JPH08504765A - 抗増殖性の置換５−チアピリミジノンおよび５−セレノピリミジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−チア−及び５−セレノピリミジノンの新規な誘導体が酵素のグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）とアミノイミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲＦＴ）とを阻害することが判明する。これらの化合物の新規な中間体をも開示する。このような化合物の新規な製造方法、並びに化合物を抗増殖剤として用いるための方法及び組成物をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗増殖性の置換５−チアピリミジノンおよび５−セレノピリミジノン化合物 本出願は元の米国特許出願第０７／９９１，２５９号の一部継続出願である。 この一部継続出願は原出願の米国特許および商標審査官の拒絶に返答して提出さ れるのではない。この一部継続出願の提出は、いかなる場合でも原出願における 審査官の１１２条（第二項および第四項）による拒絶が正しいということを承諾 するものと解釈すべきではない。 本発明は、酵素グリシンアミド リボヌクレオチド ホルミル トランスフェ ラーゼ（ＧＡＲＦＴ）を阻害する所定の置換５−チア−および５−セレノピリミ ジノニル化合物、酵素アミノ イミダゾール カルボキシアミド リボヌクレオ チド ホルミル トランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲＦＴ）を阻害する所定の置換 ５−チア−および５−セレノピリミジノニル化合物、それらの中間体、それらの 化合物を含む薬剤学的組成物、ならびに高等な生物体、そして細菌、イースト、 および真菌類のような微生物の細胞の生育および増殖を阻害するためのそれらの 利用に関する。このような効果には、抗腫瘍活性、抗炎症性活性、抗乾癖活性、 および免疫抑制性活性が含まれる。これらの化合物の製造のための方法も開示さ れる。 抗増殖剤という大きな種類には抗代謝性化合物がある。抗葉酸剤（ａｎｔｉｆ ｏｌａｔｅｓ）もしくは抗葉酸剤（ａｎｔｉｆｏｌｅｓ）として知られる抗代謝 剤の具体的な亜種はビタミンである葉酸の拮抗剤である。抗葉酸剤は典型的には かなり葉酸の構造に似ており、そして葉酸の特徴的なグルタミン酸Ｐ−ベンゾイ ル部分を取り込んでいる。葉酸のグルタミン酸部分は生理学的ｐＨでは二価の陰 性電荷を帯びている。従って、この化合物およびそのアナログは細胞膜を横切る ためのエネルギー共役能動輸送系を有し、そして代謝効果を及ぼす。 ＧＡＲＦＴおよびＡＩＣＡＲＦＴはデノボでのプリン生合成経路内の葉酸依存 性酵素である。この経路は細胞分裂および増殖にとって重用なものである。この 経路を閉鎖してしまうと抗増殖性効果、具体的には抗腫瘍効果がもたらされるこ とが知られている。そのため数々の葉酸アナログが合成され、そしてそれらのＧ ＡＲＦＴ阻害能力についての研究が行われている。基本型であり特異的で強力な ＧＡＲＦＴ結合阻害剤である５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸が抗腫瘍活性 を有することが既に報告されている。Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ 、Ｋ ｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｓｔｏｎ（１９９ ２）、ｐｐ．６５−８７中のＦ．Ｍ．Ｍｕｇｇｉａ、”Ｆｏｌａｔｅ ａｎｔｉ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｔｏ ｄｅ ｎｏｖｏ ｐｕ ｒｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”を参照していただきたい。 本発明は、グルタミン酸部分を含む新規の種類の５−チア−もしくは５−セレ ノピリミジノニル化合物を紹介する。これらの化合物はＧＡＲＦＴおよび／また はＡＩＣＡＲＦＴ、ならびに高等な生物体、そして細菌、イースト、および真菌 類のような微生物の細胞の生育および増殖を阻害するのに有効である可能性があ る。本発明は更に、これらの化合物もしくはその適切な塩を含む薬剤学的組成物 、ならびに酵素ＧＡＲＦＴおよび／またはＡＩＣＡＲＦＴの阻害剤としてのこれ らの化合物の利用にも関する。 既述のように本発明の化合物は抗増殖性活性、すなわち抗腫瘍活性の形態で表 現されることがある特性を保持する。本発明の化合物はそれ自体活性であること があるか、あるいはインビボにおいて活性化合物に変換される前駆体であること がある。本発明の化合物は少なくとも一つのキラル中心を保持する。従って本発 明の化合物には、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの混合物、ならびに ジアステレオマーとエナンチオマーとの混合物があり、これらは実質的に他のジ アステレオマーもしくはエナンチオマーを含まない。 本発明の好ましい化合物は、組織培養物中で生育することかできるマウス白血 病細胞株であるＬ１２１０細胞株の生育を阻害する活性を示す。本発明の化合物 はまた、培養物中で生育することができる大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃ ｏｌｉ ）というグラム陰性細菌のような細菌の生育を阻害する活性を示す可能性 もある。。 本発明に従う化合物ならびにそれらの薬剤学的に許容される塩は、カプセル、 錠剤、もしくは注射用調製物のような都合のよい服用形態に取り込ませることが できる。固体もしくは液体の薬剤学的に許容される担体も利用することができる 。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スク ロース、タルク、ゼラチン、寒天（ａｇａｒ）、ペクチン、アカシア、ステアリ ン酸マグネシウム、およびステアリン酸がある。液体担体には、シロップ、ピー ナッツ油、オリーブ油、食塩水溶液、および水がある。 担体もしくは賦形剤は、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸 グリセリンのようないずれかの持続性放出材を単独で、もしくはワックスと共に 含むことができる。液体担体を使用する際にはこの製剤は、シロップ剤、エリキ シル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液（例えば、溶液）、あるいは 非水性もしくは水性の液性懸濁物の形態であることができる。 薬剤学的な製剤（必ずしも化合物もしくはその塩自体である必要はない）は、 錠剤形態に必要であらば成分の混合、顆粒化、および圧縮のような段階を、ある いは適当であらば経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、鼻内投与、気管 支内投与、眼内投与、耳内投与、および肛門投与用の所望の産物を生じるための 成分の混合、充填、および溶解のような段階を含む薬剤化学の通常の技術に従っ て調製する。 本発明の組成物は更に一つもしくは複数の他の化合物を含むことができるが、 それらの化合物は、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、アルキル化剤 、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤もしくはＴＳ阻害剤、抗代謝剤（例えば、５ −フルオロウラシルおよびシトシンアラビノシド）、挿入（intercalating）抗 生物質（例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン）、酵素（例えば、ア スパラギナーゼ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、あるいは 生物学的応答変更因子（例えば、インターフェロン）のような抗腫瘍剤である。 本発明の組成物はまた、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、抗疥 癬剤、および抗コクシジウム剤を初めとする一つもしくは複数の他の化合物も含 むことができる。実例として挙げる抗菌剤には例えば、スルファメトキサゾール 、スルファジアジン、スルファメーテル、もしくはスルファドキシンのようなス ルホンアミド類、トリメトプリム、ブロモジアブリム、もしくはトリメトレキセ ー トのようなジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤類、ペニシリン類、セファロスポリ ン類、アミノグリコシド類、蛋白質合成の静菌性阻害剤、カルボン酸キノロン類 、およびそれらの融合化イソチアゾール−アナログ類がある。 本発明の他の態様は、宿主に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、 高等な生物体および微生物の細胞の生育および増殖を阻害する治療法に関する。 本発明の化合物はヒト宿主のような哺乳類宿主の治療、および鳥類宿主の治療に 特に有用である。治療法は、ＧＡＲＦＴおよび／またはＡＩＣＡＲＦＴを阻害す るために本発明に従う化合物の有効量をある宿主に投与することを含むことがで きる。 本明細書に記載される多くの抗増殖剤もしくは薬剤学的に許容されるその塩を 本発明の治療法に利用することができる。これらの化合物を既述のもののような 希釈剤もしくは担体を含む薬剤学的に許容される組成物の形態で投与することが できる。 これらの化合物の用量は、活性化合物の有効量を含む薬剤学的用量単位を含む ことが好ましい。「有効量」は、葉酸代謝経路を阻害し、そして一つもしくは複 数の薬剤学的用量単位の投与を介してその経路から有益な効果を誘導するのに十 分な量を意味する。 実例として挙げる脊椎動物宿主用の日用量単位は、宿主のキログラム当たり最 高１グラム、好ましくは半グラム、より好ましくは１００ミリグラム、そして最 も好ましくは宿主重量のキログラム当たり約５０ミリグラムもしくはそれを下回 る量の活性成分を含む。選択された用量を温血動物もしくは哺乳類、例えば、葉 酸代謝経路阻害を介する治療の必要があるヒト患者に、軟膏もしくはクリーム剤 を例とするような局所投与、経口投与、座薬を例とするような経腸投与、注射に よる非経口投与、あるいは膣内注入、鼻内注入、静脈内注入、気管支内注入、耳 内注入、もしくは眼内注入による継続投与を初めとする用量投与の既知のいずれ かの方法により投与することができる。経口投与用には、エステルもしくは遊離 酸形態をとる本発明の化合物を使用することができる。 本発明に従う化合物は、いずれか一つもしくは複数の抗増殖性効果、抗菌効果 、抗寄生虫効果、抗ウイルス効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗コクシジウ ム 効果、抗炎症性効果、免疫抑制効果、もしくは抗真菌効果を生じることを特徴と することができる。これらの化合物は腫瘍を宿す脊椎動物宿主において抗腫瘍効 果を生じるのに特に有用である可能性がある。 本発明は、式Ｉ ［式中、 Ａは、イオウもしくはセレンを表し； Ｚは、１）炭素、酸素、イオウ、窒素、およびリンから独立的に選択される１ −１０個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換又は 未置換の非環式スペーサー；２）置換若しくは未置換の単環式、あるいは融合も しくは非融合の多環炭素環式もしくは複素環式ラジカル；又は３）前記非環式ス ペーサーの少なくとも１個と前記炭素環式もしくは複素環式ラジカルの少なくと も１個との組み合わせであって、前記非環式スペーサーがＡに連結されている場 合には、前記非環式スペーサーはＡを前記炭素環式もしくは複素環式ラジカルの 内の一つから１−１０個の原子によって分離し、そして更に前記非環式スペーサ ーが−Ｃ（Ｏ）−に連結されている場合には、前記非環式スペーサーは−Ｃ（Ｏ ）−を前記炭素環式もしくは複素環式ラジカルの内の一つから１−１０個の原子 によって分離する、を表し； Ｒ₁およびＲ₂は独立に、Ｈ、もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、もしくは他の分解可 能な、好ましくは加水分解可能な基を表し； Ｒ₃は、Ｈ、あるいは所望により一つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル 、もしくはアミン基を有する直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキ ル基（自明なことであるが、環式基はＣ₃−Ｃ₆アルキル基にのみ適用される）を 表す］ を首する抗増殖性化合物、あるいは薬剤学的に許容されるそれらの塩に関する。 本発明の化合物の好ましい亜属は、式ＩＩ ［式中、 Ａは、イオウもしくはセレンを表し； （ｇｒｏｕｐ）は、炭素、酸素、イオウ、窒素およびリンから独立的に選択さ れる１−５個の原子によって、Ａを（ｒｉｎｇ）から分離する非環式スペーサー であって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シもしくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基 、アシル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメルカプ ト基、単環式炭素環もしくは複素環、および融合もしくは非融合の多環式炭素環 もしくは多環式複素環から独立に選択される一つもしくは複数の置換基を有して もよい、を表し； （ｒｉｎｇ）は、（ｇｒｏｕｐ）について挙げた置換基から選択された一つも しくは複数の置換基によって所望により置換されていてもよい、一つもしくは複 数の置換もしくは未置換の単環式炭素環もしくは複素環、あるいは融合もしくは 非融合の多環式炭素環もしくは複素環を表し； Ｒ₁およびＲ₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、もしくは他の分解可能な、 好ましくは加水分解可能な基を表し、そして Ｒ₃は、Ｈ、あるいは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、もしくはアミン置 換基を有する直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基（自明なこ とであるが、環式基の場合はＣ₃−Ｃ₆アルキル基であることを必要とする）を表 す］ を有する化合物か、あるいはそれらの薬剤学的に許容される塩である。 式Ｉの化合物あるいはそれらの薬剤学的に許容される塩の好ましい態様におい ては、部分ＺはＱ−Ｘ−Ａｒにより表され、この式中、 Ｑは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキル基もしくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ基もしくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル基、アシル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基も しくはメルカプト基、単環式炭素環もしくは複素環、および融合したもしくは非 融合の多環式炭素環もしくは多環式複素環から独立に選択される一つもしくは複 数の置換基を有してもよい、Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン、もしくはＣ₂−Ｃ₅アルケニレ ン、もしくはアルキニレンラジカルを表し、 Ｘは、所望によりＣ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アル キニル基、アシル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくは メルカプト基、単環式炭素環もしくは複素環、および融合したもしくは非融合の 多環式炭素環もしくは多環式複素環から独立に選択される一つもしくは複数の置 換基を有してもよい、メチレン、単環式炭素環もしくは複素環、イオウ、酸素、 あるいはアミノラジカルを表し、そして Ａｒは、単環式炭素環式もしくは複素環式芳香族環、あるいはその全てもしく は一部が芳香環であってもよい二環式炭素環もしくは複素環を表し、この場合Ａ ｒは、Ｘの単環式炭素環もしくは複素環に融合していてもよく、かつＡｒは所望 によりＣ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシも しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、ア シル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメルカプト基 、単環式炭素環もしくは複素環、および融合もしくは非融合の多環式炭素環もし くは多環式複素環から独立に選択される一つもしくは複数の置換基を有していて もよい。 式ＩＩの化合物の好ましい態様においては、部分（ｇｒｏｕｐ）はＣ₁−Ｃ₄ア ルキレン基を表し、そして部分（ｒｉｎｇ）は、置換もしくは未置換の、融合も しくは非融合の炭素環式もしくは複素環式の二環系、あるいは置換もしくは未置 換の炭素環式もしくは複素環式の単環系、あるいは単結合により連結される少な くとも二つの、独立に置換されたもしくは未置換である単環式環系を表す。 本発明の他の好ましい態様は、式ＩＩＩ ［式中、ｎは０−５の整数であり、Ａはイオウもしくはセレンを表し、Ｘはメチ レン、単環式炭素環もしくは複素環、Ｏ、Ｓ、あるいは−ＮＨ−であり、Ａｒは 芳香族ラジカルであり、この場合、Ａｒは前記Ｘの環と一緒に融合される二環式 環系を形成することができ、そしてＲ₁およびＲ₂は同一又は異なる基であること もでき、水素、もしくはＣ₁−Ｃ₆炭素原子を有するアルキルラジカルである］を 有する化合物であるか、あるいは薬剤学的に許容されるそれらの塩である。 式ＩＩＩ中のＡｒは、例えば３−メチル−２，５−チエニル、４−メチル−２ ，５−チエニル、３−エチル−２，５−チエニル、１，４−フェニレン、１，３ −フェニレン、２，５−チエニル、２，４−チエニル、２，５−ピロール、２， ４−ピロール、２，５−フリル、２，４−フリル、２，５−ピリジル、２，４− ピリジル、および２−メチル−１，４−フェニレンなどのようないずれかの置換 もしくは未置換の５もしくは６員環式の芳香族環であることができる。 これらの化合物はこの説明文全体を通して４−オキソ形態の式で記載され、そ してこの説明文全体を通してそのように引用されるが、このオキソ基は対応する ４−ヒドロキシ基と互変異性平衡状態で存在し、そして各場合においてこの互変 異性ヒドロキシ形態も示されることが理解されるであろう。 Ｒ₁およびＲ₂の各々が水素である式Ｉの化合物は活性な抗腫瘍性および抗増殖 性化合物である。Ｒ₁およびＲ₂が低級アルキル基もしくは他の容易に分解可能な 基である式Ｉの化合物は、その化合物の遊離グルタミン酸形態を形成するための 新規の中間体であり、かつインビボでポリグルタミン酸へと代謝される可能性も あり、そしてそのためプロドラッグとして作用する。 本発明はまた、式Ｘ ［式中、 Ａは、イオウもしくはセレンを表し、 Ａｒは、未置換のフェニレンもしくはチエニレンラジカルを表し、 Ｒ₁およびＲ₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルもしくは他の容易に分離可能 な、好ましくは加水分解可能な基を表し、 Ｒ₃は、水素、あるいは所望により一つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ ル、もしくはアミン基を有する直鎖状、分岐鎖状、もしくは環式Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル基（自明なことであるが、アルキルが環式である場合にはＣ₃−Ｃ₆アルキルを 意図する）を表す］ のＡＩＣＡＲＦＴ阻害剤として有用な化合物、もしくは薬剤学的に許容されるそ の塩にも関する。 式Ｘ中のＲ₃は水素であることが好ましい。式Ｘ中のＡは−Ｓ−であることが 好ましい。式Ｘ中のＲ₁およびＲ₂は独立に、水素、メチル、およびエチルを表す ことが好ましい。 Ｒ₁およびＲ₂の各々が水素である式Ｘの化合物は活性な抗腫瘍性および抗増殖 性化合物である。Ｒ₁およびＲ₂が低級アルキル基もしくは他の容易に分解可能な 基である式Ｉの化合物は、その化合物の遊離グルタミン酸形態を形成するための 新規の中間体であり、かつインビボでポリグルタミン酸エステルへと代謝される 可能性もあり、そしてそのためプロドラッグとして作用する。 先に論議したように本発明はまた、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニ ウム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、ピリジニウムおよ び置換ピリジニウム塩のような、しかしこれらには限定されない、本発明のグル タミン酸態様の、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、他の非毒性金属、ア ンモニウム、および置換アンモニウム塩を初めとする薬剤学的に許容される塩を も含む。 式Ｖ ［式中、 Ａは、イオウもしくはセレンを表し； Ｚは、１）炭素、酸素、イオウ、窒素、およびリンから独立的に選択される１ −１０個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換もし くは未置換の非環式スペーサー；２）置換もしくは未置換の単環式、あるいは融 合もしくは非融合の多環式炭素環式もしくは複素環式のラジカル；又は３）前記 非環式スペーサーの少なくとも１個と前記炭素環式もしくは複素環式ラジカルと の組み合わせであって、この場合、前記非環式スペーサーはＡを前記炭素環式も しくは複素環式ラジカルの内の一つから１−１０個の原子によって分離する、を 表し；そして Ｒ₃は、水素、あるいは所望により一つもしくは複数のヒドロキシルもしくは アミン基を有してもよい直鎖状、分岐鎖状、もしくは環式のＣ₁−Ｃ₆アルキル基 （自明なことであるが、このアルキルが環式である場合にはＣ₃−Ｃ₆が意図され る）を表し； Ｒ₄は、ヒドロキシ、または所望により一つもしくは複数のヒドロキシルもし くはアミン基を有してもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルオキシ基、あるいはアミノ酸 のアミン部分により式Ｖのアシル基に連結する保護もしくは未保護のアミノ酸を 表す］の新規の化合物、もしくは薬剤学的に許容されるその塩は、 式ＶＩ ［式中、ｈａｌは、臭素、塩素、フッ素、もしくはヨウ素、好ましくは臭素であ り、そしてＲ₃は上記で定義した通りである］を有する化合物を、式ＩＶ ［式中、Ａ、Ｚ、およびＲ₄は上記で定義した通りである］ を有する化合物と、他の塩基、好ましくは非求核性補助塩基のような存在下で、 少なくとも一つの反応物が少なくとも部分的に溶解する溶媒中、式Ｖの化合物を 取得するのに十分な条件下で反応させることにより製造することができる。 式Ｖの化合物の好ましい態様においては、Ｚは−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−Ａｒ−を表 し、この式中、ｎは０−５の整数であり、Ａはイオウを表し、Ｘは、メチレン、 単環式炭素環もしくは複素環、Ｏ、Ｓ、あるいは−ＮＨ−であり、そしてＡｒは 芳香族基であり、この場合Ａｒは前記Ｘの環と共に融合された二環式環系を形成 することができる。 この反応は、少なくとも一つもしくは両方の反応物がその反応温度で可溶性で ある適切な溶媒中で実施することが好ましい。溶媒および反応環境は、その溶媒 にアルゴンもしくは窒素のような不活性気体の気泡通気を行うことによりあらか じめ酸素の除去を行っておき、その後に反応物を導入させることが好ましい。不 活性気体の気泡通気は、この反応が終了し、そして水中に注ぎ入れることなどに よって反応を静止させるまで継続することが好ましい。適切な好ましい溶媒は、 例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアセトアミド、もしくはＮ−メチル−２−ピロリジノンのような双極性の非プ ロトン性溶媒である。 塩基性媒質は、置換反応により製造される気体であるハロゲン化水素、好まし くは臭化水素を中和することが可能な塩基として特定される非求核性補助塩基を 通して供給されることが好ましい。この塩基は、アルカリもしくはアルカリ土類 金属の炭酸塩、あるいは例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはジ イソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンであることが好ましい。 式ＩＶおよびＶＩの化合物の反応を実施するためのより具体的な方法は、式Ｖ Ｉの化合物、好ましくは５−ブロモ−２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソ− ピリミジンを溶媒中に懸濁させ、その後に式ＩＶの化合物および補助塩基を順々 に添加することである。その後にこの反応容器を、予め適切な温度（２０−２０ ０℃、好ましくは７０−１２０℃）に加熱してある油浴中に浸す。この反応混合 物を必要な期間（通常３０−３３０分）の間、この温度下で撹拌し、次に室温に 冷まし、そして水中に注ぎ入れる。その後この生成物を濾過もしくは有機溶媒で の抽出により単離し、そして再結晶もしくはクロマトグラフィーのいずれかによ り精製する。 式Ｖの化合物は塩基性媒質内でその遊離のカルボン酸形態に加水分解させ、ペ プチドを当業者に良く知られる方法により塩酸グルタミン酸ジエステルと共有結 合させ、そして最終的には式Ｉ（Ｒ₁およびＲ₂＝Ｈ）に示される遊離のグルタミ ン酸形態にまで加水分解することができる。式Ｉの様々な化合物についての詳細 な合成法はこれ以降に示す実施例に記載されるであろう。 式Ｉの新規の化合物の具体例には、 Ｎ−［４−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］プロピル）ベンゾイル−（Ｓ）−グルタミン酸（実施例２）、 Ｎ−［４−（Ｎ−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−５−イル］チオ）エチル］アミノ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸（実施 例５）、 Ｎ−［（４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン− ５−イル］チオ）エチル］チオ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸（実施例４） 、 Ｎ−［２−（５−［３−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソビリミジ ン−５−イル］チオ）プロピル］−チオエノイル）］−（Ｓ）−グルタミン酸（ 実施例３）、 Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］プロピル）−３−メチルーチオエノ−２−イル］−Ｌ−グルタミ ン酸（実施例６）、 Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］プロピル）−４−メチル−チオエノ−２−イル］−Ｌ−グルタミ ン酸（実施例７）、 Ｎ−（６［（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル ］チオ）−メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオエノ−２−イル ）−Ｓ−グルタミン酸（実施例８）、 Ｎ−（５−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル］チオ）エチル］チオエノ−２−イル）−Ｌ−グルタミン酸（実施例９） 、および Ｎ−（４［４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン −５−イル］チオ）エチル］ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（実施例１０）、 がある。 本明細書に含まれる教示に照らし、具体的な問題もしくは環境に本発明の教示 を適用させることは、通常の当業者が有する能力の範囲内に含まれるものであろ うことが理解されるはずである。本発明の生成物、ならびにそれらの製造および 回収のための代表的な方法の例を以下の実施例に示す。 実施例１ ５−ブロモ−２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソ−ピリミジンの合成 この化合物は、Ｃ．Ｏ．Ｏｋａｆｏｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ ｅｍ．、１７、１５８７（１９８０）、により記載される方法に従って製造した 。 ８０ミリモル（１０．０９ｇ）の市販品として入手可能な２，６−ジアミノ− ４（３Ｈ）−ピリミジノンを１リットルのフラスコ内に入れ、６０ｍｌのメタノ ールと６０ｍｌの水との混合物中に懸濁させた。この懸濁液を激しく撹拌し、そ して１２グラムの重炭酸ナトリウムを一度に添加した。８ｍｌ（１５５ミリモル ）の液体臭素を４０分の時間をかけてその反応フラスコに滴下により添加した。 その後、追加として３０ｍｌの５０％メタノール水溶液をこの反応混合物に添加 して撹拌を容易にさせた。更に３０分間撹拌した後、追加として８グラムの重炭 酸ナトリウムを一度に添加した。得られる反応混合物を７５分間撹拌し、そして 室温で一晩放置した。この生成物を濾過により回収し、そして３００ｍｌの水か ら再結晶させて、２４２℃の融点（分解）を有する６．４グラム（収率３９％） の黄色針状物を生じた。 実施例２ Ｎ−［４−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５− イル）チオ］ブロピル）ベンゾイル−（Ｓ）−グルタミン酸の合成 式ＩＩＩ［式中、Ａはイオウであり、ｎ＝２、ｘ＝−ＣＨ₂−、Ａｒ＝フェニ レン、そしてＲ₁およびＲ₂＝水素］の化合物は、以下に示す１０段階の方法によ り合成した。 ａ． ４−ヨード安息香酸メチル ５０ミリモル（１２．４ｇ）の市販品として入手可能な４−ヨード安息香酸を ２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そしてその後に新たに調製したジア ゾメタンを含むエーテル溶液に添加した。その後に氷酢酸を添加することにより 余剰のジアゾメタンを消費させ、そして得られる溶液を減圧下で濃縮した。この ように取得された残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃との間で分配した。それ ぞれの層を分離し、そして水相を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。この有機 抽出物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して、１１１ ℃で溶解する１３．０１グラム（収率９９．３％）の黄色固体を生じた。 以下に示す分析値より４−ヨード安息香酸メチルが取得されたことが示される 。 元素分析： Ｃ₈Ｈ₇Ｏ₂Ｉとしての計算値： C=36.37;H=2.69 and I=48.43 実測値： C=36.91;H=2.74 and I=48.23 ｂ． ４−（３−ヒドロキシプロピニル）安息香酸メチル ４−ヨード安息香酸メチル（９．０ｇ、３４．４ミリモル）を９０ｍｌのジエ チルアミン中に溶解した。この溶液を激しく撹拌させ、順に１２１ミリグラムの 塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび６５ミリグラムのヨウ化 銅（Ｉ）を各一度に添加し、その後に１．９３グラムのプロパルギルアルコール を添加した。得られる混合物を約２０時間、室温、アルゴン雰囲気下で撹拌した 。この期間の終了時にジエチルアミンを減圧下での濃縮により除去した。この残 渣を２００ｍｌの水で希釈し、そして１００ｍｌのベンゼンおよび７５ｍｌの酢 酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そ して減圧下で濃縮して茶色固体を生じた。この粗生成残渣をフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。２対１（Ｖ：Ｖ）のヘキサンと酢酸エチルとの混合 物での溶出により、８１−８２℃で溶解する５．４４グラム（収率８３％）の薄 黄色固体を生じた。 この物質については以下に示す分析値が得られ、これによりその物質は４−（ ３−ヒドロキシプロピニル）安息香酸メチルであることが示される。 ｃ． ４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル ３グラム（１５．８ミリモル）の４−（３−ヒドロキシプロピニル）安息香酸 メチルをパール（Ｐａｒｒ）フラスコ内で２００ｍｌのエタノール中に溶解させ 、そして０．３ｇ（１０重量％等量）の５％ Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物 を４５ｐｓｉの水素下で３．５時間震盪させた。この粗生成反応混合物をセライ ト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過し、そしてその後にこの 濾液を減圧下で濃縮して緑色油状物を生じ、これを減圧フラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。２対１（Ｖ：Ｖ）のヘキサンと酢酸エチルとの混合物で の溶出により２．９グラム（収率９５％）の黄色油状物を生じた。 この物質については以下に示す分析値が得られ、これによりその物質は４−（ ３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチルであることが示される。 ｄ． ４−（３−ブロモプロピル）安息香酸メチル ４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル（３．４９ｇ）１８ミリモル ）および４．２１グラムの四臭化炭素を２５ミリリットルの塩化メチレン中に溶 解した。この溶液を激しく撹拌し、そして摂氏約０℃に冷却した。トリフェニル ホスフィン（２５ｍｌの塩化メチレン中に溶解した５．６７グラム）を、この反 応温度を約０℃に保持させながらこの溶液に１０分間の期間にわたって滴下によ り添加した。得られる黄色溶液を０℃で約３０分間、次いで室温で一晩撹拌した 。この粗生成反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。９対１（ｖ：ｖ）のヘキサン：酢酸エチルでの溶 出により黄色油状物として４．３８グラム（収率９５％）の産物を生じた。 この物質については以下に示す分析値が得られ、これによりその物質は４−（ ３−ブロモプロピル）安息香酸メチルであることが示される。 ｅ． ４−［３−（アセチルチオ）プロピル］安息香酸メチル ５ミリモル（１．２９グラム）の４−（３−ブロモプロピル）安息香酸メチル を４０ｍｌのアセトン中に溶解し、そして激しく震盪させながら１０ミリモル（ １．１４グラム）のチオ酢酸カリウムを一度に添加した。この混合物を３５分間 還流温度で加熱し、その後に室温に戻し、そして濾過した。このフィルターケー キをアセトンで２度洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧下で濃 縮した。この残渣をエーテルと水（各２５ｍｌ）との間で分配した。それぞれの 層を分離し、そして水相を２５ｍｌのエーテルで抽出した。この有機抽出物を合 わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して赤色油状物を生じた 。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９対１（ｖ：ｖ ）のヘキサン：酢酸エチルでの溶出により１．２２ｇ（収率９７％）の琥珀色油 状物を生じた。 この物質については以下に示す分析値が得られ、これによりその物質は４−［ ３−（アセチルチオ）プロピル］安息香酸メチルであることが示される。 ｆ． ４−（３−チオプロピル）安息香酸メチル １ｍｌ（１．１グラム）の塩化アセチルを１００ｍｌのフラスコ中の１０ｍｌ のメタノールにゆっくりと添加した。この溶液を迅速に撹拌し、そしてそれに５ ｍｌのメタノール中の４−［３−（アセチルチオ）プロピル］安息香酸メチルの 溶液を添加した。この反応混合物を還流温度に２時間加熱し、その後室温に冷ま した。この粗生成反応混合物を１０ｍｌの水で希釈した。メタノールを減圧下で の濃縮により除去し、そして水性残渣を２５ｍｌのエーテルで２度抽出した。こ れらの有機抽出物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮し て８１５ミリグラム（収率９７．３％）の琥珀色油状物を生じた。 この物質については以下に示す分析値が得られ、これによりその物質は４−（ ３−チオプロピル］安息香酸メチルであることが示される。 ｇ． ４−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］プロピル）安息香酸メチル １５ｍｌのＤＭＦ中の１．０１グラム（４．９ミリモル）の５−ブロモ−２， ６−ジアミノ−４（３Ｈ）ピリミジノンのスラリーにアルゴンの気泡通気を行っ た。このスラリーに、１０ｍｌのＤＭＦおよび１．８ｍｌ（１．３４ｇ）のジイ ソプロピルエチルアミン中の１．１１グラム（５．３ミリモル）の４−（３−チ オプロピル）安息香酸メチルの溶液を添加した。この混合物を１００℃に３０分 間加熱し、その後に氷上に注ぎ入れた。得られる沈殿物を濾過により回収し、３ ０ｍｌのＨ₂Ｏで２度、次いで３０ｍｌのエーテルで２度洗浄して、２４８−２ ５１℃（分解）で溶解する７１１ｍｇの白色粉末（収率７３％）を生じた。 以下に示す分析値により、この物質は所望の４−（３−［（２，６−ジアミノ −４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）安息香酸である ことが示された。 ｈ． ４−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］プロビル）安息香酸 ３０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中の６６９ｍｇ（２ミリモル）の４−（３−［（２ ， ６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）安 息香酸の懸濁液を一晩室温で撹拌し、その後に濾過した。この濾液を酢酸でｐＨ ５．０に酸性化させた。形成される沈殿物を濾過により回収し、そして５ｍｌの Ｈ₂Ｏで３度洗浄して５８９ｍｇ（収率９１．９％）の乳白色粉末生成物を生じ た。 以下に示す分析値により、この物質は所望の４−（３−［（２，６−ジアミノ −４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）安息香酸である ことが示された。 ｉ． Ｎ−［４−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−５−イル）チオ］プロピル）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸ジエチル ４−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル ）チオ］プロピル）安息香酸（５７７ｍｇ）を４０ｍｌの１−メチル−２−ピロ リジノン中に溶解した。この混合物を激しく撹拌し、そして９２０ミリグラムの ４−メチルモルホリンを添加し、次に７２３ミリグラムのＮ−フェニルホスホロ アミドクロリデートフェニルを一度に添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下 、室温で６０分間撹拌し、その後に８６３ミリグラムの塩酸Ｓ−グルタミン酸ジ エチルエステルを添加した。この混合物を一晩、アルゴン下で２０時間撹拌させ たままにし、その後に減圧下で濃縮した。得られる残渣を３０ｍｌの水と３０ｍ ｌのクロロホルムとの間で分配した。それぞれの層を分離し、そして水相を３０ ｍｌのクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を３０ｍｌのＨ₂Ｏで洗浄 し、そしてＭｇＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色ガム状物を 生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル中の５ ％のメタノールでの溶出により、７８−８１℃で溶解する２１２ｍｇの白色固体 を生じ た。 以下に示す分析値によりこの物質は所望のＮ−［４−（３−［（２，６−ジア ミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）ベンゾイル ］−Ｓ−グルタミン酸ジエチルであることが示された。 ｊ． Ｎ−［４−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−５−イル）チオ］プロピル）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸 １５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中の１９２ｍｇ（０．４ミリモル）のＮ−［４−（ ３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］ プロピル）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸ジエチルの溶液を室温で約７０時間 撹拌し、その後に６Ｎ ＨＣｌで中和した。形成される沈殿物を濾過により回収 し、そして１０ｍｌのＨ₂Ｏで３度洗浄して、２０５−２０６℃で溶解する１４ ７ｍｇの白色固体を生じた。 以下に示す分析値により、この物質は所望のＮ−［４−（３−［（２，６−ジ アミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）ベンゾイ ル］−Ｓ−グルタミン酸であることが示された。 実施例３ Ｎ−［２−（５−［３−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン −５−イル］チオ）プロピル］−チエノイル）］−（Ｓ）−グルタミン酸の合成 式ＩＩＩ［式中、Ａはイオウであり、ｎ＝２、ｘ＝−ＣＨ₂−、Ａｒ＝２，５ −チエニル、そしてＲ₁およびＲ₂＝Ｈ］の化合物は以下の方法に従って合成した 。 ａ） ５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸 アセトン（４００ｍｌ）中の５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒ ド（１２ｍｌ、１９．２８ｇ、０．１モル）の溶液に、ＫＭｎＯ₄（１９．５７ ｇ、０．１２モル）を１０分間の期間にわたって数回に分けて添加した。緩和な 発熱性の反応を、外部温度調節なしで一晩撹拌させたままにした。この粗生成反 応混合物を濾過し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（３×１５０ｍｌ）およびぬるま湯（ ２×２００ｍｌ）を交互に使用してフィルターケーキを抽出した。合わせた水性 抽出物をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、その後に濃厚なＨＣｌを添加するこ とにより酸性化した。形成される沈殿物を濾過により回収して、１４０℃で溶解 する黄色固体（１７．３１ｇ）収率８３％）として生成物を生じた。 以下に示す分析値により、得られる生成物は５−ブロモチオフェン−２−カル ボン酸であることが示される。 ｂ） ５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル エーテル（２００ｍｌ）中の５−ブロモチオフエン−２−カルボン酸（１７． ６ｇ、８５ミリモル）の溶液を過刺のジアゾメタンを含むエーテル溶液と合わせ た。余剰のＣＨ₂Ｎ₂を氷酢酸の添加により消費させ、そして得られる溶液をＫ₂ ＣＯ₃およびＭｇＳＯ₄に通して脱水し、減圧下で濃縮させて、融点５８−５９℃ の黄色固体（１８．７２ｇ、収率１００％）としてこの生成物を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物は５−ブロモチオフェン−２−カルボン 酸メチルであることが示された。 ｃ） ５−（３−ヒドロキシプロピニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル この生成物は実施例２（ｂ）に記載される方法を使用して製造した。１１．０ ５グラム（５０ミリモル）の５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチルから 、６６−６８℃で溶解する７．４１グラム（収率７６％）の黄色固体を取得した 。 以下に示す分析値により、この生成物は５−（３−ヒドロキシプロピニル）チ オフェン−２−カルボン酸メチルであることが示される。 ｄ） ５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボン酸メチル ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の５−（３−ヒドロキシプロピニル）チオフェン−２ −カルボン酸メチル（７．４１ｇ、３８ミリモル）の溶液に、２，４，６−トリ イソプロピルベンゼンスルホニル ヒドラジド（９６．１３ｇ）０．３２ｍｏｌ ）を９０分間の期間中に４回に分けて添加した。この反応物を還流温度に合計６ ．５時間加熱した後、溶媒を減圧下での濃縮により除去した。得られる残渣を０ ．５ＮのＮａＯＨ（７００ｍｌ）とエーテル（５００ｍｌ）との間で分配した。 それぞれの層を分離し、そして水和をエーテル（２５０ｍｌ）で抽出した。合わ せ た有機抽出物を０．５ＮのＮａＯＨ（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄に 通して脱水し、減圧下で濃縮させて油状物を生じ、これをフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）での溶出により黄色 油状物としての生成物を生じた（３．６７ｇ、収率４８％）。 以下に示す分析値により、この生成物は５−（３−ヒドロキシプロピル）チオ フェン−２−カルボン酸メチルであることが示される。 ｅ） ５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸メチル この生成物は実施例２（ｄ）に記載される方法を使用して製造した。３．６７ グラム（１８．３ミリモル）の５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２ −カルボン酸メチルから、４．５６グラム（収率９５％）の黄色油状物を取得し た。 以下に示す分析値により、この生成物は５−（３−ブロモプロピル）チオフェ ン−２−カルボン酸メチルであることが示される。 ｆ） ５−［３−（アセチルチオ）プロピル］チオフェン−２−カルボン酸メ チル この生成物は実施例２（ｅ）に記載される方法を使用して製造した。５．０１ グラム（１９ミリモル）の５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボ ン酸メチルから４．５４グラム（収率９２％）の黄色油状物を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物は５−［３−（アセチルチオ）プロピル ］ チオフェン−２−カルボン酸メチルであることが示される。 ｇ） ５−（３−チオプロピル）チオフェン−２−カルボン酸メチル この生成物は実施例２（ｆ）に記載される方法を使用して製造した。４．２９ グラム（１６．６ミリモル）の５−［３−（アセチルチオ）プロピル］チオフェ ン−２−カルボン酸メチルから３．３５グラム（収率９３％）の橙色油状物を取 得した。 以下に示す分析値により、この生成物は５−（３−チオプロピル）チオフェン −２−カルボン酸メチルであることが示される。 ｈ） ５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］プロピル）チオフェン−２−カルボン酸メチル この物質は実施例２（ｇ）に記載される方法を使用して製造した。３．０３グ ラム（１４ミリモル）の５−（３−チオプロピル）チオフェン−２−カルボン酸 メチルから、１９６℃（分解）で溶解する１．８８グラム（収率４４％）の乳白 色固体を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物は５−（３−［（２，６−ジアミノ−４ （３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）チオフェン−２−カ ルボン酸メチルであることが示される。 ｉ） ５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］プロピル）チオフェン−２カルボン酸 この物質は実施例２（ｈ）に記載される方法を使用して製造した。１．７グラ ム（５ミリモル）の５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリ ミジン−５−イル）チオ］プロピル）チオフェン−２−カルボン酸メチルのけん 化により、２５４℃（分解）で溶解する１．５３グラム（収率９４％）の５−（ ３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］ プロピル）チオフェン−２−カルボン酸を黄色粉末として取得した。 以下に示す分析値により、この生成物は５−（３−［（２，６−ジアミノ−４ （３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）チオフェン−２−カ ルボン酸であることが示される。 ｊ） Ｎ−［２−（５−［３−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピ リミジン−５−イル］チオ）プロピル］チエノイル）］−Ｓ−グルタミン酸ジエ チル この生成物は実施例２（ｉ）に記載される方法を使用して製造した。１．３１ グラム（４ミリモル）の５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソ ピリミジン−５−イル）チオ］プロピル）チオフェン−２−カルボン酸から、１ ３６−１３８℃で溶解する８７９ｍｇ（収率４３％）のＮ−［２−（５−［３− （［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）プロ ピル］チエノイル）］−Ｓ−グルタミン酸ジエチルを乳白色固体として取得した 。 以下に示す分析値により、この生成物はＮ−［２−（５−［３−（［２，６− ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）プロピル］チエノ イル）］−Ｓ−グルタミン酸ジエチルであることが示される。 ｋ） Ｎ−［２−（５−［３−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピ リミジン−５−イル］チオ）プロピル］チエノイル）］−Ｓ−グルタミン酸 この生成物は実施例２（ｊ）に記載される方法を使用して製造した。７１６ｍ ｇ（１．４ミリモル）のＮ−［２−（５−［３−（［２，６−ジアミノ−４（３ Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）プロピル］チエノイル）］−Ｓ−グ ルタミン酸ジエチルのけん化により、１７１−１７３℃で溶解する５５８ｍｇ（ 収率８７％）の黄色粉末を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物はＮ−［２−（５−［３−（［２，６− ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）プロピル］チエノ イル）］−Ｓ−グルタミン酸であることが示された。 実施例４ Ｎ−［（４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル］チオ）エチル］チオ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸の合成 式ＩＩＩ［式中、Ａはイオウであり、ｎ＝２、ｘ＝Ｓ、Ａｒ＝１，４−フェニ レン−、そしてＲ₁およびＲ₂＝Ｈ］の化合物は以下の方法により合成した。 ａ） ４−［２−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］チオ］安息 香酸および４−［（２−ヒドロキシエチル）チオ）安息香酸メチル ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の４−メルカプト安息香酸（５．０９ｇ）３３ミリモル ）の溶液をＤＭＦ（６０ｍｌ）中の６０％のＮａＯＨ（２．６４ｇ、６６ミリモ ル）のスラリーに、アルゴン下、０℃で添加した。この混合物を０℃で９０分間 撹拌し、その後にＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−（第三級−ブチルジメチルシリル オキシ）−２−ヨードエタン（８．５９ｇ、３０ミリモル）の溶液を滴下するこ とにより添加した。得られる反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後に０．５ ＮのＨＣｌ（７０ｍｌ）と氷（２００ｇ）との混合物に注ぎ入れ、そして水（５ ００ｍｌ）で希釈した。形成される沈殿物を濾過により回収して桃色固体（９． ２８ｇ，収率９９％）を生じ、これは更に精製せずに使用した。 先の生成物４−［２−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］チオ ］安息香酸（８．７５ｇ、２８ミリモル）を濃厚なＨ₂ＳＯ₄（３ｍｌ）を含むＣ Ｈ₃ＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶液を一晩還流した。溶媒を減 圧下での濃縮により除去し、そしてその残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃（３００ｍｌ） とエーテル（３００ｍｌ）との間で分配した。それぞれの層を分離し、そして水 相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄に 通して脱水し、そして減圧下で濃縮してオレンジ色ガム状物を生じ、これをフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で の溶出により、５８℃で溶解する白色固体（３．５８ｇ、収率５９％）として生 成物を生じた。 以下に示す分析値により、この生成物は４−（２−ヒドロキシエチル）チオ安 息香酸メチルであることが示された。 ｂ） ４−［（２−ブロモエチル）チオ］安息香酸メチル この生成物は実施例２（ｄ）について記載される方法に従って製造した。１． ０６グラム（５ミリモル）の４−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］安息香酸メ チルから、７７−７８℃で溶解する１．３４ｇ（収率９７％）の白色固体を取得 した。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［（２−ブロモエチル）チオ］安 息香酸メチルであることが示される。 ｃ） ４−（［２−（アセチルチオ）エチル］チオ）安息香酸メチル この生成物は実施例２（ｅ）について記載される方法に従って製造した。１． ２４グラム（４５ミリモル）の４−［（２−ブロモエチル）チオ］安息香酸メチ ルから、６２−６３℃で溶解する１．１７ｇ（収率９６％）の黄色固体を取得し た。 以下に示す分析値により、この生成物は４−（［２−（アセチルチオ）エチル ］チオ）安息香酸メチルであることが示される。 ｄ） ４−［（２−メルカプトエチル）チオ］安息香酸メチル この生成物は実施例２（ｆ）について記載される方法に従って製造した。２． ３５グラム（８．７ミリモル）の４−（［２−（アセチルチオ）エチル］チオ） 安息香酸メチルから、５１℃で溶解する１．９２ｇ（収率９７％）の黄色固体を 取得した。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［（２−メルカプトエチル）チオ ］安息香酸メチルであることが示される。 ｅ） ４−［（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン− ５−イル）チオ］エチル）チオ］安息香酸メチル この生成物は実施例２（ｇ）について記載される方法に従って製造した。２． ５１グラム（１１ミリモル）の４−（［２−（アセチルチオ）エチル］チオ）安 息香酸メチルから、２１９−２２１℃で溶解する１．９６ｇ（収率５６％）の白 色固体を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［（２−［（２，６−ジアミノ− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）チオ］安息香酸メチ ルであることが示される。 ｆ） ４−［（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン− ５−イル）チオ］エチル）チオ］安息香酸 この生成物は実施例２（ｈ）について記載される方法に従って製造した。１． ７６グラム（５ミリモル）の４−［（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）− オキソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）チオ］安息香酸メチルから、２７ ３−２７５℃（分解）で溶解する１．５７グラム（収率９３％）の白色固体を取 得した。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［（２−［（２，６−ジアミノ− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）チオ］安息香酸であ ることが示される。 ｇ） Ｎ−［（４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル］チオ）エチル］チオ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸ジエチ ル この生成物は実施例２（ｉ）について記載される方法に従って製造した。１． ３６グラム（４ミリモル）の４−［（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）− オキソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）チオ］安息香酸から、８７−８９ ℃で溶解する９０５ｍｇ（収率４３％）の乳白色固体を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物はＮ−［（４−［２−（［２，６−ジア ミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］チオ）ベンゾ イル］−Ｓ−グルタミン酸ジエチルであることが示される。 ｈ） Ｎ−［（４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル］チオ）エチル］チオ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸 この生成物は実施例２（ｊ）について記載される方法に従って製造した。６４ ９ミリグラム（１．２ミリモル）の対応するジエチルエステルから、１６１−１ ６２℃（分解）で溶解する５２９ｍｇ（収率９１％）の白色固体を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物はＮ−［（４−［２−（［２，６−ジア ミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］チオ）ベンゾ イル］−Ｓ−グルタミン酸であることが示される。 実施例５ Ｎ−［４−（Ｎ−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン −５−イル］チオ）エチル］アミノ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸の合成 式ＩＩＩ［式中、Ａはイオウであり、ｎ＝２、ｘ＝−ＮＨ−、Ａｒ＝１，４− フェニレン−、そしてＲ₁およびＲ₂＝Ｈ］の化合物は以下の方法により合成した 。 （ａ） ４−（Ｎ−［２−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ −アミノ）安息香酸メチル ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（第三級−ブチルジメチルシリルオキシ）−２− ヨードエタン（４５．１０グラム、１６０ミリモル）の溶液に４−アミノ安息香 酸メチル（４．５４グラム、３０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン （６ｍＬ、３４ミリモル）を添加した。この溶液を９５℃に約２１時間加熱した 。この溶媒を減圧下での濃縮により除去し、そして得られる残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（ １５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。それぞれの層を分離し、そ して水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減 圧下で濃縮してオレンジ色油状物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー により精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）での溶出により無色油状物と してこの生成物を取得した（３．８５グラム、収率４１％）。 以下に示す分析値により、この生成物は４−（Ｎ−［２−（第三級−ブチルジ メチルシリルオキシ）エチル］−アミノ）安息香酸メチルであることが示される 。 （ｂ） ４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］安息香酸メチル ＴＨＦ（３０ｍＬ、３０ミリモル）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１ ．０Ｍ溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（Ｎ−［２−（第三級−ブチルジメチ ルシリルオキシ）エチル］アミノ）安息香酸メチル（３．６７グラム、１２ミリ モル）の溶液に添加した。この混合物を周囲の温度で１８時間撹拌し、その後に 水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（２×７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ （７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（９０ｍＬ）で洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色ガム状物を生じ、これ をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１： １）での溶出により１１６−１１７℃で溶解する白色固体として２．１０グラム （９１％）の生成物を生じた。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） アミノ］安息香酸メチルであることが示される。 （ｃ） ４−（Ｎ−［２−（アセチルチオ）エチル］アミノ）安息香酸メチル ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７．３４グラム、２８ミリ モル）の溶液を０℃に冷却した。アジドジカルボン酸ジエチル（４．４ｍＬ）２ ８ミリモル）をこの溶液に添加し、これを０℃で３０分間撹拌した。この混合物 に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］安息 香酸メチル（２．７３グラム、１４ミリモル）とチオ乳酸（２，０ｍＬ）２８ミ リモル）の溶液を添加した。得られる混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に周囲 の温度で追加的に２時間撹拌した。その後に溶媒を減圧下での濃縮により除去し 、そして得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサ ン：ＥｔＯＡｃ（４：１）での溶出により、９０−９１℃で溶解する白色固体と して１．８７グラム（５３％）の生成物を生じた。 以下に示す分析値により、この生成物は４−（Ｎ−［２−（アセチルチオ）エ チル］アミノ）安息香酸メチルであることが示された。 （ｄ） ４−［Ｎ−（２−チオエチル）アミノ］安息香酸メチル メタノール（４０ｍＬ）中の４−（Ｎ−［２−（アセチルチオ）エチル］アミ ノ）安息香酸メチル（１．９５グラム、７．７ミリモル）の溶液に１５ｍＬの２ Ｎ ＮａＣｌを添加した。この混合物を還流温度で１８時間加熱し、その後に飽 和ＮａＨＣＯ₃（７５ｍＬ）およびエーテル（７５ｍＬ）で希釈した。それぞれ の層を分離し、そして水相をエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有 機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して無色油状物を生 じ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサ ン（４：１）での溶出により、４６−４７℃で溶解する白色固体として１．１７ グラム（７２％）の生成物を生じた。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［Ｎ−（２−チオエチル）アミノ ］安息香酸メチルであることが示された。 （ｅ） ４−［Ｎ−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル）チオ］エチル）アミノ］安息香酸メチル この物質は実施例２（ｇ）に記載される方法を使用して製造した。１．９６グ ラム（９．３ミリモル）の４−［Ｎ−（２−チオエチル）アミノ］安息香酸メチ ルから、２５３℃（分解）で溶解する９１６ｍｇ（２９％）の薄茶色固体を取得 した。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［Ｎ−（２−［（２，６−ジアミ ノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）アミノ］安息香 酸メチルであることが示された。 （ｆ） ４−［Ｎ−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル）チオ］エチル）アミノ］安息香酸 この物質は実施例２（ｈ）に記載される方法を使用して製造した。８３８ｍｇ （２．５ミリモル）の４−［Ｎ−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オ キソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）アミノ］安息香酸メチルから、２６ ３℃（分解）で溶解する７８６ｍｇ（９８％）の乳白色固体を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物は４−［Ｎ−（２−［（２，６−ジアミ ノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）アミノ］安息香 酸であることが示された。 （ｇ） Ｎ−［４−（Ｎ−［２−（［ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−５−イル］チオ）エチル］アミノ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸ジエチ ル この物質は実施例２（ｉ）に記載される方法を使用して製造した。７０７ｍｇ （２．２ミリモル）の４−［Ｎ−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オ キソピリミジン−５−イル）チオ］エチル）アミノ］安息香酸から、１７３−１ ７４℃（分解）で溶解する２１５ｍｇ（１９％）の白色固体を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物はＮ−［４−（Ｎ−［２−（［２−（［ ２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］ アミノ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸ジエチルであることが示された。 （ｈ） Ｎ−［４−（Ｎ−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソ ピリミジン−５−イル］チオ）エチル］アミノ）ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン 酸 この物質は実施例２（ｊ）に記載される方法を使用して製造した。１７５ｍｇ （０．３５ミリモル）のＮ−［４−（Ｎ−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３ Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］アミノ）ベンゾイル］−Ｓ −グルタミン酸ジエチルから、２２７−２２８℃（分解）で溶解する１１５ｍｇ （７５％）の白色固体を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物はＮ−［４−（Ｎ−［２−（［２，６− ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］アミノ） ベンゾイル］−Ｓ−グルタミン酸であることが示された。 実施例６ Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５− イル）チオ］プロピル）−３−メチル−チエノ−２−イル］−Ｌ−グルタミン酸 （ａ） ２−［（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）− アミノ］−グルタミン酸ジエチルエステル ７０ｍＬのＤＭＦ中の１０．８６ｇ（４９．１ミリモル）の５−ブロモ−３− メチル−チオフェン−２−カルボン酸（Ｄ．Ｓｐｉｎｅｌｌｉ、ＪＣＳ Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ＩＩ、１９７２、１８６６、に従って製造した）、６． ９７ｇ（５１．６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、９． ０ｍＬ（５１．７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、および１２．３６ ｇ（５１．６ミリモル）の塩酸Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルの撹拌溶液に 、９．８９ｇ（５１．６ミリモル）の塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチル−カルボジイミドを添加した。この反応混合物をアルゴン下で１８ 時間撹拌し、Ｈ₂Ｏに注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を順に０ ．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄に通して脱水し、その後に減圧下で濃縮した。この残渣を、塩化メチレ ン−酢酸エチル（２０：１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。この様式により、無色油状物として１９．７０ｇ（ ９９％）の所望の生成物を取得した。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＢｒＮＯ₅Ｓとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｂｒ、Ｎ、Ｓ ． （ｂ） ２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−３−メチル −チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−グルタミン酸ジエチルエステル １７０ｍＬのジエチルアミン中の１３．７３ｇ（３３．８ミリモル）の臭化物 ６（ａ）および２．３６ｍＬ（４０．５ミリモル）のプロパルギルアルコール の撹拌溶液に、０．４７ｇ（０．７ミリモル）の塩化ビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（ＩＩ）および０．１３ｇ（０．７ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ ）を添加した。この反応混合物をアルゴン下で１８時間撹拌した。揮発性物質を 減圧下で蒸発させ、そして茶色残渣を塩化メチレン−酢酸エチル（９：１）で溶 出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この 様式により、黄色油状物として１２．３６ｇ（９６％）の所望の生成物を取得し た。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₆Ｓとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ． （ｃ） ２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロプピル）−３−メチル−チオフ ェン−２−カルボニル］−アミノ｝−グルタミン酸ジエチルエステル １０．３２ｇ（２７．１ミリモル）のアルキン ６（ｂ）、４．００ｇの５％ Ｐｄ／Ｃ）および１５０ｍＬのエタノールを含むパール（Ｐａｒｒ）フラスコ を４５ｐｓｉの水素下で２時間震盪させた。この反応混合物をセライト（Ｃｅｌ ｉｔｅ）のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。この様式に より、無色油状物として９．８０ｇ（９４％）の所望の生成物を取得した。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₇ＮＯ₆Ｓとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ． （ｄ） ２−｛［５−（３−アセチルスルファニル−プロプピル）−３−メチ ル−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−グルタミン酸ジエチルエステル この物質は、アルコール ６（ｃ）を用いて、実施例５（ｃ）に記載される方 法に従い製造した。この生成物（６７％）を、塩化メチレン−酢酸エチル（２０ ：１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより黄色 油状物として単離した。 （ｅ） Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル）チオ］プロピル）−３−メチル−チエノ−２−イル］−Ｌ−グ ルタミン酸ジエチルエステル 脱水済みＨＣｌガスで飽和させた１０ｍＬのエタノール中の０．４０ｇ（０． ９０ミリモル）のチオアセテート ６（ｄ）の撹拌溶液をアルゴン下で２時間、 ５０℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣を塩化メチレン中 に溶解し、そして再濃縮させて微量のＨＣｌを除去した。この方法を２度繰り返 した。得られた粗生成チオールおよび０．１８ｇ（０．９０ミリモル）の５−ブ ロモ−２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−ピリミジノンを脱気済みＤＭＦ中に溶解 した。この溶液に０．１５ｍＬ（０．９０ミリモル）のジイソプロピルエチルア ミンを添加した。アルゴン下で１００℃に２．５時間加熱した後、冷却させた反 応混合物をＨ₂Ｏ中に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和Ｎ ａＣｌ溶液で２度洗浄し、ＭｇＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮した 。この残渣を塩化メチレン−メタノール（９：１）で溶出させるシリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。この様式により、白色固体として０ ．１７ｇ（３８％）の所望の生成物を取得した。 融点１６４−１６５℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓ₂・１．０Ｈ₂Ｏとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ 、Ｓ． （ｆ） Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル）チオ］プロピル）−３−メチル−チエノ−２−イル］−Ｌ−グ ルタミン酸 この生成物は、ジエチルエステル ６（ｅ）を用いて、実施例２（ｊ）に記載 される一般法に従い製造した。この生成物（８２％）を白色固体として回収した 。 融点２１７−２２０℃ 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ₂・１．３Ｈ₂Ｏとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ 、Ｓ． 実施例７ Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５− イル）チオ］プロピル）−４−メチル−チエノ−２−イル］−Ｌ−グルタミン酸 （ａ） ２−［（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）− アミノ］−グルタミン酸ジエチルエステル 出発物質である５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸は、Ｍ ．Ｎｅｍｅｃ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌａｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏ ｍｍｕｎ．３９、３５２７、（１９７４）、に従って製造した。 表題化合物を実施例６（ａ）に記載される一般法に従って製造し、そして、塩 化メチレン−酢酸エチル（２５：１）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィーにより明黄色油状物として単離した（８９％）。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＢｒＮＯ₅Ｓとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｂｒ、Ｎ、Ｓ ． （ｂ） ２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−４−メチル チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−グルタミン酸ジエチルエステル この物質はブロモ化合物 ７（ａ）を用いて、実施例６（ｂ）に記載される一 般法に従って製造した。この生成物（９４％）は、塩化メチレン中の８−１１％ の酢酸エチルの濃度勾配液で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィーにより明黄色油状物として単離した。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₆Ｓとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ． （ｃ） ２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−チオフェ ン−２−カルボニル］−アミノ｝−グルタミン酸ジエチルエステル この物質はアルキン ７（ｂ）を用いて、実施例６（ｃ）に記載される一般法 に従って製造した。この生成物（１００％）を無色油状物として単離した。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₇ＮＯ₆Ｓとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ． （ｄ） ２−｛［５−（３−アセチルスルファニル−プロピル）−４−メチル チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−グルタミン酸ジエチルエステル この物質はアルコール ７（ｃ）を用いて、実施例５（ｃ）に記載される一般 法に従って製造した。この生成物（５６％）は、エーテル−ヘキサン（２：１） で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより黄色油状物 として単離した。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₉ＮＯ₆Ｓ₂として算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ． （ｅ） Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル）チオ］プロピル）−４−メチル−チエノ−２−イル］−Ｌ−グ ルタミン酸ジエチルエステル この物質はチオアセテート ７（ｄ）を用いて、実施例６（ｅ）に記載される 一般法に従って製造した。この生成物（４８％）は、塩化メチレン−メタノール （９：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより白色固体として単 離した。 融点１５９−１６０℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓとして算出される）；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ． （ｆ） Ｎ−［５−（３−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル）チオ］プロピル）−４−メチル−チエノ−２−イル］−Ｌ−グ ルタミン酸 この生成物は、ジエチルエステル ７（ｅ）を使用して、実施例２（ｊ）に記 載される一般法に従って製造した。この生成物（８７％）は白色固体として濾過 により回収した。 融点１５４−１５８℃ 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ₂・０．４０Ｈ₂Ｏとして算出される）；Ｃ、Ｈ、 Ｎ、Ｓ． 実施例８ Ｎ−（６−［（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル ］チオ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル）− Ｓ−グルタミン酸の合成 式ＩＩ［式中、Ａ＝Ｓ、ｇｒｏｕｐ＝ＣＨ₂、ｒｉｎｇ＝６，２−（４，５， ６，７−テトラヒドロベンゾチエニル）、そしてＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃＝Ｈ］の この化合物は、以下の方法により合成した。 （ａ）． ３−チエニルケトンブロモメチル ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の３−アセチルチオフェン（１２．６２ｇ、１００ミ リモル）の冷却溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３９．１０ｇ、 １０４ミリモル）を添加した。この混合物を時々渦巻きを作るように撹拌させな がら０℃に２時間放置した。沈殿物を濾過により除去し、そしてエーテル（２× ７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬ）と１０ ％のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２００ｍＬ）との混合物中に注ぎ入れた。それぞれの層を分 離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物 をＮａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して茶色油状物を生じ、これ をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２： １）での溶出により、６０−６１℃で溶解する白色固体（１５．５４ｇ、収率７ ６％）として生成物を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物が３−チエニルケトンブロモメチルであ ることが示された。 （ｂ）． ２−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］マロン酸ジエチ ル マロン酸ジエチル（６．５ｍＬ、６．８６ｇ、４２．８ミリモル）をＴＨＦ（ １５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．６６ｇ、４１．５ミリモル）の懸濁液に ０℃、アルゴン下で滴下により添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（ ６０ｍＬ）中の３−チエニルケトンブロモメチル ８（ａ）（５．２０ｇ、２５ ．４ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に添加した。得られる黄色スラリーを周囲の 温度で１時間撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（ １５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。それぞれの層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ （２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色油状物を生じ 、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ （５：１）での溶出により薄黄色油状物として生成物を取得した（５．６３ｇ、 ７８％）。 以下に示す分析値により、この生成物が２−［２−オキソ−２−（３−チエニ ル）エチル］マロン酸ジエチルであることが示された。 （ｃ）． ２−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］マロン酸 ２−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］マロン酸ジエチル ８（ｂ ）（５．３９ｇ、１９ミリモル）を１０％のＫＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、 そして周囲の温度で１８時間撹拌させたままにした。得られる溶液は６ＮのＨＣ ｌの添加によりｐＨ １に酸性化させ、そして形成される沈殿物を濾過により回 収して、１６１−１６２℃（分解）で溶解する乳白色固体として生成物（４．２ ２ ｇ、９８％）を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物が２−［２−オキソ−２−（３−チエニ ル）エチル］マロン酸であることが示された。 （ｄ）． ４−（３−チエニル）ブチル酸 ヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、１．３４ｇ、２６．８ミリモル）をエチレン グリコール（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．５４ｇ、６３ミリモル）および２−［ ２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］マロン酸 ８（ｃ）（４．００ｇ、 １７．５ミリモル）の溶液に滴下することにより添加した。この溶液を還流温度 に６時間加熱した。室温に冷ました後、この粗生成反応混合物を６ＮのＨＣｌ（ ５０ｍｌ）および氷（２００ｇ）中に注ぎ入れた。この水性混合物をＮａＣｌで 飽和し、そしてエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮ ａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮してオレンジ色油状物（２．６１ ｇ）を取得したが、この油状物の純度は更にいずれかの精製を伴わずに今後の反 応に利用できるほど十分なものであった。 （ｅ）． ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン メタンスルホン酸（８０ｍＬ）中のＰ₂Ｏ₅の溶液（８重量％）に粗生成の４− （３−チエニル）ブチル酸 ８（ｄ）（２．６１ｇ、１５．３ミリモル）を添加 した。得られる反応混合物を周囲の温度で９０分間撹拌し、その後に注意深く水 （４５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。室温に冷ました後、この水性混合物をＥｔＯＡ ｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２ ×１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄に通して脱水 し、そして減圧下で濃縮して茶色油状物を生じ、これをフラシュクロマトグラフ ィーにより精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）での溶出により黄色油状 物 （１．６５ｇ、７１％）として生成物を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物が７−オキソ−４，５，６，７−テトラ ヒドロベンゾチオフェンであることが示される。 （ｆ）． ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−６ −カルボン酸メチル ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチ オフェン ８（ｅ）（１．３７ｇ、９ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で、 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（８００ｍｇ、２０ミリモル）の懸濁液に滴下によ り添加した。得られる紫色溶液を周囲の温度で１５分間撹拌し、その後に０℃に 冷却してから炭酸ジメチル（５ｍＬ、５．３５ｇ、５９ミリモル）を滴下するこ とにより添加した。得られる反応混合物を周囲の温度で９０分間撹拌し、その後 に水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）およびＥｔ ＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄に通して脱水 し、そして減圧下で濃縮してオレンジ色油状物を取得し、これをフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）での抽出によ り黄色油状物（１．２８ｇ、６８％）として生成物を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物が７−オキソ−４，５，６，７−テトラ ヒドロベンゾチオフェン−６−カルボン酸メチルであることが示された。 （ｇ）． ７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン −６−カルボン酸メチルおよび７−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４ ，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン ０℃におけるＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ₃ＯＨ（１０ｍＬ）中の７−オキ ソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−６−カルボン酸メチル ８（ｆ）（２．５７ｇ、１２．２ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（４６５ｍｇ、 １２．２ミリモル）を数回に分けて添加した。得られる反応混合物を徐々に１５ ℃まで暖めながら２時間撹拌し、その後に飽和ＮＨ₄Ｃｌ（３０ｍＬ）中に注ぎ 入れた。それぞれの層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し た。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して 黄色油状物を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘ キサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）での抽出により２つの個別な生成物を取得した。 より早く溶出される生成物は黄色油状物であった（０．９１ｇ、３５％）。 以下に示す分析値により、この生成物は７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テ トラヒドロベンゾチオフェン−６−カルボン酸メチルであることが示された。 ゆっくりと溶出される生成物は乳白色ガム状物（１．２８ｇ、５７％）であっ た。 以下に示す分析値により、この生成物は７−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメ チル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェンであることが示された 。 （ｈ）． ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−６−カルボン酸 メチル ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ ベンゾチオフェン−６−カルボン酸メチル ８（ｇ）（４５９ｍｇ、２．２ミリ モル）およびＥｔ₃ＳｉＨ（０．７ｍＬ、５１０ｍｇ、４．４ミリモル）の溶液 にアルゴン下、−５℃で、ＢＦ₃−Ｅｔ₂Ｏ（０．５５ｍＬ、６３５ｍｇ、４．５ ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を３時間、徐々に１５℃まで暖めな がら撹拌し、その後に飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。Ｋ₂ＣＯ₃ （〜１ｇ）の添加後にそれぞれの層を分離し、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍ Ｌ）およびエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳ Ｏ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色油状物を取得し、これをフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５） での抽出により無色油状物として生成物を取得した（３００ｍｇ、７１％）。 以下に示す分析値により、この生成物が４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ チオフェン−６−カルボン酸メチルであることが示された。 （ｉ）． ６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ チオフェン 方法Ａ： ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−６− カルボン酸メチル ８（ｈ）（２０９ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液をＴＨＦ（ ３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄（５０ｍｇ、１．３ミリモル）のスラリーに添加した 。 得られる反応混合物を還流温度に３時間加熱した。室温に冷ました後にこの粗 生成反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈した。それぞれの層を分離 し、そして水相をエーテル（１０ｍＬ）で、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ） で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で 濃縮して無色油状物として生成物を取得した（１６７ｍｇ、９３％）。 方法Ｂ： ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４ ，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン（９８８ｍｇ、５．４ミリモル） およびＥｔ₃ＳｉＨ（１．８ｍＬ、１．３１ｇ、１１．３ミリモル）の溶液にア ルゴン下、−５℃でＢＦ₃−Ｅｔ₂Ｏ（１．４ｍＬ、１．６２ｇ、１１．３ミリモ ル）を添加した。得られた反応混合物を３時間撹拌し、徐々に１０℃まで温度を 上げ、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。Ｋ₂ＣＯ₃（１．５ｇ）を 添加した後にそれぞれの層を分離し、そして水相をエーテル（２×４０ｍＬ）で 抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃 縮して黄色油状物を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）での抽出により無色油状物として生成物を 取得した（５９３ｍｇ、６６％）。 以下に示す分析値により、この生成物が６−（ヒドロキシメチル）−５，５， ６，７−テトラヒドロベンゾチオフェンであることが示された。 （ｊ）． ６−［（ｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−４，５， ６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．３８ｇ、２ ９．１ミリモル）の溶液にＥｔ₃Ｎ（４．１ｍＬ、２．９８ｇ、２９．４ミリモ ル）を、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチル）−４，５ ， ６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン ８（ｉ）（４．４４ｇ、２６．４ミリ モル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ）を添加した。得ら れた反応混合物を周囲の温度で１８時間撹拌し、その後に水（１００ｍＬ）中に 注ぎ入れた。それぞれの層を分離し、そして有機相を０．５ＮのＨＣｌ（１００ ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後にＭｇＳＯ₄に通して脱水 し、そして減圧下で濃縮して黄色油状物を取得し、これをフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）での抽出により無 色油状物として生成物を取得した（６．４９ｇ、８６％）。 以下に示す分析値により、この生成物が６−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェンであることが 示された。 （ｋ）． Ｎ−（６−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−４， ５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル）グルタミン酸ジエチル ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−［（ｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ）メチ ル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン ８（ｊ）（７．６９ｇ 、２７．２ミリモル）の溶液に、アルゴン下、−７０℃で、ヘキサン中の２．５ Ｍのｎ−ブチルリチウム（１２ｍＬ、３０ミリモル）を添加した。得られる反応 混合物を−７０℃で更に４０分間、次いで−１０℃で４５分間、その溶液への無 水ＣＯ₂の気泡通気を行いながら撹拌した。この粗生成反応混合物をその後に飽 和ＮＨ₄Ｃｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。それぞれの層を分離し、そして水 相をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄ に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色固体（８．２４ｇ）を取得した。 この中間体はこれ以上精製せずに後続の反応に利用した。 ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の既述の粗生成物６−［（ｔ．−ブチルジメチルシリル オキシ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−チオフェン−２−カ ルボン酸（８．２４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０５ｇ、３ ０ミリモル）、および塩酸グルタミン酸ジエチルエステル（７．１９ｇ、３０ミ リモル）の溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（５．２ｍＬ、３．８６ｇ、 ３０ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル カルボジイミド（５．７５ｇ、３０ミリモル）を添加した。得られる溶液を周囲 の温度で１６時間撹拌し、その後に食塩水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水（１ ５０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物をＭｇＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色油状物を 取得し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ（４：１）での抽出により黄色油状物として生成物を取得した（６．６３ ｇ、４８％）。 以下に示す分析値により、この生成物がＮ−（６−［（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル ）グルタミン酸ジエチルであることが示された。 （ｌ）． Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ ベンゾチエノ−２−イル］−グルタミン酸ジエチル この物質は実施例５（ｂ）により記載される方法を使用して製造した。Ｎ−（ ６−［（ｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−４，５，６，７−テト ラヒドロベンゾチエノ−２−イル）グルタミン酸ジエチル ８（ｋ）（６．０ ３ｇ、１１．８ミリモル）から黄色ガム状物（３．６２ｇ、７７％）を取得した 。 以下に示す分析値により、この生成物がＮ−［６−（ヒドロキシメチル）−４ ，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル］−グルタミン酸ジエチル であることが示された。 （ｍ）． Ｎ−［６−（ブロモメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベン ゾチエノ−２−イル］グルタミン酸ジエチル この物質は実施例２（ｄ）に記載される方法を使用して製造した。Ｎ−［６− （ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル ］−グルタミン酸ジエチル ８（ｌ）（３．４５ｇ、８．７ミリモル）から無色 ガム状物（３．６８ｇ、９２％）を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物がＮ−［６−（ブロモメチル）−４，５ ，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル］グルタミン酸ジエチルである ことが示された。 （ｎ）． Ｎ−（６−［（アセチルチオ）メチル］−４，５，６，７−テトラ ヒドロベンゾチエノ−２−イル）グルタミン酸ジエチル この物質は実施例２（ｅ）に記載される方法を使用して製造した。Ｎ−［６− （ブロモメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル］グ ルタミン酸ジエチル ８（ｍ）（３．６８ｇ、８．０ミリモル）からオレンジ色 油状物（３．４６ｇ、９５％）を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物がＮ−（６−［（アセチルチオ）メチル ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル）グルタミン酸ジエ チルであることが示された。 （ｏ）． Ｎ−［６−（チオメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ チエノ−２−イル］グルタミン酸ジエチル ０．５ＮのＨＣｌ−エタノール溶液（ethanolic-HCl）（６０ｍＬ）中のＮ− （６−［（アセチルチオ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエ ノ−２−イル）グルタミン酸ジエチル ８（ｎ）（３．５２ｇ、７．７ミリモル ） の溶液を還流温度で３時間加熱した。この反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そ してエタノールを減圧下での濃縮により除去した。水性残渣をエーテル（２×５ ０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして 減圧下で濃縮してオレンジ色シロップ状物として生成物を取得した（３．０９ｇ 、９７％）。 以下に示す分析値により、この生成物がＮ−［６−（チオメチル）−４，５， ６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル］グルタミン酸ジエチルであるこ とが示された。 （ｐ）． Ｎ−（６−［（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−５−イル］チオ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ− ２−イル）］グルタミン酸ジエチル この物質は実施例２（ｇ）に記載される方法を使用して製造した。Ｎ−［６− （チオメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル］グル タミン酸ジエチル ８（ｏ）（３．００ｇ、７．３ミリモル）および５−ブロモ −２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．４４ｇ）７．０ミリモル ）から、１２２−１２８℃で溶解する黄色固体を取得した（７１２ｇ、１９％） 。 以下に示す分析値により、この生成物がＮ−（６−［（［２，６−ジアミノ− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）メチル］−４，５，６，７− テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル）］グルタミン酸ジエチルであることが示 された。 （ｑ）． Ｎ−（６−［（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−５−イル］チオ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ− ２−イル）グルタミン酸 この物質は実施例２（ｊ）に記載される方法を使用して製造した。Ｎ−（６− ［（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）メ チル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル）］グルタミン 酸ジエチル ８（ｐ）（５９４ｍｇ、１．１ミリモル）から、２２７−２３０℃ （分解）で溶解する白色固体（４９３ｍｇ、９３％）を取得した。 以下に示す分析値により、この生成物がＮ−（６−［（［２，６−ジアミノ− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）メチル］−４，５，６，７− テトラヒドロベンゾチエノ−２−イル）グルタミン酸であることが示された。 実施例９ Ｎ−（５−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５− イル］チオ）エチル］チエノ−２−イル）−Ｌ−グルタミン酸の合成 式Ｘ［式中、Ａｒは未置換のチエニレエンであり、Ａｒはイオウであり、そし てＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は全て水素である］のこの化合物は、以下の方法により 合成した。 ９ａ ２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］チオフェン ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２６．３８ｇ 、０．１８モル）、トリエチルアミン（２５ｍＬ、０．１８モル）、および４− （ジメチルアミノ）ピリジン（３００ｍｇ、２．５ミリモル）の溶液に、アルゴ ン雰囲気下、−５℃で、２−（２−チエニル）エタノール（１８ｍＬ、０．１６ モルを滴下することにより添加した。得られる反応混合物を０℃で３０分間、次 いで室温で一晩撹拌した。この粗生成反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ入 れ、そしてそれそれの層を分離した。有機相を０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ） で、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして 減圧下で濃縮して黄色油状物を取得したが、これには白色固体が混入しており、 これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル（ ９５：５）での溶出により黄色油状物として生成物が生じた（３８．７３ｇ、収 率９９％）。 ９（ｂ） ５−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］チオフェ ン−２−カルボン酸および５−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−カル ボン酸メチル ヘキサン（１４０ｍＬ、０．２２モル）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶 液を、３５０ｍＬのＴＨＦ中の３６．１６ｇ（０．１５モル）の９ａの溶液に、 アルゴン下、−７５℃で添加した。得られた反応混合物を−７０℃で１時間撹拌 した。その後に−６５℃で４０分間、次いで−５℃で６０分、最後には室温に暖 めながら７５分間、この溶液に無水ＣＯ₂の気泡通気を行った。この粗生成反応 混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（６００ｍＬ）と氷（６００ｇ）との混合物中に注ぎ入 れ、そして３００ｍＬのエーテルで、次いで１回３００ｍＬの酢酸エチルで２回 抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そして減圧下で濃 縮して４７ｇの黄色固体を取得し、これはこれ以上は精製せずに使用した。 先の生成物（４７ｇ）を濃厚なＨ₂ＳＯ₄（１０ｍＬ）を含むメタノール（１Ｌ ）中に溶解し、そしてこの溶液を一晩還流した。溶媒を減圧下の濃縮により蒸発 させ、そしてこの残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃（３００ｍＬ）とエーテル（３００ｍ Ｌ）との間で分配した。それぞれの層を分離し、そして水相を３００ｍＬの酢酸 エチルで２度抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄に通して脱水し、そし て減 圧下で濃縮してオレンジ色油状物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー により精製した。２：１のヘキサン／酢酸エチルでの溶出により黄色油状物とし て生成物を取得した（１２．３１ｇ、収率４４％）。 ９ｃ） ５−（２−ブロモエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル ５０ｍＬの塩化メチレン中の１１．２ｇ（４２ミリモル）のトリフェニルホス フィンの溶液を、０℃で、１００ｍＬの塩化メチレン中の６．５２ｇ（３５ミリ モル）の９ｂ）および１３．９３ｇ（４２ミリモル）のＣＢｒ₄の溶液に滴下す ることにより添加した。得られる反応混合物を０℃で６０分間、次いで室温で一 晩撹拌した。溶媒を減圧下での濃縮により除去し、そして得られる残渣をフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチレン（９：１）で の溶出により黄色油状物として生成物を生じた（７．７４ｇ、収率８９％）。 ９ｄ）メチル ５−［２−（アセチルチオ）エチル］チオフェン−２−カルボ キシレート アセトン１００ｍｌ中の９ｃ ６．２３ｇ（２５ミリモル）とチオール酢酸カ リウム５．７１ｇ（５０ミリモル）との混合物を３０分間還流加熱した。室温に 冷却した後に、粗反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣 をエーテルと水（各１５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水相をエーテル１０ ０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌとによって抽出した。一緒にした有機抽出物をＮ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮し、赤色油状物を得て、これをフラッシュ クロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）による 溶出は黄色固体（５．６１ｇ、９２％収率）ｍｐ６７〜６８℃として生成物を生 成した。 ９ｅ）メチル ５−（２−チオエチル）チオフェン−２−カルボキシレート １Ｎ メタノール性（methanolic）ＨＣｌ（７５ｍｌ）中の９ｄ ４．８９ｇ （２０ミリモル）の溶液を２時間、還流加熱した。反応を水（５０ｍｌ）によっ て希釈し、メタノールを真空下での濃縮によって除去した。水性残渣をエーテル （２ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾 燥させ、真空下で濃縮して、黄色油状物（３．９３ｇ、９７％収率）として生成 物を得た。 ９ｆ）メチル ５−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル）チオ］エチル）チオフェン−２−カルボキシレート アルゴンをＤＭＦ２５ｍｌ中の５−ブロモ−２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）− ピリミジノン３．００ｇ（１４．６ミリモル）のスラリーに通してバブルさせた 。このスラリーに、ＤＭＦ３０ｍｌとジイソプロピルエチルアミン５ｍｌ（３． ７１ｇ、２８．７ミリモル）中の９ｅ ３．２４ｇ（１６．０ミリモル）の溶液 を加えた。生じた反応混合物を１００℃において９０分間加熱してから、水（３ ５０ｍｌ）中に注入した。形成された沈殿を濾過によって回収し、水７５ｍｌに よって２回、次にエーテル７５ｍｌによって２回洗浄して、生成物を乳白色固体 （３．２２ｇ、６７％収率）ｍｐ２２８〜２２９℃として得た。 ９ｇ）５−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５ −イル）チオ］エチル）チオフェン−２−カルボン酸 １Ｎ ＮａＯＨ １２５ｍｌ中の９ｆ ２．９４ｇ（９．０ミリモル）の懸濁 液を室温において一晩撹拌してから、濾過した。濾液を６Ｎ ＨＣｌ約３０ｍｌ の添加によって約ｐＨ５に酸性化した。形成された沈殿を濾過によって回収し、 水２５ｍｌによって２回洗浄して、生成物を黄色粉末（２．６５ｇ、９４％収率 、ｍｐ２７３°（分解））として得た。 ９ｈ）ジエチル Ｎ−（５−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキ ソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］チエノ−２−イル）−Ｌ−グルタメー ト １−メチル−２−ピロリジノン７５ｍｌ中の９ｇ １．８７ｇ（６．０ミリモ ル）と、４−メチルモルホリン３．３ｍｌ（３．０４ｇ、３０ミリモル）と、フ ェニルＮ−フエニルホスホルアミドクロリデート２．４１ｇ（９．０ミリモル） との溶液を１時間撹拌してから、Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩２． ８ ８ｇ（１２．０ミリモル）を添加した。生じた反応混合物を室温において一晩撹 拌してから、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルムと水（各１００ｍ ｌ）に分配した。層を分離し、水相をクロロホルム１００ｍｌによって抽出した 。一緒にした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して、橙色ガ ムを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。クロロホル ム中４％メタノールによる溶出は生成物を淡黄色固体（１．４１ｇ、４７％収率 、ｍｐ９５〜９６℃）を生じた。 ９ｉ）Ｎ−（５−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−５−イル］チオ）エチル］チエノ−２−イル）−Ｌ−グルタミン酸 １Ｎ ＮａＯＨ ９０ｍｌ中の９ｈ １．１６ｇ（２．３ミリモル）の溶液を 室温において７０時間撹拌し、次に、６Ｎ ＨＣｌ約２０ｍｌの添加によって約 ｐＨ５に酸性化した。形成された沈殿を濾過によって回収し、水１０ｍｌによっ て３回洗浄して、生成物を黄色粉末（８７８ｍｇ、８５％収率、ｍｐ２２８〜２ ３０℃（分解））として得た。 実施例１０ Ｎ−（４−［４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン −５−イル］チオ）エチル］ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の合成 式Ｘ［式中、Ａは硫黄であり、Ａｒは不飽和フェニレンであり、Ｒ₁、Ｒ₂及び Ｒ₃は全て水素である］のこの化合物を、下記プロセスによって合成した。 １０ａ）メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）安息香酸９．１６ｇ（４０ミ リモル）の溶液を過剰なジアゾメタンを含むエーテル溶液と一緒にした。過剰な ジアゾメタンを氷酢酸の添加によって消耗させ、生じた溶液を真空下で濃縮した 。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ） とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（７０ｍｌ）によって抽出した。 一緒にした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を 黄色油状物（９．６５ｇ、９９％収率）として得た。 １０ｂ）メチル ４−［２−（アセチルチオ）エチル］ベンゾエート ９ｄに関して述べた操作に従って、メチル ４−［２−（アセチルチオ）エチ ル］ベンゾエートを製造した。したがって、１０ａ １．２２ｇ（５．０ミリモ ル）から、１０ｂ １．１４ｇが黄色固体（ｍｐ６８℃）として得られた（９６ ％収率）。 １０ｃ）メチル ４−（２−チオエチル）ベンゾエート ９ｅに関して述べた操作に従って、メチル ４−（２−チオエチル）ベンゾエ ートを製造した。したがって、１０ｂ １．０５ｇ（４．４ミリモル）から、１ ０ｃ ８．５３ｍｇが黄色油状物として得られた（９９％収率）。 １０ｄ）メチル ４−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリ ミジン−５−イル）チオ］エチル）ベンゾエート ９ｆに関して述べた操作に従って、メチル ４−（２−［（２，６−ジアミノ −４（３Ｈ）−オキソミリミジン−５−イル）チオ］エチル）ベンゾエートを製 造した。したがって、１０ｃ ２．４５ｇ（１２．５ミリモル）から、１０ｄ１ ．５８ｇが白色固体（４３％収率、ｍｐ２８６〜２８８℃（分解））として得ら れた。 １０ｅ）４−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン− ５−イル）チオ］エチル）安息香酸 ９ｇに関して述べた操作に従って、４−（２−［（２，６−ジアミノ−４（３ Ｈ）−オキソミリミジン−５−イル）チオ］エチル）安息香酸を製造した。した がって、１０ｄ １．４４ｇ（４．５ミリモル）から、１０ｅ １．２７ｇが白 色固体（９３％収率、ｍｐ２９１〜２９２℃）として得られた。 １０ｆ）ジエチル Ｎ−（４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オ キソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート ９ｈに関して述べた操作に従って、ジエチル Ｎ−（４−［２−（［２，６− ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］ベンゾイ ル）−Ｌ−グルタメートを製造した。したがって、１０ｅ ９１９ｍｇ（３．０ ミリモル）から１０ｆ ６６０ｍｇが白色固体（４５％収率、ｍｐ１０５〜１０ ７℃）として得られた。 １０ｇ）Ｎ−（４−［２−（［２，６−ジアミノ−４（３Ｈ）−オキソピリミ ジン−５−イル］チオ）エチル］ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 ９ｉに関して述べた操作に従って、Ｎ−（４−［２−（［２，６−ジアミノ− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−５−イル］チオ）エチル］ベンゾイル）−Ｌ− グルタミン酸を製造した。したがって、１０ｆ ２４６ｍｇ（０．５ミリモル） から、１０ｇ ７６ｍｇ（３５％収率、ｍｐ１７７〜１８１℃）が得られた。 実施例１１ 生物学的及び生化学的評価 試験管内試験（In Vitro Testing） 本発明による化合物の存在下での細胞増殖を２細胞ライン：Ｌ１２１０ネズミ 白血病（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２１９）とＣＣＲＦ−ＣＥＭ、Ｔ−細胞起源のヒト リンパ芽球白血病ライン（ＡＴＣＣ ＣＣＬ １１９）とを用いて評価した。両 ラインを５％熱不活化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０培地（抗生物質を 含まず）中に維持した。 ＬＣ₅₀値は、９６孔プレートにおいて、５０Ｕ／ｍｌペニシリンと５０μｇ／ ｍｌストレプトマイシンとを補充した増殖培地中に確立した、それぞれ１５００ 細胞（Ｌ１２１０）又は１０，０００細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）を含む微量培養 物（microculture）１６０μｌ中で測定した。増殖は、アレイ（Alley）等（Ｃ ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８，５８９−６０１（１９８８））によって改良された 、モスマン（T.J.Mosmann）（Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｍｅｔｈ．６５，５５〜６３（ １９８ ３））のＭＴＴ−テトラゾリウム還元分析（reduction assay）によって、最初 の細胞植え込みの４時間後に添加した、各試験化合物の種々な濃度に連続的に暴 露した３日間（Ｌ１２１０）又は５日間（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）にわたって、測定 した。水に不溶な誘導体はＤＭＳＯ中に溶解し、細胞培養物中０．５％溶媒の最 終濃度に希釈した。ＧＡＲＦＴの阻害定数の測定 方法Ｉ（実施例２〜５及び１０に対して使用）： ＧＡＲＦＴ阻害定数をクレランド（Cleland）の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ ｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ６７，１７３〜１８７（１９６３））によって測定した。 ヤング（Young）等の分光測光分析（spectrophotometric assay）（Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ２３，３９７９〜３９８６（１９８４））を用いて、分析は２２ ℃において実施し、酵素の添加によって開始し、２９５ｎｍにおいて反応を監視 した。ヒト酵素のＧＡＲＦＴドメインを用いた。可変基質（variable substrate ）は０．８３μＭ、１．２５μＭ、２．５μＭ及び５μＭの濃度の１０−ホルミ ル−５，８−ジデアザホレートであったが、他の基質、ＧＡＲ（グリシンアミド リボヌクレオチド）は２０μＭに一定に維持した。分析用ミックス（assay mi x）は２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２０μＭ ＧＡＲ及び可変量の１ ０−ホルミル−５，８−ジデアザホレートと阻害剤（inhibitor）を含有した。 各阻害剤に関して０〜約３Ｋｉの範囲で５種類の濃度を用いた。データは反応速 度対１０−ホルミル−５，８−ジデアザホレート濃度の逆数としてプロットした 。阻害定数を阻害剤の各濃度に関して得られたこれらのラインの勾配対阻害剤濃 度のリプロット（replot）から測定した。 方法ＩＩ（実施例６、７、８及び９に対して使用）： ヤング等のＧＡＲＦＴ分析方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２３，３９７９〜 ３９８６（１９８４））を改良して、以下に述べるように用いた。反応混合物は ヒトＧＡＲＦＴの触媒ドメイン（catalytic domain）、阻害剤、２０μＭグリシ ンアミド リボヌクレオチド（ＧＡＲ）、１０又は２０μＭ Ｎ¹⁰−ホルミル− ５，８−ジデアザホレート（ＦＤＤＦ）及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７ ．５）を含有した。反応を１１ｎＭの最終濃度までの酵素の添加によって開始し 、２０ ℃における２９４ｎＭの吸光度（absorbance）（ξ₂₉₄＝１８．９ｍＭ^-1ｃｍ^-1 ）の増加の監視によって追跡した。 ＧＡＲＦＴ定数（Ｋ_i）を阻害剤及び基質濃度への定常状態接触速度（steady- state catalytic rate）の依存性から算出した。観察された阻害タイプは見かけ のＫ_i（Ｋ_i，ａｐｐ）のＦＤＤＦ濃度への依存性によってＦＤＤＦに関して競合 的であると判定され、Ｋ_i，ａｐｐ＝Ｋ_i＋（Ｋ_i／Ｋ_m）［ＦＤＤＦ］によって表 されると判明した。ミカエリス定数（Michaelis constant）Ｋ_mは接触速度のＦ ＤＤＦ濃度への依存性によって独立的に算出された。Ｋ_mとＫ_iの両方の算出のた めのデータは非線形方法によって、適当である場合の、ミカエリス式又は競合阻 害に関するミカエリス式に適合させた。密着結合（tight-binding）阻害に起因 するデータを分析し、モリソン（Morrison）の密着結合式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ ｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１８５，２６９〜２８６（１９６９））にこのデータを 非線形方法によって適合させることによってＫ_iを算出した。 ＡＩＣＡＲＦＴの阻害定数の算出 ブラック（Black）等の分析方法（Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９０，３９７ 〜４０１（１９７８））を改良して、以下に述べるように用いた。基質溶液を製 造する前に緩衝液を真空下で脱気して、脱気済み緩衝液を反応混合物に用いた。 反応混合物は培養ＣＥＭ細胞からの不完全精製（partially purified）ＡＩＣＡ ＲＦＴ）阻害剤、１００μＭ ＡＩＣＡＲ（５−アミノイミダゾール−４−カル ボキサミド−リボヌクレオチド）、５０μＭ Ｎ₁₀−ホルミル−テトラヒドロホ レート（ＦＴＨＦ）ラセミ混合物、２５ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ ２−メルカプ トエタノール及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．４）を含有した。反応を ０．１ｍｇ／ｍｌの最終濃度までの酵素溶液の添加によって開始し、３７℃にお ける２９８ｎＭの吸光度（ξ₂₉₈＝２８ｍＭ^-1ｃｍ^-1）の増加の監視によって追 跡した。 ＡＩＧＡＲＦＴ定数（Ｋ_i）を阻害剤及び基質濃度への定常状態接触速度の依 存性から算出した。阻害のタイプを観察し、Ｋ_i算出は適当な基質とＡＩＣＡＲ ＦＴ分析とによってＧＡＦＲＴの阻害剤に関して上述したように実施した。実験 データの処理は本質的に同じであった。 実施例９と１０のＡＩＣＡＲＦＴのＫ_i値はそれぞれ３５と６０μＭであると 算出された。 本発明の方法及び生成物に関して種々の変更及び変化がなされうることは当業 者に明らかであろう。したがって、本発明が添付した等価の請求の範囲内に入る 本発明の変更及び変化を包含することが意図される。 詳しくは、本発明の化合物のポリマーのポリグルタメート形の製造に関する特 定の実施例が与えられていないことが認められる。しかし、当業者はこれを文献 方法によって合成的に実施することができるであろう。さらに、上述したように 、本発明の化合物への好ましくは１〜５個のグルタメート単位の添加、より好ま しくは１〜４個のグルタメート単位の添加によるポリグルタメート化が通常、細 胞の内部で生ずる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＺ 9454−4Ｃ ＡＥＡ ＡＥＢ ＡＥＣ Ｃ０７Ｃ 67/343 69/78 9546−4Ｈ 323/56 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 パーマー，シンシア・エル アメリカ合衆国カリフォルニア州92041, ラ・メサ，ビュート・ストリート 8654 (72)発明者 デール，ジュディス・ジー アメリカ合衆国カリフォルニア州92592, テメクラ，ズマ・ドライブ 45370

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｚは（１）炭素、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立的に選択される１〜１０ 個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換又は非置換 の非環状スペーサー；（２）置換又は非置換のモノー又は融合若しくは非融合ポ リ炭素環式若しくは複素環式ラジカル；又は（３）前記非環状スペーサーの少な くとも１個と前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの少なくとも１個との組合 せを表し、前記非環状スペーサーがＡに結合する場合には、非環状スペーサーは Ａを前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１つから１〜１０個の原子によっ て分離する、さらに前記非環状スペーサーが−Ｃ（Ｏ）−に結合する場合には、 非環状スペーサーは−Ｃ（Ｏ）−を前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１ つから１〜１０個の原子によって分離する； Ｒ₁とＲ₂は独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は他の分解し易い基を表す； Ｒ₃はＨ、又は任意に１個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミン基を 有する直鎖、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。 ２．式ＩＩ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンであり； Ｚは−（group）−（ring）−であり、 （group）は非環状スペーサーを表し、これは炭素、酸素、硫黄、窒素及びリ ンから独立的に選択される１〜５個の原子によって、Ａを（ring）から分離し、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ若しくは Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、アシル基 、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基又はメルカプト基、単環式炭 素環若しくは複素環、及び融合若しくは非融合ポリ炭素環若しくはポリ複素環か ら独立的に選択される１個以上の置換基を任意に有する； （ring）は、（gourp）に関して挙げた置換基から選択された１個以上の置換 基によって任意に置換された、１個以上の置換若しくは非置換の単環式炭素環若 しくは複素環又は融合若しくは非融合ポリ炭素環若しくはポリ複素環を表す； Ｒ₁とＲ₂は独立的にＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は他の分解し易い基を表す； Ｒ₃はＨ、又は任意にハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミン置換基を有する 直鎖、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。 ３．Ｚ部分がＱ−Ｘ−Ａｒによって表され、 ＱがＣ₁−Ｃ₆アルキル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ若 しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、ア シル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基又はメルカプト基、単 環式炭素環若しくは複素環、及び融合若しくは非融合ポリ炭素環若しくはポリ複 素環から独立的に選択される１個以上の置換基を任意に有するＣ₁−Ｃ₅アルキレ ン又はＣ₂−Ｃ₅アルケニレン若しくはアルキニレンラジカルを表し； ＸがＣ₁−Ｃ₆アルキル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ若 しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、ア シル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基又はメルカプト基、単 環式炭素環若しくは複素環、及び融合若しくは非融合ポリ炭素環若しくはポリ複 素環から独立的に選択される１個以上の置換基を任意に有するメチレン、単環式 炭素環若しくは複素環、硫黄、酸素又はアミノラジカルを表し； Ａｒが、単環式炭素環若しくは複素環の芳香環又は、その全て若しくは一部が 芳香環である二環式炭素環若しくは複素環を表し、ＡｒがＸの単環式炭素環若し くは複素環に融合することができ、かつＡｒが任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル若しくは Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、アシル基、ハロゲン、アミノ基、 ヒドロキシル基、ニトロ基又はメルカプト基、単環式炭素環若しくは複素環、及 び融合若しくは非融合ポリ炭素環若しくはポリ複素環から独立的に選択される１ 個以上の置換基を有することができる請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に 受容される塩。 ４．（group）部分がＣ₁−Ｃ₄アルキレン基を表し； （ring）部分が置換若しくは非置換の融合若しくは非融合炭素環式若しくは複 素環式二環系、又は置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式単環系、又 は単結合によって結合した、独立的に置換若しくは非置換の少なくとも２つの単 環系を表す請求項２記載の化合物又は塩。 ５．式ＩＩＩ： ［式中、 ｎは０〜５の整数を表し； Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｘはメチレン、単環式炭素環若しくは複素環、Ｏ、Ｓ又は−ＮＨ−であり； Ａｒは芳香族ラジカルであり、ＡｒはＸの前記環と融合二環系を形成すること ができ； Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なる基であることができ、水素又は炭素数１〜６のア ルキルラジカルである］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。 ６．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒがフェニレ ンであり、Ｒ₁とＲ₂が水素である請求項５記載の化合物又は塩。 ７．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒが２，５− チエニルであり、Ｒ₁とＲ₂が水素である請求項５記載の化合物又は塩。 ８．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、ＸがＳであり、Ａｒがフェニレンであ り、Ｒ₁とＲ₂が水素である請求項５記載の化合物又は塩。 ９．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ａｒがフェニレ ンであり、Ｒ₁とＲ₂が水素である請求項５記載の化合物又は塩。 １０．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒがフェニ レンであり、Ｒ₁とＲ₂が炭素数１〜６のアルキルラジカルである請求項５記載の 化合物又は塩。 １１．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒが２，５ −チエニルであり、Ｒ₁とＲ₂がエチル基である請求項５記載の化合物又は塩。 １２．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘが硫黄であり、Ａｒがフェニレン であり、Ｒ₁とＲ₂がエチル基である請求項５記載の化合物又は塩。 １３．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ａｒがフェニ レンであり、Ｒ₁とＲ₂がエチル基である請求項５記載の化合物又は塩。 １４．式ＩＩＩ： ［式中、 ｎは０〜５の整数を表し； Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｘはメチレン、単環式炭素環若しくは複素環、Ｏ、Ｓ又は−ＮＨ−であり； Ａｒは芳香族ラジカルであり、ＡｒはＸの前記環と融合二環系を形成すること ができ； Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なる基であることができ、水素又は炭素数１〜６のア ルキルラジカルである］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩を薬剤学的に受容されるキャ リヤーと共に含む抗増殖性組成物。 １５．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒがフェニ レンである請求項１４記載の組成物。 １６．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒが２，５ −チエニルである請求項１４記載の組成物。 １７．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、ＸがＳであり、Ａｒがフェニレンで ある請求項１４記載の組成物。 １８．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ａｒがフェニ レンである請求項１４記載の組成物。 １９．式Ｉ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｚは（１）炭素、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立的に選択される１〜１０ 個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換又は非置換 の非環状スペーサー；（２）置換又は非置換のモノー又は融合若しくは非融合ポ リ炭素環式若しくは複素環式ラジカル；又は（３）前記非環状スペーサーの少な くとも１個と前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの少なくとも１個との組合 せを表し、前記非環状スペーサーがＡに結合する場合には、非環状スペーサーは Ａを前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１つから１〜１０個の原子によっ て分離する、さらに前記非環状スペーサーが−Ｃ（Ｏ）−に結合する場合には、 非環状スペーサーは−Ｃ（Ｏ）−を前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１ つから１〜１０個の原子によって分離する； Ｒ₁とＲ₂は独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は他の分解し易い基を表す； Ｒ₃はＨ、又は任意に１個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミン基を 有する直鎖、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩を薬剤学的に受容されるキャ リヤーと共に含む抗増殖性組成物。 ２０．微生物及び高等生物の細胞の成長及び増殖を阻害する方法であって、 このような治療を必要とするホストに、構造式Ｉ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｚは（１）炭素、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立的に選択される１〜１０ 個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換又は非置換 の非環状スペーサー；（２）置換又は非置換のモノー又は融合若しくは非融合ポ リ炭素環式若しくは複素環式ラジカル；又は（３）前記非環状スペーサーの少な くとも１個と前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの少なくとも１個との組合 せを表し、前記非環状スペーサーがＡに結合する場合には、非環状スペーサーは Ａを前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１つから１〜１０個の原子によっ て分離する、さらに前記非環状スペーサーが−Ｃ（Ｏ）−に結合する場合には、 非環状スペーサーは−Ｃ（Ｏ）−を前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１ つから１〜１０個の原子によって分離する； Ｒ₁とＲ₂は独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は他の分解し易い基を表す； Ｒ₃はＨ、又は任意に１個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミン基を 有する直鎖、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の有効量を投与することを含 む前記方法。 ２１．微生物及び高等生物の細胞の成長及び増殖を阻害する方法であって、 このような治療を必要とするホストに、構造式ＩＩＩ： ［式中、 ｎは０〜５の整数を表し； Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｘはメチレン、単環式炭素環若しくは複素環、Ｏ、Ｓ又は−ＮＨ−であり； Ａｒは芳香族ラジカルであり、ＡｒはＸの前記環と融合二環系を形成すること ができ； Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なる基であることができ、水素又は炭素数１〜６のア ルキルラジカルである］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の有効量を投与することを含 む前記方法。 ２２．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒがフェニ レンである請求項２１記載の方法。 ２３．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘがメチレンであり、Ａｒが２，５ −チエニルである請求項２１記載の方法。 ２４．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、ＸがＳであり、Ａｒがフェニレンで ある請求項２１記載の方法。 ２５．ｎが２であり、Ａが硫黄であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ａｒがフェニ レンである請求項１４記載の方法。 ２６．式Ｖ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｚは（１）炭素、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立的に選択される１〜１０ 個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換又は非置換 の非環状スペーサー；（２）置換又は非置換のモノー又は融合若しくは非融合ポ リ炭素環式若しくは複素環式ラジカル；又は（３）前記非環状スペーサーの少な くとも１個と前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの少なくとも１個との組合 せを表し、前記非環状スペーサーがＡに結合する場合には、非環状スペーサーは Ａを前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１つから１〜１０個の原子によっ て分離する； Ｒ₃はＨ、又は任意に１個以上のヒドロキシル若しくはアミン基を有する直鎖 、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表し； Ｒ₄はヒドロキシ、又は任意に１個以上のヒドロキシル若しくはアミン基を有 するＣ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、又はアミノ酸のアミン部分によって式Ｖのアシ ル基に結合した保護若しくは非保護アミノ酸を表す］ で示される５−置換ピリミジノン化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造 方法であって、 式ＶＩ： ［式中、ｈａｌは臭素、塩素、ヨウ素又はフッ素であり、Ｒ₃は上記で定義した 通りである］ で示される化合物を、式ＩＶ： ［式中、Ａ、Ｚ及びＲ₄は上記で定義した通りである］ で示される化合物と、前記反応物の少なくとも一方が式Ｖ化合物を得るために充 分な条件下で少なくとも部分的に可溶である溶媒中において非求核性補助塩基の 存在下で反応させることを含む前記方法。 ２７．非求核性補助塩基がアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩及び トリアルキルアミンから選択される請求項２６記載の方法。 ２８．溶媒が双極性非プロトン性溶媒である請求項２７記載の方法。 ２９．溶媒がジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ， Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリジノンから選択される請 求項２８記載の方法。 ３０．Ａが硫黄を表し、Ｚが−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−Ａｒ−［式中、 ｎは０〜５の整数であり； ＸはＣ₁−Ｃ₆アルキル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ若 しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、ア シル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基又はメルカプト基、単 環式炭素環若しくは複素環、及び融合若しくは非融合ポリ炭素環若しくはポリ複 素環から独立的に選択される１個以上の置換基を任意に有するメチレン、単環式 炭素環若しくは複素環、硫黄、酸素又はアミノラジカルを表し； Ａｒは、単環式炭素環若しくは複素環の芳香環又は、その全て若しくは一部が 芳香環である二環式炭素環若しくは複素環を表し、ＡｒはＸの単環式炭素環若し くは複素環に融合することができ、かつＡｒは任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル若しくは Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、アシル基、ハロゲン、アミノ基、 ヒドロキシル基、ニトロ基又はメルカプト基、単環式炭素環若しくは複素環、及 び融合若しくは非融合ポリ炭素環若しくはポリ複素環から独立的に選択される１ 個以上の置換基を有することができる］を表す請求項２６記載の方法。 ３１．非求核性補助塩基がアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩及び トリアルキルアミンから選択される請求項３０記載の方法。 ３２．溶媒が双極性非プロトン性溶媒である請求項３１記載の方法。 ３３．溶媒がジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ， Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリジノンから選択される請 求項３２記載の方法。 ３４．ＧＡＲＦＴの阻害方法であって、このような阻害を必要とするホスト に式Ｉ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｚは（１）炭素、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立的に選択される１〜１０ 個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換又は非置換 の非環状スペーサー；（２）置換又は非置換のモノー又は融合若しくは非融合ポ リ炭素環式若しくは複素環式ラジカル；又は（３）前記非環状スペーサーの少な くとも１個と前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの少なくとも１個との組合 せを表し、前記非環状スペーサーがＡに結合する場合には、非環状スペーサーは Ａを前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１つから１〜１０個の原子によっ て分離する、さらに前記非環状スペーサーが−Ｃ（Ｏ）−に結合する場合には、 非環状スペーサーは−Ｃ（Ｏ）−を前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１ つから１〜１０個の原子によって分離する； Ｒ₁とＲ₂は独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は他の分解し易い基を表す： Ｒ₃はＨ、又は任意に１個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミン基を 有する直鎖、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の有効量を投与することを含 む前記方法。 ３５．式Ｘ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ａｒは非置換フェニレン又はチエニレンラジカルを表し； Ｒ₁とＲ₂は独立的に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は他の分解し易い基を表す； Ｒ₃は水素、又は任意に１個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミン基 を有する直鎖、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。 ３６．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換フェニレンラジカルを表す請求項３５ 記載の化合物。 ３７．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換チエニレンラジカルを表す請求項３５ 記載の化合物。 ３８．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換チエニレンであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ が水素である請求項３５記載の化合物。 ３９．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換フェニレンであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ が水素である請求項３５記載の化合物。 ４０．微生物及び高等生物の細胞の成長及び増殖の阻害方法であって、この ような治療を必要とするホストに、請求項３５で定義した構造式Ｘで示される化 合物又はその薬剤学的に受容される塩の有効量を投与することを含む前記方法。 ４１．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換フェニレンラジカルを表す請求項４０ 記載の方法。 ４２．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換チエニレンラジカルを表す請求項４０ 記載の方法。 ４３．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換チエニレンラジカルであり、Ｒ₁、Ｒ₂ 及びＲ₃が水素である請求項４０記載の方法。 ４４．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換フェニレンラジカルであり、Ｒ₁、Ｒ₂ 及びＲ₃が水素である請求項３５記載の方法。 ４５．請求項３５で定義した式Ｘで示される化合物又はその薬剤学的に受容 される塩を薬剤学的に受容されるキャリヤーと共に含む抗増殖性組成物。 ４６．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換フェニレンラジカルを表す請求項４５ 記載の組成物。 ４７．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換チエニレンラジカルを表す請求項４５ 記載の組成物。 ４８．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換チエニレンラジカルであり、Ｒ₁、Ｒ₂ 及びＲ₃が水素である請求項４５記載の組成物。 ４９．Ａが硫黄であり、Ａｒが非置換フェニレンであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ が水素である請求項４５記載の方法。 ５０．式Ｖ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ｚは（１）炭素、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立的に選択される１〜１０ 個の原子によって、Ａをアミド基のカルボニル炭素から分離する置換又は非置換 の非環状スペーサー；（２）置換又は非置換のモノー又は融合若しくは非融合ポ リ炭素環式若しくは複素環式ラジカル；又は（３）前記非環状スペーサーの少な くとも１個と前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの少なくとも１個との組合 せを表し、前記非環状スペーサーがＡに結合する場合には、非環状スペーサーは Ａを前記炭素環式若しくは複素環式ラジカルの１つから１〜１０個の原子によっ て分離する： Ｒ₃はＨ、又は任意に１個以上のヒドロキシル若しくはアミン基を有する直鎖 、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表し； Ｒ₄はヒドロキシ、又は任意に１個以上のヒドロキシル若しくはアミン基を有 するＣ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、又はアミノ酸のアミン部分によって式Ｖのアシ ル基に結合した保護若しくは非保護アミノ酸を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。 ５１．ＡＩＣＡＲＦＴの阻害方法であって、このような阻害を必要とするホ ストに式Ｘ： ［式中、 Ａは硫黄又はセレンを表し； Ａｒは非置換フェニレン又はチエニレンラジカルを表し； Ｒ₁とＲ₂は独立的に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキル又は他の分解し易い基を表す； Ｒ₃は水素、又は任意に１個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミン基 を有する直鎖、分枝鎖若しくは環状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の有効量を投与する工程を含 む前記方法。