TW201718473A - 作為甲醯肽受體１（ｆｐｒ１）選擇性促效劑之苯基脲類似物 - Google Patents

作為甲醯肽受體１（ｆｐｒ１）選擇性促效劑之苯基脲類似物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於苯基脲衍生物、其製備方法、含有其之醫藥組合物，及其作為N-甲醯肽受體(FPR)調節劑而用作藥物之用途，諸如FPR1及/或FPR2受體之促效或FPR1受體相對於FPR2受體之選擇性促效。

Description

作為甲醯肽受體1(FPR1)選擇性促效劑之苯基脲類似物
本發明係關於苯基脲衍生物、其製備方法、含有其之醫藥組合物，及其作為諸如N-甲醯肽受體1(FPR1)及/或N-甲醯肽受體2(FPR2；亦稱為FPRL-1或ALXA4)調節劑之N-甲醯肽受體(FPR)調節劑或作為FPR1相對於FPR2之選擇性調節劑而用作藥物之用途。特定言之，本發明係關於此等化合物及其醫藥組合物用於治療與FPR調節，諸如FPR1及/或FPR2促效或FPR1相對於FPR2之選擇性促效相關之病症的用途。
FPR家族屬於具有七個跨膜域之G蛋白偶合受體(GPCR)家族。在人類中，此家族存在三個成員，包括FPR1及FPR2。FPR為吞噬作用過程中宿主防衛之重要調控物，且被視為免疫細胞趨化性之高度相關因子。鑒於其能夠促進炎症消退，此等受體代表用於開發涉及過度炎性反應之疾病或病狀的新治療劑的重要「促消退」分子標靶。
WO 2014/138037 A1揭示藉由投與包含FPR促效劑之醫藥組合物來治療眼部炎性疾病之方法；WO 2014/138046 A1揭示藉由投與包含FPR促效劑之醫藥組合物來治療皮膚炎症及皮膚疾病之方法；且US 2013/0109866揭示具有以下一般結構之化合物(其中變數「R」基團如其中所定義)作為FPR調節劑用於治療多種疾病或病狀，包括眼部及皮膚炎性疾病及病狀： 。前述參考文獻中每一者之全部揭示內容係以此種特定引用之方式併入本文中。
FPR2主要表現於諸如單核細胞及嗜中性白血球之炎性細胞以及T細胞上，並且已顯示在炎症期間之白血球移行及人類病理學中起重要作用(參見Chiang N,Serhan CN,Dahlen,S,Drazen JM,Hay DWP,Rovati E,Shimizu T,Yokomizo T,Brink,C.The lipoxin receptor ALX：Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo.Pharmacological Reviews 2006；58：463-519)。
FPR亦由中樞神經系統(CNS)之免疫細胞表現，且FPR表現在細菌性腦膜炎期間得以上調。感染肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)之小鼠之CNS內缺乏FPR1及FPR2導致更嚴重之炎症及更高死亡率，表明此等FPR在CNS中針對此病原體之先天反應中起重要作用(Oldekamp,S.等人，Immunology,143(3)，第447-461頁，2014)。
FPR1及FPR2介導快速嗜中性白血球移動，從而加速創口癒合，如感染李斯特菌(Listeria)之小鼠中所示。在炎症及損傷中，此等FPR感測來源於病原體之趨化性配位體且識別來源於宿主之趨化性肽。在小鼠中，FPR藉由引發嗜中性白血球浸潤來促進無菌皮膚創口癒合(Liu,M.等人，PLoS One,9(6)：e90613,2014)。亦已顯示在感染李斯特菌之小鼠之肝臟中，FPR指導第一波嗜中性白血球浸潤，從而有效地消除侵入病原體(Liu,M.等人，Sci.Rep.，第2卷，第786頁，2012)。FPR看似在調控LPS誘導之肝臟損傷後之肝臟炎性反應方面起重要作用；舉例而言，FPR1及FPR2缺乏與LPS刺激後增加之炎症及增強之肝臟損傷相關(Giebeler,A.等人，PLoS One,9(6)：e100522,2014)。
在腸黏膜損傷期間，眾多複雜之促炎性機制及保護機制調控炎症及嚴重程度。控制炎性反應以及促進上皮重建及屏障恢復需要分泌消 炎介體(Babbin,B.A.等人，J.Immunol.,208,181(7)，第5035-5044頁)。主要表現於白血球上之趨化受體FPR1表現於上皮中，且腸上皮中已勾畫出促進黏膜創口修復之FPR1/NADPH氧化酶(NOX1)依賴性氧化還原信號轉導途徑。特定腸微生物叢刺激腸上皮細胞之FPR1，經由腸上皮細胞NOX1產生反應性氧物質，從而引起局部黏附激酶(FAK)及細胞外信號調控激酶有絲分裂原活化蛋白激酶之快速磷酸化，由此共同刺激與結腸創口相鄰之腸上皮細胞的遷移及增殖。因此，將FPR1鑑別為用於感知藉由自腸上皮細胞NOX1產生反應性氧物質來促進黏膜創口修復之腸微生物叢的模式識別受體。(參見Leoni,G.等人，J.Clin.Invest.，第123卷，第443-454頁，2013；Alam,A.等人，Mucosal Immunol.,2014,7(3)，第645-655頁)。關於FPR2，ALX/FPR2受體-配位體相互作用在調控葡聚糖硫酸鈉(DDS)誘導之結腸炎中的作用顯示，用ALX/FPR2促效劑15-表-脂氧素A4治療可逆轉膜聯蛋白A1(-/-)小鼠對DDS-結腸炎之敏感性增加(Babbin,B.A.等人，同上)。
FPR1亦功能表現於人類晶狀體上皮細胞上，且看似在晶狀體發育及維護中具有直接功能作用(Schneider等人，J.Biol.Chem.,V287，第40779-40792頁，2012)。
吾等已發現相對於FPR2對FPR1展現選擇性之苯基脲衍生物。據吾等所知，本發明提供了首批選擇性地調節FPR1之化合物。
已知其他苯基脲衍生物。例如：Journal of Combinatorial Chemistry(2007),9(3),370-385教示一種與核苷肽類抗生素具有結構類似性之胸苷基二肽脲庫：
Helvetica Chimica Acta(1998),81(7),1254-1263教示作為潛在劑量計用 於生物監測異氰酸酯暴露之異氰酸4-氯苯酯(1-氯-4-異氰酸基苯)與胺基酸之加合物的合成及光譜學表徵：
Yingyong Huaxue(1990),7(1),1-9教示二肽及三肽甜味劑以及L-苯基丙胺酸衍生物之結構-活性關係：
FR 2533210揭示作為合成甜味劑之L-苯基丙胺酸衍生物：
已知以下化合物向化學文摘服務社(CAS)登記，在本文中以結構及CAS登記號加以鑑別： 1396973-24-2(另外S異構體1037708-68-1) 1045020-05-0。
已發現一組苯基脲衍生物，其為有效而具選擇性之FPR1調節劑。因而，本文中所描述之化合物適用於治療與至少部分由FPR受體調節之炎性病狀相關的多種病症。該等病症可能與FPR1及/或FPR2之調節或與FPR1相對於FPR2之選擇性調節相關。如本文中所使用之術語「調節劑」包括但不限於：受體促效劑、拮抗劑、逆促效劑、逆拮抗劑、部分促效劑及部分拮抗劑。
本發明描述式I、式Ia、式II及式IIa之化合物，其調節FPR生物活性。因此，根據本發明之化合物適用於醫學領域，例如，用於治療患有可藉由FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病及/或病狀的哺乳動物個體(包括人類)。
在一個態樣中，本發明提供一種由式I表示之化合物：
其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；且Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之 C6-10芳基及視情況經取代之雜環；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；R5為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R6為視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-S(O)mR9、-C(O)R10或-OR11；R7為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R8為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；各R9獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R10獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R11獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R12獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R13獨立地為H或視情況經取代之C1-8烷基；各m獨立地為1或2；且 n為1、2或3；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
其限制條件為該化合物不為：
在另一態樣中，本發明提供一種式II之化合物：
其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或鹵素；R5為H；R6為C1-6鹵烷基或溴；R7為H；R8為H或鹵素；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物； 或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含處於醫藥學上可接受之載劑中的治療有效量的至少一種本文中所描述之本發明化合物。
在本發明之另一態樣中，提供與FPR2相比選擇性地促效FPR1之化合物。在其他態樣中，該化合物顯示與FPR2相比對FPR1具至少10倍選擇性或與FPR2相比對FPR1具至少20倍選擇性。在又其他態樣中，該化合物顯示與FPR2相比對FPR1具至少100倍選擇性、至少200倍選擇性或至少300倍選擇性。在前述態樣中，該選擇性係基於促效FPR2之EC50與促效FPR1之EC50的比率而報告。
在本發明之另一態樣中，提供用於治療與FPR調節，諸如FPR1及/或FPR2促效或FPR1相對於FPR2之選擇性促效相關之病症的方法。此種方法可藉由例如向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種本發明化合物的醫藥組合物來進行。在一些態樣中，該病症為炎性疾病或病狀。在其他態樣中，該炎性疾病或病狀為眼部炎性疾病或病狀，諸如乾眼症或手術後炎症，包括白內障手術後炎症。在又其他態樣中，該炎性疾病或病狀為皮膚炎性疾病或病狀，諸如牛皮癬或紅斑痤瘡。在其他態樣中，該方法涉及治療皮膚創口及促進皮膚創口癒合。在其他態樣中，該炎性疾病或病狀為全身性炎性疾病或病狀。在又其他態樣中，該疾病或病狀為自體免疫疾病或病狀。在其他態樣中，該個體為哺乳動物，諸如人類或非人類靈長類動物。
應理解，以上一般描述及以下詳細描述僅為例示性及說明性的，而不限制所主張之本發明。如本文中所使用，除非另外明確闡述，否則單數的使用包括複數。
如本文中所使用，術語「烷基」係指具有直鏈或分支鏈部分 或其組合之飽和、單價或二價烴部分。烷基典型地含有1至6個碳原子(亦即，C1-6烷基)，但可視規定含有不同數目之碳原子。舉例而言，烷基可包含1至4個碳原子(亦即，C1-4烷基)或1至3個碳原子(亦即，C1-3烷基)。烷基視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於：鹵素、羥基、硫醇、環烷基、雜環、芳基、醚、硫醚、胺、硝基、腈、醯胺、磺醯胺、酯、硫酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸及/或磷酸。舉例而言，經取代之烷基包括鹵烷基，諸如全鹵烷基或全氟烷基(例如，-CF3)。在另一實例中，經取代之烷基包括經C1-6芳基取代之C1烷基(例如，苯甲基，其為(-CH2-苯基))。烷基之一或多個亞甲基(CH2)基團可由氧、硫、-NH-、羰基、亞碸、磺醯基或由二價C3-8環烷基置換；烷基之一或多個次甲基(CH)基團可由氮置換。未經取代之C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。未經取代之C1-3烷基包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
如本文中所使用之術語「伸烷基」係指藉由打開雙鍵而來源於烯烴或藉由自一個碳原子或自不同的碳原子移除兩個氫原子而來源於烷烴之二價飽和脂族基團。伸烷基可包含1至8個碳原子(亦即，C1-8伸烷基)，例如，C1伸烷基為亞甲基(-CH2-)；C2伸烷基為伸乙基(-CH2CH2-)，諸如此類。
如本文中所使用之術語「環烷基」係指具有3至8個碳原子之單價或二價基團(亦即，C3-8環烷基)，其來源於飽和環烴。環烷基可為單環或多環的。環烷基視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於：鹵素、羥基、硫醇、烷基、環烷基、雜環、芳基、醚、硫醚、胺、硝基、腈、醯胺、磺醯胺、酯、硫酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸及/或磷酸。
如本文中所使用之術語「環烯基」係指具有3至8個碳原子之單價或二價基團(亦即，C3-8環烯基)，其來源於飽和環烷基且具有一或多個雙鍵。環烯基可為單環或多環的。環烯基視情況由一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於：鹵素、羥基、硫醇、烷基、環烷基、雜環、芳基、醚、硫醚、胺、硝基、腈、醯胺、磺醯胺、酯、硫酯、醛、羧酸、 酮、磺酸、膦酸及/或磷酸。
如本文中所使用之術語「雜環」係指3至10員環，其可為芳族(亦即，雜芳基)或非芳族、飽和或不飽和、含有中斷碳環結構之選自O、N及S或其至少兩者之組合的至少一個雜原子。雜環可由一或多個C=O中斷；S及/或N雜原子可經氧化。雜環可為單環或多環的。雜環部分視情況經一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於：鹵素、羥基、硫醇、烷基、環烷基、雜環、芳基、醚、硫醚、胺、硝基、腈、醯胺、磺醯胺、酯、硫酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸及/或磷酸。
如本文中所使用之術語「芳基」係指含有6至10個碳原子之芳族烴環(亦即，C6-10芳基)。芳基視情況由一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於：鹵素、羥基、烷基、環烷基、雜環、芳基、醚、胺、硝基、腈、醯胺、磺醯胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸及/或磷酸。芳基可為單環或多環的。
如本文中所使用之術語「鹵素」係指氟、氯、溴及/或碘原子。
如本文中所使用之術語「胺」或「胺基」表示式「-NRxRy」之基團，其中Rx及Ry可相同或獨立地為如以上所定義之H、烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
如本文中所使用之術語「醯胺」表示式「-C(O)N(Rx)(Ry)」或「-NRxC(O)Ry」之基團，其中Rx及Ry可相同或獨立地為如以上所定義之H、烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
如本文中所使用之術語「磺醯胺」表示式「-S(O)2N(Rx)(Ry)」或「-NRxS(O)2Ry」之基團，其中Rx及Ry可相同或獨立地為如以上所定義之H、烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
如本文中所使用之術語「醛」表示式「-C(O)H」之基團。
如本文中所使用之術語「酯」表示式「-C(O)O(Rx)」之基團，其中Rx為如以上所定義之烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
如本文中所使用之術語「硫酯」表示式「-C(O)S(Rx)」之基團，其中Rx為如以上所定義之烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
如本文中所使用之術語「酮」表示式「-C(O)Rx」之基團，其中Rx為如以上所定義之烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
如本文中所使用之術語「羥基」表示式「-OH」之基團。
如本文中所使用之術語「硫醇」表示式「-SH」之基團。
如本文中所使用之術語「羰基」表示式「-C(O)-」之基團。
如本文中所使用之術語「羧基」表示式「-C(O)O-」之基團。
如本文中所使用之術語「羧酸」表示式「-C(O)OH」之基團。
如本文中所使用之術語「羧酸根」表示式「-C(O)O-」之基團。
如本文中所使用之術語「亞碸」表示式「-S(O)-」之基團。
如本文中所使用之術語「磺醯基」表示式「-SO2-」之基團。
如本文中所使用之術語「硫酸根」表示式「-OS(O)2O-」之基團。
如本文中所使用之術語「磺酸」表示式「-S(O)2OH」之基團。
如本文中所使用之術語「膦酸」表示式「-P(O)(OH)2」之基團。
如本文中所使用之術語「磷酸」表示式-(O)P(O)(OH)2之基團。
如本文中所使用之術語「硝基」表示式「-NO2」之基團。
如本文中所使用之術語「腈」表示式「-CN」之基團。
如本文中所使用之術語「醚」表示式「-ORx」之基團，其中Rx為如以上所定義之烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
如本文中所使用之術語「硫醚」表示式「-SRx」之基團，其中Rx為如以上所定義之烷基、芳基、環烷基、環烯基或雜環基。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經來自所指示群組之選擇物置換，其限制條件為不超過指定原子在現存情形下之正常原子價且該取代產生穩定化合物。允許取代基及/或變數之組合，只要此種組合產生穩定化合物即可。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂穩定性足以經 受住自反應混合物中分離至適用純度程度及調配成有效治療劑的化合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之所要生物活性且展現極小或無不合需要之毒物學效應的鹽或複合物。根據本發明之「醫藥學上可接受之鹽」包括式I、式Ia、式II及式IIa之化合物能夠形成的治療活性無毒鹼性鹽或酸性鹽形式。
如本文中所使用之術語「羧酸酯等價異構體」係指可置換羧酸之基團，諸如選自磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸以及未經取代或經取代之雜環的基團，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；且其中該雜環取代基係選自未經取代及經取代之C1-8烷基，其中該烷基取代基係選自OH及鹵素。
術語「治療有效量」意謂將在有需要之個體中引發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正在尋求之生物學或醫學反應的醫藥組合物之量。
在一個實施例中，本發明提供一種由式I表示之化合物：
其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；且Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、 視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基及視情況經取代之雜環；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；R5為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R6為視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-S(O)mR9、-C(O)R10或-OR11；R7為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R8為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；各R9獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R10獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R11獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R12獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R13獨立地為H或視情況經取代之C1-8烷基； 各m獨立地為1或2；且n為1、2或3；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
其限制條件為該化合物不為：
在一些實施例中，提供式I化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代或經取代之C1-6烷基；其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6。在其他實施例中，提供式I化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，且Ra為未經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，提供式I化合物，其中R1為-COOH。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中R2為來源於諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、麩胺醯胺、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸或組胺酸之天然存在胺基酸的側鏈。在一些實施例中，R2為-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、、、或；或其鹽。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基。在一些實施例中，R2為未經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R2為未經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基或第二丁基。在另一實施例中，R2為未經取代之C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在其他實施例中，R2為未經取代之苯甲基。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中R3為H或未經取代之C1-3烷基。在一些實施例中，R3為H。在另一實施例中，R3為未經取代之C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在又一實施例中，R3為甲基。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中n為1或2。在另一實施例中，n為1。在又一實施例中，n為2。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中R4為H、F或C1-6鹵烷基；R5為H、F或C1-6鹵烷基；R7為H、F或C1-6鹵烷基；且R8為H、F或C1-6鹵烷基。在另一實施例中，提供化合物，其中R4為H、F或C1-6氟烷基；R5為H、F或C1-6氟烷基；R7為H、F或C1-6氟烷基；且R8為H、F或C1-6氟烷基。在另一實施例中，提供化合物，其中R4為H、F或C1-6全氟烷基；R5為H、F或C1-6全氟烷基；R7為H、F或C1-6全氟烷基；且R8為H、F或C1-6全氟烷基。在又一實施例中，提供式I化合物，其中R4 為H、F或CF3；R5為H、F或CF3；R7為H、F或CF3；且R8為H、F或CF3。在另一實施例中，R4為H或F；R5為H或F；R7為H或F；且R8為H或F。在另一實施例中，提供式I化合物，其中R4及R8中至少一者為H。在其他實施例中，提供式I化合物，其中R4、R5、R7及R8各為H。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中R6為C1-6鹵烷基或鹵素。在一個實施例中，R6為C1-6鹵烷基或Br。在另一實施例中，R6為C1-6氟烷基或溴。在另一實施例中，R6為C1-6全氟烷基或溴。在又一實施例中，R6為CF3或溴。在另一實施例中，R6為-CF3。在另一實施例中，R6為-Br。
在一些實施例中，提供式I化合物，其限制條件為R6不為氯、甲基或-O-C6-10芳基。
在一些實施例中，提供式I化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經C1-6全氟烷基置換。在另一實施例中，提供式I化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經C1-3鹵烷基置換。在另一實施例中，提供式I化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經C1-3全氟烷基置換。在另一實施例中，提供式I化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經-CF3置換。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H或F；且 n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基； R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異 噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H或F；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體； 或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物； 或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且 n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1； 或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體； 或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物； 或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體； 或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中提供式Ia之化合物： 其中該化合物具有攜帶R2之碳上所示之特定立體化學結構，且其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；且Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基及視情況經取代之雜環；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；R5為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R6為視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-S(O)mR9、-C(O)R10或-OR11； R7為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R8為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10或-OR11；各R9獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R10獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R11獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R12獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R13獨立地為H或視情況經取代之C1-8烷基；各m獨立地為1或2；且n為1、2或3；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為該化合物不為：
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代或經取代之C1-6烷基；其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、 4、5或6。在其他實施例中，提供式Ia之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，且Ra為未經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，提供式Ia之化合物，其中R1為-COOH。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基。在一些實施例中，R2為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2為未經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基或第二丁基。在其他實施例中，R2為未經取代之苯甲基。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中R3為H或未經取代之C1-3烷基。在一些實施例中，R3為H。在另一實施例中，R3為未經取代之C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在又一實施例中，R3為甲基。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中n為1或2。在另一實施例中，n為1。在又一實施例中，n為2。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中R4為H、F或C1-6鹵烷基；R5為H、F或C1-6鹵烷基；R7為H、F或C1-6鹵烷基；且R8為H、F或C1-6鹵烷基。在另一實施例中，提供化合物，其中R4為H、F或C1-6氟烷基；R5為H、F或C1-6氟烷基；R7為H、F或C1-6氟烷基；且R8為H、F或C1-6氟烷基。在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中R4為H、F或C1-6全氟烷基；R5為H、F或C1-6全氟烷基；R7為H、F或C1-6全氟烷基；且R8為H、F或C1-6全氟烷基。在又一實施例中，提供式Ia之化合物，其中R4為H、F或CF3；R5為H、F或CF3；R7為H、F或CF3；且R8為H、F或CF3。在另一實施例中，R4為H或F；R5為H或F；R7為H或F；且R8為H或F。在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中R4及R8中至少一者為H。在其他實施例中，提供式Ia之化合物，其中R4、 R5、R7及R8各為H。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中R6為C1-6鹵烷基或鹵素。在一個實施例中，R6為C1-6鹵烷基或Br。在另一實施例中，R6為C1-6氟烷基或溴。在另一實施例中，R6為C1-6全氟烷基或溴。在又一實施例中，R6為CF3或溴。在另一實施例中，R6為-CF3。在另一實施例中，R6為-Br。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其限制條件為R6不為氯、甲基或-O-C6-10芳基。
在一些實施例中，提供式Ia之化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經C1-6全氟烷基置換。在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經C1-3鹵烷基置換。在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經C1-3全氟烷基置換。在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中各C1-6鹵烷基獨立地經-CF3置換。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H或F；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體； 或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體； 或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H或F；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中： R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3； R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且 n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH； R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式Ia之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供式II之化合物：
其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或鹵素；R5為H；R6為C1-6鹵烷基或溴；R7為H；R8為H或鹵素；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供式II之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代或經取代之C1-6烷基；其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6。在另一實施例中，提供式II之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，且Ra為未經取代之C1-6烷基。在另一實施例中，提供式II之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，且Ra為未經取代之C1-4烷基。在一個實施例中，R1為-C(O)ORa，且Ra為第三丁基。在另一實施例中，提供式II之化合物，其中R1為-COOH。
在一些實施例中，提供式II之化合物，其中R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、 噻吩、吡唑及吡咯。
在一些實施例中，提供式II之化合物，其中R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基。在一些實施例中，R2為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2為未經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基或第二丁基。在一些實施例中，提供式II之化合物，其中R2為未經取代之C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在另一實施例中，R2為未經取代之苯甲基。
在一些實施例中，提供式II之化合物，其中R3為H或未經取代之C1-3烷基。在一個實施例中，R3為未經取代之C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在又一實施例中，R3為甲基。在另一實施例中，提供式II之化合物，其中R3為H。
在一些實施例中，提供式II之化合物，其中n為1。在另一實施例中，n為2。
在一些實施例中，提供式II之化合物，其中R4為H或F；且R8為H或F。在另一實施例中，提供化合物，其中R4為H且R8為F。在另一實施例中，提供式II之化合物，其中R4及R8中至少一者為H。在另一實施例中，R4及R8各為H。
在一些實施例中，提供式II之化合物，其中R6為C1-6氟烷基或溴。在另一實施例中，R6為C1-6全氟烷基或溴。在另一實施例中，R6為C1-3全氟烷基或溴。在又一實施例中，提供式II之化合物，其中R6為-CF3或溴。在另一實施例中，R6為-CF3。在另一實施例中，R6為-Br。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基； R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H或F；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中： R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體； 或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴； R7為H；R8為H或F；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H； R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基； R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3； R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H； R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H； R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式II之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴； R7為H；R8為H；且n為2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中提供式IIa之化合物： 其中該化合物具有攜帶R2之碳上所示之特定立體化學結構；且其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或鹵素；R5為H；R6為C1-6鹵烷基或溴；R7為H；R8為H或鹵素；且n為1或2；或其互變異構體； 或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代或經取代之C1-6烷基；其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6。在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，且Ra為未經取代之C1-6烷基。在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中R1為-COOH或-C(O)ORa，且Ra為未經取代之C1-4烷基。在一個實施例中，R1為-C(O)ORa，且Ra為第三丁基。在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中R1為-COOH。
在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯。
在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基。在一些實施例中，R2為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2為未經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基或第二丁基。在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中R2為未經取代之C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在另一實施例中，R2為未經取代之苯甲基。
在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中R3為H或未經取代之C1-3烷基。在一個實施例中，R3為未經取代之C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在又一實施例中，R3為甲基。在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中R3為H。
在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中n為1。在另一實施例中，n為2。
在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中R4為H或F；且R8為H或F。在另一實施例中，提供化合物，其中R4為H且R8為F。在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中R4及R8中至少一者為H。在另一實施例中，R4及R8各為H。
在一些實施例中，提供式IIa之化合物，其中R6為C1-6氟烷基或溴。在另一實施例中，R6為C1-6全氟烷基或溴。在另一實施例中，R6為C1-3全氟烷基或溴。在又一實施例中，提供式IIa之化合物，其中R6為-CF3或溴。在另一實施例中，R6為-CF3。在另一實施例中，R6為-Br。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H或F；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H； R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H； R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或F； R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H或F；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H； R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；R2為未經取代之C1-4烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-3烷基；R4為H；R5為H；R6為C1-6氟烷基或溴； R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H； R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1； 或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式IIa之化合物，其中：R1為-COOH；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供選自以下之化合物：(S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)-4-甲基戊酸；(S)-4-甲基-2-(2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸；(S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)-3-甲基丁酸；(S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)-3-苯基丙酸；(S)-2-(3-(3-(4-溴苯基)脲基)丙醯胺基)-4-甲基戊酸；(S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸；(S)-2-(2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸；(S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸第三丁酯；及(S)-2-(2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸第三丁酯；及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供選自以下之化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供選自以下之化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一些化合物可與酸或鹼(包括醫藥學上可接受之酸或鹼)形成鹽。本文中所描述之化合物的此種醫藥學上可接受之鹽處於本發明之範疇內。
以其游離形式作為鹼存在之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物的酸加成鹽形式可藉由用適當酸(諸如無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其類似物；或有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、延胡索酸、馬來酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、撲酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸及其類似物)處理該游離鹼而獲得。以其酸形式存在之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物的鹼加成鹽形式可藉由用適當鹼(諸如無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨水及其類似物；或有機鹼，例如L-精胺酸、乙醇胺、甜菜鹼、本乍生、嗎啉及其類似物)處理該酸而獲 得。(參見Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(編)，Verlag Helvetica Chimica Acta,Zürich,2002,329-345。)
一些式I、式Ia、式II或式IIa之化合物及一些其中間物可在其結構中含有一或多個不對稱中心；各不對稱中心可以R或S構形存在，該R及S記法對應於Pure and Applied Chemistry(1976),45,11-13中所描述之規則。因而，該等化合物可以對映異構形式以及非對映異構形式存在。除非另外明確指出，否則本發明之範疇包括所有對映異構體、非對映異構體及其混合物，包括外消旋混合物。
如熟習此項技術者顯而易見，可藉由以習知方式分離其混合物來獲得個別非對映異構體形式。舉例而言，可採用層析分離；可進行手性層析法以分離個別對映異構體。
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素濃化之化合物。任何本發明化合物均可含有與天然比率相比經濃化或不同的一個或多種同位素原子，諸如氘2H(或D)替代氫1H(或H)或使用經13C濃化之材料替代12C及其類似情形。類似之取代可用於N、O、S及P。使用同位素可能有助於本發明之分析以及治療態樣。舉例來說，使用氘可藉由改變本發明化合物之代謝(速率)而增加活體內半衰期。可根據藉由使用經同位素濃化之試劑所描述的製備來製備此等化合物。
在本發明之一實施例中，提供醫藥組合物，其包括處於醫藥學上可接受之載劑中的治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明化合物及醫藥組合物包括至少一種本發明化合物，其經指示用於治療或預防可能存在涉及FPR(諸如FPR1及/或FPR2)之組分的病狀。
在本發明之另一實施例中，提供用於治療與FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)相關之病症的方法。此種方法可例如藉由向有需要之個體投與包括治療有效量之至少一種本發明化合物的醫藥組合物來進行。
更特定言之，本發明提供：本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療患有一或多種可藉由 FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病或病狀的哺乳動物個體(包括人類個體)的藥物；及/或一種治療患有一或多種可藉由FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病或病狀的哺乳動物個體(包括人類個體)的方法；其中該疾病或病狀為眼部疾病或病狀，包括但不限於：眼部炎症、年齡相關黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性黃斑變性、葡萄膜炎、乾眼症、角膜炎；影響眼後部之過敏性眼病及病狀，諸如黃斑病變及視網膜變性，包括非滲出性年齡相關黃斑變性、滲出性年齡相關黃斑變性、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網膜病變(增生性)、早產兒視網膜病變、急性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、黃斑囊樣水腫及糖尿病性黃斑水腫；傳染性角膜炎、皰疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、視網膜炎、脈絡膜炎，諸如急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病(Behcet's disease)、散射狀視網膜脈絡膜病變、傳染性(梅毒、萊姆病(lyme)、結核病、弓蟲症)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡膜炎、多發性閃現性白點症候群(mewds)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化及葡萄膜炎症候群、伏格特-小柳原田氏症候群(Vogt-Koyanagi- and Harada syndrome)；血管疾病/滲出性疾病，諸如視網膜動脈阻塞性疾病、視網膜中央靜脈阻塞、黃斑囊樣水腫、瀰漫性血管內凝血病、視網膜分支靜脈阻塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血症候群、視網膜動脈微動脈瘤、柯氏病(Coat's disease)、旁中心凹毛細管擴張症、半側性視網膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈阻塞、視網膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網膜血管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血色素病變、血管狀痕、家族性滲出性玻璃體視網膜病變及伊爾斯氏病(Eales disease)；外傷性/手術性病狀，諸如交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜脫落、創傷、由雷射引起之病狀、由光動力療法、光凝固術、手術期間灌注不足引起之病狀、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變、角膜創口癒合、手術後角膜創口癒合及/或炎症，及白內障手術後炎症；增生性病症，諸如增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜，及增生性 糖尿病性視網膜病變；傳染性病症，諸如眼部組織漿菌病、眼弓蛔蟲病、疑似眼部組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲症、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、漸進性外視網膜壞死、真菌性視網膜疾病、眼部梅毒、眼結核病、瀰漫性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳性病症，諸如色素性視網膜炎、與視網膜營養不良相關之全身性病症、先天性靜止性夜盲、錐體營養不良、斯特格氏病(Stargardt's disease)及眼底黃色斑點症、貝斯特氏病(Best's disease)、圖案樣視網膜色素上皮營養不良、X連鎖視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良(Sorsby's fundus dystrophy)、良性同心性黃斑病變、比蒂氏結晶狀營養不良(Bietti's crystalline dystrophy)及彈性纖維假黃瘤；視網膜裂孔/裂洞，諸如視網膜脫落、黃斑裂洞及巨大視網膜裂孔；腫瘤，諸如與腫瘤相關之視網膜疾病、先天性視網膜色素上皮肥大、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜與視網膜色素上皮合併錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤及眼內淋巴樣腫瘤；及影響眼後部之其他混雜疾病，諸如點狀內層脈絡膜病變、急性後部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜變性及急性視網膜色素上皮炎、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙(MDG)、青光眼、分支靜脈阻塞、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、色素性視網膜炎、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)及光感受器或視網膜色素上皮之任何其他退化性疾病(Perretti,Mauro等人，Pharmacology & Therapeutics 127(2010)175-188)。
在其他實施例中，本發明提供：本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療患有一或多種可藉由FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病或病狀的哺乳動物個體(包括人類個體)的藥物；及/或一種治療患有一或多種可藉由FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病或病狀的哺乳動物個體(包括人類個體)的方法；其中該疾病或病狀為皮膚疾病或病狀，包括但不限於：皮膚炎症、皮 膚創口癒合、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、燒傷、曬傷、紅斑痤瘡、皮膚紅斑、異位性皮膚炎、痤瘡、牛皮癬、脂漏性皮膚炎、光化性角化症、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、病毒性疣、光老化、光致損傷、黑斑病、發炎後色素沈著過度、色素沈著病症、結痂及非結痂形式之脫髮。
在又其他實施例中，本發明提供：本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療患有一或多種可藉由FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病或病狀的哺乳動物個體(包括人類個體)的藥物；及/或一種治療患有一或多種可藉由FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病或病狀的哺乳動物個體(包括人類個體)的方法；其中該疾病或病狀係選自：全身性炎性疾病或病狀、中風、冠狀動脈疾病、心血管病症、冠狀動脈疾病、心絞痛；或阻塞性氣道疾病；或神經學病症、中樞神經系統病症、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、神經炎症或疼痛；或HIV介導之反轉錄病毒感染；或免疫學病症、關節炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化；或敗血症；或炎性腸病或潰瘍性結腸炎；或哮喘或過敏性病症；或惡病質。
在本發明之另一實施例中，該治療可藉由FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)而得以減輕之疾病或病狀的方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之至少一種本發明化合物、或其對映異構體、非對映異構體或互變異構體、或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供在需要此種治療之個體中治療 疾病或病狀之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物，從而治療該疾病或病狀。在一個實施例中，該方法包括投與式I化合物。在另一實施例中，該方法包括投與式Ia化合物。在另一實施例中，該方法包括投與式II化合物。在另一實施例中，該方法包括投與式IIa化合物。
在另一實施例中，本發明提供在需要此種治療之個體中治療疾病或病狀之方法，該方法包括向該個體投與包含治療有效量之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物之醫藥組合物，從而治療該疾病或病狀。在一個實施例中，該方法包括投與包含治療有效量之式I化合物之醫藥組合物。在一個實施例中，該方法包括投與包含治療有效量之式Ia化合物之醫藥組合物。在一個實施例中，該方法包括投與包含治療有效量之式II化合物之醫藥組合物。在一個實施例中，該方法包括投與包含治療有效量之式IIa化合物之醫藥組合物。
在另一實施例中，提供一種在需要此種治療之個體中治療與FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)相關之疾病或病狀的方法，其中該疾病或病狀為眼部疾病或病狀；該方法包括向該個體投與包含治療有效量之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物之醫藥組合物，從而治療該疾病或病狀。在另一實施例中，該眼部疾病或病狀係選自：眼部炎症、年齡相關黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性黃斑變性、葡萄膜炎、乾眼症、角膜炎；影響眼後部之過敏性眼病及病狀，諸如黃斑病變及視網膜變性，包括非滲出性年齡相關黃斑變性、滲出性年齡相關黃斑變性、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網膜病變(增生性)、早產兒視網膜病變、急性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、黃斑囊樣水腫及糖尿病性黃斑水腫；傳染性角膜炎、皰疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、視網膜炎及脈絡膜炎，諸如急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病、散射狀視網膜脈絡膜病變、傳染性(梅毒、萊姆病、結核病、弓蟲症)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡膜炎、多發性閃現性白點症候群(mewds)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化及葡萄膜炎症候群、伏格特-小柳原田氏症候群；血管疾病/ 滲出性疾病，諸如視網膜動脈阻塞性疾病、視網膜中央靜脈阻塞、黃斑囊樣水腫、瀰漫性血管內凝血病、視網膜分支靜脈阻塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血症候群、視網膜動脈微動脈瘤、柯氏病、旁中心凹毛細管擴張症、半側性視網膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈阻塞、視網膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網膜血管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血色素病變、血管狀痕、家族性滲出性玻璃體視網膜病變及伊爾斯氏病；外傷性/手術性病狀，諸如交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜脫落、創傷、由雷射引起之病狀、由光動力療法、光凝固術、手術期間灌注不足引起之病狀、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變、手術後角膜創口癒合或炎症，及白內障手術後炎症；增生性病症，諸如增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜，及增生性糖尿病性視網膜病變；傳染性病症，諸如眼部組織漿菌病、眼弓蛔蟲病、疑似眼部組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲症、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、漸進性外視網膜壞死、真菌性視網膜疾病、眼部梅毒、眼結核病、瀰漫性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳性病症，諸如色素性視網膜炎、與視網膜營養不良相關之全身性病症、先天性靜止性夜盲、錐體營養不良、斯特格氏病及眼底黃色斑點症、貝斯特氏病、圖案樣視網膜色素上皮營養不良、X連鎖視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病變、比蒂氏結晶狀營養不良及彈性纖維假黃瘤；視網膜裂孔/裂洞，諸如視網膜脫落、黃斑裂洞及巨大視網膜裂孔；腫瘤，諸如與腫瘤相關之視網膜疾病、先天性視網膜色素上皮肥大、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜與視網膜色素上皮合併錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤及眼內淋巴樣腫瘤；及影響眼後部之其他混雜疾病，諸如點狀內層脈絡膜病變、急性後部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜變性及急性視網膜色素上皮炎、手術後角膜炎症、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙(MGD)、角膜創口癒合、青光眼、分支靜脈阻塞、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、色素性視網膜炎、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)及光感受器或視網膜色素上皮之任何其他 退化性疾病。在另一實施例中，該眼部炎性疾病或病狀係選自：乾眼症、手術後角膜創口、手術後角膜炎症及白內障手術後炎症。在另一實施例中，該個體為人類。
在另一實施例中，提供一種在需要此種治療之個體中治療與FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)相關之疾病或病狀的方法，其中該疾病或病狀為皮膚疾病或病狀；該方法包括向該個體投與包含治療有效量之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物之醫藥組合物，從而治療該疾病或病狀。在另一實施例中，該皮膚疾病或病狀係選自：皮膚炎症、皮膚創口、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、燒傷、曬傷、紅斑痤瘡、皮膚紅斑、異位性皮膚炎、痤瘡、牛皮癬、脂漏性皮膚炎、光化性角化症、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、病毒性疣、光老化、光致損傷、黑斑病、發炎後色素沈著過度、色素沈著病症、結痂及非結痂形式之脫髮。在另一實施例中，該皮膚疾病或病狀為牛皮癬或紅斑痤瘡。在另一實施例中，該個體為人類。
在另一實施例中，提供在需要此種治療之個體中治療與FPR調節(諸如FPR1及/或FPR2促效，或FPR1促效，或FPR1相對於FPR2之選擇性促效)相關之疾病或病狀的方法，其中該疾病或病狀為全身性炎性疾病或病狀、中風、冠狀動脈疾病、心血管病症、冠狀動脈疾病或心絞痛；或阻塞性氣道疾病；或神經學病症、阿爾茨海默氏病、神經炎症或疼痛；或HIV介導之反轉錄病毒感染；或免疫學病症、關節炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化；或敗血症；或炎性腸病或潰瘍性結腸炎；或哮喘或過敏性病症；或惡病質；該方法包括向該個體投與包含治療有效量之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物之醫藥組合物，從而治療該疾病或病狀。在另一實施例中，該疾病或病狀為類風濕性關節炎。在一個實施例中，該疾病或病狀為多發性硬化。在另一實施例中，該疾病或病狀為炎性腸病。在一個實施例中，該疾病或病狀為潰瘍性結腸炎。在另一實施例中，該病狀為疼痛。在另一實施例中，該個體為人類。
在任何指定情況下投與之化合物實際用量將由醫師考慮相關情形來決定，諸如病狀之嚴重程度、個體/患者之年齡及體重、患者之一 般身體狀況、病狀之誘因及投與途徑。
將經口向個體投與呈任何可接受形式之化合物，諸如錠劑、液體、膠囊、粉劑及其類似物，或其他途徑可能為理想的或必需的，尤其在患者受噁心困擾時。此種其他途徑可毫無例外地包括經皮、非經腸、皮下、鼻內、經由植人支架、鞘內、玻璃體內、眼局部、眼後部、肌肉內、靜脈內及直腸內遞送模式。另外，可設計調配物以延遲活性化合物在指定時段內之釋放，或小心地控制在療法過程中在指定時間所釋放之藥物的量。
在本發明之另一實施例中，提供包括處於其醫藥學上可接受之載劑中的至少一種本發明化合物的醫藥組合物。片語「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
本發明之醫藥組合物可呈固體、溶液、乳液、分散液、貼片、膠束、脂質體及其類似形式使用，其中所得組合物含有作為活性成分之一或多種本發明化合物與適於經腸或非經腸應用之有機或無機載劑或賦形劑的混合物。本發明化合物可例如與通常用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適用形式之無毒醫藥學上可接受之載劑組合。可使用之載劑包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠體二氧化矽、馬鈴薯澱粉、脲、中等鏈長甘油三酯、葡聚糖及適用於製造呈固體、半固體或或液體形式之製劑的其他載劑。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑以及香料。本發明化合物以足以對過程或疾病病狀產生所要效應之量包括在醫藥組合物中。
含有本發明化合物之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如呈錠劑、糖錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑形式。意欲用於經口使用之組合物可根據此項技術中已知的用於製造醫藥組合物的任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由以下各項組成之群的藥劑：甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃油；著色劑及防腐劑，以便提供醫藥學上美觀且可口之製劑。亦可藉由已知方法來製造含有 本發明化合物與醫藥學上可接受之無毒賦形劑之混合物的錠劑。所使用之賦形劑可為例如(1)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)造粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸；(3)黏合劑，諸如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠；及(4)潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可能未經塗佈或其可藉由已知技術加以塗佈以延遲胃腸道中之崩解及吸收，且從而在較長時段內提供持續作用。舉例來說，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯等時間延遲物質。
在一些情況下，用於經口使用之調配物可呈硬明膠膠囊形式，其中本發明化合物與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合。其亦可呈軟明膠膠囊形式，其中本發明化合物與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
醫藥組合物可呈無菌可注射懸浮液形式。此懸浮液可根據已知方法使用適合之分散或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為處於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈處於1,3-丁二醇中之溶液形式。慣常採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成之甘油單酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在之植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成之脂肪媒劑(如油酸乙酯)或其類似物。可視需要併入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑及其類似物。
含有本發明化合物之醫藥組合物可呈適於局部使用之形式，例如呈油性懸浮液形式、呈處於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式或呈水包油或油包水液體乳液形式。醫藥組合物可藉由將作為活性成分之治療有效量之至少一種根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與習知眼用可接受之醫藥賦形劑組合且藉由製備適於局部眼用之單位劑量來製備。在液體調配物中，治療有效量典型地介於約0.001%與約5%(w/v)之間，較佳約0.001%至約2.0%(w/v)。
對於眼用應用，較佳使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液。較佳應利用適當緩衝系統(中性pH值較佳但非必要的)將此種眼用溶液之pH值維持在4.5與8.0之間。該等調配物亦可含有習知醫藥學上可接 受之防腐劑、穩定劑及界面活性劑。可用於本發明之醫藥組合物中的較佳防腐劑包括但不限於苯紮氯銨、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞及硝酸苯汞。較佳界面活性劑為例如Tween 80。同樣，各種較佳媒劑可用於本發明之眼用製劑中。此等媒劑包括但不限於聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素環糊精及經純化之水。
可在需要或便利時添加張力調節劑。其包括但不限於鹽，尤其是氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油，或任何其他適合之眼用可接受之張力調節劑。
各種緩衝劑及pH值調節手段均可使用，只要所得製劑在眼用上可接受即可。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。需要時可使用酸或鹼來調節此等調配物之pH值。
以類似方式，用於本發明之眼用可接受之抗氧化劑包括但不限於焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。
可包括在眼用製劑中之其他賦形劑組分為螯合劑。較佳螯合劑為依地酸二鈉，但其他螯合劑亦可替代或與其聯合使用。
該等成分通常按以下量使用：
本發明之活性化合物之實際劑量視特定化合物及欲治療之病狀而定；適當劑量之選擇完全在技術人員之知識範圍內。
本發明之眼用調配物以適於計量應用之形式便利地包裝，諸 如在配備滴管之容器中，以有助於向眼施用。適於逐滴應用之容器通常由適合之惰性無毒塑膠材料製成，且一般含有介於約0.5與約15ml之間的溶液。一個包裝可含有一或多個單位劑量。無防腐劑溶液通常在含有至多約十個，較佳至多約五個單位劑量之非可再密封容器中調配，其中典型單位劑量為一至約8滴，較佳為一至約3滴。一滴之體積通常為約20至35微升。
本發明化合物亦可呈栓劑形式投與以便經直腸投與藥物。此等組合物可藉由將本發明化合物與在常溫下為固體但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物之諸如可可脂、合成聚乙二醇甘油酯之適合無刺激性賦形劑混合來製備。
因為個別個體可能在症狀之嚴重程度方面呈現廣泛不同且各藥物具有其獨特治療特徵，故用於各個體之確切投與模式及劑量留待執業醫師斟酌。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之治療有效量之式I、式Ia、式II或式IIa之化合物及醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，提供一種式I、式Ia、式II或式IIa之化合物，或者包含式I、式Ia、式II或式IIa之化合物或本文中明確闡述之任何化合物的醫藥組合物，其係用於在需要此種治療之個體中治療炎性疾病或病狀，其中該疾病或病狀為眼部炎性疾病或病狀、皮膚炎性疾病或病狀、全身性炎性疾病或病狀或者自體免疫疾病或病狀。
以下列出本發明之非限制性實施例：
(1)一種式I化合物，
其中： R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；且Ra為視情況經取代之C1-6烷基；其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基及視情況經取代之雜環；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；R5為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R6為視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-S(O)mR9、-C(O)R10或-OR11；R7為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R8為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；各R9獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R10獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基； 各R11獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R12獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R13獨立地為H或視情況經取代之C1-8烷基；各m獨立地為1或2；且n為1、2或3；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為該化合物不為：
(2)如實施例(1)之化合物，其中R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯。
(3)如實施例(1)或(2)之化合物，其中R1為-COOH。
(4)如實施例(1)至(3)中任一者之化合物，其中R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基。
(5)如實施例(1)至(4)中任一者之化合物，其中R3為H或甲基。
(6)如實施例(1)至(5)中任一者之化合物，其中n為1或2。
(7)如實施例(1)至(6)中任一者之化合物，其中R4為H、F或C1-6鹵烷基；R5為H、F或C1-6鹵烷基；R7為H、F或C1-6鹵烷基；且R8為H、F或C1-6鹵烷基。
(8)如實施例(1)或(7)之化合物，其中R4、R5、R7及R8各為H。
(9)如實施例(1)至(8)中任一者之化合物，其中R6為C1-6鹵烷基或鹵素。
(10)如實施例(1)之化合物，其限制條件為R6不為氯、甲基或-OC6-10芳基。
(11)如實施例(1)之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或鹵素；R5為H；R6為C1-6鹵烷基或溴；R7為H；R8為H或鹵素；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
(12)如實施例(11)之化合物，其中R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；較佳地，R1為-COOH。
(13)如實施例(11)或(12)之化合物，其中R4及R8為H。
(14)如實施例(11)之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H； R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
(15)如實施例(1)之化合物，其係選自： 及其互變異構體；及其醫藥學上可接受之鹽；較佳地，該等化合物係選自： 及；及其醫藥學上可接受之鹽。
(16)一種醫藥組合物，其包含如實施例(1)至(15)中任一者之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
(17)一種治療可藉由FPR調節而得以減輕之疾病或病狀的方法，該方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如實施例(1)至(16)中任一者之化合物或組合物。
(18)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為選自以下之眼部疾病或病狀：眼部炎症、年齡相關黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性黃斑變性、葡萄膜炎、乾眼症、角膜炎；影響眼後部之過敏性眼病及病狀，諸如黃斑病變及視網膜變性，包括非滲出性年齡相關黃斑變性、滲出性年齡相關黃斑變性、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網膜病變(增生性)、早產兒視網膜病變、急性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、黃斑囊樣水腫及糖尿病性黃斑水腫；傳染性角膜炎、皰疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、視網膜炎及脈絡膜炎，諸如急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病、散射狀視網膜脈絡膜病變、傳染性(梅毒、萊姆病、結核病、弓蟲症)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡膜炎、多發性閃現性白點症候群(mewds)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化及葡萄膜炎症候群、伏格特-小柳原田氏症候群；血管疾病/滲出性疾病，諸如視網膜動脈阻塞性疾病、視網膜中央靜脈阻塞、黃斑囊樣水腫、瀰漫性血管內凝血病、視網膜分支靜脈阻塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血症候群、視網膜動脈微動脈瘤、柯氏病、旁中心凹毛細管擴張症、半側性視網膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈阻塞、視網膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網膜血管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血色素病變、血管狀痕、家族性滲出性玻璃體視網膜病變及伊爾斯氏病；外傷性/手術性病狀，諸如交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜脫落、創傷、由雷射引起之病狀、由光動力療法、光凝固術、手術期間灌注不足引起之病狀、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變、手術後角膜創口癒合或炎症，及白內障手術後炎症；增生性病症，諸如增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜，及增生性糖尿病性視網膜病變；傳染性病症，諸如眼部組織漿菌病、眼弓蛔蟲病、疑似眼部組織漿菌病症候群 (POHS)、眼內炎、弓蟲症、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、漸進性外視網膜壞死、真菌性視網膜疾病、眼部梅毒、眼結核病、瀰漫性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳性病症，諸如色素性視網膜炎、與視網膜營養不良相關之全身性病症、先天性靜止性夜盲、錐體營養不良、斯特格氏病及眼底黃色斑點症、貝斯特氏病、圖案樣視網膜色素上皮營養不良、X連鎖視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病變、比蒂氏結晶狀營養不良及彈性纖維假黃瘤；視網膜裂孔/裂洞，諸如視網膜脫落、黃斑裂洞及巨大視網膜裂孔；腫瘤，諸如與腫瘤相關之視網膜疾病、先天性視網膜色素上皮肥大、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜與視網膜色素上皮合併錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤及眼內淋巴樣腫瘤；及影響眼後部之其他混雜疾病，諸如點狀內層脈絡膜病變、急性後部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜變性及急性視網膜色素上皮炎；手術後角膜炎症、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙(MGD)、角膜創口癒合、青光眼、分支靜脈阻塞、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、色素性視網膜炎、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)及光感受器或視網膜色素上皮之任何其他退化性疾病；較佳地，該眼部疾病或病狀係選自：乾眼症、手術後角膜創口、手術後角膜炎症及白內障手術後炎症。
(19)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為選自以下之皮膚疾病或病狀：皮膚炎症、皮膚創口、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、燒傷、曬傷、紅斑痤瘡、皮膚紅斑、異位性皮膚炎、痤瘡、牛皮癬、脂漏性皮膚炎、光化性角化症、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、病毒性疣、光老化、光致損傷、黑斑病、發炎後色素沈著過度、色素沈著病症、結痂及非結痂形式之脫髮；較佳地，該皮膚疾病或病狀為牛皮癬或紅斑痤瘡。
(20)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀係選自全身性炎性疾病或病狀、中風、冠狀動脈疾病、心血管病症、冠狀動脈疾病及心絞痛。
(21)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為阻塞性氣道疾病。
(22)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為神經學病症、中樞神經 系統病症、阿爾茨海默氏病、神經炎症或疼痛。
(23)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為HIV介導之反轉錄病毒感染。
(24)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為免疫學病症、關節炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或多發性硬化。
(25)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為敗血症。
(26)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為炎性腸病或潰瘍性結腸炎。
(27)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為哮喘或過敏性病症。
(28)如實施例(17)之方法，其中該疾病或病狀為惡病質。
(29)如實施例(17)至(28)中任一者之方法，其中該個體為人類。
(30)一種在受體中相對於FPR2受體選擇性地調節FPR1受體之方法，該方法包括向該受體投與至少一種本發明化合物(式I、式Ia、式II或式IIa之化合物)，其中相對於FPR2，該化合物對FPR1展現至少2倍選擇性，且其中該選擇性係基於促效FPR2之EC50與促效FPR1之EC50的比率，如在活體外、離體及/或活體內分析中所量測。
(31)如實施例(30)之方法，其中該受體為哺乳動物個體。
(32)如實施例(31)之方法，其中該個體為人類。
(33)如實施例(30)之方法，其中該受體為細胞或組織。
(34)如實施例(33)之方法，其中該投與係在活體外或離體針對細胞或組織進行。
(35)如實施例(30)至(34)中任一者之方法，其中與FPR2相比，該至少一種化合物對FPR1展現至少5倍選擇性。
(36)如實施例(30)至(34)中任一者之方法，其中與FPR2相比，該至少一種化合物對FPR1展現至少10倍選擇性。
(37)如實施例(30)至(34)中任一者之方法，其中與FPR2相比，該至少一種化合物對FPR1展現至少20倍選擇性。
(38)如實施例(30)至(34)中任一者之方法，其中與FPR2相比，該至少一種化合物對FPR1展現至少50倍選擇性。
(39)如實施例(30)至(34)中任一者之方法，其中與FPR2相比，該至少一種化合物對FPR1展現至少100倍選擇性。
(40)如實施例(30)至(34)中任一者之方法，其中與FPR2相比，該至少一種化合物對FPR1展現至少200倍選擇性。
本發明亦關於製備式I、式Ia、式II及式IIa之化合物之方法。以下闡述之合成流程1a說明可如何製造根據本發明之化合物。其他實例提供於流程1b中。
流程1a. 用於合成本發明化合物之一般策略，其中R1如針對式I所描述。
流程1b. 式I、式Ia、式II或式IIa之化合物之合成，其中R1為COOH。
熟習此項技術者將能夠以常規方式修改及/或改適流程1a及/或1b以合成屬於式I、式Ia、式II或式IIa之範疇內的任何本發明化合物。
本文中所描述之各個及每個特徵以及兩個或更多個此種特徵之各個及每個組合均包括在本發明之範疇內，其限制條件為此種組合中所包括之特徵不會相互不一致。
以下實例說明可如何製造根據本發明之化合物，且提供某些特定化學轉化之細節。以下實例僅出於說明目的，而不意欲、亦不應被視為以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將能夠以常規方式修改及/或改適該等實例以合成式I、式Ia、式II或式IIa所涵蓋之任何本發明化合物，而且應瞭解，該等實例之變化及修改可在不超過本發明之精神或範疇的情況下進行。
本文中使用以下縮寫：
CD3OD 氘化甲醇
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
H2 氫氣
HCO2H 甲酸
Na2SO4 硫酸鈉
Pd/C 鈀/碳
THF 四氫呋喃
TMS 四甲基矽烷
未描述其合成之所有試劑、溶劑及催化劑均購自化學品供應商，諸如3B Scientific、Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、 SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、Chem-Impex、MIC-scientific,Ltd；然而，一些已知中間物係根據已公開之程序製得。
用ACDLab版本12.5產生化合物名稱；實例中所使用之一些中間物及試劑名稱係用諸如Chem Bio Draw Ultra版本12.0、ACDLab版本12.5或來自MDL ISIS Draw 2.5 SP1之Auto Nom 2000之軟體產生。
一般而言，使用NMR光譜法來進行化合物之表徵。在300或600MHz Varian NMR光譜儀上且在室溫下獲取NMR光譜。化學位移係參考內部TMS或溶劑信號以ppm給出。
除非另外指出，否則通常藉由中壓液相層析來純化本發明化合物。
實例A 中間物1 (S)-2-(2(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙醯胺基)戊酸第三丁酯
在25℃下向L-正纈胺酸(500mg，2.39mmol)及12mL THF之溶液中添加2,5-二側氧基吡咯啶-1-基-2-((苯甲氧基)羰基)胺基乙酸酯(730mg，2.39mmol)及三乙胺(0.66mL，4.78mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時。用水(5mL)淬滅混合物，隨後用乙酸乙酯(30mL)萃取。分離各層且用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由中壓液相層析在矽膠上使用乙酸乙酯：己烷(1：1)純化所得產物，產生呈澄清油狀之中間物1。1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.31-7.37(m,4H),7.26-7.29(m,1H),5.09(s,2H),4.24-4.33(m,1H),3.74-3.87(m,2H),1.69-1.79(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.44(s,9H),1.32-1.41(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
實例B 中間物2 (S)-2-(2-胺基乙醯胺基)戊酸第三丁酯
在25℃下向中間物1(760mg，2.09mmol)及35mL甲醇之溶液中添加10%鈀/碳(85mg)及氫氣球。在25℃下將所得混合物攪拌12小時。將混合物通過Celite®過濾且在減壓下濃縮，產生呈澄清油狀之中間物2。1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：4.23-4.34(m,1H),3.29-3.30(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.45(s,9H),1.35-1.43(m,2H),0.91-0.97(m,3H)。
實例1 化合物1 (S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)-4-甲基戊酸
在25℃下向甘胺醯基-L-白胺酸(150mg，0.80mmol)及12mL二氯甲烷之溶液中添加異氰酸4-溴-苯酯(157mg，0.80mmol)及三乙胺(0.17mL，1.20mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌12小時。將混合物濃縮且藉由中壓液相層析在矽膠上使用甲醇：二氯甲烷(15：85)純化殘餘物，產生呈白色固體狀之化合物1。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ：7.25-7.41(m,4H),4.41-4.55(m,1H),3.81-3.99(m,2H),1.59-1.83(m,3H),0.89-1.02(m,6H)。
以類似於針對實例1所描述之程序的方式由相應胺基酸製備化合物2、化合物3、化合物4及化合物5。使用購自3B Scientific之中間物(H-β-Ala-Leu-OH)來製備化合物5。
實例2 化合物2 (S)-4-甲基-2-(2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸
1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.45-7.62(m,4H),4.46(dd,J=9.4,5.3Hz,1H),3.86-4.00(m,2H),1.61-1.80(m,3H),0.94(dd,J=11.2,6.5Hz,6H)。
實例3 化合物3 (S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)-3-甲基丁酸
1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.35-7.39(m,2H),7.30-7.34(m,2H),4.36(d,J=5.3Hz,1H),3.87-3.97(m,2H),2.16-2.23(m,1H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.96(d,J=7.0Hz,3H)。
實例4 化合物4 (S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)-3-苯基丙酸
1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.30-7.33(m,2H),7.16-7.22(m,5H),4.67(dd,J=7.6,5.3Hz,1H),3.85-3.92(m,1H),3.76-3.81(m,1H),3.15-3.20(m,1H),3.03(dd,J=14.1,7.6Hz,1H)。
實例5 化合物5 (S)-2-(3-(3-(4-溴苯基)脲基)丙醯胺基)-4-甲基戊酸
1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.33-7.36(m,2H),7.27-7.30(m,2H),4.42(t,J=6.7Hz,1H),3.39-3.51(m,2H),2.41-2.55(m,2H),1.64-1.73(m,1H),1.58-1.63(m,2H),0.91(dd,J=12.3,6.5Hz,6H)。
實例6 化合物6 (S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸
在25℃下將化合物8(220mg，0.51mmol)及8mL甲酸之溶液攪拌12小時。用水(10mL)淬滅所得反應物且用EtOAc萃取產物。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用丙酮：己烷(2：98)沖洗兩次，產生呈白色固體狀之化合物6。1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.35(s,2H),7.30(d,J=9.4Hz,2H),4.38-4.45(m,1H),3.83-3.97(m,2H),1.79-1.87(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.36-1.47(m,2H),0.90-0.98(m,3H)。
實例7 化合物7 (S)-2-(2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸
以類似於針對化合物6所描述之程序的方式由相應第三丁酯製備化合物7。1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.54-7.57(m,2H),7.50-7.53(m,2H),4.37-4.44(m,1H),3.88-3.98(m,2H),1.82(dddd,J=13.9,9.3,6.7,4.7Hz,1H),1.64-1.74(m,1H),1.35-1.48(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例8 化合物8 (S)-2-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸第三丁酯
在25℃下向中間物2(182mg，0.79mmol)及7mL二氯甲烷之溶液中添加異氰酸4-溴-苯酯(156mg，0.79mmol)及三乙胺(0.17mL，1.60mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌12小時。將混合物濃縮且藉由中壓液相層析在矽膠上使用乙酸乙酯：己烷(1：1)純化殘餘物，產生呈白色固體狀之化合物8。1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.35(s,2H),7.29-7.32(m,2H),4.24-4.33(m,1H),3.89(q,J=16.6Hz,2H),1.72-1.81(m,1H),1.60-1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.34-1.41(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實例9 化合物9 (S)-2-(2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)乙醯胺基)戊酸第三丁酯
以類似於針對化合物8所描述之程序的方式由相應胺製備化合物9。1H NMR(CD3OD,600MHz)δ：7.54-7.57(m,2H),7.50-7.52(m,2H),4.26-4.32(m,1H),3.86-3.98(m,2H),1.73-1.80(m,1H),1.61-1.69(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.43(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
生物學資料
本發明之一些特定化合物之生物活性闡述於以下表1中。在(F12、10% FBS、1% PSA、400μg/ml遺傳黴素及50μg/ml潮黴素)中培養穩定表現FPR1或FPR2之CHO-Gα16細胞。一般而言，在實驗前一天，在384孔透明底經聚-D-離胺酸塗佈之板中塗鋪18,000個細胞/孔。第二天，在FLIPRTetra上分析篩選化合物誘導之鈣活性。使用EP3及MultiPROBE機器 人液體處理系統在384孔微板中製備藥物板。在介於0.61至10,000nM範圍內之濃度下測試化合物。結果表述為EC50(nM)及效力值。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物， 其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；且Ra為視情況經取代之C1-6烷基；其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基及視情況經取代之雜環；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；R5為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10；R6為視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-S(O)mR9、-C(O)R10或-OR11；R7為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、-S(O)mR9或-C(O)R10； R8為H、視情況經取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜環、鹵素、-NR11R12、-S(O)mR9、-C(O)R10、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)SC1-6烷基、-OR13或-SR13；各R9獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R10獨立地為-OH、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C6-10芳基；各R11獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R12獨立地為H、視情況經取代之C1-8烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C3-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基或視情況經取代之雜環；各R13獨立地為H或視情況經取代之C1-8烷基；各m獨立地為1或2；且n為1、2或3；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為該化合物不為：
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為-COOH。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3為H或甲基。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中n為1或2。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4為H、F或C1-6鹵烷基；R5為H、F或C1-6鹵烷基；R7為H、F或C1-6鹵烷基；且R8為H、F或C1-6鹵烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項或第7項之化合物，其中R4、R5、R7及R8各為H。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R6為C1-6鹵烷基或鹵素。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其限制條件為R6不為氯、甲基或-OC6-10芳基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1為-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或視情況經取代之雜環，其中該雜環係選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑及吡咯；其中Ra為視情況經取代之C1-6烷基，其中該視情況存在之烷基取代基係選自OH、鹵素、-OC1-8烷基及-(O(CH2)1-8)q-OC1-8烷基；且q為1、2、3、4、5或6；R2為未經取代之C1-6烷基或苯甲基；R3為H或未經取代之C1-6烷基；R4為H或鹵素；R5為H；R6為C1-6鹵烷基或溴；R7為H；R8為H或鹵素；且n為1或2；或其單一對映異構體；或其對映異構體之混合物；或上述各物之互變異構體；或上述各物之醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1為-COOH。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項之化合物，其中R4及R8為H。
  14. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中：R1為-COOH或-C(O)ORa，其中Ra為未經取代之C1-6烷基；R2為未經取代之C1-3烷基或苯甲基；R3為H或-CH3；R4為H；R5為H；R6為-CF3或溴；R7為H；R8為H；且n為1或2；或其互變異構體；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 及其互變異構體；及其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  17. 一種治療可藉由FPR調節而得以減輕之疾病或病狀的方法，該方法包括向需要此種治療之個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或組合物。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該疾病或病狀為選自以下之眼部 疾病或病狀：眼部炎症、年齡相關黃斑變性、濕性黃斑變性、乾性黃斑變性、葡萄膜炎、乾眼症、角膜炎、影響眼後部之過敏性眼病及病狀、黃斑病變及視網膜變性、非滲出性年齡相關黃斑變性、滲出性年齡相關黃斑變性、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網膜病變(增生性)、早產兒視網膜病變、急性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、黃斑囊樣水腫、糖尿病性黃斑水腫、傳染性角膜炎、皰疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、視網膜炎、脈絡膜炎、急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病(Behcet's disease)、散射狀視網膜脈絡膜病變、傳染性(梅毒、萊姆病(lyme)、結核病、弓蟲症)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡膜炎、多發性閃現性白點症候群(mewds)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化及葡萄膜炎症候群、伏格特-小柳原田氏症候群(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome)；血管疾病/滲出性疾病，諸如視網膜動脈阻塞性疾病、視網膜中央靜脈阻塞、黃斑囊樣水腫、瀰漫性血管內凝血病、視網膜分支靜脈阻塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血症候群、視網膜動脈微動脈瘤、柯氏病(Coat's disease)、旁中心凹毛細管擴張症、半側性視網膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈阻塞、視網膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網膜血管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血色素病變、血管狀痕、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病(Eales disease)、外傷性/手術性眼病狀、交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜脫落、創傷、由雷射引起之病狀、由光動力療法、光凝固術、手術期間灌注不足引起之病狀、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變、手術後角膜創口癒合或炎症、白內障手術後炎症、眼增生性病症、增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變、傳染性眼病症、眼部組織漿菌病、眼弓蛔蟲病、疑似眼部組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲症、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、漸進性外視網膜壞死、真菌性視網膜疾病、眼部梅毒、眼結核病、瀰漫性單側亞急性視神經視網膜炎、蠅蛆病、影響眼之遺傳性病症、色素性視網膜炎、與視網膜營養不良相關之全身 性病症、先天性靜止性夜盲、錐體營養不良、斯特格氏病(Stargardt's disease)、眼底黃色斑點症、貝斯特氏病(Best's disease)、圖案樣視網膜色素上皮營養不良、X連鎖視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良(Sorsby's fundus dystrophy)、良性同心性黃斑病變、比蒂氏結晶狀營養不良(Bietti's crystalline dystrophy)、彈性纖維假黃瘤、視網膜裂孔、視網膜裂洞、視網膜脫落、黃斑裂洞、巨大視網膜裂孔、眼腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、先天性視網膜色素上皮肥大、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜與視網膜色素上皮合併錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴樣腫瘤、影響眼後部之其他混雜疾病、點狀內層脈絡膜病變、急性後部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、手術後角膜炎症、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙(MGD)、角膜創口癒合、青光眼、分支靜脈阻塞、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、色素性視網膜炎、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)及光感受器或視網膜色素上皮之任何其他退化性疾病。
  19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該疾病或病狀為選自以下之皮膚疾病或病狀：皮膚炎症、皮膚創口、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、燒傷、曬傷、紅斑痤瘡、皮膚紅斑、異位性皮膚炎、痤瘡、牛皮癬、脂漏性皮膚炎、光化性角化症、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、病毒性疣、光老化、光致損傷、黑斑病、發炎後色素沈著過度、色素沈著病症以及結痂及非結痂形式之脫髮。
  20. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該疾病或病狀係選自全身性炎性疾病、中風、冠狀動脈疾病、心血管病症、心絞痛、阻塞性氣道疾病、神經學病症、中樞神經系統病症、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、神經炎症、疼痛、HIV介導之反轉錄病毒感染、免疫學病症、關節炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、敗血症、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、哮喘、過敏性病症及惡病質。
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