ES2733756T3 - Agentes terapéuticos para el tratamiento de hipertensión ocular - Google Patents

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Abstract

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por las siguientes fórmulas:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes terapéuticos para el tratamiento de hipertensión ocular
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a compuestos y sus usos en el tratamiento de trastornos oculares. La invención se refiere específicamente al uso de ciertas amidas bien definidas para su uso en el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma.
Antecedentes de la invención
Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una gran variedad de estados hipertensores oculares, tales como episodios de hipertensión ocular posquirúrgicos y postrabeculectomía con láser, glaucoma, y como complementos prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. Según su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser o bien de ángulo abierto o bien de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada. Las causas subyacentes del glaucoma primario no se conocen aún. El aumento de la presión intraocular es debido a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstaculizado. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la base del iris hacia delante contra del ángulo, y puede producir un bloqueo pupilar y por tanto precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.
El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso causando sinequia posterior completa en el iris abombado, y puede obstruir el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo en el ojo, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las personas de más de 40 de edad y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una rápida pérdida de visión. En casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos de los receptores adrenérgicos p han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.
En la actualidad ciertos eicosanoides y sus derivados están disponibles comercialmente para su uso en el manejo del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados de ácido prostanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes que porta el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. La clasificación adicional está basada en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina Ei (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada por a o p [por ejemplo prostaglandina F2a(PGF2p)].
Sumario de la invención
La invención proporciona amidas bien definidas para tratar glaucoma e hipertensión ocular. En una realización de la invención, se proporcionan compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen la estructura:
Figure imgf000004_0001
En una realización preferida, se proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000004_0002
En otra realización de la invención, se proporcionan composiciones que incluyen al menos un compuesto de la invención, en las que la composición es un líquido que es aceptable desde el punto de vista oftalmológico.
En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos tal como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
En todavía otra realización de la invención, se proporcionan kits que incluyen al menos una composición de la invención, un envase e instrucciones para la administración de la composición a un sujeto que lo necesita para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Tal como se usa en el presente documento, “o” significa “y/o” a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye” así como otras formas, tales como “incluye” e “incluido”, no es limitativo. Los encabezados de sección usados en el presente documento son sólo con fines de organización.
A menos que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas en relación con, y los procedimientos de laboratorio y técnicas de química analítica, química inorgánica y orgánica de síntesis descritos en el presente documento son los conocidos en la técnica. Se usan indistintamente símbolos químicos convencionales con los nombres completos representados por tales símbolos. Por tanto, por ejemplo, se entiende que los términos “hidrógeno” y “H” tienen un significado idéntico. Pueden usarse técnicas convencionales para síntesis químicas, análisis químicos y formulación.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta aproximadamente 100 átomos de carbono. Siempre que aparece en el presente documento, un intervalo numérico, tal como “de 1 a 100” o “C1-C100”, se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, “alquilo C1-C100” significa que un grupo alquilo puede comprender sólo 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 100 átomos de carbono, aunque el término “alquilo” también incluye casos en los que no se designa ningún intervalo numérico de átomos de carbono. “Alquilo sustituido” se refiere a restos alquilo que portan sustituyentes que incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, oxo, alcoxilo, mercapto, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, nitrona, amino, alquilamino inferior, alquildiamino inferior, amido, azido, -C(O)H, -C(O)R7, -CH2OR7, -C(O)-, -C(O)-, -S-, -S(O)2 , -OC(O)-O-, en donde R7 es H o alquilo inferior, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida, sulfurilo, y similares. Tal como se usa en el presente documento, “alquilo inferior” se refiere a restos alquilo que tienen desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo” se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 átomo de carbono, y “alquenilo sustituido” se refiere a grupos alquenilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo inferior” se refiere a restos alquenilo que tienen desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “alquinilo” se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 átomos de carbono, y “alquinilo sustituido” se refiere a grupos alquinilo sustituidos que portan adicionalmente uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, “alquinilo inferior” se refiere a restos alquinilo que tienen desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “cicloalquilo” se refiere a restos alquilo cíclicos (es decir, que contienen anillo) que contienen normalmente en el intervalo de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y “cicloalquilo sustituido” se refiere a grupos cicloalquilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “arilo” se refiere a grupos aromáticos que tienen en el intervalo de 5 hasta 14 átomos de carbono y “arilo sustituido” se refiere a grupos arilo que portan uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroarilo” se refiere a restos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura de anillo y que tienen en el intervalo de 5 hasta 14 átomos totales en la estructura de anillo (es decir, átomos de carbono y heteroátomos). “Heterocíclico sustituido” se refiere a grupos heterocíclicos que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “heterocíclico” se refiere a grupos cíclicos (es decir, que contienen anillo) no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura de anillo, y que tienen en el intervalo de 3 hasta 14 átomos de carbono y “heterocíclico sustituido” se refiere a grupos heterocíclicos que portan adicionalmente uno o más sustituyentes tal como se expuso anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “halógeno” o “haluro” se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. “Fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro” también pueden denominarse “fluoro, cloro, bromo o yodo”.
Tal como se usa en el presente documento, “interarileno” se refiere a un anillo de arilo o sistema de anillo o un anillo de heteroarilo o sistema de anillo que conecta dos otras partes de una molécula, es decir las dos partes están unidas al anillo en dos posiciones del anillo distintas. El interarileno o heterointerarileno puede ser sustituido o no sustituido. El interarileno o heterointerarileno no sustituido no tiene más sustituyentes que las dos partes de la molécula que conecta. El interarileno o heterointerarileno sustituido tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula que conecta.
Tal como se usa en el presente documento, tetrazol-5-ilo se refiere a un resto que tiene las formas tautoméricas representadas a continuación:
Figure imgf000006_0001
Las dos formas tautoméricas se interconvierten rápidamente en medios biológicos o acuosos y son por tanto equivalentes el uno al otro.
Resultará fácilmente evidente para los expertos en la técnica que algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en formas enantioméricas así como en formas diastereoméricas. A menos que se señale específicamente lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales con bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, y tales sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento se encuentran también dentro del alcance de la invención.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es cualquier sal que conserva la actividad del compuesto original y no da ningún efecto adverso o perjudicial adicional al sujeto al que se le administra y en el contexto en que se administra en comparación con el compuesto original. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que se puede formar in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal, o un profármaco que se convierte en un ácido o sal.
Pueden derivar sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos a partir de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ion mono- o polivalente. Los iones inorgánicos, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio son de particular interés. Pueden hacerse sales orgánicas con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas. También pueden formarse sales con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable puede formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o un anillo de piridina.
La invención proporciona un compuesto bien definido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Compuesto 5
Los compuestos de la invención pueden prepararse en distintas maneras bien conocidas para los expertos en la técnica. El esquema A expuesto a continuación explica resumidamente una ruta de síntesis a modo de ejemplo de los compuestos de la invención.
Figure imgf000008_0001
Los datos de la realización de estudios de actividad y unión en los compuestos de la invención se llevaron a cabo tal como se describe en la patente estadounidense n.° 7.427.685. Los resultados expuestos a continuación en la tabla 1 demuestran que los compuestos divulgados en el presente documento son agonistas de prostaglandina EP2 selectivos, y son por tanto útiles para el tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular, enfermedad inflamatoria intestinal y las otras enfermedades o estados divulgados en el presente documento.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente que para la administración o la fabricación de medicamentos los compuestos divulgados en el presente documento pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que en sí son bien conocidos en la técnica. Específicamente, un fármaco que va a administrarse de forma sistémica puede confeccionarse como un polvo, píldora, comprimido o como una disolución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuados para administración oral o parenteral o inhalación.
Para formas farmacéuticas o medicamentos sólidos, portadores sólidos no tóxicos incluyen manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, los polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio de grados farmacéuticos. Las formas farmacéuticas sólidas pueden estar sin revestir o pueden estar revestidas mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tubo digestivo y de este modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monostearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden revestirse mediante la técnica descrita en las patentes estadounidenses n.os 4.256.108, 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para una liberación controlada. Formas farmacéuticas líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, comprender una disolución o suspensión de uno o más de los compuestos útiles de la presente invención y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una disolución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que va a administrarse puede también contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsionantes o humectantes, agentes de tamponamiento de pH y similares. Ejemplos típicos de tales agentes auxiliares son acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales para preparar tales formas farmacéuticas los conocen, o resultarán evidentes para, los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16a edición, 1980. La composición de la formulación que va a administrarse contiene en todo caso una cantidad de uno o más de los compuestos útiles de la presente invención en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La administración parenteral se caracteriza generalmente por inyección de manera subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como suspensiones o disoluciones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables que van a administrarse pueden también contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponamiento de pH.
La cantidad administrada del compuesto o compuestos útil(es) de la presente invención es, por supuesto, dependiente del efecto o efectos terapéutico(s) deseado(s), del mamífero específico que se está tratando, de la gravedad y naturaleza del estado del mamífero, de la manera de administración, de la potencia y farmacodinámica del compuesto o los compuestos particular(es) empleado(s), y de la opinión del médico que extiende la receta. La dosis terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos útil(es) de la presente invención está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día.
Se formula un líquido que es aceptable desde el punto de vista oftalmológico de modo que puede administrarse de manera tópica en el ojo. La comodidad debe maximizarse tanto como sea posible, aunque a veces consideraciones de la formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden necesitar una comodidad menos que la óptima. En el caso de que la comodidad no pueda maximizarse, el líquido debe formularse de modo que el líquido sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, un líquido aceptable desde el punto de vista oftalmológico debe o bien empaquetarse para un solo uso o bien contener un conservante para prevenir la contaminación a lo largo de múltiples usos.
Para la aplicación oftálmica, se preparan a menudo disoluciones o medicamentos usando una disolución salina fisiológica como un vehículo principal. Las disoluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH cómodo con un sistema de tampón apropiado. Las formulaciones pueden también contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio y nitrato de fenilmercurio. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden usarse diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Pueden añadirse ajustadores de la tonicidad según se necesite o sea conveniente. Incluyen sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de la tonicidad adecuado aceptable desde el punto de vista oftalmológico.
Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea aceptable desde el punto de vista oftalmológico. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según se necesite.
En la misma línea, un antioxidante aceptable desde el punto de vista oftalmológico para su uso en la presente invención incluye metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado y hidroxitolueno butilado.
Otros componentes de excipiente que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato disódico, aunque pueden usarse también otros agentes quelantes en lugar de o conjuntamente con el mismo.
Los ingredientes se usan habitualmente en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (% p/v)
principio activo aproximadamente 0,001-5
conservante 0-0,10
vehículo 0- 40
ajustador de la 1- 10
tonicidad
tampón 0,01-10
ajustador de pH c.s.p pH 4,5-7,5
antioxidante según se necesite
tensioactivo según se necesite
agua purificada según se necesite para hacer el 100%
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto divulgado en el presente documento. Las formulaciones tópicas pueden estar compuestas de manera general por un portador farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema de conservante y emoliente.
La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la condición que va a tratarse; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento del experto en la técnica.
Los compuestos divulgados en el presente documento son también útiles en combinación con otros fármacos útiles para el tratamiento de glaucoma u otros estados.
Para el tratamiento de glaucoma, se contempla tratamiento de combinación con las siguientes clases de fármacos: B-Bloqueantes (o antagonistas B-adrenérgicos) que incluyen carteolol, levobunolol, metiparanolol, hemihidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas p1-selectivos tales como betaxolol o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Agonistas adrenérgicos que incluyen
agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina y dipivefrina o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
agonistas adrenérgicos g?-selectivos tales como apraclonidina, brimonidina o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Inhibidores de la anhidrasa carbónica que incluyen acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Agonistas colinérgicos que incluyen
agonistas colinérgicos de actuación directa tales como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, pilocarpina o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
inhibidores de la colinesterasa tales como demecario, ecotiofato, fisostigmina o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Antagonistas de glutamato y otros agentes neuroprotectores tales como bloqueadores de los canales de Ca2+ tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamilo, emopamilo, benzotiazepinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodilo, ifenprodilo, CP-101.606, tibalosina, 2309BT y 840S, flunarizina, nicardipina, nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamilo, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorida o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
Prostamidas tales como bimatoprost, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y Prostaglandinas que incluyen travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, unoprostona de isopropilo o latanoprost.
Cannabinoides que incluyen agonistas de CB1 tales como WIN-55212-2 y CP-55940 o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Para el tratamiento de enfermedades que afectan al ojo incluyendo glaucoma, estos compuestos pueden administrarse de forma tópica, periocular, intraocular, o mediante cualquier otro medio eficaz conocido en la técnica. Se pretende que los siguientes ejemplos sólo ilustren la invención y no deben en ninguna manera interpretarse como que limitan la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Ácido 5-(2-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1. Ácido 3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Se cargó un tubo Schlenk de 50 ml con ácido (3-fluorofenil)borónico (140 mg, 1,0 mmol), ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (263 mg, 1,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (1,3 g, 4,0 mmol). Se añadieron etanol (5 ml) y tolueno (5 ml) y se selló y se calentó el tubo a 80°C durante 3 h. Se transfirió la mezcla enfriada a un matraz, lavando con etanol, y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Se acidificó la fase acuosa con HCl acuoso 1,0 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Se secaron (Na2SO4) los extractos, se filtraron y se concentraron a vacío. El 1H-RMN mostró que el producto deseado, ácido 3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, estába ligeramente contaminado con ácido 2-fluorobenzoico. Se usó el producto impuro (215 mg, □ 92%) sin purificación adicional.
Etapa 2. 5-(2-(3',4-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo.
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3'dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI, 204 mg, 1,06 mmol) a una disolución del ácido impuro de la etapa 1 (192 mg, 0,82 mmol) y 5-(2-aminoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo de la preparación 1 (175 mg, 0,82 mmol) en CH2Cl2 (8,2 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la reacción a vacío, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se secaron (Na2SO4) los extractos, se filtraron (lavando con exceso de EtOAc) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo en bruto en 40 g de sílice (100% hexanos ^ 100% EtOAc, gradiente) para proporcionar 115 mg (33%) de 5-(2-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato.
Etapa 3. Ácido 5-(2-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico.
Se añadió hidróxido de litio acuoso 1 N (0,92 ml, 0,92 mmol) a una disolución del éster de la etapa 2 (79 mg, 0,18 mmol) en THF (0,92 ml) en un vial de centelleo. Se selló y se calentó el vial a 60°C. Después de 3 d, se dejó enfriar la mezcla de reacción y se evaporaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno. Se diluyó el residuo con agua (1,0 ml), se acidificó con HCl acuoso 1 N (2,0 ml), y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Se secaron (Na2SO4) los extractos combinados, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 71 mg (99%) del compuesto del título como un sólido tostado.
Ejemplo 2
Ácido 5-((3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)metil)tiofeno-2-carboxílico.
Etapa 1. 5-((3',4-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 2, el ácido impuro del ejemplo 1, etapa 1 (117 mg, 0,50 mmol) y 5-(aminometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (véase J. Med. Chem. 2004, 47, 6921-6934; 86 mg, 0,50 mmol) se convirtieron en 60 mg (31%) de 5-((3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo. Etapa 2. Ácido 5-((3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)metil)tiofeno-2-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio acuoso 1 N (0,2 ml, 0,2 mmol) a una disolución del éster de la etapa 1 (15,5 mg, 0,04 mmol) en THF (0,2 ml) en un vial de 1 dram. Se selló y se calentó el vial a 40°C. Después de 18 h, se dejó enfriar la mezcla de reacción y se evaporaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno. Se diluyó el residuo con agua (1,0 ml), se acidificó con HCl acuoso 1 N (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (3x2 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (2 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron (lavando con exceso de EtOAc) y se concentraron a vacío para proporcionar 15 mg (cant.) del compuesto del título como un sólido incoloro.
Ejemplo 3
Ácido 5-(3-(3’,4-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-ilcarboxamido)propil)tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1. 5-(3-(5-Bromo-2-fluorobenzamido)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 2, 5-(3-aminopropil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (véase el documento WO98/028264; 107 mg, 0,54 mmol) y ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (100 mg, 0,46 mmol) se convirtieron en 40 mg (22%) de 5-(3-(5-bromo-2-fluorobenzamido)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2. Ácido 5-(3-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)propil)tiofeno-2-carboxílico
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 1, el bromuro de arilo de la etapa 1 (40 mg, 0,10 mmol) y ácido (3-fluorofenil)borónico (15 mg, 0,11 mmol) se convirtieron en 20 mg (50%) del compuesto del título después de purificación empleando AcOH/EtOAc al 3%.
Ejemplo 4
Ácido 5-(4-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)butil)tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1. 5-(4-(5-Bromo-2-fluorobenzamido)butil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 2, 5-(4-aminobutil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (véase el documento US 2008/0119539; 113 mg, 0,50 mmol) y ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (100 mg, 0,46 mmol) se convirtieron en 85 mg (45%) de 5-(4-(5-bromo-2-fluorobenzamido)butil)tiofeno-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2. Ácido 5-(4-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)butil)tiofeno-2-carboxílico
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 1, el bromuro de arilo de la etapa 1 (85 mg, 0,21 mmol) y ácido (3-fluorofenil)borónico (100 mg, 0,11 mmol) se convirtieron en 15 mg (18%) del compuesto del título después de purificación empleando AcOH/EtOAc al 3%.
Ejemplo 5
Ácido 5-(2-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1. 5-(2-(3'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 2, ácido 3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (véase la patente estadounidense n.° 5.824.691; 43 mg, 0,20 mmol) y 5-(2-aminoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo (43 mg, 0,20 mmol) se convirtieron en 75 mg (91%) de 5-(2-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo.
Etapa 2. Ácido 5-(2-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 3, el éster de la etapa 1 (15 mg, 0,036 mmol) se convirtió en 12 mg (89%) del compuesto del título.
Ejemplo 6
Ácido 5-(2-(3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1. Ácido 3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Se cargó un vial de 2 dram con ácido (3-fluorofenil)borónico (168 mg, 1,2 mmol), ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico (175 mg, 1,0 mmol), carbonato de potasio (345 mg, 2,5 mmol), acetato de paladio (1,1 mg, 0,005 mmol) y sal de sodio hidratada de 2-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-3-sulfonato-1,1'-bifenilo (5 mg, 0,01 mmol). El vial estaba dotado de un tapón de septo, se añadió agua desgasificada (1,5 ml) y se purgó la mezcla con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 d, se diluyó la mezcla con agua (30 ml), se acidificó a pH 4 con HCl acuoso 1,0 N y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Se secaron (Na2SO4) los extractos combinados, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 235 mg (cant.) de ácido 3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. 5-(2-(3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 2, el ácido de la etapa 1 (47 mg, 0,20 mmol) y 5-(2-aminoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo (43 mg, 0,20 mmol) se convirtieron en 74 mg (86%) de 5-(2-(3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo.
Etapa 3. Ácido 5-(2-(3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 3, el éster de la etapa 1 (15 mg, 0,035 mmol) se convirtió en 12 mg (89%) del compuesto del título.
Ejemplo 7
Ácido 5-(3-(3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)propil)tiofeno-2-carboxílico
Etapa 1. 5-(2-(3-Bromo-5-fluorobenzamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 2, 5-(3-aminopropil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (415 mg, 2,16 mmol) y ácido 5-bromo-3-fluorobenzoico (365 mg, 1,67 mmol) se convirtieron en 172 mg (26%) de 5-(2-(3-bromo-5-fluorobenzamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2.Ácido 5-(3-(3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)propil)tiofeno-2-carboxílico
Según el procedimiento del ejemplo 1, etapa 1, el bromuro de arilo de la etapa 1 (172 mg, 0,43 mmol) y ácido (3-fluorofenil)borónico (50 mg, 0,36 mmol) se convirtieron en 70 mg (43%) del compuesto del título después de purificación empleando AcOH/EtOAc al 3%.
Ejemplo 8
5-(2-(3,4-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de 2-hidroxietilo
Etapa 1. Anhídrido (etilcarbónico)5-(2-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico
Se añadieron trietilamina (56 □l, 0,40 mmol) y cloroformiato de etilo (19 □l, 0,20 mmol) de manera secuencial a una disolución de ácido 5-(2-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxílico (71 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (0,95 ml) y DMF (0,95 ml) a 0°C. Se dejó calentar la mezcla hasta ta. Después de 2 h a temperatura ambiente, la disolución estaba lista para usarse en la etapa siguiente.
Etapa 2. 5-(2-(3',4-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de 2-hidroxietilo
Se añadió etilenglicol (51 □l, 0,91 mmol) a una mitad de la disolución de la disolución de anhídrido de la etapa 1 (□ 0,9 mmol). Después de agitar 2 días a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Se diluyó el residuo con EtOAc (30 ml) y se lavó con HCl acuoso 1,0 N (10 ml), H2O (2x10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó (Na2SO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía de capa fina preparativa (placa de 1000 □m de grosor, MeOH/CH2Cl2 al 10%) para proporcionar 13 mg (33%) del compuesto del título.
Ejemplo 9
5-(2-(3',4-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxamida
Se añadió una disolución de amoniaco (0,23 ml de una disolución 2,0 M en metanol, 0,46 mmol) a una mitad de la disolución de la disolución de anhídrido del ejemplo 8, etapa 1 p 0,9 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc (30 ml) y se lavó con HCl acuoso 1,0 N (10 ml), H2O (2x10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó (Na2SO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía de capa fina preparativa (placa de 500 □m de grosor, MeOH/C^C^al 10%) para proporcionar 8 mg (23%) del compuesto del título.
Preparación 1
5-(2-Aminoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Etapa 1. 5-(2-Hidroxietil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Se añadió lentamente una disolución de n-butil-litio (37 ml de una disolución 1,6 M en hexanos, 59,2 mmol) a una disolución de ferc-butildimetil(2-(tiofen-2-il)etoxi)silano (véase patente estadounidense n.° 5.739.141; 9,5 g, 39.0 mmol) en THF (100 ml) a -78°C. Después de 1 h a -78°C, se añadió lentamente cloroformiato de isopropilo (60 ml de una disolución 1,0 M en tolueno, 60 mmol). Después de 1 h a -78°C, la reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (150 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se separaron las fases y se secó (Na2SO4) la fase orgánica, se filtró (lavando con exceso de THF) y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en bruto en THF (100 ml), se enfrió a 0°C y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (43 ml de una disolución 1.0 M en THF, 43 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción a vacío, se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3x150 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo en bruto en 330 g de sílice (40% EtOAc/hexanos ^ 60% EtOAc/hexanos, gradiente) para proporcionar 6,6 g (71%) de 5-(2-hidroxietil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo.
Etapa 2. 5-(2-Bromoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Se añadió lentamente bromo (1,74 ml, 33,9 mmol) a una disolución de trifenilfosfina (8,9 g, 33,9 mmol) en CH2Cl2 (65 ml) a -40°C. Después de 1 h a -40°C, se añadió una disolución del alcohol de la etapa 1 (6,6 g, 30,8 mmol) y piridina (2,5 ml, 30,9 mmol) en CH2Cl2 (65 ml) mediante cánula. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción a vacío hasta obtener una suspensión marrón. Se trituró la mezcla con hexanos (150 ml) y se agitó vigorosamente. Se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío para proporcionar 6,2 g (73%) de 5-(2-bromoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo. Etapa 3. 5-(2-Azidoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Se añadió azida de sodio (697 mg, 10,7 mmol) a una disolución del bromuro de la etapa 2 (2,7 g, 9,7 mmol) en DMF (39 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (3x100 ml) y salmuera (50 ml). Se secó (Na2SO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 2,24 g (96%) de 5-(2-azidoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo.
Etapa 4. 5-(2-aminoetil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Se añadieron agua (0,1 ml) y trifenilfosfina (288 mg, 1,1 mmol) de manera secuencial a una disolución de la azida de la etapa 3 (239 mg, 1,0 mmol) en THF (2,0 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se retiró el disolvente bajo una corriente de nitrógeno y después se añadió HCl acuoso 1,0 N (7,5 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (2x5 ml). Se basificó la fase acuosa con NaOH acuoso 2,0 M (5 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (3x10 ml) y estos extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 175 mg (82%) del compuesto del título.
Ejemplos in vivo
La patente estadounidense n°. 7.091.231 describe los métodos usados para estos ensayos in vivo.
Se sometió a prueba 5-(2-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo en perros normotensos al 0,05%, administrándose una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el nivel inicial fue de 5,2 mmHg (32%) a las 78 h; la puntuación máxima de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,8 a las 28 h. También se sometió a prueba este compuesto en monos con hipertensión inducida por láser, usando una dosis de día único. Al 0,05%, la disminución máxima de la IOP desde la inicial fue de 6,9 mmHg (19%) a las 6 h.
Se sometió a prueba 5-(2-(3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)tiofeno-2-carboxilato de 2-hidroxietilo en perros normotensos al 0,05%, administrándose una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el nivel inicial fue de 6,6 mmHg (50%) a las 52 h; la puntuación máxima de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 1,6 a las 54 h. También se sometió a prueba este compuesto en monos con hipertensión inducida por láser, usando una dosis de día único. Al 0,05%, la disminución máxima de la IOP desde la inicial fue de 13,1 mmHg (31%) a las 6 h.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por las siguientes fórmulas:
Figure imgf000017_0001
o
Figure imgf000018_0001
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es el siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000018_0002
3. Composición que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1, en la que la composición es un líquido que es aceptable desde el punto de vista oftalmológico.
4. Compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un sujeto.
5. Compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que el sujeto es humano.
6. Kit que comprende la composición según la reivindicación 3, un envase e instrucciones para la administración de la composición a un sujeto para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
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