CN106029643A - 通过使用β-氯环戊烷的亲水性酯前药减少中心角膜增厚 - Google Patents
通过使用β-氯环戊烷的亲水性酯前药减少中心角膜增厚 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供用于治疗青光眼的组合物和方法。具体地说，提供下式的亲水性酯前药以及其减少中心角膜增厚的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是2013年8月23日提交的美国申请序列号13/974,975的部分继续申请，所述申请要求2012年8月27日提交的美国临时申请序列号61/693,437的权益，所述申请都以引用的方式整体并入本文。
发明领域：
本发明涉及氨基-氧代烷基酯前药及其在降低眼内压和治疗青光眼中的用途。
发明背景：
青光眼是世界上失明的主要原因之一，在美国有超过二百五十万人患有所述疾病并且有数百万更多处于发展青光眼的风险中。随着人口老龄化，患有青光眼的个体的数目将继续增长，因为老年人正不成比例地受影响。
基于其病因学，青光眼可被分类成原发性青光眼和继发性青光眼。原发性青光眼，也称为先天性青光眼，可以在没有其他眼部病状的情况下发生并且其潜在病因未知。然而，已知的是，在原发性青光眼中观察到的眼内压(IOP)的升高是由眼睛的房水外流受阻引起。继发性青光眼是由另一种预先存在的眼部疾病引起，所述眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤、增大性白内障(enlarged cataract)、中央视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术程序和眼内出血。通常，房水由后房外流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何干扰都会导致继发性青光眼。
用于青光眼的当前治疗目标在于通过减少所产生的房水的量或可替代地通过使用机械手段增强流体流出眼睛来降低眼睛中的压力。用于治疗青光眼的局部施加的药剂包括缩瞳剂(例如卡品(Carpine)、和)和肾上腺素(例如和)，其增加流体外流；β阻断剂(例如 )、碳酸酐酶抑制剂和α肾上腺素能激动剂(例如)，其减少流体的量；以及前列腺素类似物(例如 )，其通过第二引流途径增加流体外流。
用于治疗青光眼的眼用组合物的局部施加要求药物渗透通过角膜且进入包含房水的前房，其然后引流至常规外流途径中。通过在施莱姆管和葡萄膜-巩膜途径中起作用的药物降低眼内压。药物渗透穿过角膜要求疏水性特性与亲水性特性的平衡。为了扩散至角膜中，药物必须是在非极性介质中足够可溶的，并且它必须是在水性介质中足够可溶的以便扩散出角膜进入房水。
用于治疗青光眼的潜在有用的药物可作为前药酯递送。使用酶裂解(例如在角膜中)以再生活性化合物的前药酯可增强药物渗透穿过角膜进入前房。然而，许多酯过于疏水性而不能扩散出角膜的相对非极性外层且进入房水。此外，这类化合物经常不足够可溶来在水溶液中配制。在本领域中需要具有渗透穿过角膜进入前房的能力的眼用组合物。同时，这类组合物需要展示足够的亲水性特性以在水溶液中配制且在前房中可溶。本文提供了解决本领域中的这些和其他需求的组合物和方法。
发明概述：
一方面，提供一种化合物，其具有下式：
其中：
X是CH2CH2、顺式-CH＝CH、内亚芳基(interaylene)、CH2S、CH2O或炔，
Y是C1–C3烷基、O、S、单键、双键或噻吩，
Z是内亚芳基、C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，
U是O、Cl、H-CL、H-H、H-OH、H-Cl、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，
R1独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基、–OH和
R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，
R3独立地是H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基、-OH或R，
n是0-8，
Y1是C＝O或单键，
Z1是N、NH、NH2、CH2或-OH
n1是0-2，
R是H、烷基和CH2OH，
Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代：C1–C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R4、COF3、SO2N(R4)2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代的化合物可相同或不同；
R4是H、C1–C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、C1–C6烷基和烷基芳基。
另一方面，提供一种眼用药物组合物，其包含本文和其实施方案提供的化合物以及药学上可接受的载体。
另一方面，提供一种治疗人中的眼科疾病的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文和其实施方案提供的化合物。
另一方面，提供一种减少角膜增厚的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文和其实施方案提供的化合物。
发明详述：
I.定义
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。
在通过其常规化学式(从左至右书写)规定取代基团的情况下，其同样涵盖从右到左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指直链(即，非支链的)或支链的链，或其组合，其可为完全饱和的(在本文被称为“饱和烷基”)、单或多不饱和的并且可包括二价和多价基团、具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。在一些实施方案中，作为本文提供的化合物的取代基提出的所有烷基是饱和烷基。饱和烃基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体(例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等)的基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。“烷氧基”是经由氧接头(-O-)连接至分子的其余部分的烷基。“烷硫基”是经由硫接头(-S-)连接至分子的其余部分的烷基。“卤代烷氧基”是被卤素取代的烷氧基。当卤素是氟时，其在本文被称为“氟烷氧基”。术语“烷基”包括饱和烷基、烯基和炔基。饱和烷基可具有1至10或1至6个碳原子。术语“烯基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指具有一个或多个双键的直链(即，非支链的)或支链的烃链(例如，两个至十个或两个至六个碳原子)。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)等。术语“炔基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指具有一个或多个三键的直链(即，非支链的)或支链的烃链(例如，两个至十个或两个至六个碳原子)。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基等。
术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”本身或作为另一个取代基的部分意指衍生自烷基、烯基或炔基的二价基团，如所例示但不限于，亚甲基、亚乙基、–CH2CH2CH2CH2-、亚乙烯基等。
如本文所用的术语“氨基”意指-NH2。如本文所用的术语“羧基”意指–COOH。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合，除非另有说明，否则意指稳定的直链或支链或其组合，其包括至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si或S组成的组的至少一个杂原子，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季胺化。杂原子O、N、P和S和Si可置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子的其余部分所处的位置处。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和–CN。最多两个杂原子可以是连续的，如，例如，-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如所例示但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子还可占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接至分子的剩余部分的那些基团。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合，除非另有说明，否则分别表示“烷基”和“杂烷基”的非芳香族环状型式(例如，具有4至8个环原子)。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接至分子的其余部分所处的位置处。杂环烷基可包括选自N、O或S(O)n’的一个或两个环杂原子，其中n’是0至2的整数，剩余环原子是碳。杂环烷基或环烷基环任选地稠合至如本文定义的一个或多个芳基或杂芳基环(例如，其中芳基和杂芳基环是单环的)。稠合至单环芳基或杂芳基环的杂环烷基或环烷基环可在本申请中被称为“双环杂环烷基”环或“双环环烷基”环。此外，在杂环烷基环中的一个或两个环碳原子可任选被-CO-基团置换。更确切的说，术语杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉代、二氢吲哚基等。当杂环烷基环为不饱和的时，它可包含一个或两个环双键，条件是所述环不是芳香族的。当杂环烷基包含至少一个氮原子时，它在本文中也可被称为杂环氨基并且是杂环烷基的子集。当杂环烷基为饱和环并且未被稠合至如上所述的芳基或杂芳基环上时，它在本文中可被称为饱和单环杂环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”独自或作为另一个取代基的部分分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”的术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指芳香族取代基，其可以是单环或多环(优选1-3个环)，它们可稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠合环是芳环(例如，苯基、1-萘基、2-萘基或4-双苯基)。术语“杂芳基”是指芳基(或环)，其含有一个或多个(例如4)个选自N、O和S的杂原子，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化，剩余的环原子是碳。杂芳基可以是5至14(例如，5至10)个环原子的单价单环、双环或三环(例如，单环或双环)芳香族基团，其中一个或多个(例如，一个、两个或三个或四个)环原子是选自N、O或S的杂原子。实例包括但不限于噻吩基、异吲哚基、苯并噁唑基、哒嗪基、三唑基、四唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环)。5,6-稠环杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有5元，且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。同样，6,6-稠环杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。并且6,5-稠环杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，且另一个环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基可通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。“亚芳基”和“亚杂芳基”独自或作为另一个取代基的部分分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。
术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”意指包括其中芳基或杂芳基连接至烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)置换的那些烷基。
如本文所用，术语“氧代”意指双键键合至碳原子的氧。如本文所用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
按本领域惯例，符号指示取代基的连接点。
“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但无需发生，并且本描述包括其中事件或情况发生的情形以及其中事件或情况不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基”意指烷基可能但无需存在，并且所述描述包括其中杂环烷基被烷基取代的情况以及其中杂环烷基未被烷基取代的情况。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'为如上文所定义的烷基。R'可具有特定数目的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
除非另外说明，否则以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每个意指包括所指示基团的取代和未取代形式。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR'-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR””、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-CN和-NO2，数目从0至(2m'+1)变化，其中m'为所述基团中碳原子的总数。R'、R”、R”'和R””各自独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。当R'和R”连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。由取代基的以上论述，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括具有结合至除氢基团之外的基团的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于对于烷基基团所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是不同的并且选自例如：卤素、-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR'R”、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR'-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR'SO2R'、-CN和-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，数目从0至芳环体系上开放价键的总数变化；并且其中R'、R”、R”'和R””优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。
芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是1至4的整数。这样形成的新环的单键中的一个可任选被双键替代。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”’)d-的取代基代替，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。
除非另外说明，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基以及未取代的杂芳基。
如本文所用的“大小限制的取代基”或“大小限制的取代基基团”意指选自上文针对“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C4-C8环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的4至8元杂环烷基。
如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自上文针对“取代基基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的5至7元杂环烷基。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意指包括所述结构的所有立体化学形式；例如，每个不对称中心的R和S构型以及顺式和反式构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本发明的范围内。
本发明的化合物可具有不对称中心和/或几何异构体。含有不对称取代的原子的本发明化合物可以光学活性形式或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，如通过将物质拆分。除非明确指示具体立体化学或异构形式，否则所有手性、非对映异构、外消旋形式都在本发明的范围内。所有可能的互变异构体以及顺式和反式异构体如其单独形式和混合物在本发明的范围内。此外，如本文所用，术语烷基包括烷基的所有可能的异构形式，虽然仅列出一些实例。此外，当环状基团如芳基、杂芳基、杂环烷基被取代时，它们包括所有位置异构体，虽然仅列出一些实例。此外，本文公开的化合物的所有多态形式(包括非晶形形式)和水合物都在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体和单独的异构体均涵盖于本发明的范围内，对映异构体也一样。本发明的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法合成和/或分离的那些。
除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意指包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同的化合物。例如，具有本发明的结构，除了由氘或氚替代了氢，或由13C-或14C-富集的碳替代碳外的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物也可在构成所述化合物的一个或多个原子中含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素例如像氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射标记。本发明的化合物的所有同位素变型，无论是否为放射性的，均涵盖在本发明的范围内。
术语“一个”、“一种”当提及本文的一组取代基使用时意指至少一个。例如，在化合物被“一个”烷基或芳基取代的情况下，所述化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。
除非另外指示，在本文公开的化合物的背景下术语“衍生物”是指通过化学修饰得到的化合物，例如，通过键合一个或多个如本文所述的取代基。
在部分被R取代基取代的情况下，所述基团可被称为“R-取代的”。在部分为R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地为不同的。例如，在本文的部分为R1A取代的或未取代的烷基的情况下，多个R1A取代基可连接至烷基部分，其中每个R1A取代基任选地为不同的。在R取代的部分被多个R取代基取代的情况下，R取代基中的每个在本文可使用上标(')进行区分，如R'、R”等。例如，在部分为R1A取代或未取代的烷基并且所述部分被多个R1A取代基取代的情况下，多个R1A取代基可区分为R1A'、R1A”、R1A”'等。在一些实施方案中，多个R取代基是3个。在一些实施方案中，多个R取代基是2个。
本发明化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学键合的原理。因此，在基团可被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，对所述取代进行选择，以便遵循化学键合的原理并且得到这样的化合物，所述化合物并非固有地不稳定和/或本领域的普通技术人员将已知为在环境条件(如水性、中性以及若干已知的生理条件)下可能不稳定。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合的原理，杂环烷基或杂芳基通过环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免固有地不稳定化合物。
术语“前药”根据其平常普通意义使用并且意图意指需要化学或酶转化以便在产生药理学作用之前在体内释放活性母体药物的化合物。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意指总体上安全、无毒，并且在生物学上以及其他方面并非不合需要的适用于制备药物组合物的载体或赋形剂，并且包括可为兽医使用以及人药物使用接受的载体或赋形剂。如本说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和多于一种所述赋形剂。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗或改善损伤、病变或病状的任何成功现象，包括任何客观或主观参数，如减轻；缓解；削弱症状或使损伤、病变或病状更可被患者耐受；减缓退化或衰退的速率；使退化终点的致虚弱性较小；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学测验和/或精神病学评估的结果。例如，本文所呈现的某些方法通过降低癌症的发病率、抑制其生长和/或造成癌症的缓解来成功地治疗癌症。
化合物的“有效量”是足以促成疾病的治疗、预防或一种或多种症状的减少的量。当关于疾病治疗叙述时，“有效量”还可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(以及此短语的语法等效物)意指一种或多种症状的严重程度或频率的降低，或一种或多种症状的消除。药物的“预防有效量”是在向受试者施用时将具有预期预防作用，例如防止或延迟疾病、病症或病状的发作(或复发)，或降低疾病、病症或病状或其症状的发作(或复发)的可能性的药物的量。完全的预防作用并不一定由于施用一次剂量而出现，而可仅在施用一系列剂量之后才出现。因此，可以一次或多次施用来施用预防有效量。
在本文描述的方法的背景中术语“局部”在通常意义上涉及施用化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物并入适合的药物载体中并且在受试者的局部治疗部位处施用。因此，术语“局部药物组合物”包括其中化合物通过与局部治疗部位(例如，眼睛或皮肤)直接接触外部施用的那些药物形式。术语“局部眼部药物组合物”是指适合用于直接施用至眼睛的药物组合物。术语“局部表皮药物组合物”是指适合用于直接施用至皮肤的表皮层(例如，眼睑、眉、头皮或身体)的药物组合物。术语“局部施用”是指通过与局部治疗部位直接接触而外部施用。术语“局部表皮施用”是指通过与表皮直接接触而外部施用。术语“局部眼部施用”是指通过与眼睛直接接触而外部施用。
II.组合物
以下段落中说明本发明的一些实施方案：
1)一种化合物，其具有式：
其中，
X是CH2CH2、顺式-CH＝CH、内亚芳基、CH2S、CH2O或炔，
Y是C1–C3烷基、O、S、单键、双键或噻吩，
Z是内亚芳基、C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，
U是O、Cl、H-H、H-OH、H-Cl、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，
R1独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6羟基烷基、-OH和
R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，
R3独立地是H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基、-OH或R，
n是0-8，
Y1是C＝O或单键，
Z1是N、NH、NH2、CH2或-OH
n1是0-2，
R是H、烷基和CH2OH，
Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代：C1–C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R4、COF3、SO2N(R4)2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代的化合物可相同或不同；
R4是H、C1–C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、C1–C6烷基和烷基芳基。
2.如段落1所述的化合物，其中所述X是CH2CH2或CH2CH2CH2。
3.如段落2所述的化合物，其中Y是噻吩。
4.如段落3所述的化合物，其中Z是单键。
5.如段落4所述的化合物，其中R2和R3是H并且n是0且Y1是O。
6.如段落5所述的化合物，其中Z1是N，R1是C2羟基烷基且n1是2。
7.如段落6所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
8.如段落5所述的化合物，其中Z1是N，并且R1是C3羟基烷基且n1是1。
9.如段落8所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
10.如段落4所述的化合物，其中R2是C1羟基烷基并且R3是C1羟基烷基。
11.如段落10所述的化合物，其中Y1是O，Z1是N，R1是H并且n1是2。
12.如段落11所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
13.如段落4所述的化合物，其中R2是C1羟基烷基并且R3是R。
14.如段落13所述的化合物，其中R选自由H、烷基和CH2OH组成的组。
15.如段落14所述的化合物，其中n是0，Y1是单键且Z1是CH2。
16.如段落15所述的化合物，其中R1是–OH且n1是1。
17.如段落15所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
18.如段落1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
以及，
20.如段落1所述的化合物，其具有下式：
其中，
X是CH2CH2或顺式-CH＝CH，
Y是单键、双键或噻吩，
Z是C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，
U是卤素或Cl，
R1独立地选自由以下组成的组：H、–OH和C1–C3羟基烷基，
R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，
R3独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基、–OH或R，
n是0-3，
Y1是C＝O或单键，
Z1是N、NH2、CH2或-OH
n1是0-2，
R是H、烷基和CH2OH，以及，
Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由卤素和Cl组成的组取代。
21.如段落20所述的化合物，其中X是CH2CH2。
22.如段落21所述的化合物，其中Y是噻吩。
23.如段落22所述的化合物，其中Z是单键。
24.如段落22所述的化合物，其中R2是–OH，R3是H，n是1，Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。
25.如段落22所述的化合物，其中R2是–OH，R3是CH3，n是1，Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。
26.如段落22所述的化合物，其中R2是–OH，R3是CH2OH，n是1，Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。
27.如段落22所述的化合物，其中R2是C1羟基烷基，R3是C1羟基烷基，n是1，Y1是单键，Z1是NH2且n1是0。
28.如段落22所述的化合物，其中R2是C1羟基烷基，R3是C1羟基烷基，n是2，Y1是单键，Z1是NH2且n1是0。
29.如段落22所述的化合物，其中R2是C1羟基烷基，R3是C1羟基烷基，n是3，Y1是单键，Z1是NH2且n1是0。
30.如段落22所述的化合物，其中R2是H，R3是H，n是0，Y1是C＝O且Z1是N，并且R1是C2羟基烷基且n1是2。
31.如段落22所述的化合物，其中R2是H，R3是H，n是0，Y1是C＝O且Z1是N，并且R1是C2羟基烷基且n1是2。
32.如段落22–31所述的化合物，其中U是Cl且Ar是芳基。
33.如段落32所述的化合物，其中芳基被Cl取代。
34.如段落33所述的化合物，其中芳基被Cl二取代。
35)一种化合物，其具有下式：
其中，
X是C1–C3烷基、顺式-CH＝CH、内亚芳基、CH2S、CH2O或炔，
Y是C1–C3烷基、O、S、单键、双键或噻吩，
Z是内亚芳基、C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，
U是O、H-H、H-OH、H-Cl、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，
R1独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基、–OH和
R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，
R3独立地是H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基或-OH，
n是0-3，
Y1是C＝O、C1–C3羟基烷基或单键，
Z1是N、NH、NH2、CH2、或-OH，
n1是0-2，
Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代：C1–C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R4、COF3、SO2N(R4)2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代的化合物可相同或不同；
R4是H、C1–C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、C1–C6烷基和烷基芳基。
36.如段落35所述的化合物，其中所述X是CH2CH2。
37.如段落36所述的化合物，其中Y是噻吩。
38.如段落37所述的化合物，其中Z是单键。
39.如段落38所述的化合物，其中R2是–OH且R3是H或CH3，并且n是0且Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。
40.如段落39所述的化合物，其中U是H-Cl。。
41.如段落40所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代。
42.如段落41所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0，Y1是C＝O，Z1是N。R1是CH2CH2OH，且n1是2。
43.如段落42所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。
44.如段落43所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0，Y1是C＝O，Z1是NH，且R1是
45.如段落44所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。。
46.如段落45所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是1，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0，并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
47.如段落46所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是2，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0，并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
48.如段落47所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是3，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0，并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
49.如段落48所述的化合物，其选自由以下组成的组：
以及，
50.如段落1或35所述的化合物，其具有下式：
其中，
X是C1–C3烷基和CH2CH2CH2，
Y是单键、双键或噻吩，
Z是C1–C3烷基或单键，
U是卤素或H-Cl，
R1独立地选自由以下组成的组：H、–OH和C1–C3羟基烷基、CH2OH和
R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C3羟基烷基或–OH，
R3独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基、–OH或R，
n是0-3，
Y1是C＝O、C1–C3羟基烷基、CH2OH或单键，
Z1是N、NH、NH2、-OH
n1是0-2，
R是H、烷基和CH2OH，或
Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由卤素和Cl组成的组取代。
51.根据段落50所述的化合物，其中X是CH2CH2CH2,，Y是噻吩，并且Z是单键。
52.如段落51所述的化合物，其中R2是–OH且R3是H或CH3，并且n是0且Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。
53.如段落52所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是1-3，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0，并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
54.一种化合物，其选自由以下组成的组：
以及，
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
其中所述化合物具有式(III)的结构，n是1至10，并且R2D在每次出现时独立地是氢或羟基。在式(III)中，n可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一个实施方案中，1、2、3、4、5或6个R2D取代基不是氢。在一个实施方案中，2个R2D取代基不是氢。在一个实施方案中，3个R2D取代基不是氢。在一个实施方案中，4个R2D取代基不是氢。在一个实施方案中，5个R2D取代基不是氢。在一个实施方案中，6个R2D取代基不是氢。在一个实施方案中，1个R2D取代基是羟基。在一个实施方案中，2个R2D取代基是羟基。在一个实施方案中，3个R2D取代基是羟基。在一个实施方案中，4个R2D取代基是羟基。在一个实施方案中，n大于1，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一个实施方案中，n是3并且2个R2D取代基是羟基。在一个实施方案中，n是4并且3个R2D取代基是羟基。在一个实施方案中，n是5并且4个R2D取代基是羟基。在一个实施方案中中，R2不是羟基乙基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下式的结构：
本发明的其他化合物包括：
羟基酰胺目标
一些实施方案包括：
本发明的其他化合物包括：
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
可提供本文，包括其实施方案描述的化合物，(例如，具有式I–XIV中的任一个的结构的化合物或其衍生物、异构体或对映异构体。
III.药物组合物：
另一方面，提供一种眼用药物组合物，其包含本文及其实施方案提供的化合物(式I–XIV的化合物或其衍生物、异构体或对映异构体)。在一个实施方案中，所述化合物具有式(I)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(III)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(IV)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(IVa)-(IVb)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(V)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(Va)-(Vd)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(X)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(Xa)-(Xc)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(XI)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VIIa)-(VIIp)、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV中的一个的结构。
在一个实施方案中，所述药用组合物是溶液、乳液、凝胶或泡沫。在一个实施方案中，所述药用组合物是溶液。在一个实施方案中，所述药用组合物是乳液。在一个实施方案中，所述药用组合物是凝胶。在一个实施方案中，所述药用组合物是泡沫。
A.制剂：
本文公开的化合物和药物组合物可制备且以包括溶液、乳液、凝胶或泡沫的多种形式施用。因此，本文考虑的药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂以及一种或多种本文描述的化合物。“溶液”在通常意义上是指液体药物组合物，其中化合物(例如，本文描述的化合物)至少部分地溶解，优选完全溶解，并且其可作为液体施用。“乳液”在通常意义上是指两种或更多种不可混溶液体的混合物，一种化合物(例如，本文描述的化合物或其溶液)分散在整个另一种化合物(例如，如本文所述的载体)中。“凝胶”在通常意义上是指连续流体相内的化合物的高粘性溶液、乳液或胶体悬浮液，从而产生粘性半刚性流体。“胶体”在通常意义上是指包含贯穿其分布不会在重力影响下沉降的小颗粒的连续介质的组合物。“泡沫”在通常意义上是指包含气体(例如，空气)通过其分散的连续介质(即，溶液、乳液、凝胶等)的组合物。
本文考虑的药物组合物可通过组合治疗有效量的作为活性成分的如本文所述的至少一种化合物与一种或多种常规药学上可接受的赋形剂且通过制备适用于局部使用的单位剂型来制备。所述治疗有效量在包括溶液、乳液、凝胶和泡沫的液体制剂中通常在约0.0001与约5％(w/v)之间，优选约0.001至约1.0％(w/v)。适合用于在本发明中使用的药物混合物包括例如在PHARMACEUTICAL SCIENCES(第17版,Mack Pub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309中描述的那些，所述两者的教义特此以引用的方式并入。
药物制剂优选地呈单位剂型。在所述形式中，制剂被细分含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有个别量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或它可为适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。
一些化合物在水中可具有有限的溶解度，并且因此在组合物中可需要表面活性剂或其他适当的共溶剂。所述共溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；普郎尼克(Pluronic)F-68、F-84和P-103；环糊精；以及聚烃氧35蓖麻油。所述共溶剂通常在约0.01重量％与约2重量％之间的水平下使用。
可希望粘性大于简单水溶液的粘性，以减小在分散制剂时的可变性，以减小制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或以其他方式改善制剂。所述粘度构建剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、上述物质的组合。所述试剂通常在约0.01重量％与约2重量％之间的水平下使用。
本发明的组合物可另外包含用以提供持续释放和/或舒适度的组分。所述组分包括高分子量的阴离子高渗透性聚合物、凝胶多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分更详细地论述于美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；以及4,861,760中，所述专利整体并入本文。这些专利的全部内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。美国专利申请公布号US 2011-0124736 A1(还对应于美国专利申请序列号12/940,711)特此以引用的方式整体并入。
对于眼科应用，优选使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液。所述眼用溶液的pH应优选地用适当的缓冲系统维持在4.5与8.0之间，中性pH是优选的但不是必需的。所述制剂也可含有惯用的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可使用各种用于调节pH的缓冲液和手段，只要所得到的制剂是眼科上可接受的即可。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。在需要时可使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
可用于本发明的药物组合物中的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂是(例如)吐温80。同样，各种优选的媒介物可用于本发明的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素环糊精和纯水。
在需要或适宜时可添加张力调节剂。它们包括但不限于盐(尤其为氯化钠、氯化钾)、甘露醇以及甘油、或任何其他适合的眼科上可接受的张力调节剂。
用于本发明的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可包括在眼用制剂中的其他赋形剂组分是螯合剂。优选的螯合剂是依地酸二钠，但是还可使用其他螯合剂来替代它或与它结合使用。
本发明的眼用制剂适宜以适合于计量式施用的形式进行包装以促进对眼睛的施用，如以配备滴管的容器进行包装。适合于单位剂量施用的容器通常由适合的惰性无毒塑料材料制成，并且一般含有约0.5与约15ml溶液、乳液、凝胶或泡沫。一个包装可含有一个或多个单位剂量。
不含防腐剂的溶液经常在含有达约十个、优选达约五个单位剂量的不可释放容器中配制，其中典型的单位剂量是1至约8滴，优选1至约3滴。
通常，将所述化合物局部重复施加到待治疗的身体部位(例如，眼睛)上持续一段时间。优选的剂量方案通常将涉及定期施用持续至少一个月、更优选至少三个月且最优选至少六个月的一段治疗期。定期施用可以是每天1、2、3、4次或甚至更多次。
IV.治疗方法：
另一方面，提供一种治疗人中的眼科疾病的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文提供化合物及其实施方案(例如，式I–XIV的化合物或其衍生物、异构体或对映异构体)。在一个实施方案中，所述施用是局部施用。在一个实施方案中，所述疾病是黄斑变性。在一个实施方案中，所述疾病由眼内压引起。在一个实施方案中，所述疾病是青光眼。
在一个实施方案中，提供用-阻断剂(或-肾上腺素能拮抗剂)，包括卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、噻吗洛尔半水合物、马来酸噻吗洛尔、1-选择性拮抗剂如倍他索洛尔等组合治疗。
在一个实施方案中，提供用肾上腺素能激动剂，包括非选择性肾上腺素能激动剂，如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林(dipivefrin)等；或2-选择性肾上腺素能激动剂，如阿拉可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定等组合治疗。
在一个实施方案中，提供用碳酸酐酶抑制剂，包括乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等组合治疗。
在一个实施方案中，提供用胆碱能激动剂，包括直接作用的胆碱能激动剂，如卡巴胆碱、盐酸匹鲁卡品、硝酸匹鲁卡品、匹鲁卡品等组合治疗。
在一个实施方案中，提供用胆碱酯酶抑制剂，如癸二胺苯酯(demecarium)、乙膦硫胆碱(echothiophate)、毒扁豆碱(physostigmine)等组合治疗。
在一个实施方案中，用谷氨酸盐拮抗剂或其他神经保护剂，如Ca2+通道阻断剂如美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、硝化甘油、去甲右美沙芬(dextrorphan)、右美沙芬(dextromethorphan)、CGS-19755、二氢吡啶、维拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并硫氮杂卓、苄普地尔(bepridil)、二苯基丁基哌啶、二苯基哌嗪、HOE 166和相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodil)、CP-1 01,606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT和840S、氟桂利嗪(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氟嗪(lidoflazine)、乳酸普尼拉明(prenylamine lactate)、阿米洛利(amiloride)等组合治疗。
在一个实施方案中，提供用前列腺胺如比马前列素组合治疗。
在一个实施方案中，提供用前列腺素，包括曲伏前列素(travoprost)、UF0-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇、13,14-二氢-氯前列醇、异丙基乌诺前列酮(isopropylunoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)等组合治疗。
在一个实施方案中，提供用大麻素(cannabinoid)，包括CB1激动剂，如WIN-55212-2和CP-55940等组合治疗。
另一方面，提供一种减少角膜增厚的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文提供化合物及其实施方案(例如，式I–XIV的化合物或其衍生物、异构体或对映异构体)。在一个实施方案中，所述受试者患有青光眼。在一个实施方案中，所述受试者患有高眼压。
在一个实施方案中，提供一种使用本文公开的化合物用于制造用以治疗青光眼或高眼压的药剂的方法。在一个实施方案中，所述化合物具有式I–XIV中的任一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(I)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(Xa-Xc)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(XI)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(XIIa)-(XIIc)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(XIII)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(XIV)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VI)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VIa)-(VIh)中的一个的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)的结构。在一个实施方案中，所述化合物具有式(VIIa)-(VIIp)中的一个的结构。
V.实施例：
本文中使用的缩写具有在化学领域中的惯常含义。特定缩写包括以下：TBDMSO：(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)；DMF：二甲基甲酰胺；EDC：1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶；THF：四氢呋喃；Bu4NF：氟化四丁基铵。
实施例1.(R)-2,3-二羟基丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物3)的合成。
化合物3的示例性合成在以下方案1中提供。
((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物2)。
在23℃下将(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(572.2mg，4.33mmol)添加至化合物1的羧酸(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液。在搅拌16小时之后，将反应溶液用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，2:1hex/EtOAc)纯化残余物得到211.7mg(85％)的呈澄清粘性油状的缩丙酮保护的酯2。将酯2(249.0mg，0.433mmol)在23℃下在1N HCl:THF(1:1，3.0mL)的混合物中搅拌24小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并且用水、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1:1hex/EtOAc，接着100％EtOAc)纯化残余物以得到158.8mg(68％)的呈澄清粘性油状的双羟基酯化合物3。
方案1：
实施例2.((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物4)的合成。
根据以上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的化合物1的羧酸和42.8mg(0.324mmol)的(S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇得到72.3mg(58％)的缩丙酮保护的酯化合物4。
实施例3.(S)-2,3-二羟基丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物5)的合成。
根据以上针对化合物3的制备所描述的程序，使用72.3mg(0.125mmol)的酯4提供43.5mg(65％)的呈澄清粘性油状的双羟基酯化合物5。
实施例4.((4R,5R)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物6)的合成。
根据以上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的羧酸1和52.5mg(0.324mmol)的(4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇得到41.5mg(31％)的缩丙酮保护的酯化合物6。
实施例5.(2R,3R)-2,3,4-三羟基丁基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物7)的合成。
根据以上针对化合物3的制备所描述的程序，使用41.5mg(0.069mmol)的酯6提供27.6mg(71％)的呈澄清粘性油状的三羟基酯化合物7。
实施例6.((4S,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物8)的合成。
根据以上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的羧酸1和52.5mg(0.324mmol)的((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇得到71.9mg(55％)的缩丙酮保护的酯化合物8。
实施例7.(2S,3S)-2,3,4-三羟基丁基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物9)的合成。
根据以上针对化合物3的制备所描述的程序，使用71.9mg(0.118mmol)的酯8提供39.2mg(59％)的呈澄清粘性油状的三羟基酯化合物9。
实施例8.((4R,4'S,5R)-2,2,2',2'-四甲基-[4,4'-双(1,3-二氧戊环)]-5-基)甲基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物10)的合成。
根据以上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的羧酸1和60.1mg(0.259mmol)的((4S,4'S,5R)-2,2,2',2'-四甲基-[4,4'-双(1,3-二氧戊环)]-5-基)甲醇得到79.2mg(52％)的双缩丙酮保护的酯化合物10。
实施例9.(2R,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基戊基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(11)的合成。
根据以上针对化合物3的制备所描述的程序，使用79.2mg(0.117mmol)的酯10提供11.8mg(17％)的呈澄清粘性油状的酯化合物11。
实施例10.(S)-2-羟基-2-((4R,4'R,5R)-2,2,2',2'-四甲基-[4,4'-双(1,3-二氧戊环)]-5-基)乙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物12)的合成。
根据以上针对化合物2的制备所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的羧酸1和67.9mg(0.259mmol)的(S)-1-((4R,4'R,5R)-2,2,2',2'-四甲基-[4,4'-双(1,3-二氧戊环)]-5-基)乙烷-1,2-二醇得到90.1mg(59％)的双缩丙酮保护的酯化合物12。
实施例11.2,3,4,5,6-五羟基己基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物13)的合成。
根据以上针对化合物3的制备所描述的程序，使用65.8mg(0.093mmol)的酯12提供43.5mg(75％)的呈澄清粘性油状的酯13。
实施例12.3-羟基-2-(羟基甲基)丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物14)的合成。
在23℃下将(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-5-基)甲醇(126.6mg，0.866mmol)添加至羧酸1(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液。在搅拌48小时之后，将反应溶液用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩以提供澄清粘性油。
将以上获得的酯在23℃下在1N HCl:THF(1:1，4mL)的混合物中搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用水、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1:1hex/EtOAc，接着100％EtOAc)纯化残余物得到57.0mg(24％)的呈澄清无色油状的纯二羟基酯14。
实施例13.3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物15)的合成。
在23℃下将5-羟基甲基-2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷(0.26mL，1.73mmol)添加至羧酸1(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液。在搅拌48小时之后，将反应溶液用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩以提供澄清粘性油。
将以上获得的酯在23℃下在1N HCl:THF(1:1，4mL)的混合物中搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用水、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，1:1hex/EtOAc，接着100％EtOAc)纯化残余物得到22.4mg(9％)的呈澄清无色油状的纯二羟基酯15。
实施例14.(5-(羟基甲基)-1,3-二噁烷-5-基)甲基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物16)的合成。
在23℃下将(1,3-二噁烷-5,5-二基)二甲醇(256.6mg，1.73mmol)添加至羧酸1(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液。在搅拌48小时之后，将反应溶液用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，2:1hex/EtOAc，接着1:1hex/EtOAc)纯化残余物得到205.7mg(80％)的呈澄清无色油状的纯羟基甲酯16。
实施例15.3-(双(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物17)的合成。
在23℃下将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmol)添加至羧酸1(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(55.3mg，0.453mmol)和3-羟基-N,N-双(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)丙酰胺(597.6mg，1.73mmol)于DMF(4.5mL)中的溶液。在搅拌48小时之后，将反应用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。快速柱色谱法(硅胶，1:1hex/EtOAc)得到120.4mg(35％)的呈澄清无色油状的纯酯17。
实施例16.3-(双(2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物18)的合成。
对甲苯磺酸吡啶鎓(38.2mg，0.152mmol)添加至酯17(120mg，0.152mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液。允许反应在23℃下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂。将残余物用EtOAc稀释并且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，100％EtOAc，接着39:1EtOAc/MeOH)纯化残余物得到54.0mg(57％)的呈澄清无色油状的纯二羟基酯18。
实施例17.3-((1,3-双((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)-丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物19)的合成。
在23℃下将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.3mg，0.476mmol)添加至羧酸1(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(55.3mg，0.453mmol)和N-(1,3-双((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-2-基)-3-羟基丙酰胺(574mg，1.73mmol)于DMF(4.5mL)中的溶液。在搅拌48小时之后，将反应用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。快速柱色谱法(硅胶，1:1hex/EtOAc)得到60.7mg(18％)的呈澄清无色油状的纯酯19。
实施例18.3-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-羧酸酯(化合物20)的合成。
对甲苯磺酸吡啶鎓(19.6mg，0.078mmol)添加至酯19(60.7mg，0.078mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液。允许反应在23℃下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂。将残余物用EtOAc稀释并且用1N HCl、饱和水性NaHCO3、然后盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，100％EtOAc，接着19:1EtOAc/MeOH)纯化残余物得到37.2mg(79％)的呈澄清无色油状的纯二羟基酯20。
Claims (20)
1.一种化合物，其具有下式：
其中，
X是C1–C3烷基、顺式-CH＝CH、内亚芳基、CH2S、CH2O或炔，
Y是C1–C3烷基、O、S、单键、双键或噻吩，
Z是内亚芳基、C1–C3烷基、SCH2、OCH2、单键或双键，
U是O、H-H、H-OH、H-Cl、H-F或H-CN，并且其中虚线键表示单键或双键，
R1独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基、–OH和
R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基和–OH，
R3独立地是H、C1–C6烷基、C1–C6羟基烷基或-OH，
n是0-3，
Y1是C＝O、C1–C3羟基烷基或单键，
Z1是N、NH、NH2、CH2、或-OH，
n1是0-2，
Ar是被单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基且被选自由以下组成的组取代：C1–C6烷基、羟基烷基、芳基、卤素、OR、CF3、C(O)R4、COF3、SO2N(R4)2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代的化合物可相同或不同；
R4是H、C1–C6烷基和烷基芳基或独立地选自H、C1–C6烷基和烷基芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述X是CH2CH2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Y是噻吩。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Z是单键。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H或CH3，并且n是1且Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。
6.如权利要求5所述的化合物，其中U是H-Cl。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代。
8.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0，Y1是C＝O，Z1是N，R1是CH2CH2OH，并且n1是2。
9.如权利要求8所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。
10.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0，Y1是C＝O，Z1是NH，并且R1是
11.如权利要求10所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。
12.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是1，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
13.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是2，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
14.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是3，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
以及，
16.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：
其中，
X是C1–C3烷基和CH2CH2，
Y是单键、双键或噻吩，
Z是C1–C3烷基或单键，
U是卤素或H-Cl，
R1独立地选自由以下组成的组：H、–OH和C1–C3羟基烷基、CH2OH和
R2独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基、C1–C3羟基烷基或–OH，
R3独立地选自由以下组成的组：H、C1–C6烷基和C1–C6羟基烷基或-OH或R，
n是0-3，
Y1是C＝O、C1–C3羟基烷基、CH2OH或单键，
Z1是N、NH、NH2、-OH和CH2OH，或
n1是0-2，
Ar是被单、二或三取代的芳基或杂芳基且被选自由卤素和Cl组成的组取代。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中X是CH2CH2，Y是噻吩，并且Z是单键。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H或CH3，并且n是0且Y1是单键，Z1是–OH且n1是0。
19.如权利要求16所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，n是1-3，Y1是C＝O，Z1是NH2，n1是0，并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
20.一种化合物，其选自由以下组成的组：
以及，
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