,3 mg, 0,453 mmol) y W-(1,3-bis((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propan-2-il)-3-hidroxipropanamida (574 mg, 1,73 mmol) en DMF (4,5 ml) a 23 °C. Tras agitar durante 48 h, se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgánica, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hex/EtOAc 1:1) proporcionó 60,7 mg (18 %) de éster 19 puro como un aceite incoloro, transparente.
Ejemplo 18. Síntesis de 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-diclorofenetil)-3-hidroxiciclopentil)propil)tiofeno-2-carboxilato de 3-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)-3-oxopropilo (compuesto 20).
Figure imgf000013_0003
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (19,6 mg, 0,078 mmol) a una disolución del éster 19 (60,7 mg, 0,078 mmol) en MeOH (3,0 ml). Se dejó agitar la reacción a 23 °C durante 48 h. Entonces se eliminó el disolvente a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, luego salmuera. Se secó (MgSO4) la parte orgánica, se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100% seguido por EtOAc/MeOH19:1) proporcionó 37,2 mg (79%) de dihidroxiéster 20 puro como un aceite incoloro, transparente.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0001
Ċ
Figure imgf000016_0001
y
Figure imgf000017_0001
Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
Compuesto según la reivindicación 1 o composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso como medicamento.
Compuesto según la reivindicación 1 o composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad oftálmica en un humano, en el que el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha composición farmacéutica a un sujeto que lo necesita.
Compuesto según la reivindicación 1 o composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en un método de reducción del engrosamiento corneal, en el que el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha composición farmacéutica a un sujeto que lo necesita.
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