JP6496728B2 - ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容全体がこの特定の参照によって本明細書に組み入れられる2013年11月21日に出願されたUS61/907,320の利益を主張する。
式中、
R1は、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリール、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13、−C(O)R14または−OR15であり;
R2は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R3は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R4は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R5は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R6は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換された複素環、−(CH2)pCOOH、−(CH2)p−NH2、−(CH2)p−OH、−(CH2)p−SH、−(CH2)p−CONH2、−(CH2)p−CONH2、−CH(OH)CH3、−(CH2)pSCH3、−(CH2)pNH−C(=NH)(NH2)または−CH2C6-10アリ−ルであり、その際、前記−C6-10アリ−ルは任意で置換され;
R6aは、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R7は、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R8はHであり;
R9は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R10は、−(CH2)nOR16、−(CH2)nS(O)2OH、−(CH2)nC(O)R17、−(CH2)nOS(O)2OH、−(CH2)nNR18R19、−(CH2)nP(O)(OC1-6アルキル)2、−(CH2)nP(O)(OC1-6アルキル)OH、−(CH2)n−P(O)(OH)2または任意で置換された複素環であり;
R11は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R12は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R13は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、OHまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R14は、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニルまたは−OR15であり;
R15は、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R16は、H、−C(O)(C1-8アルキル)または任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R17は、OH、−OC1-8アルキルまたはC1-8アルキルであり;
R18は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択され;
R19は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、または任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択され;
pは1、2または3であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
mは0、1または2であり;
その際、
各C1-8アルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アミノ、複素環、C6-10アリ−ル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、リン酸、ニトロ、アミド、スルホンアミド、カルボン酸エステル及びケトンから成る群から選択され;
各C3-8シクロアルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、スルホンアミド、ニトロ、−OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル基、−C1-8アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各複素環置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-8アルキル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、ニトロ、−SC1-8アルキル、−C1-8アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各C6-10アリ−ル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、スルホンアミド、カルボン酸、C1-8アルキルカルボン酸(エステル)、アミド、ニトロ、−OC1-6アルキル、−SC1-8アルキル、−C1-8アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各C3-8シクロアルケニル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、ニトロ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択される。
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセテート
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
ジエチル ({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル] カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
ジエチル ({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロピル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロパン−2−イル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](エチル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {メチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {エチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
(2S)−4−メチル−1−オキソ−1−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]ペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−オキソ−1−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]ペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−[メチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−[メチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−オキソペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}エチル アセテート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロピル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロパン−2−イル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](エチル)アミノ}酢酸;
{メチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{エチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−4−メチル−1−{メチル[2−(スルホオキシ)エチル]アミノ}−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
({(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)メタンスルホン酸;
tert−ブチル [{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]アセテート;
tert−ブチル (イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)アセテート;
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(1S)−1−[({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アセテート;
(1S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]エチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル](メチル)アミノ}アセテート;
[{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]酢酸;
(イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)酢酸;
(1S)−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル] (メチル)アミノ}酢酸;及び
(1S)−1−{[(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメートである。
(S)−tert−ブチル 2−(((4−ブロモフェニル)カルバモイル)オキシ)−4−メチルペンタノエート;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタン酸;
tert−ブチル (2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノエート;
(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタン酸;
tert−ブチル (2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノエート;及び
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパン酸である。
成分 量(%w/v)
有効成分 約0.001〜5
保存剤 0〜0.10
ビヒクル 0〜40
浸透圧調整剤 0〜10
緩衝液 0.01〜10
pH調整剤 適量pH4.5〜7.8
抗酸化剤 必要に応じて
界面活性剤 必要に応じて
精製水 100%にする
Et3N: トリエチルアミン
CD3OD: 重水素化メタノール
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
DMF: N,Nジメチルホルムアミド
EDCI/EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt: ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF: テトラヒドロフラン
TMS: テトラメチルシラン
EtOAc: 酢酸エチル
HCO2H: ギ酸
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
DCC: N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
HATU: 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
DIEPA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HCl: 塩酸
式中、
R1は、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリール、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13、−C(O)R14または−OR15であり;
R2は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R3は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R4は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R5は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R6は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換された複素環、−(CH2)pCOOH、−(CH2)p−NH2、−(CH2)p−OH、−(CH2)p−SH、−(CH2)p−CONH2、−(CH2)p−CONH2、−CH(OH)CH3、−(CH2)pSCH3、−(CH2)pNH−C(=NH)(NH2)または−CH2C6-10アリ−ルであり、その際、前記−C6-10アリ−ル任意で置換され;
R6aは、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R7は、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R8はHであり;
R9は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R10は、−(CH2)nOR16、−(CH2)nS(O)2OH、−(CH2)nC(O)R17、−(CH2)nOS(O)2OH、−(CH2)nNR18R19、−(CH2)nP(O)(OC1-6アルキル)2、−(CH2)nP(O)(OC1-6アルキル)OH、−(CH2)n−P(O)(OH)2または任意で置換された複素環であり;
R11は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R12は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R13は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、OHまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R14は、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニルまたは−OR15であり;
R15は、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R16は、H、−C(O)(C1-8アルキル)または任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R17は、OH、−OC1-8アルキルまたはC1-8アルキルであり;
R18は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択され;
R19は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、または任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択され;
pは1、2または3であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
mは0、1または2であり;
その際、
各C1-8アルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アミノ、複素環、C6-10アリ−ル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、リン酸、ニトロ、アミド、スルホンアミド、カルボン酸エステル及びケトンから成る群から選択され;
各C3-8シクロアルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、スルホンアミド、ニトロ、−OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル基、−C1-8アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各複素環置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-8アルキル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、ニトロ、−SC1-8アルキル、−C1-8アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各C6-10アリ−ル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、スルホンアミド、カルボン酸、C1-8アルキルカルボン酸(エステル)、アミド、ニトロ、−OC1-6アルキル、−SC1-8アルキル、−C1-8アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各C3-8シクロアルケニル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、ニトロ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、ケトン、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択される。
nは0または1であり;
R10は−(CH2)nOR16、−(CH2)nC(O)R17、−(CH2)nS(O)2OH、−(CH2)nNR18R19、−(CH2)n−P(O)(OC1-6アルキル)2、−(CH2)n−P(O)(OC1-6アルキル)OH、−(CH2)n−P(O)(OH)2または任意で置換された複素環であり;
R16はHまたは−C(O)(C1-8アルキル)であり;
R17はOHまたは−OC1-8アルキルであり;
R18はHであり;且つ
R19は、H、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択される。
R6はH、任意で置換されたC1-8アルキルまたは−CH2−C6-10アリールであり、その際、前記C1-6アリールは任意で置換され;且つ
R6aはHである。
R7はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである。
nは0または1であり;
R1はハロゲン、フッ素化されたC1-8アルキル及び過フッ素化されたC1-8アルキルから選択され;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれはHであり;
R6はH、任意で置換されたC1-8アルキルまたは−CH2C6-10アリールであり、前記C6-10アリールは任意で置換され;
R6aはHであり;
R9はHであり;
R10は−(CH2)nOR16、−(CH2)nC(O)R17 、−(CH2)n-S(O)2OH、−(CH2)nNR18R19、−(CH2)nC(O−P(O)(OC1-6 アルキル)2、−(CH2)n−P(O)(OC1-6アルキル)OH、−(CH2)n−P(O)(OH)2または任意で置換された複素環であり;
R16はHまたは−C(O)(C1-8アルキル)であり;
R17はOHまたは−OC1-8アルキルであり;
R18はHであり;且つ
R19は、H、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択される。
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセテート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
ジエチル ({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル(4−ブロモフェニル)カルバメート;
ジエチル ({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロピル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロパン−2−イル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](エチル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {メチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル] カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {エチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
(2S)−4−メチル−1−オキソ−1−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]ペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−オキソ−1−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]ペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−[メチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−[メチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−オキソペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}エチルアセテート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロピル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロパン−2−イル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](エチル)アミノ}酢酸;
{メチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{エチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−4−メチル−1−{メチル[2−(スルホオキシ)エチル]アミノ}−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
({(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)メタンスルホン酸;
tert−ブチル [{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]アセテート;
tert−ブチル (イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)アセテート;
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(1S)−1−[({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アセテート;
(1S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]エチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル](メチル)アミノ}アセテート;
[{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]酢酸;
(イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)酢酸;
(1S)−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル](メチル)アミノ}酢酸;及び
(1S)−1−{[(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体;及び前述のいずれかの薬学上許容可能な塩から成る群から選択される化合物が提供される。
(S)−tert−ブチル 2−(((4−ブロモフェニル)カルバモイル)オキシ)−4−メチルペンタノエート;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタン酸;
tert−ブチル (2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノエート;
(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタン酸;
tert−ブチル (2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノエート;及び
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパン酸
及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体;及び前述の塩から成る群から選択される化合物が提供される。
中間体1
(S)−tert−ブチル 2−(((4−ブロモフェニル)カルバモイル)オキシ)−4−メチルペンタノエート
1H−NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.33−7.47(m,4H),4.87(m,1H),1.56−1.91(m,1H),1.47(s,9H),0.93−1.04(m,6H)
tert−ブチル (2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ]ペンタノエート
中間体3
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタン酸
(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ]ペンタン酸
化合物1
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}アセテート
化合物9
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロピル)アミノ}アセテート
化合物18
2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}エチル アセテート
化合物19
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸
化合物27
(2S)−4−メチル−1−{メチル[2−(スルホオキシ)エチル]アミノ}−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート
化合物28
({(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)メタンスルホン酸
中間体2a
tert−ブチル (2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノエート
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパン酸
tert−ブチル [{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]アセテート
tert−ブチル (イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)アセテート
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
(1S)−1−[({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アセテート
(1S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]エチル (4−ブロモフェニル)カルバメート
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル](メチル)アミノ}アセテート
[{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]酢酸
(イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)酢酸
(1S)−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル](メチル)アミノ}酢酸
(1S)−1−{[(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート
式Iに係る化合物の生物活性を以下の表4で示す。安定してFPR2を発現しているCHO−Gα16細胞を(F12、10%FBS、1%PSA、400μg/mLのジェネティシン及び50μg/mLのハイグロマイシン)にて培養し、安定してFPR1を発現しているHEK−Gqi5細胞を(DMEM高グルコース、10%FBS、1%PSA、400μg/mLのジェネティシン及び50μg/mLのハイグロマイシン)にて培養した。一般に、実験の前日に18,000個の細胞/ウェルの細胞を384穴の透明底でポリ−D−リジンを被覆したプレートに播いた。翌日、スクリーニングする化合物が誘導するカルシウム活性をFLIPRTetra上でアッセイした。EP3及びMultiPROBEのロボット液体取り扱いシステムを用いて384穴マイクロプレートにて薬剤プレートを調製した。0.61〜10,000nMの範囲での濃度にて化合物を調べた。結果をEC50(nM)及び%効力値として表す。
Claims (14)
- 式I:
(式中、
R1は、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリール、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13、−C(O)R14または−OR15であり;
R2は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R3は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R4は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R5は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、ハロゲン、NR11R12、フッ素化されたC1-8アルキル、過フッ素化されたC1-8アルキル、−S(O)mR13−C(O)R14または−OR15であり;
R6は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換された複素環、−(CH2)pCOOH、−(CH2)p−NH2、−(CH2)p−OH、−(CH2)p−SH、−(CH2)p−CONH2、−(CH2)p−CONH2、−CH(OH)CH3、−(CH2)pSCH3、−(CH2)pNH−C(=NH)(NH2)または−CH2C6-10アリ−ルであり、その際、前記−C6-10アリ−ルは任意で置換され;
R6aは、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R7は、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R8はHであり;
R9は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R10は、−(CH2)nOR16、−(CH2)nS(O)2OH、−(CH2)nC(O)R17、−(CH2)nOS(O)2OH、−(CH2)nNR18R19、−(CH2)nP(O)(OC1-6アルキル)2、−(CH2)nP(O)(OC1-6アルキル)OH、−(CH2)n−P(O)(OH)2または任意で置換された複素環であり;
R11は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R12は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ルまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R13は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、OHまたは任意で置換されたC3-8シクロアルケニルであり;
R14は、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニルまたは−OR15であり;
R15は、Hまたは任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R16は、H、−C(O)(C1-8アルキル)または任意で置換されたC1-8アルキルであり;
R17は、OH、−OC1-8アルキルまたはC1-8アルキルであり;
R18は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択され;
R19は、H、任意で置換されたC1-8アルキル、任意で置換されたC3-8シクロアルキル、任意で置換された複素環、任意で置換されたC6-10アリ−ル、または任意で置換されたC3-8シクロアルケニル、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択され;
pは1、2または3であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり; 及び
mは0、1または2であり;
その際、
各C1-8アルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アミノ、複素環、C6-10アリ−ル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、リン酸、ニトロ、アミド、スルホンアミド、−C(O)OR 20 及び−C(O)R 21 から成る群から選択され; 各C3-8シクロアルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、スルホンアミド、ニトロ、−OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル基、−C1-8アルキル、−C(O)R 21 、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各複素環置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-8アルキル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、ニトロ、−SC1-8アルキル、−C1-8アルキル、−C(O)R 21 、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各C6-10アリ−ル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、スルホンアミド、カルボン酸、−C(O)OC 1-8 アルキル、アミド、ニトロ、−OC1-6アルキル、−SC1-8アルキル、−C1-8アルキル、−C(O)R 21 、アルキルアミノ、アミノ及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され;
各C3-8シクロアルケニル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルC1-8アルキル、スルホキシドC1-8アルキル、ニトロ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C(O)R 21 、アルキルアミノ、アミノ、C6-10アリ−ル及びC3-8シクロアルキルから成る群から選択され、
R 20 及びR 21 は独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環である)。 - R1がハロゲン、フッ素化されたC1-8アルキル及び過フッ素化されたC1-8アルキルから選択される請求項1に記載の化合物。
- R2、R3、R4及びR5のそれぞれがHである請求項1に記載の化合物。
- R6が、H、任意で置換されたC1-8アルキルまたは−CH2C6-10 アリールであり、前記C 6-10 アリールが任意で置換され;
R6aがHであり;
R7が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである請求項1に記載の化合物。 - nが0または1であり;
R9がHであり;
R10が−(CH2)nOR16、−(CH2)nC(O)R17、−(CH2)nS(O)2OH、−(CH2)nNR18R19、−(CH2)n−P(O)(OC1-6アルキル)2、−(CH2)n−P(O)(OC1-6アルキル)OH、−(CH2)n−P(O)(OH)2または任意で置換された複素環であり;
R16がHまたは−C(O)(C1-8アルキル)であり;
R17がOHまたは−OC1-8アルキルであり;
R18がHであり;且つ
R19が、H、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択される請求項1に記載の化合物。 - R1がハロゲン、フッ素化されたC1-8アルキル及び過フッ素化されたC1-8アルキルから選択され;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれがHであり;
R6が、H、任意で置換されたC1-8アルキルまたは−CH2C6-10アリールであり、前記C6-10アリールは任意で置換され;
R6aがHであり;
R9がHであり;
R10が−(CH2)nOR16、−(CH2)nC(O)R17、−(CH2)n-S(O)2OH、−(CH2)nNR18R19、−(CH2)n−P(O)(OC1-6アルキル)2、−(CH2)n−P(O)(OC1-6アルキル)OH、−(CH2)n−P(O)(OH)2または任意で置換された複素環であり;
R16がHまたは−C(O)(C1-8アルキル)であり;
R17がOHまたは−OC1-8アルキルであり;
R18がHであり;且つ
R19が、H、−C(O)R17及び−S(O)2N(C1-8アルキル)2から成る群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 各C1-8アルキルが独立してメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル及びt−ブチルから選択され;
R7がH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである請求項6に記載の化合物。 - tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセテート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
ジエチル ({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(2S)−1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
ジエチル ({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロピル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロパン−2−イル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](エチル)アミノ}アセテート;
tert−ブチル {メチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
tert−ブチル {エチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}アセテート;
(2S)−4−メチル−1−オキソ−1−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]ペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−オキソ−1−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]ペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−[メチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(2S)−4−メチル−1−[メチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−オキソペンタン−2−イル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}エチル アセテート;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロピル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](プロパン−2−イル)アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタノイル](エチル)アミノ}酢酸;
{メチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
{エチル[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノイル]アミノ}酢酸;
(2S)−4−メチル−1−{メチル[2−(スルホオキシ)エチル]アミノ}−1−オキソペンタン−2−イル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
({(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)メタンスルホン酸;
tert−ブチル [{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]アセテート;
tert−ブチル (イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)アセテート;
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
(1S)−1−{[エチル(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル [4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
(1S)−1−[({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アセテート;
(1S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−[(1H−テトラゾール−5−イルメチル)アミノ]エチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
tert−ブチル {[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル](メチル)アミノ}アセテート;
[{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}(プロピル)アミノ]酢酸;
(イソプロピル{(2S)−4−メチル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]ペンタノイル}アミノ)酢酸;
(1S)−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート;
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸;
{[(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパノイル](メチル)アミノ}酢酸;及び
(1S)−1−{[(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル (4−ブロモフェニル)カルバメート
から選択される請求項1に記載の化合物。 - (S)−tert−ブチル 2−(((4−ブロモフェニル)カルバモイル)オキシ)−4−メチルペンタノエート;
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]オキシ}−4−メチルペンタン酸;
tert−ブチル (2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタノエート;
(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)ペンタン酸;
tert−ブチル (2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニル プロパノエート;及び
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−3−フェニルプロパン酸;
及びそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体;
及び前述の塩から成る群から選択される化合物。 - 有効成分としての治療上有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物と任意に薬学上許容可能な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
- 眼の炎症性の疾患または状態の治療の為の請求項10に記載の医薬組成物。
- 眼の炎症性の疾患または状態が、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、感染性角膜炎、ヘルペス角膜炎、角膜血管新生、リンパ管形成、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、術後角膜創傷治癒、白内障手術後の炎症、湿性及び乾性の加齢黄斑変性症(ARMD)から選択される請求項11に記載の医薬組成物。
- 皮膚の炎症または皮膚疾患の治療の為の請求項10に記載の医薬組成物。
- 皮膚の炎症または皮膚疾患が、皮膚創傷治癒、肥厚性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞癌、有棘細胞癌、黒色腫、ウイルス性イボ、紫外線による老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰、色素沈着の障害、及び脱毛症(瘢痕性及び非瘢痕性の形態)から選択される請求項13に記載の医薬組成物。
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