ES2820714T3 - Derivados de amida de aminoácidos N-urea sustituidos como moduladores del receptor análogo al receptor 1 de péptido formilado (FPRL-1) - Google Patents

Derivados de amida de aminoácidos N-urea sustituidos como moduladores del receptor análogo al receptor 1 de péptido formilado (FPRL-1) Download PDF

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Tien Duong
John E Donello
Veena Viswanath
Michael E Garst
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Abstract

Compuesto para usar en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado representado por la fórmula II, sus enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, hidratos, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que: a es 1 y b es 0; R1 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, -NR11R12 o -OR13; R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12; R4 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12; R5 es halógeno, -CF3 o -S(O)nR14; n es 0, 1 o 2; R6 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12; R7 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12; R8 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido; R10 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R12 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R13 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R14 es hidrógeno, CF3 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R15 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; en el que un alquilo sustituido es un alquilo en el que un grupo metileno (-CH2-) del grupo alquilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente; y puede reemplazarse independientemente por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos arilo, grupos ácido carboxílico, grupos ácido fosfónico, grupos ácido sulfónico, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida; con las condiciones: R9 no es bencilo opcionalmente sustituido; y R11 no es: **(Ver fórmula)** el compuesto de fórmula II no es de las estructuras: **(Ver fórmula)** en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias oculares incluidas, pero no limitadas a, uveítis, xeroftalmia, queratitis, retinopatía alérgica, queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis de la córnea, linfoangiogénesis, retinitis, coroiditis, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, cicatrización de heridas de la córnea posteriores a la cirugía, degeneración macular senil (ARMD) seca y húmeda; enfermedades inflamatorias sistémicas; dolor; trastornos inmunitarios; cicatrización de heridas dérmicas; quemaduras; rosácea; dermatitis atópica; acné; psoriasis; dermatitis seborreica; queratosis actínica; verrugas víricas; fotoenvejecimiento; artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de amida de aminoácidos N-urea sustituidos como moduladores del receptor análogo al receptor 1 de péptido formilado (FPRL-1)
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos para usar en el tratamiento de trastornos asociados con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado (FPRL-1) como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
El receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado (FPRL-1) es un receptor acoplado a la proteína G que se expresa en células inflamatorias tales como monocitos y neutrófilos, así como linfocitos T, y se ha demostrado que tiene un papel crítico en el tráfico del leucocitos durante la inflamación y la patología en seres humanos. FPRL-1 es un receptor excepcionalmente promiscuo que responde a una amplia gama de ligandos endógenos y exógenos, incluidos el amiloide sérico A (SAA), variante de quimiocina sCK£8-1, el péptido neuroprotector, lipoxina A4 (LXA4) eicosanoide antiinflamatoria humana y proteína anexina A1 modulada por glucocorticoide. FPRL-1 transduce los efectos antiinflamatorios de LXA4 en muchos sistemas, pero también puede mediar la cascada de señalización proinflamatoria de péptidos tales como SAA. Se propone que la capacidad del receptor para mediar dos efectos opuestos es resultado de diferentes dominios del receptor usados por diferentes agonistas (Parmentier, Marc y col. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519).
Se ha demostrado que la activación de FPRL-1 por LXA4 o sus análogos y por la proteína anexina I da como resultado una actividad antinflamatoria promoviendo la resolución activa de la inflamación que implica la inhibición de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) y la migración de eosinófilos y también estimula la migración de monocitos, lo que permite el aclaramiento de las células apoptóticas desde el punto de inflamación de un modo no inflamatorio. Además, se ha demostrado que el FPRL-1 inhibe la citotoxicidad de los linfocitos citotóxicos naturales (NK) y promueve la activación de los linfocitos T, lo que contribuye, además, a la regulación defectiva de las señales inflamatorias del daño tisular. Se ha demostrado que la interacción FPRL-1/LXA4 es beneficiosa en modelos experimentales de isquemia-reperfusión, angiogénesis, inflamación dérmica, alopecia inducida por quimioterapia, inflamación ocular tal como uveítis inducida por endotoxina, cicatrización de heridas en la córnea, reepitelización, etc. De esta forma, FPRL-1 representa una novedosa diana molecular prorresolutiva importante para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos en enfermedades con respuestas inflamatorias excesivas.
La patente JP-06172288 divulga la preparación de derivados de fenilalanina de fórmula general:
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como inhibidores de los derivados de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa útiles para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la arterioesclerosis, tales como angina de pecho, infarto de miocardio, espasmo isquémico temporal, trombosis periférica u obstrucción.
El Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9 (3), 370-385 enseña una colección de dipéptido de timidinilurea con similitud estructural con la clase de antibióticos de péptido nucleósido:
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El documento WO 9965932 divulga tetrapéptidos o análogos o peptidomiméticos que se unen selectivamente a los receptores opioideos de mamíferos:
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La Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 enseña la síntesis y caracterización espectroscópica de aductos de isocianato de 4-clorofenil (1-cloro-4-isocianatobenceno) con aminoácidos como dosímetros potenciales para el biocontrol de la exposición al isocianato:
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La patente EP-457195 divulga la preparación de péptidos que tienen actividad antagonista de endotelina y composiciones farmacéuticas que los comprenden:
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Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 enseña las relaciones estructura-actividad de edulcorantes dipeptídicos y tripeptídicos y de derivados de L-fenilalanina:
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La patente FR-2533210 divulga derivados de L-fenilalanina como edulcorantes sintéticos:
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El documento WO2005047899 divulga compuestos que activan de forma selectiva el receptor FPRL-1 representado por las siguientes estructuras:
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La patente US5492896 A1 divulga pseudopéptidos que tienen una acción antivírica que tienen la estructura general dada a continuación:
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El documento WO 2005/047899 A2 divulga compuestos que activan selectivamente el receptor FPRL1.
Sumario de la invención
Se ha descubierto un grupo de derivados de amida de aminoácidos N-urea sustituidos que son moduladores de FPRL-1 potentes y selectivos. Así, los compuestos descritos en la presente memoria son útiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados con la modulación del receptor FPRL-1. El término “ modulador” , como se utiliza en la presente memoria, incluye aunque no de forma limitativa: agonista, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial y antagonista parcial del receptor.
Esta invención describe compuestos de fórmula II, que tienen actividad biológica del receptor FPRL-1. Los compuestos según la presente invención son, por tanto, para usar en el tratamiento de humanos con enfermedades y afecciones que se alivian mediante la modulación de FPRL-1 como se define en las reivindicaciones.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula II o los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, iones dipolares, hidratos, formas cristalinas, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado :
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como se define en la reivindicación 1.
El término “ alquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a restos de hidrocarburo saturados, monovalentes o divalentes, que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Un grupo metileno (-CH2-), del grupo alquilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquilo pueden tener uno o más centros quirales. Los grupos alquilo pueden estar independientemente sustituidos por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos arilo, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido fosfónico, grupos de ácido sulfónico, grupos de ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida.
El término “ cicloalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos. El cicloalquilo puede estar independientemente sustituido por átomos de halógeno, grupos alquilsulfonilo C1-8, grupos alquilsulfóxido C1-8, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O­ alquilo C1-8, grupos -S-alquilo C1-8, grupos -alquilo C1-8, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El término “ cicloalquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de un cicloalquilo saturado que tiene al menos un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar independientemente sustituidos por átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-6, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El término “ halógeno” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un átomo de cloro, bromo, flúor, yodo. El término “ alquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un doble enlace. Un grupo metileno (-CH2-), del alquenilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente. El alquenilo C2-6 puede estar en la configuración E o Z. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos por grupos alquilo, como se define anteriormente, o mediante átomos de halógeno.
El término “ alquinilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un triple enlace. Un grupo metileno (-CH2-), del alquinilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos por grupos alquilo, como se define anteriormente, o por átomos de halógeno.
El término “ heterociclo” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros, que puede ser aromático o no aromático, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, azufre, o combinaciones de al menos dos de los mismos, interrumpiendo la estructura del anillo carbocíclico. El anillo heterocíclico puede estar interrumpido por un C=O; los heteroátomos S y N pueden estar oxidados. Los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los restos de anillo heterocíclico pueden estar sustituidos por átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-8, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.
El término “ arilo” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, por eliminación de un átomo de hidrógeno. El arilo puede estar sustituido por átomos de halógeno, grupos alquilsulfonilo C1-6, grupos alquilsulfóxido C1-6, grupos sulfonamida, grupos ácidos carbocíclicos, grupos carboxilatos de alquilo C1-6 (éster), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-6, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, aldehídos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo. Los arilos pueden ser monocíclicos o policíclicos.
El término “ hidroxilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -OH” .
El término “ carbonilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -C(O)-” .
El término “ cetona” como se utiliza en la presente memoria, representa un compuesto orgánico que tiene un grupo carbonilo unido a un átomo de carbono tal como -(CO)Rx en donde Rx puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El término “ amina” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -NRxRy” , en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El término “ carboxilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -C(O)O-” .
El término “ sulfonilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -SO2-” .
El término “ sulfato” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -O-S(O)2-O-” . El término “ sulfonato” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -S(O)2-O-” .
El término “ ácido carboxílico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -C(O)OH” .
El término “ nitro” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -NO2” .
El término “ ciano” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -CN” .
El término “ amida” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -C(O)NRxRy” en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El término “ sulfonamida” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -S(O)2NRxRy” en donde Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se define anteriormente.
El término “ sulfóxido” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -S(O)-” .
El término “ ácido fosfónico” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -P(O)(OH)2” . El término “ ácido fosfórico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -OP(O)(OH)2” . El término “ ácido sulfónico” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de fórmula “ -S(O)2OH” . La fórmula “ H” , como se utiliza en la presente memoria, representa un átomo de hidrógeno.
La fórmula “ O” , como se utiliza en la presente memoria, representa un átomo de oxígeno.
La fórmula “ N” , como se utiliza en la presente memoria, representa un átomo de nitrógeno.
La fórmula “ S” , como se utiliza en la presente memoria, representa un átomo de azufre.
La invención divulga los siguientes compuestos para usar en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado:
ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acético ;
{[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido [(4-amino-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-oxobutanoil)amino]acético;
[(4-amino-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-oxobutanoil)amino]acetato de terc-butilo;
ácido 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico;
2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoato de terc-butilo;
ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acético;
{[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido 2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoico;
2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoato de terc-butilo; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico;
2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoato de terc-butilo;
ácido ({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acético;
({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo; ácido {[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo; ácido {[(2R)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-metilpentanamida;
ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acético;
[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acetato de terc-butilo;
ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acético;
[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acetato de terc-butilo;
ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acético;
[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acetato de terc-butilo;
(2S)-N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-feniletil]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoico;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoato de terc-butilo; (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopentan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoato de terc-butilo; (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpentanamida;
(2S)-N-[(2S)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoato de terc-butilo; (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoato de terc-butilo; (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoato de terc-butilo; (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
(2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
(2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanamida;
(2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
(2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-4-metilpentanamida;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)pentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)pentanamida;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de propan-2-ilo;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de etilo;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de metilo;
(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)pentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)pentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-fenilpropanamida;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)-3-fenilpropanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)-3-fenilpropanamida;
(25.35) -2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-metilpentanamida;
(25.35) -2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-metilpentanamida;
(25.35) -2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
(25.35) -2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
(25.35) -N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanamida; (2S,3S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanamida;
ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-fenilpropanamida;
ácido 3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}propanoico;
3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}propanoato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}acetato de terc-butilo;
En otro aspecto, la invención divulga los compuestos:
ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acético;
{[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido 2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoico;
2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoato de terc-butilo; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico;
2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoato de terc-butilo; ácido ({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acético;
({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acetato de terc-butilo; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-metilpentanamida;
ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acético;
[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acetato de terc-butilo;
ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acético;
[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acetato de terc-butilo;
ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acético;
[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acetato de terc-butilo;
(2S)-N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-feniletil]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoico;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoato de terc-butilo;
(2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopentan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoato de terc-butilo;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpentanamida;
(2S)-N-[(2S)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoato de terc-butilo; (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoato de terc-butilo;
(2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoato de terc-butilo; (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-4-metilpentanamida;
(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
(2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo; 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoato de terc-butilo;
ácido 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico;
[(4-amino-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-oxobutanoil)amino]acetato de terc-butilo;
ácido [(4-amino-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-oxobutanoil)amino]acético;
{[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acetato de terc-butilo;
ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acético.
Algunos compuestos de fórmula II y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro asimétrico en su estructura. Este centro asimétrico puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se utiliza en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
El término “ sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y que presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos o ausentes. Las “ sales farmacéuticamente aceptables” según la invención incluyen las formas no tóxicas de sales ácidas o alcalinas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula II sean capaces de formar.
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula II que se produce en su forma libre como base puede obtenerse al tratar la base libre con un ácido adecuado, tal como un ácido inorgánico; por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; o un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido cítrico, ácido metilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fórmico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zúrich, 2002, 329-345).
La forma de sal de adición de base de un compuesto de fórmula II que se produce en su forma ácida puede obtenerse tratando el ácido con una base adecuada, tal como una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, amoniaco y similares; o una base orgánica, tal como por ejemplo, L-arginina, etanolamina, betaína, benzatina, morfolina y similares. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta-Zúrich, 2002, 329-345).
El compuesto de fórmula II y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Con respecto a la referencia en la presente invención a un compuesto o compuestos, se pretende abarcar el compuesto en cada una de sus posibles formas isoméricas y mezclas de las mismas, a menos que se haga referencia específicamente a la forma isomérica particular.
Los compuestos para usar según la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, dichas formas están previstas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención son para usar en el tratamiento o en la prevención de afecciones en las que es probable que haya un componente que implica el receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado.
Las utilidades terapéuticas de los moduladores del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado incluyen, aunque no de forma limitativa, enfermedades inflamatorias oculares incluidas, aunque no de forma limitativa, degeneración macular senil (ARMD) seca y húmeda, uveítis, xeroftalmia, queratitis, retinopatía alérgica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tal como maculopatías y degeneración de la retina, incluida la degeneración macular senil no exudativa, degeneración macular senil exudativa, neovascularización coroidea, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (ROP), neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabético; queratitis infecciosa, uveítis, queratitis herpética, angiogénesis de la córnea, linfoangiogénesis, uveítis, retinitis, y coroiditis, tales como epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada, uveítis intermedia (pars planitis) infecciosa (sífilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, síndrome de puntos blancos evanescentes múltiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, síndrome de fibrosis subretiniana y uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusión de la vena central de la retina, edema macular cistoideo, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de rama venosa de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertensión, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusión venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria central de la retina, oclusión de rama de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carótida (CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreorretinopatía familiar exudativa, y enfermedad de Eales; afecciones traumáticas / quirúrgicas, tales como oftalmia simpática, enfermedad retiniana uveítica, desprendimiento de la retina, traumatismo, cicatrización de heridas de la córnea posteriores a la cirugía, afecciones causadas por láser, afecciones causadas por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante la cirugía, retinopatía por radiación y retinopatía por trasplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como retinopatía proliferativa vítrea y membranas epirretinianas y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infección por el VIH, enfermedad coroidea asociada con infección por el VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por el VIH, retinitis vírica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos genéticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patrón, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y pseudoxantoma elástico; agujeros / desgarres de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatía interna puntiforme, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración macular por miopía y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistémicas tales como apoplejía, arteriopatía coronaria, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, infecciones retrovíricas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatía coronaria, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alérgicos, inflamación, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamación de la córnea posterior a cirugía, blefaritis, DGM, cicatrización de heridas dérmicas, quemaduras, rosácea, dermatitis atópica, acné, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actínica, verrugas víricas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusión de ramas venosas, degeneración macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, vitreorretinopatía proliferativa (PVR) y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o el EPR (Perretti, Mauro y col.) Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de mamíferos, que incluyen seres humanos, con una gama de afecciones y enfermedades que se alivian mediante la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado: incluido aunque no de forma limitativa, el tratamiento de la degeneración macular senil (ARMD) seca y húmeda, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (ROP), edema macular diabético, uveítis, oclusión de la vena retiniana, edema macular cistoideo, glaucoma, oclusión de ramas venosas, degeneración macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o del EPR.
Según la invención, se proporcionan compuestos para usar en métodos para el tratamiento de trastornos asociados con la modulación del receptor FPRL-1 como se define en la reivindicación 1. Dichos métodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula II, o cualquier combinación del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isómeros individuales, enantiómeros y diastereómeros del mismo como se define en la reivindicación 1.
La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado la determinará un médico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa de la afección y la vía de administración.
El compuesto se administrará al paciente por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como comprimido, líquido, cápsula, polvo y similares pudiendo ser deseables o necesarias otras vías, en especial si el paciente experimenta náuseas. Dichas otras vías pueden incluir, sin excepción, modos de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, a través de un implante tubular, intratecal, intravítrea, tópica al ojo, ocular posterior, intramuscular, intravenosa e intrarrectal. De forma adicional, las formulaciones pueden diseñarse para retrasar la liberación del compuesto activo durante un período de tiempo dado o para controlar cuidadosamente la cantidad de fármaco liberada en un momento dado durante el curso de la terapia.
La frase “ farmacéuticamente aceptable” significa que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden utilizarse en forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma y similares, en donde la composición resultante contiene uno o más compuestos de fórmula II, como ingrediente activo, en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos para usar según la invención 1 pueden combinarse, por ejemplo, con los vehículos no tóxicos habituales farmacéuticamente aceptables para comprimidos, pastillas, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para usar. Los vehículos que pueden utilizarse incluyen glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos y otros vehículos adecuados para usar en preparaciones de fabricación, en forma sólida, semisólida o líquida. De forma adicional, pueden utilizarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos para usar según la invención 1 se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o estado de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos para usar según la reivindicación 1 pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, caramelos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen los compuestos de la invención en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también pueden fabricarse mediante métodos conocidos. Los excipientes utilizados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico; (2) agentes granulantes y disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tales como goma tragacanto, almidón de maíz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción constante durante un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura, en donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda, en donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según métodos conocidos utilizando agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluido el ácido oleico), aceites vegetales naturales, como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similar. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares según sea necesario.
Los compuestos para usar de la invención también pueden administrarse en forma de supositorios para una administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invención con un excipiente adecuado no irritante, tal como la manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos de polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Puesto que los pacientes individuales pueden presentar una amplia variación en cuanto a la gravedad de los síntomas, y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y dosificación empleados para cada sujeto se deja a la discreción del médico.
Los compuestos descritos en la presente memoria son para usar como medicamentos en mamíferos, incluidos los seres humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivio de afecciones que sean sensibles al tratamiento por agonistas o antagonistas funcionales del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado (FPRL-1). De esta forma, según la invención, se proporcionan compuestos para usar en métodos para el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado (FPRL-1) como se define en la reivindicación 1. Dichos métodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de la composición farmacéutica que producirá la respuesta biológica o médica de un sujeto que lo necesite buscada por el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
La presente divulgación se refiere también a procesos para preparar los compuestos de fórmula II. El esquema sintético 2 expuesto a continuación ilustra cómo pueden prepararse los compuestos para usar según la invención.
Esquema 1
Figure imgf000015_0001
En general, un derivado de éster t-butílico de un aminoácido se hace reaccionar con un fenilisocianato sustituido para producir un derivado de fenilurea. El grupo protector de éster t-butílico se elimina a continuación en condiciones ácidas para dar la urea del aminoácido. El grupo ácido carboxílico se convierte a continuación en una amida al tratar el compuesto con reactivos de activación, tales como la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl) e hidroxibenzotriazol (HOBt) en presencia de una amina, o mediante otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. En esta etapa, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden preparar muchos compuestos adicionales que se encuentran dentro del alcance de la invención realizando diversas reacciones químicas comunes. En los ejemplos se proporcionan detalles de determinadas transformaciones químicas específicas.
Los expertos en la técnica podrán modificar y/o adaptar de forma rutinaria el esquema siguiente para sintetizar cualesquiera de los compuestos de la invención cubiertos por la fórmula II.
Descripción detallada de la invención
Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son solamente ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención reivindicada. Como se utiliza en la presente memoria, el uso del singular incluye el plural, salvo que se indique lo contrario de forma específica.
Será evidente para los expertos en la técnica que algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en formas tanto enantioméricas como diastereoméricas. Salvo que se indique lo contrario de forma específica, el alcance de la presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas. Algunos de los compuestos para usar de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, y dichas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria también están dentro del alcance de la invención.
La presente invención incluye todos los compuestos enriquecidos de forma isotópica farmacéuticamente aceptables. Cualquier compuesto para usar de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o en una proporción diferente a la natural, tal como deuterio 2H (o D) en lugar de hidrógeno 1H (o H) o el uso de material enriquecido con 13C en lugar de 12C, y similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isótopos puede ayudar tanto en los aspectos analíticos como terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (tasa) de los compuestos para usar de la invención. Estos compuestos pueden prepararse según las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos de forma isotópica.
Los siguientes ejemplos son con propósitos ilustrativos únicamente y no se pretende, ni debe interpretarse como, que limitan la invención en modo alguno.
Como resultará evidente para el experto en la técnica, pueden obtenerse formas isoméricas individuales mediante separación de mezclas de las mismas de una manera convencional. Por ejemplo, en el caso de los isómeros diastereoisoméricos, puede emplearse una separación cromatográfica.
Los nombres de los compuestos se generaron mediante ACD versión 12.5. En general, la caracterización de los compuestos se lleva a cabo según los siguientes métodos, los espectros de RMN se registran en un equipo Varian a 300 o 600 MHz y se adquieren a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm con referencia a la señal del TMS interno o bien a la señal de disolvente.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no se ha descrito la síntesis se compran de proveedores químicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-lmpex, MIC-scientific, Ltd; sin embargo algunos productos intermedios conocidos se prepararon según procedimientos publicados.
Normalmente los compuestos de la invención se purificaron mediante cromatografía de líquidos de media presión, salvo que se indique lo contrario.
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
Et3N trietilamina
CH2Cl2 diclorometano
CDCl3 cloroformo deuterado
MeOH metanol
CD3OD metanol deuterado
Na2SO4 Sulfato sódico
DMF N,N dimetilformamida
EDCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt Hidroxibenzotriazol
THF tetrahidrofurano
ClCO2Et cloroformiato de etilo
NH3 amoníaco
Los siguientes esquemas sintéticos ilustran cómo se puede preparar los compuestos para usar según la invención. Los expertos en la técnica podrán modificar y/o adaptar de forma rutinaria los siguientes esquemas para sintetizar cualquier compuesto de la invención cubierto por la fórmula II.
Ejemplo 1
Producto intermedio 1
(2S)-2-(r(4-bromofenil)carbamoil1amino)-3-fenilpropanoato de terc-butilo
Figure imgf000016_0001
A una solución del clorhidrato del éster terc-butílico de L-fenilalanina (100 mg, 0,41 mmol) y 6 ml de cloruro de metileno a 25 °C se añadió isocianato de 4-bromofenilo (81 mg, 0,41 mmol) y trietilamina (62 mg, 0,62 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de media presión sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (20:80) para obtener el producto intermedio 1, en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3,300 MHz) 5: 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,01 - 7,10 (m, 2H), 6,79 (s. a., NH), 5,52 (s. a., NH), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 (m, 9H).
Los productos intermedios 2, 3 y 4 se prepararon a partir del aminoácido correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 para el producto intermedio 1 , partiendo del aminoácido apropiado. Los resultados se describen a continuación en la tabla 1.
Tabla 1
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Ejemplo 2
Producto intermedio 5
Ácido (2S)-2-(r(4-bromofenill)carbamoil1amino)-3-fenilpropanoico
Figure imgf000017_0001
Una solución del producto intermedio 1 (60 mg, 0,15 mmol) y 0,5 ml de ácido fórmico se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (1 ml) a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se enjuagó 4 veces con cloruro de metileno:hexano (1:1) para obtener el producto intermedio 5 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (acetona-da,300 MHz) 5: 8,29 (s, NH), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 2H), 7,18 -7,31 (m, 5H), 5,98 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,67 (m, 1H), 3,02 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H).
Los productos intermedios 6, 7 y 8 y los compuestos 1 a 6 se prepararon a partir del correspondiente derivado de urea de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para el producto intermedio 5. Los resultados se describen a continuación en la tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000018_0001
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Ejemplo 3
Compuesto 7
{í(2S)-2-{í(4-bromofen¡l)carbamo¡llam¡no)-3-fenilpropano¡llam¡no)acetato de tere-butilo
Figure imgf000019_0001
A una soluc¡ón del producto intermedio 5 (80 mg, 0,22 mmol) y 2 ml de DMF anh¡dra a 25 °C se añad¡ó EDCl (64 mg, 0,33 mmol), HOBt (45 mg, 0,33 mmol), éster fere-butíl¡co de gl¡c¡na (44 mg, 0,33 mmol) y N-met¡lmorfol¡na (44 mg, 0,44 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con agua ( i ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron, y la capa orgán¡ca se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2SO4, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de med¡a pres¡ón sobre gel de sílice ut¡l¡zando acetato de et¡lo:hexano (40:60) para obtener el compuesto 7 en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CDCls,300 MHz) 5: 7,18 - 7,35 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (s. a., 1H), 4,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,74 - 3,96 (m, 2H), 2,98 - 3,19 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Los compuestos 8 a 27 y el producto intermedio 9 se prepararon a partir del correspond¡ente der¡vado de urea de una manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descrito en el ejemplo 3 para el compuesto 7. Los resultados se describen a cont¡nuac¡ón en la tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000019_0003
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Compuesto 28
(2S.3S)-N-(2-am¡no-2-oxoet¡l)-2-f[(4-bromofen¡l)carbamo¡llam¡no)-3-met¡lpentanam¡da
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A una soluc¡ón del compuesto 11 (50 mg. 0.13 mmol) y 5 ml de tetrah¡drofurano anh¡dro bajo atmósfera de argón a -78 °C se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (24 mg. 0.17 mmol) y cloroform¡ato de et¡lo (17 mg. 0.16 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 m¡nutos. y a cont¡nuac¡ón el amon¡aco gaseoso se h¡zo burbujear en el matraz de reacc¡ón durante 1 m¡nuto. La mezcla resultante se ag¡tó a 25 °C durante 2 horas. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (1 ml). y el res¡duo se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml). Las capas se separaron. y la capa orgán¡ca se lavó con agua. salmuera. se secó con Na2SO4. se f¡ltró. y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto resultante se purificó med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón sobre gel de síl¡ce ut¡l¡zando un eluyente de metanol:d¡clorometano (10:90) para obtener el compuesto 28 en forma de un sól¡do de color blanco.
RMN 1H (CD3OD. 300 MHz) 5: 7.33 - 7.40 (m. 2H). 7.26 - 7.33 (m. 2H). 4.05 (d. J = 6.7 Hz. 1H). 3.85 (c. J = 17.0 Hz.
2H). 1.78 -1.91 (m. 1H). 1.54 - 1.69 (m. 1H). 1.16 -1.33 (m.1H).0.99 (d. J = 6.7 Hz. 3H). 0.92 -0.98 (m. 3H).
Los compuestos 29 al 85 así como los productos intermedios 10 al 35 se prepararon a part¡r del correspond¡ente derivado de ác¡do de una manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descrito en el ejemplo 4 para el compuesto 28.
Tabla 4
Figure imgf000023_0003
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Datos biológicos
La actividad biológica de los compuestos según la fórmula II se exponen en la tabla 5 siguiente. Las células CHO-Ga16 que expresan FPRL1 de forma estable se cultivaron en (F12, FBS al 10 %, PSA al 1 %, 400 Mg/ml de geneticina y 50 Mg/ml de higromicina) y las células HEK-Gqi5 que expresan FPR1 de forma estable se cultivaron en (DMEM con alto contenido en glucosa, FBS al 10 %, PSA al 1 %, 400 Mg/ml de geneticina y 50 Mg/ml de higromicina). En general, el día antes del experimento, se sembraron 18.000 células/pocillo en una placa de 384 pocillos de fondo transparente revestidos con poli-d-lisina. Al día siguiente, se realizó un cribado según la actividad de calcio inducida por el compuesto sobre FLIPRTetra. Las placas de fármaco se prepararon en microplacas de 384 pocillos utilizando los sistemas de manipulación robótica de líquidos EP3 y MultiPROBE. Los compuestos se ensayaron por lo general a concentraciones que varían de 0,61 a 10.000 nM. Los resultados se expresan como CE50 (nM) y valores de eficacia.
Tabla 5
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Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto para usar en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado representado por la fórmula II, sus enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, hidratos, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000040_0001
    en la que:
    a es 1 y b es 0;
    R1 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, -NR11R12 o -OR13;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R4 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R5 es halógeno, -CF3 o -S(O)nR14;
    n es 0, 1 o 2;
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R8 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R9 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido;
    R10 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R11 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R12 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R13 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R14 es hidrógeno, CF3 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R15 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    en el que un alquilo sustituido es un alquilo en el que un grupo metileno (-CH2-) del grupo alquilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente; y puede reemplazarse independientemente por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos arilo, grupos ácido carboxílico, grupos ácido fosfónico, grupos ácido sulfónico, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida;
    con las condiciones:
    R9 no es bencilo opcionalmente sustituido; y
    R11 no es:
    Figure imgf000041_0001
    el compuesto de fórmula II no es de las estructuras:
    Figure imgf000042_0001
    Figure imgf000043_0001
    en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias oculares incluidas, pero no limitadas a, uveítis, xeroftalmia, queratitis, retinopatía alérgica, queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis de la córnea, linfoangiogénesis, retinitis, coroiditis, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, cicatrización de heridas de la córnea posteriores a la cirugía, degeneración macular senil (ARMD) seca y húmeda; enfermedades inflamatorias sistémicas; dolor; trastornos inmunitarios; cicatrización de heridas dérmicas; quemaduras; rosácea; dermatitis atópica; acné; psoriasis; dermatitis seborreica; queratosis actínica; verrugas víricas; fotoenvejecimiento; artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados.
  2. 2. Compuesto para usar según la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado es xeroftalmia.
  3. 3. Compuesto para usar según la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias sistémicas; dolor; trastornos inmunitarios; cicatrización de heridas dérmicas; quemaduras; rosácea; dermatitis atópica; acné; psoriasis; dermatitis seborreica; queratosis actínica; verrugas víricas; fotoenvejecimiento; artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados.
  4. 4. Compuesto para usar según la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado es cicatrización de heridas de la córnea posteriores a la cirugía.
  5. 5. Compuesto para usar según la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado es dolor.
  6. 6. Compuesto para usar según la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado es artritis reumatoide.
  7. 7. Compuesto para usar según la reivindicación 1, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado es psoriasis.
  8. 8. Compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R5 es -S(O)nR14.
  9. 9. Compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R5 es -CF3.
  10. 10. Compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7, en el que R5 es halógeno.
  11. 11. Compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que:
    R1 es alquilo C i-8 opcionalmente sustituido, -NR11R12 o -OR13;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es hidrógeno o halógeno;
    R4 es hidrógeno;
    R5 es halógeno, -CF3 o -S(O)nR14;
    n es 0, 1 o 2;
    R6 es hidrógeno;
    R7 es hidrógeno;
    R8 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R9 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido;
    R10 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R11 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R12 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R13 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
    R14 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    Compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que:
    R1 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, -NR11R12 o -OR13;
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es hidrógeno o halógeno;
    R4 es hidrógeno;
    R5 es halógeno;
    R6 es hidrógeno;
    R7 es hidrógeno;
    R8 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R9 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o arilo C6-10 opcionalmente sustituido;
    R10 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R11 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R12 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
    R13 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.
    Compuesto para usar según las reivindicaciones 1-7, seleccionado de:
    ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acético ;
    {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}acetato de terc-butilo; ácido [(4-amino-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-oxobutanoil)amino]acético;
    [(4-amino-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-oxobutanoil)amino]acetato de terc-butilo; ácido 2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico;
    2-{[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoato de terc-butilo; ácido {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acético;
    {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}acetato de terc-butilo; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acético;
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}acetato de terc-butilo; ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acético;
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido 2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoico;
    2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}propanoato de terc-butilo; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
    {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
    {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico;
    2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoato de terc-butilo; ácido ({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acético;
    ({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}carbamoil)amino]pentanoil}amino)acetato de terc-butilo; ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
    {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido {[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
    {[(2R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
    {[(2R,3R)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acético;
    {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido {[(2R)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-metilpentanamida;
    ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acético;
    [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]acetato de terc-butilo;
    ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acético;
    [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]acetato de terc-butilo;
    ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acético;
    [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]acetato de terc-butilo;
    (2S)-N-[(1S)-2-amino-2-oxo-1-feniletil]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
    ácido (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoico;
    (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanoato de terc-butilo;
    (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopentan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoico; (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanoato de terc-butilo;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpentanamida;
    (2S)-N-[(2S)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoico;
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanoato de terc-butilo; (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoato de terc-butilo;
    (2S)-N-[(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoico;
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanoato de terc-butilo; (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
    {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanamida;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-4-metilpentanamida;
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético;
    {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)pentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)pentanamida;
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de propan-2-ilo;
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de etilo;
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de metilo;
    (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)pentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)pentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-fenilpropanamida;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético;
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)-3-fenilpropanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxopropil)-3-fenilpropanamida;
    (25.35) -2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-metilpentanamida;
    (25.35) -2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-metilpentanamida;
    (25.35) -2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
    (25.35) -2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
    (25.35) -N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanamida;
    (25.35) -N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanamida;
    ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
    {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
    {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-fenilpropanamida;
    ácido 3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}propanoico;
    3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}propanoato de terc-butilo;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}acético; y
    {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}acetato de terc-butilo;
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    Compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000047_0001
    Compuesto para usar según las reivindicaciones 1-7, que es ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000048_0001
    Compuesto para usar según las reivindicaciones 1-7, que es ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000048_0002
    Compuesto para usar según la reivindicación 14, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado es xeroftalmia, cicatrización de heridas de la córnea posteriores a la cirugía, dolor, artritis reumatoide o psoriasis.
    Compuesto para usar en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado representado por la fórmula IIa, sus enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, hidratos, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000048_0003
    en la que:
    R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R3 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R4 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R5 es halógeno, -CF3 o -S(O)nR14;
    n es 0, 1 o 2;
    R6 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -COOR15, -OR13 o -NR11R12;
    R8 es hidrógeno, o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R11 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R12 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R13 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    R14 es hidrógeno, CF3 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y
    R15 es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;
    en el que un alquilo sustituido es un alquilo en el que un grupo metileno (-CH2-) del grupo alquilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente; y puede reemplazarse independientemente por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos arilo, grupos ácido carboxílico, grupos ácido fosfónico, grupos ácido sulfónico, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida; y
    en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias oculares incluidas, pero no limitadas a, uveítis, xeroftalmia, queratitis, retinopatía alérgica, queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis de la córnea, linfoangiogénesis, retinitis, coroiditis, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, cicatrización de heridas de la córnea posteriores a la cirugía, degeneración macular senil (ARMD) seca y húmeda; enfermedades inflamatorias sistémicas; dolor; trastornos inmunitarios; cicatrización de heridas dérmicas; quemaduras; rosácea; dermatitis atópica; acné; psoriasis; dermatitis seborreica; queratosis actínica; verrugas víricas; fotoenvejecimiento; artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados.
    Compuesto para usar según la reivindicación 18, que es ácido (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000049_0001
    Compuesto para usar según la reivindicación 19, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor análogo al receptor 1 de péptido N-formilado es xeroftalmia, cicatrización de heridas de la córnea posteriores a la cirugía, dolor, artritis reumatoide o psoriasis.
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