ES2708571T3 - Derivados de aminoácidos sustituidos con N-urea como moduladores del receptor de péptido formilado - Google Patents

Derivados de aminoácidos sustituidos con N-urea como moduladores del receptor de péptido formilado Download PDF

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Tien T Duong
John E Donello
Veena Viswanath
Michael E Garst
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, hidratos, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: R1 es halógeno, -CF3 o -S(O)nR8; R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido; R3 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido; R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido; R5 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido; R6 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido; R7 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno, CF3 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y n es 0, 1 o 2, en donde el sustituyente opcional de un alquilo se selecciona de átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos arilo, grupos ácido carboxílico, grupos ácido fosfónico, grupos ácido sulfónico, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida, grupos sulfato, grupos sulfuro, grupos sulfonato, grupos sulfóxido, grupos fosfonato, grupos fosfato, grupos ciano, grupos nitro, grupos éter, grupos éster, grupos aldehído y grupos cetona; en donde el sustituyente opcional de un cicloalquilo se selecciona de átomos de halógeno, grupos alquilsulfonilo C1-8, grupos alquilsulfóxido C1-8, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-8, grupos -S-alquilo C1-8, grupos alquilo C1-8, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo; en donde el sustituyente opcional de un cicloalquenilo se selecciona de átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos alquilo C1-6, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo; en donde el sustituyente opcional de un alquenilo se selecciona de grupos alquilo y átomos de halógeno; en donde el sustituyente opcional de un heterociclo se selecciona de átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos alquilo C1-8, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo; y en donde el sustituyente opcional de un arilo se selecciona de átomos de halógeno, grupos alquilsulfonilo C1-6, grupos alquilsulfóxido C1-6, grupos sulfonamida, grupos ácidos carbocíclicos, grupos carboxilato de alquilo C1-6 (éster), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -Salquilo C1-6, grupos alquilo C1-6, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, aldehídos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo.

Description

DESCRIPCION
Derivados de aminoacidos sustituidos con N-urea como moduladores del receptor de peptido formilado
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de aminoacidos sustituidos con N-urea, a los procesos para prepararlos, a las composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como productos farmaceuticos como moduladores del receptor 2 de peptido N-formilado (FPR2). La invencion se refiere espedficamente al uso de estos compuestos y sus composiciones farmaceuticas para tratar trastornos asociados con la modulacion de FPR2.
Antecedentes de la invencion
El receptor 2 de peptido N-formilado es un receptor acoplado a la protema G que se expresa en celulas inflamatorias tales como monocitos y neutrofilos, asi como linfocitos T, y se ha demostrado que tiene un papel critico en el trafico de leucocitos durante la inflamacion y la patologia en seres humanos. FPR2 es un receptor excepcionalmente promiscuo que responde a una amplia gama de ligandos endogenos y exogenos, incluidos el amiloide serico A (serum amyloid A - SAA), variante de quimioquina sCK£8-1, el peptido neuroprotector humano, lipoxina A4 (LXA4) eicosanoide antiinflamatoria y protema anexina A1 modulada por glucocorticoide. FPR2 transduce los efectos antiinflamatorios de LXA4 en muchos sistemas, pero tambien puede mediar la cascada de senalizacion proinflamatoria de peptidos tales como SAA. Se propone que la capacidad del receptor para mediar dos efectos opuestos es resultado de diferentes dominios del receptor usados por diferentes agonistas (Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519).
Se ha demostrado que la activacion de FPR2 por LXA4 o sus analogos y por la protema anexina I da como resultado una actividad antiinflamatoria, estimulando la resolucion activa de la inflamacion que implica la inhibicion de neutrofilos polimorfonucleares (polymorphonuclear neutrophil - PMN) y la migracion de eosinofilos y tambien la estimulacion de la migracion de monocitos, lo que permite el aclaramiento de las celulas apoptoticas desde el punto de inflamacion de un modo no inflamatorio. Ademas, se ha demostrado que el FPR2 inhibe la citotoxicidad de los linfocitos citotoxicos naturales (natural killer - NK) y promueve la activacion de los linfocitos T, lo que contribuye, ademas, a la regulacion defectiva de las senales inflamatorias del dano tisular. Se ha demostrado que la interaction FPR2/LXA4 es beneficiosa en modelos experimentales de isquemia-reperfusion, angiogenesis, inflamacion dermica, alopecia inducida por quimioterapia, inflamacion ocular tal como uveitis inducida por endotoxina, cicatrizacion de heridas en la cornea, reepitelizacion, etc. De esta forma, FPR2 representa una novedosa diana molecular prorresolutiva importante para el desarrollo de nuevos agentes terapeuticos en enfermedades con respuestas inflamatorias excesivas.
La patente JP-06172288 describe la preparacion de derivados de fenilalanina de formula general:
Figure imgf000002_0001
como inhibidores de los derivados de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa utiles para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la arterioesclerosis, tales como angina de pecho, infarto de miocardio, espasmo isquemico temporal, trombosis periferica u obstruction.
Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9 (3), 370-385 ensena una biblioteca de dipeptidos de timidinilurea con similitud estructural con la clase de antibioticos de peptido nucleosido:
Figure imgf000003_0001
La patente WO 9965932 describe tetrapeptidos o analogos o peptidomimeticos que se unen selectivamente a los receptores opioideos de mam^feros:
Figure imgf000003_0002
Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 muestra la smtesis y caracterizacion espectroscopica de aductos de isocianato de 4-clorofenilo (1-cloro-4-isocianatobenceno) con aminoacidos como dos^etros potenciales para el biocontrol de la exposicion al isocianato:
Figure imgf000003_0003
La patente EP 457195 describe la preparacion de peptidos que tienen actividad antagonista de endotelina y composiciones farmaceuticas que los comprenden:
Figure imgf000003_0004
Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 ensena las relaciones estructura-actividad de edulcorantes dipeptidicos y tripeptidicos y de derivados de L-fenilanalina:
Figure imgf000004_0001
La patente FR 2533210 describe derivados de L-fenilanalina como edulcorantes sinteticos:
Figure imgf000004_0002
La patente WO2005047899 describe compuestos que activan de forma selectiva el receptor FPR2 representado por las siguientes estructuras:
Figure imgf000004_0003
La patente US 2013/0109866 describe compuestos de estructura general
Figure imgf000005_0001
como moduladores de FPR2.
Resumen de la invencion
Se ha descubierto un grupo de derivados de aminoacidos sustituidos con N-urea que son moduladores de FPR2 potentes y selectivos. Asi, los compuestos descritos en la presente memoria son utiles para el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos asociados con la modulation del receptor FPR2. El termino “ modulador” , como se utiliza en la presente memoria, incluye, aunque no de forma limitativa: agonista del receptor, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial y antagonista parcial.
La presente invencion describe compuestos de Formula I que tienen actividad biologica frente al receptor FPR2. Los compuestos segun la presente invencion tienen por tanto un uso en medicina, por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos con enfermedades y afecciones que se alivian mediante modulacion de FPR2.
En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto representado por la Formula I o los isomeros geometricos individuales, enantiomeros individuales, diastereoisomeros individuales, tautomeros individuales, zwitteriones individuales o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000005_0002
en donde:
R1 es halogeno, -CF3 o -S(O)nR8 ;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo C1 -s opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R6 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R7 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo Ca-io opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R8 es hidrogeno, CF3 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1 o 2,
en donde el sustituyente opcional de un alquilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterodclicos, grupos arilo, grupos acido carbox^lico, grupos acido fosfonico, grupos acido sulfonico, grupos acido fosforico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida, grupos sulfato, grupos sulfuro, grupos sulfonato, grupos sulfoxido, grupos fosfonato, grupos fosfato, grupos ciano, grupos nitro, grupos eter, grupos ester, grupos aldehfdo y grupos cetona;
en donde el sustituyente opcional de un cicloalquilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1-8, grupos alquilsulfoxido C1-8, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-8, grupos -S-alquilo C1-8, grupos alquilo C1.8, grupos alquenilo C2-a, grupos alquinilo C2-a, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo;
en donde el sustituyente opcional de un cicloalquenilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-a, grupos -S-alquilo C1-a, grupos alquilo C1-a, grupos alquenilo C2-a, grupos alquinilo C2-a, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo;
en donde el sustituyente opcional de un alquenilo se selecciona de grupos alquilo y atomos de halogeno;
en donde el sustituyente opcional de un heterociclo se selecciona de atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-a, grupos -S-alquilo C1-a, grupos alquilo C1-8, grupos alquenilo C2-a, grupos alquinilo C2-a, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo;
y en donde el sustituyente opcional de un arilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1-a, grupos alquilsulfoxido C1-8, grupos sulfonamida, grupos acidos carbodclicos, grupos carboxilato de alquilo C1-a (ester), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-a, grupos -S-alquilo C1-a, grupos alquilo C1-a, grupos alquenilo C2-a, grupos alquinilo C2-a, grupos cetona, aldelddos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde:
R1 es halogeno o -CF3;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
R5 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
Ra es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde:
R1 es halogeno;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
R5 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
Ra es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
a
R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde: R1 es -CF3;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R6 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde: R1 es halogeno;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H;
R6 es H; y
R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde: R1 es -CF3;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H;
R6 es H; y
R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde: R1 es halogeno;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H;
R6 es H; y
R7 es H.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde:
R1 es halogeno;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H;
R6 es H; y
R7 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde:
R1 es -CF3;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H;
R6 es H; y
R7 es H.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la Formula I, en donde:
R1 es -CF3;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R5 es H;
R6 es H; y
R7 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
El termino “ alquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a restos de hidrocarburo saturados, monovalentes o divalentes, que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen de 1 a 8 atomos de carbono. Un grupo metileno (-CH2-) del grupo alquilo puede estar reemplazado por oxfgeno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquilo pueden tener uno o mas centros quirales. Los grupos alquilo pueden estar independientemente sustitutitos con atomos de halogeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterodclicos, grupos arilo, grupos acido carboxflico, grupos acido fosfonico, grupos acido sulfonico, grupos acido fosforico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida, grupos sulfato, grupos sulfuro, grupos sulfonato, grupos sulfoxido, grupos fosfonato, grupos fosfato, grupos ciano, grupos nitro, grupos eter, grupos ester, grupos aldehfdo y grupos cetona.
El termino “ cicloalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 atomos de carbono derivado de un hidrocarburo cfclico saturado. Los grupos cicloalquilo pueden ser monodclicos o polidclicos. El cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1-8, grupos alquilsulfoxido C1-8, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-8, grupos -S-alquilo C1-8, grupos alquilo C1-8, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El termino “ cicloalquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 atomos de carbono derivado de un cicloalquilo saturado que tiene al menos un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monodclicos o polidclicos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar sustituidos independientemente con atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo Ci-6, grupos alquilo C1-6, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El termino “ halogeno” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un atomo de cloro, bromo, fluor, yodo.
El termino “ alquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un doble enlace. Un grupo metileno (-CH2-) del alquenilo puede estar sustituido con oxfgeno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente. El alquenilo C2-6 puede estar en la configuracion E o Z. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, o con atomos de halogeno.
El termino “ alquinilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un triple enlace. Un grupo metileno (-CH2-) del alquinilo puede estar sustituido con oxfgeno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, o con atomos de halogeno.
El termino “ heterociclo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros, que puede ser aromatico o no aromatico, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de oxfgeno, nitrogeno, azufre o combinaciones de al menos dos de los mismos, que interrumpen la estructura de anillo carbodclico. El anillo heterodclico puede estar interrumpido con un C=O; los heteroatomos S y N pueden estar oxidados. Los heterociclos pueden ser monodclicos o polidclicos. Los restos de anillo heterodclico pueden estar sustituidos con atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos alquilo C1-8, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El termino “ arilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resto organico derivado de un hidrocarburo aromatico que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 atomos de carbono, mediante retirada de un atomo de hidrogeno. El arilo puede estar sustituido con atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1-6, grupos alquilsulfoxido C1-6, grupos sulfonamida, grupos acidos carbodclicos, grupos carboxilato de alquilo C1-6 (ester), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos alquilo C1-6, grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6, grupos cetona, aldeddos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo. Los arilos pueden ser monodclicos o polidclicos.
El termino “hidroxilo”, como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -OH” .
El termino “ carbonilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)-” .
El termino “ cetona” , como se utiliza en la presente memoria, representa un compuesto organico que tiene un grupo carbonilo unido a un atomo de carbono, tal como -(CO)Rx, en donde Rx puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ amina” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -NRxRy” , en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ carboxilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)O-” .
El termino “ sulfonilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -SO2"” .
El termino “ sulfato” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -O-S(O)2-O-” .
El termino “ sulfonato” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de la formula “ -S(O)2-O-” .
La expresion “ acido carboxflico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “-C(O)OH” .
El termino “ ester” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)OR” , en donde R puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ eter” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -O-” .
El termino “ nitro” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -NO2” .
El termino “ ciano” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -CN” .
El termino “ amida” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)NRxRy” en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ sulfonamida” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)2NRxRy” , en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ sulfuro” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S-” .
El termino “ sulfoxido” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)-” .
La expresion “ acido fosfonico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -P(O)(OH)2” .
La expresion “ acido fosforico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -OP(O)(OH)2” . El termino “ fosfonato” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -P(O)(O Rx)(O Ry)” en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ fosfato” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -OP(O)(O Rx)(O Ry)” en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
La expresion “ acido sulfonico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)2OH” . El termino “ aldehndo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)H” .
La formula “ H” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de hidrogeno.
La formula “ O” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de oxfgeno.
La formula “ N” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de nitrogeno.
La formula “ S” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de azufre.
Son compuestos de la invencion:
{[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetato de terc-butilo;
{Metil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
{[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propan-2-il)amino}acetato de terc-butilo;
{[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propil)amino}acetato de terc-butilo;
{[(2S)-4-Metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propil)amino}acetato de terc-butilo;
{[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](etil)amino}acetato de terc-butilo;
{Etil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetico;
Acido {metil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico;
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propan-2-il)amino}acetico;
Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propan-2-il)amino}acetico;
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propil)amino}acetico;
Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propil)amino}acetico;
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](etil)amino}acetico;
Acido {etil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico.
Algunos compuestos de Formula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro asimetrico en su estructura. Este centro asimetrico puede estar presente en una configuracion R o S, dicha notacion R y S se utiliza en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
La expresion “ sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que conservan la actividad biologica deseada de los compuestos definidos anteriormente y muestran efectos toxicologicos indeseados mmimos o nulos. Las “ sales farmaceuticamente aceptables” segun la invencion incluyen formas de sal de acidos o bases no toxicas, terapeuticamente activas, que los compuestos de Formula I son capaces de formar.
La forma de sal de adicion de acidos de un compuesto de Formula I que aparece en su forma libre como una base puede obtenerse tratando la base libre con un acido adecuado, tal como un acido inorganico, por ejemplo, acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico y similares; o un acido organico, tal como, por ejemplo, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido propanoico, acido lactico, acido piruvico, acido malonico, acido fumarico, acido maleico, acido oxalico, acido tartarico, acido succmico, acido malico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tannico, acido pamoico, acido dtrico, acido metilsulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido formico (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
La forma de sal de adicion de base de un compuesto de Formula I que aparece en su forma de acido puede obtenerse tratando el acido con una base adecuada, tal como una base inorganica, por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido de magnesio, hidroxido potasico, hidroxido de calcio, amoniaco y similares; o una base organica, tal como por ejemplo, L-Arginina, etanolamina, betama, benzatina y morfolina (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
Los compuestos de Formula I y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invencion. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Con respecto a la presente invencion, la referencia a un compuesto o compuestos esta destinada a abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isomericas posibles y mezclas de las mismas, a menos que se haga referencia espedficamente a la forma isomerica particular.
Los compuestos de la invencion estan indicados para usar en el tratamiento o prevencion de afecciones en las que es probable que este un componente que implica el FPR2.
En otra realizacion se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional de la invencion se proporcionan metodos para tratar trastornos asociados con la modulacion del FPR2. Dichos metodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una composicion farmaceutica que contenga una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion.
Las utilidades terapeuticas de los moduladores de FPR2 son enfermedades inflamatorias oculares incluidas, aunque no de forma limitativa, degeneracion macular relacionada con la edad (age-related macular degeneration - ARMD) humeda y seca, uveitis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion retiniana incluidas degeneracion macular relacionada con la edad no exudativa, degeneracion macular relacionada con la edad exudativa, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopatfa del prematuro (retinopathy of prematurity - ROP), neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, retinitis y coroiditis, tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, uveitis intermedia (pars planitis) infecciosa (sffilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (multiple evanescent white dot symdrome - MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, edema macular cistoideo, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, enfermedad de la arteria carotida (carotid artery disease - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreorretinopatfa familiar exudativa y enfermedad de Eales; dolencias traumaticas / quirurgicas tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, traumatismo, cicatrizacion de heridas de la cornea posteriores a la cirugfa, dolencias causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epirretinianas y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, smdrome de presunta histoplasmosis ocular (presumed ocular histoplasmosis syndrome - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion por VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion por VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion por VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como la retinosis pigmentaria, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y pseudoxantoma elasticum; agujeros / desgarres de retina tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y una miscelanea de otras enfermedades que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa y epitelitis pigmentaria retiniana aguda; enfermedades inflamatorias sistemicas tales como ictus, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, disfuncion de las glandulas de Meibomio, cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vfticas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramificaciones de las venas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinosis pigmentaria, vitreorretinopatfa proliferativa (proliferative vitreoretinopathy - PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de los fotorreceptores o del EPR (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento de mairnferos, que incluyen seres humanos, con una gama de afecciones y enfermedades que se alivian mediante la modulacion del receptor 2 de peptido N-formilado, incluidos, aunque no de forma limitativa, el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad (age-related macular degeneration - ARMD) humeda y seca, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopatfa del prematuro (retinopathy of prematurity - ROP), edema macular diabetico, uveitis, oclusion de la vena retiniana, edema macular cistoideo, glaucoma, oclusion de la ramificacion de las venas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinosis pigmentaria, vitreorretinopatfa proliferativa (proliferative vitreoretinopathy - PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de los fotorreceptores o del EPR.
En otra realizacion mas de la invencion se proporcionan metodos para tratar trastornos asociados con la modulacion del receptor FPR2. Estos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion, o cualquier combinacion del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isomeros individuales, enantiomeros y diastereomeros de los mismos.
La presente invencion concierne al uso de un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares incluidas, aunque no de forma limitativa, degeneracion macular relacionada con la edad (age-related macular degeneration - ARMD) humeda y seca, uveftis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopatfa del prematuro (retinopathy of prematurity - ROP), neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, uveftis, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, uveftis, retinitis y coroiditis, tales como epiteliopatia pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, uveftis intermedia (pars planitis) infecciosa (sffilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (multiple evanescent white dot symdrome - MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, edema macular cistoideo, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, enfermedad de la arteria carotida (carotid artery disease - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatia de celulas falciformes y otras hemoglobinopatias, estrfas angioides, vitreorretinopatfa familiar exudativa, y enfermedad de Eales; dolencias traumaticas / quirurgicas tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, traumatismo, cicatrizacion de heridas de la cornea posteriores a la cirugfa, dolencias causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epirretinianas y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, smdrome de presunta histoplasmosis ocular (presumed ocular histoplasmosis syndrome - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion por VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion por VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sftilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como la retinosis pigmentaria, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y pseudoxantoma elasticum; agujeros / desgarres de retina tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y una miscelanea de otras enfermedades que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatia pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistemicas tales como ictus, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovfticas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, disfuncion de las glandulas de Meibomio, cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vfticas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramificaciones de las venas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinosis pigmentaria, vitreorretinopatfa proliferativa (proliferative vitreoretinopathy - PVR) y cualquier otra enfermedad degenerativa de los fotorreceptores o del EPR.
La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la severidad de la afeccion, la edad y el peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa de la afeccion y la via de administracion.
El compuesto se administrara al paciente por via oral en cualquier forma aceptable, tal como comprimido, ftquido, capsula, polvo y similares, pudiendo ser deseables o necesarias otras rutas, en especial si el paciente experimenta nauseas. Estas otras rutas pueden incluir, sin excepcion, la administracion transdermica, parenteral, subcutanea, intranasal, a traves de un stent de implante, intratecal, intravftrea, topica al ojo, administracion ocular posterior, intramuscular, intravenosa e intrarrectal. De forma adicional, las formulaciones pueden disenarse para retrasar la liberacion del compuesto activo durante un penodo de tiempo dado o para controlar cuidadosamente la cantidad de farmaco liberada en un momento determinado durante el curso de la terapia.
En otra realizacion de la invencion se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vefftculo farmaceuticamente aceptable del mismo. La frase “ farmaceuticamente aceptable” significa que el vefftculo, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden utilizarse en forma de un solido, una solucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma y similares, en donde la composicion resultante contiene uno o mas compuestos de la presente invencion, como un ingrediente activo, en mezcla con un vefftculo o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invencion pueden combinarse, por ejemplo, con los vefftculos no toxicos habituales farmaceuticamente aceptables para comprimidos, pastillas, capsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para usar. Los vefftculos que pueden utilizarse incluyen glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de mafz, queratina, sflice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos y otros vehfculos adecuados para usar en preparaciones de fabricacion, en forma solida, semisolida o ftquida. De forma adicional, pueden utilizarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invencion se incluyen en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o estado de la enfermedad.
Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen los compuestos de la invencion en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos tambien pueden fabricarse mediante metodos conocidos. Los excipientes utilizados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sodico; (2) agentes granulantes y disgregantes tales como almidon de mafz, almidon de patata o acido algmico; (3) agentes aglutinantes tales como goma tragacanto, almidon de mafz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y asf proporcionar una accion constante durante un penodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en la forma de capsulas de gelatina dura, en donde los compuestos de la invencion se mezclan con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda, en donde los compuestos de la invencion se mezclan con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun metodos conocidos utilizando agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspension. Para este proposito, puede emplearse cualquier aceite suave y fijo incluidos monogliceridos o digliceridos sinteticos, acidos grasos (incluido el acido oleico), aceites vegetales naturales como aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de mam, aceite de semilla de algodon, etc., o vefuculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similar. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares segun sea necesario.
Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso topico, por ejemplo, como suspensiones oleosas, como soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o lfquidos no acuosos o como emulsiones lfquidas de aceite en agua o de agua en aceite. Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse combinando una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto segun la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo con excipientes oftalmicamente y farmaceuticamente aceptables convencionales y mediante preparacion de dosis unitarias adecuadas para uso ocular topico. La cantidad terapeuticamente eficaz esta tfpicamente entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 5 % (p/v), preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2,0 % (p/v) en formulaciones lfquidas.
Para aplicacion oftalmica, las soluciones preferibles se preparan utilizando una solucion salina fisiologica como vehfculo principal. El pH de dichas soluciones oftalmicas debe mantenerse preferiblemente entre 4,5 y 8,0 con un sistema de tampon adecuado, prefiriendose, pero no de un modo esencial, un pH neutro. Las formulaciones tambien pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmaceuticamente aceptables convencionales. Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico y nitrato fenilmercurico. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, pueden utilizarse diversos vehfculos preferidos en las preparaciones oftalmicas de la presente invencion. Estos vehfculos incluyen, aunque no de forma limitativa, polivinil alcohol, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxameros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, ciclodextrina y agua purificada.
Pueden anadirse ajustadores de tonicidad segun sea necesario o conveniente. Estos incluyen, aunque no de forma limitativa, sales, particularmente cloruro sodico, cloruro potasico, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad oftalmicamente aceptable adecuado.
Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH, siempre y cuando la preparacion resultante sea oftalmicamente aceptable. En consecuencia, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden utilizarse acidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones segun se necesite.
De una manera similar, un antioxidante oftalmicamente aceptable para usar en la presente invencion incluye, aunque no de forma limitativa, metabisulfito sodico, tiosulfato sodico, acetilcistema, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes de excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftalmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edentato disodio, aunque tambien pueden utilizarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con el mismo.
Los ingredientes se utilizan habitualmente en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (% p/v)
ingrediente activo aproximadamente 0,001-5
conservante 0-0,10
vehuculo 0-40
ajustador de la tonicidad 0-10
tampon 0,01-10
ajustador del pH q.s. pH 4,5-7,8
antioxidante segun sea necesario
tensioactivo segun sea necesario
agua purificada para hacer el 100%
La dosis real de los compuestos activos de la presente invencion depende del compuesto espedfico y de la afeccion que se trate; la seleccion de la dosis adecuada esta bien dentro del conocimiento del tecnico experto.
Las formulaciones oftalmicas de la presente invencion se empaquetan convenientemente en formas adecuadas para aplicacion medida, tal como en recipientes equipados con un gotero, para facilitar la aplicacion en el ojo. Los recipientes adecuados para la aplicacion gota a gota estan hechos habitualmente de un material plastico no toxico, inerte adecuado, y contienen generalmente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de solucion. Un paquete puede contener una o mas dosis unitarias. Especialmente, las soluciones libres de conservantes se formulan habitualmente en recipientes no resellables que contienen hasta aproximadamente diez, preferiblemente hasta aproximadamente cinco dosis unitarias, donde una dosis unitaria tfpica tiene de una a aproximadamente 8 gotas, preferiblemente de una a aproximadamente 3 gotas. El volumen de una gota es habitualmente de aproximadamente 20-35 pl.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para una administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invencion con un excipiente adecuado no irritante, tal como la manteca de cacao, esteres de glicerido sinteticos de polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Puesto que los pacientes individuales pueden presentar una amplia variacion en cuanto a la severidad de los smtomas y que cada farmaco tiene sus caractensticas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion y dosificacion empleados para cada paciente se deja a la discrecion del medico.
Los compuestos y composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento son utiles como medicamentos en mairnferos, incluidos seres humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivio de afecciones que responden al tratamiento mediante agonistas o antagonistas funcionales del receptor 2 de peptido N-formilado. Por tanto, en realizaciones adicionales de la invencion se proporcionan metodos para tratar un trastorno asociado con la modulacion del receptor 2 de peptido N-formilado. Dichos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composicion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion. Como se utiliza en la presente memoria, el termino “ cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de composicion farmaceutica que lograra la respuesta biologica o medica de un paciente que lo necesite buscada por el investigador, veterinario, medico u otro profesional clmico. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un m ai^ero. En algunas realizaciones, el m ai^ero es un ser humano.
La presente invencion tambien se refiere a procesos para preparar los compuestos de Formula I. Los compuestos de formula I segun la invencion pueden prepararse analogamente a metodos convencionales como entienden los expertos en la tecnica de qmmica organica sintetica. El Esquema Sintetico 1 expuesto a continuacion ilustra como pueden prepararse los compuestos segun la invencion.
Esquema 1
Figure imgf000016_0001
Los compuestos de Formula I se prepararon como se representa en el Esquema 1. En general, un derivado de ester de t-butilo de un aminoacido se hace reaccionar con un fenilisocianato sustituido para producir un derivado de fenilurea. El grupo protector de ester de t-butilo se elimina a continuacion en condiciones acidas para obtener la urea del aminoacido. Despues, el grupo de acido carboxHico se convierte en una amida tratando el compuesto con reactivos de activacion, tales como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) e hidroxibenzotriazol (HOBt) en presencia de una amina, o por otros metodos conocidos por los expertos en la tecnica. En esta etapa, los expertos en la tecnica apreciaran que se pueden preparar muchos compuestos adicionales que se encuentran dentro del alcance de la invencion realizando diversas reacciones quimicas comunes. En los ejemplos se proporcionan detalles de algunas transformaciones qdmicas espedficas.
Los expertos en la tecnica seran capaces de modificar y/o adaptar rutinariamente el siguiente esquema para sintetizar cualquiera de los compuestos de la invencion cubiertos por la Formula I.
Descripcion detallada de la invencion
Debe entenderse que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son unicamente ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invencion reivindicada que unicamente esta limitada por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Como se utiliza en la presente memoria, el uso del singular incluye el plural, salvo que se indique lo contrario de forma espedfica.
Sera evidente para los expertos en la tecnica que algunos de los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, de manera que los compuestos pueden existir en formas tanto enantiomericas como diastereomericas. Salvo que se indique lo contrario espedficamente, el alcance de la presente invencion incluye todos los enantiomeros, diastereomeros y mezclas racemicas. Algunos de los compuestos de la invencion pueden formar sales con acidos o bases farmaceuticamente aceptables, y dichas sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria tambien estan dentro del alcance de la invencion.
La presente invencion incluye todos los compuestos enriquecidos isotopicamente farmaceuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopicos enriquecidos o diferentes de la relacion natural, tal como deuterio 2H (o D) en lugar de hidrogeno 1H (o H) o uso de material enriquecido con 13C en lugar de 12C y similares. Pueden utilizarse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isotopos puede ayudar en los aspectos analrticos y terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (tasa) de los compuestos de la invencion. Estos compuestos pueden prepararse segun las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotopicamente.
Los siguientes ejemplos son unicamente para propositos ilustrativos y no estan destinados ni deben interpretarse como limitantes de la invencion de ninguna manera. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente variaciones y modificaciones de los siguientes ejemplos comprendidos dentro del alcance de la invencion segun se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Como resultara evidente para el experto en la tecnica, pueden obtenerse formas isomericas individuales mediante separacion de mezclas de las mismas de un modo convencional. Por ejemplo, en el caso de los diastereoisomeros, puede emplearse una separacion cromatografica.
Los nombres compuestos se generaron con ACD version 12.5. En general, la caracterizacion de los compuestos se realiza segun los siguientes metodos; los espectros de RMN se registran en un aparato Varian de 300 o 600 MHz y se adquieren a temperatura ambiente. Los desplazamientos qmmicos se proporcionan en ppm con referencia a la senal del TMS interno o a la senal de disolvente.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no se ha descrito la smtesis se adquieren de proveedores qmmicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-lmpex, MlC-scientific, Ltd; sin embargo, algunos productos intermedios conocidos se prepararon segun procedimientos publicados.
Normalmente, los compuestos de la invention se purificaron mediante cromatografia liquida de media presion, salvo que se indique lo contrario.
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
Et3N trietilamina
CH2CI2 diclorometano
CD3OD metanol deuterado
Na2SO4 sulfato sodico
DMF N,N-dimetilformamida
EDCI/EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt hidroxibenzotriazol
THF tetrahidrofurano
EtOAc acetato de etilo
HCO2H acido formico
Los siguientes esquemas sinteticos ilustran como se puede preparar los compuestos segun la invencion. Los expertos en la tecnica podran modificar y/o adaptar de forma rutinaria los siguientes esquemas para sintetizar cualquier compuesto de la invencion cubierto por la Formula I.
Ejemplo 1
Compuesto 1
{[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetato de terc-butilo
Figure imgf000017_0001
A una solution de L-Leucina, N-[[(4-bromofenil)amino]carbonilo] (300 mg, 0,91 mmol) y 12 ml de DMF anhidra a 25 °C se anadio EDCI (262 mg, 1,37 mmol), HOBt (185 mg, 1,37 mmol), terc-butil ester de sarcosina (249 mg, 1,37 mmol) y N-metilmorfolina (184 mg, 1,82 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se inactivo con agua (5 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (40 ml). Las fases se separaron, y la fase organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na2SO4 , se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto resultante se purifico por cromatografia liquida de media presion sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo:hexano (20:80) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5: 1,00 (t, J = 7,47 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,52 - 1,59 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,71 (d, J = 17,3, 1H), 4,18 (d, J = 17,6, 1H), 4,64 - 4,93 (m, 1H), 7,25 - 7,43 (m, 4H).
Los Compuestos 2 a 7 se prepararon a partir del aminoacido correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para el Compuesto 1, partiendo del aminoacido adecuado. Los resultados se describen a continuation en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 2
Compuesto 8
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetico
Figure imgf000019_0001
Una solucion del Compuesto 1 (360 mg, 0,79 mmol) y 12 ml de acido formico se agito a 25 °C durante 12 horas. La reaccion resultante se inactivo con agua (10 ml) y el producto se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 , se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se enjuago cuatro veces con acetona:hexano (2:98) para producir el Compuesto 8 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5: 0,92 - 1,07 (m, 6H), 1,44 - 1,62 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,77 (d, J = 17,6, 1H), 4,22 (d, J = 16,7, 1H), 4,67 (m, 1H), 7,24 -7,41 (m, 4H).
Los compuestos 9 a 15 se prepararon a partir del derivado de urea correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para el Compuesto 8. Estos resultados se describen a continuacion en la Tabla 2. Tabla 2
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Datos biologicos
La actividad biologica de los compuestos segun la Formula I se expone en la Tabla 3 a continuacion. Las celulas CHO-Ga16 que expresan FPRL1 de forma estable se cultivaron en (F12, FBS a 10 %, PSA a 1 %, 400 Mg/ml de geneticina y 50 Mg/ml de higromicina) y las celulas HEK-Gqi5 que expresan FPR1 de forma estable se cultivaron en (DMEM con alto contenido en glucosa, FBS a 10 %, PSA a 1 %, 400 Mg/ml de geneticina y 50 Mg/ml de higromicina). En general, el dia antes del experimento, se sembraron 18.000 celulas/pocillo en una placa de 384 pocillos de fondo transparente revestidos con poli-d-lisina. Al dia siguiente, se realizo un cribado segun la actividad de calcio inducida por el compuesto sobre FLIPRTetra. El farmaco se preparo en microplacas de 384 pocillos utilizando los sistemas de manipulacion robotica de Kquidos EP3 y MultiPROBE. Los compuestos se ensayaron por lo general a concentraciones que varian de 0,61 a 10.000 nM. Los resultados se expresaron como CE50 (nM) y valores de eficacia.
Tabla 3
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la Formula I, sus enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, hidratos, solvatos o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000022_0001
    en donde:
    R1 es halogeno, -CF3 o -S(O)nR8 ;
    R2 es alquilo Ci -8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
    R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
    R6 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
    R7 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
    R8 es hidrogeno, CF3 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
    n es 0, 1 o 2,
    en donde el sustituyente opcional de un alquilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterodclicos, grupos arilo, grupos acido carboxflico, grupos acido fosfonico, grupos acido sulfonico, grupos acido fosforico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida, grupos sulfato, grupos sulfuro, grupos sulfonato, grupos sulfoxido, grupos fosfonato, grupos fosfato, grupos ciano, grupos nitro, grupos eter, grupos ester, grupos aldehido y grupos cetona;
    en donde el sustituyente opcional de un cicloalquilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1-8, grupos alquilsulfoxido C1-8, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1 -8 , grupos -S-alquilo C1 -8 , grupos alquilo C1 -8 , grupos alquenilo C2 -6 , grupos alquinilo C2 -6 , grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo;
    en donde el sustituyente opcional de un cicloalquenilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1 -6 , grupos -S-alquilo C1 -6 , grupos alquilo C1 -6 , grupos alquenilo C2-6, grupos alquinilo C2-6 , grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo;
    en donde el sustituyente opcional de un alquenilo se selecciona de grupos alquilo y atomos de halogeno; en donde el sustituyente opcional de un heterociclo se selecciona de atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos alquilo C1 -8 , grupos alquenilo C2-6 , grupos alquinilo C2-6 , grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo;
    y en donde el sustituyente opcional de un arilo se selecciona de atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1 -6 , grupos alquilsulfoxido C1 -6 , grupos sulfonamida, grupos acidos carbod clicos, grupos carboxilato de alquilo C1-6 (ester), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1 -6 , grupos -S-alquilo C1.6 , grupos alquilo C1.6 , grupos alquenilo C2-6 , grupos alquinilo C2-6 , grupos cetona, aldehu dos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 y grupos hidroxilo.
    2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde:
    R1 es halogeno o -CF3;
    R2 es alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H o alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
    R6 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
    R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde:
    R1 es halogeno;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R4 es alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R6 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
    R7 es H o alquilo C1.8 opcionalmente sustituido.
    4. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde:
    R1 es -CF3;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H o alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
    R6 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
    R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    5. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde:
    R1 es halogeno;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H;
    R4 es alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H;
    R6 es H; y
    R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde: R1 es -CF3;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H;
    R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H;
    R6 es H; y
    R7 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde: R1 es halogeno;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H;
    R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H;
    R6 es H; y
    R7 es H.
    Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde: R1 es halogeno;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H;
    R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H;
    R6 es H; y
    R7 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde: R1 es -CF3;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H;
    R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H;
    R6 es H; y
    R7 es H.
    10. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde:
    R1 es -CF3;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es H;
    R4 es alquilo C1.8 opcionalmente sustituido;
    R5 es H;
    R6 es H; y
    R7 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    11. Un compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de:
    {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetato de terc-butilo;
    {Metil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propan-2-il)amino}acetato de terc-butilo;
    {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propil)amino}acetato de terc-butilo;
    {[(2S)-4-Metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propil)amino}acetato de terc-butilo; {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](etil)amino}acetato de terc-butilo;
    {Etil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetico;
    Acido {metil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propan-2-il)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propan-2-il)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propil)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propil)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](etil)amino}acetico; y
    Acido {etil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico.
    12. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 y un adyuvante, diluyente o vehuculo farmaceuticamente aceptable.
    13. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11 en donde el compuesto se selecciona de:
    {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetato de terc-butilo;
    {Metil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propan-2-il(amino}acetato de terc-butilo;
    {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propil)amino}acetato de terc-butilo;
    {[(2S)-4-Metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propil)amino}acetato de terc-butilo; {[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](etil)amino}acetato de terc-butilo;
    {Etil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](metil)amino}acetico;
    Acido {metil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propan-2-il)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propan-2-il)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](propil)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil](propil)amino}acetico;
    Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil](etil)amino}acetico; y
    Acido {etil[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico.
    14. Un compuesto de Formula I:
    Figure imgf000026_0001
    en donde:
    1 o o 4 c p y o
    cada uno de R , R2; R3; R4; R5; R6; R'; R8; y n es como se define en la reivindicacion 1, para usar en un metodo de tratamiento de un trastorno asociado con la modulacion del receptor 2 de peptido N-formilado.
    15. Compuesto para usar segun la reivindicacion 14, en donde el trastorno es una enfermedad inflamatoria ocular.
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