ES2708997T3 - Derivados de amida de aminoácidos N-Urea sustituidos como moduladores del receptor análogo al receptor 1 de péptido formilado (FPRL-1) - Google Patents

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Tien T Duong
John E Donello
Veena Viswanath
Michael E Garst
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acético; ácido 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico; ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acético; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acético; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acético; ácido 2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoico; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético; ácido 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico; ácido ({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acético; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético; ácido {[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético; ácido {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético; ácido {[(2R)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético; ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acético; ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acético; ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acético; ácido (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoico; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoico; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoico; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético; ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético; ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético; ácido 3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino)-3-fenilpropanoil]amino}propanoico; y ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Derivados de amida de aminoacidos N-Urea sustituidos como moduladores del receptor analogo al receptor 1 de peptido formilado (FPRL-1)
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de amida de aminoacidos N-urea sustituidos, a los procesos para prepararlos, a las composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como productos farmaceuticos como moduladores del receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado (FPRL-1) como se define en las reivindicaciones. La invencion se refiere espedficamente al uso de estos compuestos y sus composiciones farmaceuticas para tratar trastornos asociados con la modulacion del receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado (FPRL-1).
Antecedentes de la invencion
El receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado (FPRL-1) es un receptor acoplado a la protema G que se expresa en celulas inflamatorias tales como monocitos y neutrofilos, asi como linfocitos T, y se ha demostrado que tiene un papel critico en el trafico del leucocitos durante la inflamacion y la patologia en seres humanos. FPRL-1 es un receptor excepcionalmente promiscuo que responde a una amplia gama de ligandos endogenos y exogenos, incluidos el amiloide serico A (SAA), variante de quimiocina sCK£8-1, el peptido neuroprotector, lipoxina A4 (LXA4) eicosanoide antiinflamatoria humana y protema anexina A1 modulada por glucocorticoide. FPRL-1 transduce los efectos antiinflamatorios de LXA4 en muchos sistemas, pero tambien puede mediar la cascada de senalizacion proinflamatoria de peptidos tales como SAA. Se propone que la capacidad del receptor para mediar dos efectos opuestos es resultado de diferentes dominios del receptor usados por diferentes agonistas (Parmentier, Marc y col. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519).
Se ha demostrado que la activacion de FPRL-1 por LXA4 o sus analogos y por la protema anexina I da como resultado una actividad antinflamatoria promoviendo la resolucion activa de la inflamacion que implica la inhibicion de neutrofilos polimorfonucleares (PMN) y la migracion de eosinofilos y tambien estimula la migracion de monocitos, lo que permite el aclaramiento de las celulas apoptoticas desde el punto de inflamacion de un modo no inflamatorio. Ademas, se ha demostrado que el FPRL-1 inhibe la citotoxicidad de los linfocitos citotoxicos naturales (NK) y promueve la activacion de los linfocitos T, lo que contribuye, ademas, a la regulacion defectiva de las senales inflamatorias del dano tisular. Se ha demostrado que la interaccion FPRL-1/LXA4 es beneficiosa en modelos experimentales de isquemia-reperfusion, angiogenesis, inflamacion dermica, alopecia inducida por quimioterapia, inflamacion ocular tal como uveitis inducida por endotoxina, cicatrizacion de heridas en la cornea, reepitelizacion, etc. De esta forma, FPRL-1 representa una novedosa diana molecular prorresolutiva importante para el desarrollo de nuevos agentes terapeuticos en enfermedades con respuestas inflamatorias excesivas.
La patente JP-06172288 divulga la preparacion de derivados de fenilalanina de formula general:
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como inhibidores de los derivados de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa utiles para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la arterioesclerosis, tales como angina de pecho, infarto de miocardio, espasmo isquemico temporal, trombosis periferica u obstruccion.
El Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9 (3), 370-385 ensena una coleccion de dipeptido de timidinilurea con similitud estructural con la clase de antibioticos de peptido nucleosido:
Figure imgf000003_0001
El documento WO 9965932 divulga tetrapeptidos o analogos o peptidomimeticos que se unen selectivamente a los receptores opioideos de mamriferos:
Figure imgf000003_0002
La Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 ensena la smtesis y caracterizacion espectroscopica de aductos de isocianato de 4-clorofenil (1-cloro-4-isocianatobenceno) con aminoacidos como dos^etros potenciales para el biocontrol de la exposition al isocianato:
Figure imgf000003_0003
La patente EP-457195 divulga la preparation de peptidos que tienen actividad antagonista de endotelina y composiciones farmaceuticas que los comprenden:
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Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 ensena las relaciones estructura-actividad de edulcorantes dipeptidicos y tripeptidicos y de derivados de L-fenilalanina:
Figure imgf000004_0001
La patente FR-2533210 divulga derivados de L-fenilalanina como edulcorantes sinteticos:
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El documento WO2005047899 divulga compuestos que activan de forma selectiva el receptor FPRL-1 representado por las siguientes estructuras:
Figure imgf000004_0003
La patente US-5 492 896 A describe derivados de fenilurea amida como nuevos pseudopeptidos que tienen una accion antivmca.
El documento WO 2005/047899 A1 se refiere al uso del receptor de lipoxina, FPRL1, como herramienta para identificar compuestos eficaces en el tratamiento del dolor y la inflamacion y describe en este sentido derivados de fenilurea amida.
Sumario de la invencion
Se ha descubierto un grupo de derivados de amida de aminoacidos N-urea sustituidos que son moduladores de FPRL-1 potentes y selectivos. As^ los compuestos descritos y reivindicados en la presente memoria son utiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados con la modulation del receptor FPRL-1. El termino “ modulador” , como se utiliza en la presente memoria, incluye aunque no de forma limitativa: agonista, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial y antagonista parcial del receptor.
En un aspecto, la presente divulgation proporciona un compuesto representado por la formula II o los isomeros geometricos, enantiomeros, diastereoisomeros, tautomeros, iones dipolares, hidratos, formas cristalinas, solvatos o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en donde:
a es 1 y b es 0;
a es 0 y b es 1; o
a es 1 y b es 1;
R1 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, -NR11R12 u -OR13;
R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido;
R3 es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halogeno, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2 , heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R4 es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halogeno, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2 , heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R5 es halogeno, -CF3 o -S(O)nR14;
n es 0, 1 o 2;
R6 es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halogeno, -COOR15, -OR13, - N R R , NO2, heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R7 es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halogeno, -COOR15, -OR13, -NR R , NO2 , heterociclo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;
R8 es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-1o opcionalmente sustituido;
R9 es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido;
R10 es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido;
R9a es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido;
R10a es hidrogeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-1o opcionalmente sustituido;
R11 es hidrogeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R es hidrogeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R es hidrogeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R14 es hidrogeno, CF3 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
R15 es hidrogeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
con las condiciones:
a). cuando a = 1 y b=0 entonces:
R9 no es bencilo opcionalmente sustituido; y
R11 no es:
Figure imgf000006_0001
y
el compuesto de formula II no tiene las estructuras:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
y
b). cuando a=0 y b=1 entonces:
R1 es OR13; y
el compuesto de formula II no tiene la estructura:
Figure imgf000009_0001
y
c). cuando a=1 y b=1 entonces:
R11 no es:
Figure imgf000009_0002
En otro aspecto, la presente invencion proporciona los compuestos como se define en las reivindicaciones.
El termino “alquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a restos de hidrocarburo saturados, monovalentes o divalentes, que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen de 1 a 8 atomos de carbono. Un grupo metileno (-CH2-), del grupo alquilo puede reemplazarse por oxigeno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquilo pueden tener uno o mas centros quirales. Los grupos alquilo pueden estar independientemente sustituidos por atomos de halogeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterodclicos, grupos arilo, grupos de acido carboxflico, grupos de acido fosfonico, grupos de acido sulfonico, grupos de acido fosforico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida. El termino “ cicloalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 atomos de carbono derivado de un hidrocarburo dclico saturado. Los grupos dclicos pueden ser monodclicos o polidclicos. El cicloalquilo puede estar independientemente sustituido por atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1-8, grupos alquilsulfoxido C1-8, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-8, grupos -S-alquilo C1-8, grupos -alquilo C1-8, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El termino “ cicloalquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 atomos de carbono derivado de un cicloalquilo saturado que tiene al menos un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monodclicos o polidclicos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar independientemente sustituidos por atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-6, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El termino “ halogeno” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un atomo de cloro, bromo, fluor, yodo.
El termino “ alquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un doble enlace. Un grupo metileno (-CH2-), del alquenilo puede reemplazarse por ox^geno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente. El alquenilo C2-6 puede estar en la configuracion E o Z. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos por grupos alquilo, como se define anteriormente, o mediante atomos de halogeno.
El termino “ alquinilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un triple enlace. Un grupo metileno (-CH2-), del alquinilo puede reemplazarse por oxfgeno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos por grupos alquilo, como se define anteriormente, o por atomos de halogeno.
El termino “ heterociclo” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros, que puede ser aromatico o no aromatico, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de oxfgeno, nitrogeno, azufre, o combinaciones de al menos dos de los mismos, interrumpiendo la estructura del anillo carbodclico. El anillo heterodclico puede estar interrumpido por un C=O; los heteroatomos S y N pueden estar oxidados. Los heterociclos pueden ser monodclicos o polidclicos. Los restos de anillo heterodclico pueden estar sustituidos por atomos de halogeno, grupos sulfonilo, grupos sulfoxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6 , grupos -S-alquilo C1-6 , grupos -alquilo C1-8 , grupos -alquenilo C2-6 , grupos -alquinilo C2-6 , grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El termino “ arilo” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resto organico derivado de un hidrocarburo aromatico que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 atomos de carbono, por eliminacion de un atomo de hidrogeno. El arilo puede estar sustituido por atomos de halogeno, grupos alquilsulfonilo C1-6 , grupos alquilsulfoxido C1-6 , grupos sulfonamida, grupos acidos carbodclicos, grupos carboxilatos de alquilo C1-6 (ester), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6 , grupos -S-alquilo C1-6 , grupos -alquilo C1-6 , grupos -alquenilo C2-6 , grupos -alquinilo C2-6 , grupos cetona, aldeddos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo. Los arilos pueden ser monodclicos o polidclicos.
El termino “ hidroxilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -OH” .
El termino “ carbonilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)-” .
El termino “ cetona” como se utiliza en la presente memoria, representa un compuesto organico que tiene un grupo carbonilo unido a un atomo de carbono tal como -(CO)Rx en donde Rx puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El termino “ amina” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -NRxRy” , en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El termino “ carboxilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)O-” .
El termino “ sulfonilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -SO2-” .
El termino “ sulfato” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -O-S(O)2-O-” .
El termino “ sulfonato” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)2-O-” .
El termino “ acido carboxflico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)OH” .
El termino “ nitro” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -NO2” .
El termino “ ciano” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -CN” .
El termino “ amida” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)NRxRy” en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El termino “ sulfonamida” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)2NRxRy” en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El termino “ sulfoxido” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)-” .
El termino “ acido fosfonico” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -P(O)(OH)2” .
El termino “ acido fosforico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -OP(O)(OH)2” .
El termino “ acido sulfonico” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)2OH” .
La formula “ H” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de hidrogeno.
La formula “ O” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de oxfgeno.
La formula “ N” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de nitrogeno.
La formula “ S” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de azufre.
Algunos compuestos de formula II y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro asimetrico en su estructura. Este centro asimetrico puede estar presente en una configuracion R o S, dicha notacion R y S se utiliza en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
El termino “ sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biologica deseada de los compuestos identificados anteriormente y que presentan efectos toxicologicos no deseados mrnimos o ausentes. Las “ sales farmaceuticamente aceptables” segun la invencion incluyen las formas no toxicas de sales acidas o alcalinas terapeuticamente activas que los compuestos de formula II sean capaces de formar.
La forma de sal de adicion de acido de un compuesto de formula II que se produce en su forma libre como base puede obtenerse al tratar la base libre con un acido adecuado, tal como un acido inorganico; por ejemplo, acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico y similares; o un acido organico tal como, por ejemplo, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido propanoico, acido lactico, acido piruvico, acido malonico, acido fumarico, acido maleico, acido oxalico, acido tartarico, acido succrnico, acido malico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido cftrico, acido metilsulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido formico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
La forma de sal de adicion de base de un compuesto de formula II que se produce en su forma acida puede obtenerse tratando el acido con una base adecuada, tal como una base inorganica, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de magnesio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio, amoniaco y similares; o una base organica, tal como por ejemplo, L-arginina, etanolamina, betarna, benzatina, morfolina y similares. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta-Zurich, 2002, 329-345).
El compuesto de formula II y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invencion. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos segun la presente invencion pueden existir en diferentes formas polimorficas. Aunque no se indican explfcitamente en la formula anterior, dichas formas estan previstas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion se indican para usar en el tratamiento o en la prevencion de afecciones en las que es probable que haya un componente que implica el receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional de la invencion, se proporcionan compuestos y composiciones farmaceuticas segun la invencion para usar en metodos para el tratamiento de trastornos asociados con la modulacion del receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado.
Dichos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composicion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion.
Las utilidades terapeuticas de los moduladores del receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado incluyen, aunque no de forma limitativa, enfermedades inflamatorias oculares incluidas, aunque no de forma limitativa, degeneracion macular senil (ARMD) seca y humeda, uveitis, xeroftalmia, queratitis, retinopatfa alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tal como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular senil no exudativa, degeneracion macular senil exudativa, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopatfa del prematuro (ROP), neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, uveftis, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, uveftis, retinitis, y coroiditis, tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatia en perdigonada, uveftis intermedia (pars planitis) infecciosa (sfttlis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion de la vena central de la retina, edema macular cistoideo, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion de rama venosa de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de rama de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carotida (CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatias, estnas angioides, vitreorretinopatfa familiar exudativa, y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas / quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, traumatismo, cicatrizacion de heridas de la cornea posteriores a la cirugfa, afecciones causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vftrea y membranas epirretinianas y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, smdrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion por el VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion por el VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion por el VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y pseudoxantoma elastico; agujeros / desgarres de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistemicas tales como apoplejfa, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovfticas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, DGM, cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vfticas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramas venosas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR) y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o el EPR (Perretti, Mauro y col.) Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Estos compuestos son utiles para el tratamiento de mairnferos, que incluyen seres humanos, con una gama de afecciones y enfermedades que se alivian mediante la modulacion del receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado: incluido aunque no de forma limitativa, el tratamiento de la degeneracion macular senil (ARMD) seca y humeda, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopatfa del prematuro (ROP), edema macular diabetico, uveftis, oclusion de la vena retiniana, edema macular cistoideo, glaucoma, oclusion de ramas venosas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o del EPR.
En otra realization mas de la invention, se proporcionan compuestos y composiciones farmaceuticas segun la invention para usar en metodos para el tratamiento de trastornos asociados con la modulacion del receptor FPRL-1. Dichos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion, o cualquier combination del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isomeros individuales, enantiomeros y diastereomeros del mismo.
La presente divulgacion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula II o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares incluidas, aunque no de forma limitativa, degeneracion macular senil (ARMD) seca y humeda, uveftis, xeroftalmia, queratitis, retinopatfa alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular senil no exudativa, degeneracion macular senil exudativa, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopatfa del prematuro (ROP), neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, uveftis, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, uveftis, retinitis, y coroiditis, tales como epiteliopatia pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, uvettis intermedia (pars p lants) infecciosa (sffilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y smdrome de uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion de la vena central de la retina, edema macular cistoideo, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion de rama venosa de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de rama de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carotida (CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreorretinopatfa familiar exudativa, y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas / quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uvettica, desprendimiento de la retina, traumatismo, cicatrizacion de heridas de la cornea posteriores a la cirugfa, afecciones causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vftrea y membranas epirretinianas y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, smdrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion por el VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion por el VIH, enfermedad uvettica asociada con infeccion por el VIH, retinitis vmica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y pseudoxantoma elastico; agujeros / desgarres de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistemicas tales como apoplegfa, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovmicas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, DGM, cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vmcas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramas venosas, degeneracion macular viteliforma de Best, retinitis pigmentosa, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR) y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o el EPR.
La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la gravedad de la afeccion, la edad y el peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa de la afeccion y la via de administracion.
El compuesto se administrara al paciente por via oral en cualquier forma aceptable, tal como comprimido, lfquido, capsula, polvo y similares pudiendo ser deseables o necesarias otras vfas, en especial si el paciente experimenta nauseas. Dichas otras vfas pueden incluir, sin excepcion, modos de administracion transdermica, parenteral, subcutanea, intranasal, a traves de un implante tubular, intratecal, intravttrea, topica al ojo, ocular posterior, intramuscular, intravenosa e intrarrectal. De forma adicional, las formulaciones pueden disenarse para retrasar la liberacion del compuesto activo durante un penodo de tiempo dado o para controlar cuidadosamente la cantidad de farmaco liberada en un momento dado durante el curso de la terapia.
En otra realizacion de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vehfculo farmaceuticamente aceptable del mismo. La frase “ farmaceuticamente aceptable” significa que el vehmulo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden utilizarse en forma de un solido, una solucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma y similares, en donde la composicion resultante contiene uno o mas compuestos de la presente invencion, como ingrediente activo, en mezcla con un vehmulo o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invencion pueden combinarse, por ejemplo, con los vehfculos no toxicos habituales farmaceuticamente aceptables para comprimidos, pastillas, capsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para usar. Los vehfculos que pueden utilizarse incluyen glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de mafz, queratina, s lîce coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos y otros vehfculos adecuados para usar en preparaciones de fabricacion, en forma solida, semisolida o lfquida. De forma adicional, pueden utilizarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invencion se incluyen en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o estado de la enfermedad.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, caramelos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen los compuestos de la invencion en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos tambien pueden fabricarse mediante metodos conocidos. Los excipientes utilizados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sodico; (2) agentes granulantes y disgregantes tales como almidon de mafz, almidon de patata o acido algmico; (3) agentes aglutinantes tales como goma tragacanto, almidon de mafz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tubo gastrointestinal y asf proporcionar una accion constante durante un penodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de capsulas de gelatina dura, en donde los compuestos de la invencion se mezclan con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda, en donde los compuestos de la invencion se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun metodos conocidos utilizando agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspension. Para este proposito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluidos monogliceridos o digliceridos sinteticos, acidos grasos (incluido el acido oleico), aceites vegetales naturales, como aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, etc., o vefuculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similar. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares segun sea necesario.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para una administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invencion con un excipiente adecuado no irritante, tal como la manteca de cacao, esteres de glicerido sinteticos de polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Puesto que los pacientes individuales pueden presentar una amplia variacion en cuanto a la gravedad de los smtomas, y cada farmaco tiene sus caractensticas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion y dosificacion empleados para cada sujeto se deja a la discrecion del medico.
Los compuestos y las composiciones farmaceuticas descritos y reivindicados en la presente memoria son utiles como medicamentos en marnfferos, incluidos los seres humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivio de afecciones que sean sensibles al tratamiento por agonistas o antagonistas funcionales del receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado (FPRL-1). De esta forma, en realizaciones adicionales de la invencion, se proporcionan compuestos y composiciones farmaceuticas para usar en metodos para el tratamiento de un trastorno asociado con la modulacion del receptor analogo al receptor 1 de peptido N-formilado (FPRL-1). Dichos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composicion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion. Como se utiliza en la presente memoria, el termino “ cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto o composicion farmaceutica que producira la respuesta biologica o medica de un sujeto que lo necesite buscada por el investigador, veterinario, medico u otro profesional clmico. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mairnfero. En algunas realizaciones, el marnffero es un ser humano.
La presente divulgacion se refiere tambien a procesos para preparar los compuestos de formula II. Los compuestos segun la invencion pueden prepararse de modo analogo a los metodos convencionales, tal como los entienden el experto en la tecnica de la qmmica organica de smtesis. El esquema sintetico 2 expuesto a continuacion ilustra como pueden prepararse los compuestos de formula II y los compuestos segun la invencion.
Esquema 2
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Los compuestos de formula II se prepararon segun se representa graficamente en el esquema 2. En general, un derivado de ester t-butTMco de un aminoacido se hace reaccionar con un fenilisocianato sustituido para producir un derivado de fenilurea. El grupo protector de ester t-butliico se elimina a continuacion en condiciones acidas para dar la urea del aminoacido. El grupo acido carboxHico se convierte a continuacion en una amida al tratar el compuesto con reactivos de activacion, tales como la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl) e hidroxibenzotriazol (HOBt) en presencia de una amina, o mediante otros metodos conocidos por los expertos en la tecnica. En esta etapa, los expertos en la tecnica apreciaran que se pueden preparar muchos compuestos adicionales que se encuentran dentro del alcance de la invencion realizando diversas reacciones qmmicas comunes. En los ejemplos se proporcionan detalles de determinadas transformaciones qmmicas espedficas. Los expertos en la tecnica podran modificar y/o adaptar de forma rutinaria el esquema siguiente para sintetizar cualesquiera de los compuestos de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Se entendera que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son solamente ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invencion reivindicada. Como se utiliza en la presente memoria, el uso del singular incluye el plural, salvo que se indique lo contrario de forma espedfica.
Sera evidente para los expertos en la tecnica que algunos de los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, de manera que los compuestos pueden existir en formas tanto enantiomericas como diastereomericas. Salvo que se indique lo contrario de forma espedfica, el alcance de la presente invencion incluye todos los enantiomeros, diastereomeros y mezclas racemicas. Algunos de los compuestos de la invencion pueden formar sales con acidos o bases farmaceuticamente aceptables, y dichas sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria tambien estan dentro del alcance de la invencion.
La presente invencion incluye todos los compuestos enriquecidos de forma isotopica farmaceuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopicos enriquecidos o en una proporcion diferente a la natural, tal como deuterio 2H (o D) en lugar de hidrogeno 1H (o H) o el uso de material enriquecido con 13C en lugar de 12C, y similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isotopos puede ayudar tanto en los aspectos analfticos como terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (tasa) de los compuestos de la invencion. Estos compuestos pueden prepararse segun las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos de forma isotopica.
Como resultara evidente para el experto en la tecnica, pueden obtenerse formas isomericas individuales mediante separacion de mezclas de las mismas de una manera convencional. Por ejemplo, en el caso de los isomeros diastereoisomericos, puede emplearse una separacion cromatografica.
Los nombres de los compuestos se generaron mediante ACD version 12.5. En general, la caracterizacion de los compuestos se lleva a cabo segun los siguientes metodos, los espectros de RMN se registran en un equipo Varian a 300 o 600 MHz y se adquieren a temperatura ambiente. Los desplazamientos qmmicos se proporcionan en ppm con referencia a la senal del TMS interno o bien a la senal de disolvente.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no se ha descrito la smtesis se compran de proveedores qmmicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-lmpex, MIC-scientific, Ltd; sin embargo algunos productos intermedios conocidos se prepararon segun procedimientos publicados.
Normalmente los compuestos de la invencion se purificaron mediante cromatografia de Kquidos de media presion, salvo que se indique lo contrario.
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
Et3N trietilamina
CH2Cl2 diclorometano
CDCl3 cloroformo deuterado
MeOH metanol
CD3OD metanol deuterado
Na2SO4 Sulfato sodico
DMF N,N dimetilformamida
EDCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt Hidroxibenzotriazol
THF tetrahidrofurano
ClCO2Et cloroformiato de etilo
NH3 amomaco
Los siguientes esquemas sinteticos ilustran como se puede preparar los compuestos segun la invencion. Los expertos en la tecnica podran modificar y/o adaptar de forma rutinaria los siguientes esquemas para sintetizar cualquier compuesto de la invencion.
Ejemplo 1
Producto intermedio 1
(2S)-2-(r(4-bromofenil)carbamoil1amino}-3-fenilpropanoato de terc-butilo
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A una solucion del clorhidrato del ester terc-butflico de L-fenilalanina (100 mg, 0,41 mmol) y 6 ml de cloruro de metileno a 25 °C se anadio isocianato de 4-bromofenilo (81 mg, 0,41 mmol) y trietilamina (62 mg, 0,62 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico mediante cromatografia de Kquidos de media presion sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo:hexano (20:80) para obtener el producto intermedio 1, en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3,300 MHz) 5: 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,01 - 7,10 (m, 2H), 6,79 (s. a., NH), 5,52 (s. a., NH), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 (m, 9H).
Los productos intermedios 2, 3 y 4 se prepararon a partir del aminoacido correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 para el producto intermedio 1, partiendo del aminoacido apropiado. Los resultados se describen a continuation en la tabla 1.
Tabla 1
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Ejemplo 2
Producto intermedio 5
Acido (2S)-2-(r(4-bromofenill)carbamoil1amino}-3-fenilpropanoico
Figure imgf000017_0001
Una solucion del producto intermedio 1 (60 mg, 0,15 mmol) y 0,5 ml de acido formico se agito a 25 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivo con agua (1 ml) a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na2SO4, se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se enjuago 4 veces con cloruro de metileno:hexano (1:1) para obtener el producto intermedio 5 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (acetona-da,300 MHz) 5: 8,29 (s, NH), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 2H), 7,18 -7,31 (m, 5H), 5,98 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,67 (m, 1H), 3,02 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H).
Los productos intermedios 6, 7 y 8 y los compuestos 1 a 6 se prepararon a partir del correspondiente derivado de urea de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para el producto intermedio 5. Los resultados se describen a continuacion en la tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000017_0003
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Ejemplo comparativo 3
Compuesto de Referencia 7
{r(2S)-2-ir(4-bromofenil)carbamoillamino)-3-fenilpropanoillamino)acetato de terc-butilo
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A una solucion del producto intermedio 5 (80 mg, 0,22 mmol) y 2 ml de DMF anhidra a 25 °C se anadio EDCl (64 mg, 0,33 mmol), HOBt (45 mg, 0,33 mmol), ester terc-butflico de glicina (44 mg, 0,33 mmol) y N-metilmorfolina (44 mg, 0,44 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se inactivo con agua ( l ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron, y la capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na2SO4 , se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto resultante se purifico mediante cromatografia liquida de media presion sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo:hexano (40:60) para obtener el compuesto de referencia 7 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCls,300 MHz) 5: 7,18 - 7,35 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (s. a., 1H), 4,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,74 - 3,96 (m, 2H), 2,98 - 3,19 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Los compuestos de referencia 8 a 27 y el producto intermedio 9 se prepararon a partir del correspondiente derivado de urea de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo comparativo 3 para el compuesto de referencia 7. Los resultados se describen a continuation en la tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000019_0003
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Ejemplo 4
Compuesto de referencia 28
(2S,3S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-U(4-bromofenil)carbamoillamino)-3-metilpentanamida
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A una solucion del compuesto de referencia 11 (50 mg, 0,13 mmol) y 5 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo atmosfera de argon a -78 °C se anadio trietilamina (24 mg, 0,17 mmol) y cloroformiato de etilo (17 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agito a -78 °C durante 30 minutos, y a continuacion el amoniaco gaseoso se hizo burbujear en el matraz de reaccion durante 1 minuto. La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 2 horas. La reaccion se inactivo con agua (1 ml), y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron, y la capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na2SO4 , se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto resultante se purifico mediante cromatografia de media presion sobre gel de sflice utilizando un eluyente de metanol:diclorometano (10:90) para obtener el compuesto de referencia 28 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5: 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 (c, J = 17,0 Hz, 2H), 1,78 -1,91 (m, 1H), 1,54 - 1,69 (m, 1H), 1,16 -1,33 (m,1H),0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 -0,98 (m, 3H).
Los compuestos y los compuestos de referencia 29 al 85 asi como los productos intermedios 10 al 35 se prepararon a partir del correspondiente derivado de acido de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4 para el compuesto de referencia 28.
Tabla 4
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Figure imgf000036_0001
Datos biologicos
La actividad biologica de los compuestos segun la invencion y la formula II se exponen en la tabla 5 siguiente. Las celulas CHO-Ga16 que expresan FPRL1 de forma estable se cultivaron en (F12, FBS al 10 %, PSA al 1 %, 400 pg/ml de geneticina y 50 pg/ml de higromicina) y las celulas HEK-Gqi5 que expresan FPR1 de forma estable se cultivaron en (DMEM con alto contenido en glucosa, FBS al 10 %, PSA al 1 %, 400 pg/ml de geneticina y 50 pg/ml de higromicina). En general, el dia antes del experimento, se sembraron 18.000 celulas/pocillo en una placa de 384 pocillos de fondo transparente revestidos con poli-d-lisina. Al dia siguiente, se realizo un cribado segun la actividad de calcio inducida por el compuesto sobre FLIPRTetra. Las placas de farmaco se prepararon en microplacas de 384 pocillos utilizando los sistemas de manipulacion robotica de Kquidos EP3 y MultiPROBE. Los compuestos se ensayaron por lo general a concentraciones que varian de 0,61 a 10.000 nM. Los resultados se expresan como CE50 (nM) y valores de eficacia.
Tabla 5
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto seleccionado de:
    acido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acetico;
    acido 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico; acido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acetico;
    acido 2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoico; acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico;
    acido 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico; acido ({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acetico; acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2R)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetico; acido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acetico;
    acido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acetico;
    acido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acetico;
    acido (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoico; acido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoico; acido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoico; acido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico; acido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico; acido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetico; acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetico;
    acido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetico; acido 3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino)-3-fenilpropanoil]amino}propanoico; y acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}acetico;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1: acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetico que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000041_0001
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Una composition farmaceutica que incluye al menos un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun las reivindicaciones 1 o 2 en un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun las reivindicaciones 1 o 2 o la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3 para usar en un metodo de tratamiento de una enfermedad.
  5. 5. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun las reivindicaciones 1 y 2 o la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3 para usar en un metodo de tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular.
  6. 6. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar segun la reivindicacion 4 o la composicion farmaceutica para usar segun la reivindicacion 4, en donde la enfermedad se selecciona de degeneration macular senil (ARMD) seca y humeda, uveitis, xeroftalmia, queratitis, retinopatia alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tal como maculopatias y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular senil no exudativa, degeneracion macular senil exudativa, neovascularization coroidea, retinopatia diabetica (proliferativa), retinopatia del prematuro (ROP) neurorretinopatia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, uveitis, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, uveitis, retinitis y coroiditis, tales como epiteliopatia pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatia en perdigonada, uveitis intermedia (pars planitis) infecciosa (sifilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y uveitis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion de la vena central de la retina, edema macular cistoideo, coagulopatia intravascular diseminada, oclusion de rama venosa de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de rama de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carotida (CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatia de celulas falciformes y otras hemoglobinopatias, estrias angioides, vitreorretinopatia familiar exudativa y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas / quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveitica, desprendimiento de la retina, traumatismo, cicatrization de heridas de la cornea posteriores a la cirugia, afecciones causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugia, retinopatia por radiation, y retinopatia por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatia proliferativa vitrea y membranas epirretinianas, y retinopatia diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, smdrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infection por el VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion por el VIH, enfermedad uveitica asociada con infeccion por el VIH, retinitis vmca, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sifilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatia concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y pseudoxantoma elastico; agujeros / desgarres de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistemicas tales como apoplejfa, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, DGM, cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vmcas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramas venosas, degeneracion macular viteliforma de Best, retinitis pigmentosa, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o el EPR.
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