CN100506802C

CN100506802C - 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN100506802C
Application number: CNB2004100249345A
Authority: CN
Inventors: 王明伟; 梅江华; 程希远; 宣云遐; 周彩虹; 叶德全
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2009-07-01
Anticipated expiration: 2024-06-04
Also published as: WO2005118559A1; CN1706833A

Abstract

本发明提供通式(A)所述的一类取代喹唑啉-4-酮类化合物：以及该类化合物的制备方法和作为一类新型的甲酰肽样受体-1调节剂在抗炎、免疫调节和抗感染药物中的应用。

Description

一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一类甲酰肽样受体-1(Formyl Peptide Receptor Like-1，FPRL1)调节剂，具体指一类可作为非肽类FPRL1受体调节剂的取代喹唑啉酮衍生物小分子有机化合物，其作为甲酰肽样受体-1(FPRL1)调节剂影响嗜中性粒白细胞的趋化和激活，在机体非特异性和特异性炎症反应中发挥调节作用。

背景技术

组织细胞和微生物产生的趋化剂如N-甲酰肽(fMLF)能引起嗜中性粒白细胞的外渗、趋化和激活，通过一定的信号转导途径发挥生理效应，包括趋化作用、炎症反应、免疫调节和抗病毒感染等。在感染早期，这类趋化剂可增强机体非特异性免疫应答能力，对抗并清除病原微生物；但其高水平的持续表达则引起急慢性炎症，与其它细胞因子共同参与感染性疾病、变态反应性疾病和一些免疫性疾病的病理过程，对机体造成危害。因此，趋化剂及相关受体作为药物作用的新靶点，为许多具有高发病和死亡率的人类疾病的治疗提供了新的研究方向。

人工合成的fMLF是第一个被发现的外源性甲酰肽受体(Formyl Peptide Receptor，FPR)激动剂。研究表明，fMLF能刺激嗜中性粒白细胞引发一系列生理变化如细胞形状改变、趋向性移动、粘附至血管壁、噬菌、释放超氧阴离子和脱颗粒反应。另有证据显示，fMLF可激活核转录因子NF-KB，促使吞噬细胞等分泌炎性因子，启动机体在抵御病原微生物入侵时的非特异性免疫应答。在积极对抗感染同时，吞噬细胞产生的大量超氧阴离子和蛋白水解酶会损伤正常组织，如因急性肺损伤而导致的特发性肺纤维化(Nicholls J M，Leo L M，Kam C L，et al.Lung pathology of fatal severe acute respiratiory syndrome.Lancet，2003，361(9371)：1773-8)。此外，fMLF还能刺激单核细胞表达一系列细胞因子如IL-1、IL-6和IL-8等，通过后者的连锁反应在免疫应答中发挥传递信息、上调T细胞和抗原递呈功能，激活抗原特异性辅助性T细胞1和2(Th1和Th2)，产生抗病毒感染的免疫效应。除FPR受体外，迄今还发现了两个人源性的FPR同源受体即FPRL1和FPRL2(Formyl Peptide Receptor Like-2)受体，但相关的受体结构、信号转导通路和病理生理机制研究有待深入开展。

鉴于甲酰肽受体本身可识别菌源性趋化物质，其在机体对抗感染中的作用不容忽视。敲除FPR受体基因的小鼠比同种正常小鼠更易被细菌感染，当用fmLF在体外刺激基因敲除小鼠嗜中性粒细胞时，其趋化功能减弱；向体内注射fMLF后，其在外周血中的游走能力消失(Gao JL，Lee EJ，Murphy PM.Impaired antibacterial host defense in mice lacking theN-formylpeptide receptor.J Exp Med.1999 Feb 15；189(4)：657-62)。最新研究成果表明，与FPR同源的FPRL1高表达于嗜中性粒细胞和单核细胞表面，在机体特异性和非特异性炎症反应中发挥重要效应。

FPRL1受体属于百日咳毒素敏感的Gi蛋白偶联受体，它和FPR均定位在人染色体19q13.3。FPRL1受体与FPR受体在氨基酸序列上有69％的同源性，除存在于嗜中性粒细胞和单核细胞外，在肝细胞、树突状细胞、星状细胞、小神经胶质细胞、B淋巴细胞及T淋巴细胞等中均有表达。已知FPRL1受体的配体在结构上具有多样性，激动剂包括上述N-甲酰化的肽类分子、在炎症反应及组织损伤时产生的脂类Lipoxin A4(LXA4)、胃幽门螺杆菌分泌的多肽Hp(2-20)、细菌的脂多糖(Bae Y S，Park J C，He R，et al.Differential signalingof formyl peptide receptor-like 1 by Trp-Lys-Tyr-Met-Val-Met-CONH2 or lipoxin A4 inhuman neutrophils.Mol Pharmacol，2003，64(3)：721-30，Betten A，Bylund J，CristopheT，et al.A proinflammatory peptide from Helicobacter pylori activates monocytes toinduce lymphocyte dysfunction and apoptosis.J Clin Invest，2001，108(8)：1221～8，Bylund J，Karlsson A，Boulay F，et al.Lipopolysaccharide-induced granulemobilization and priming of the neutrophil response to Helicobacter pylori peptideHp(2-20)，which activates formyl peptide receptor-like 1.Infect Immun，2002，70(6)：2908-14)、炎症急性反应相关蛋白(如淀粉样血清蛋白A、β-淀粉样蛋白1-42、HIV-1外壳蛋白片段、病毒蛋白等)(Su S B，Gong W，Gao J L，et al.A seven-transmembrane，Gprotein-coupled receptor，FPRL1，mediates the chemotactic activity of serum amyloidA for human phagocytic cells.J Exp Med，1999，189(2)：395～402，Le Y，Gong W，TiffanyH L，et al.Amyloid(beta)42 activates a G-protein-coupled chemoattractant receptor，FPR-like-1.J Neurosci，2001，21(2)：RC123，Le Y，Yazawa H，Gong W，et al.Theneurotoxic prion peptide fragment PrP(106-126)is a chemotactic agonist for the Gprotein-coupled receptor formyl peptide receptor-like 1.J Immunol，2001，166(3)：1448-51)等。研究发现，Cathelicidin C端裂解产物LL-37具有抗菌作用并可减弱细菌所产生的内毒素活性，它经由FPRL1受体激活嗜中性粒细胞、单核细胞和T细胞发挥抵抗细菌的功能；除抗菌外它还能招募噬菌细胞和免疫细胞游走至炎症部位，增强机体的免疫应急反应。FPRL1作为抗艾滋病和淀粉样病变的潜在药物治疗靶点已积累了一定的实验基础。同时，基于FPRL1受体激动剂和拮抗剂的免疫调节药物筛选研究也在国际数个著名实验室展开，迄今尚未报道发现特异性的FPRL1受体有机小分子配体。

发明内容

本发明的目的在于设计与合成一类新型的取代喹唑啉酮衍生物小分子甲酰肽样受体-1的调节剂；

本发明的另一目的在于提供制备该类化合物的方法；

本发明的再一目的就是提供该类化合物作为甲酰肽样受体-1的调节剂，在抗炎、免疫调节和抗感染药物中的应用。

本发明所述的一类甲酰肽样受体-1调节剂或其药学上可接受的盐的具体结构为通式(A)：

其中Ar₁为取代的苯甲酰氨基，Ar₂为苯基或取代苯基，其中取代苯甲酰氨基的取代基为烷氧基；取代的苯基中的取代基任意选自下列基团中的一个、两个或三个：烷基；羟基；巯基；卤素；烷氧基；烷胺基；烷巯基；其中X为O；

优选地，Ar₁为4-丁烷氧基-苯甲酰氨基，Ar₂为4-甲氧基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4-二甲氨基-苯基；2，4-二氯-苯基；4-甲基-苯基；苯基；4-羟基-苯基或3，4-亚甲二氧基-苯基；X为O；

本发明还公开了该类化合物的制备方法，具体工艺步骤如下：

1)中间化合物I的制备

以邻硝基苯甲酰氯和氨基化合物为起始原料，先在含三乙胺的二氯甲烷溶液中发生偶合反应，而后以锌/冰醋酸作为还原试剂制得中间体邻氨基化合物。

2)化合物I和II在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂与冰醋酸的混合溶剂中进行环合反应，得到通式(A)化合物。有时反应需要加热条件。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物(A)用NMR来检测证明。

优选地，Ar₁为4-丁烷氧基-苯甲酰氨基，Ar₂为4-甲氧基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4-二甲氨基-苯基；2，4-二氯-苯基；4-甲基-苯基；苯基；4-羟基-苯基或3，4-亚甲二氧基-苯基；X为O。

本发明中取代喹唑啉酮杂环结构单元的合成方法参阅Tetraheron Letters 1997，38(49)：8445-8448。

附图说明

图1是分别用不同浓度的fMLF(FPR受体高亲和力配体)、WKYMVm(W-pep；FPR和FPRL1受体激动剂)、MMK1(特异性FPRL1受体激动剂)和C1刺激人嗜中性粒细胞检测β-葡糖苷酶的分泌。结果显示被刺激后的细胞β-葡糖苷酸酶的分泌量与给药浓度呈剂量依赖性关系。从图中看出C1的效应与MMK1相近，但MMK1具有更强的亲和力。

图2是分别用不同浓度的WKYMVm(W-pep)、MMK1、C1和fMLF刺激转染人源性FPRL1受体的RBL-2H3细胞。上述配体能增强细胞β-葡糖苷酶分泌的活性。fMLF作为FPR受体的激动剂，不诱导经由FPRL1受体介导的脱颗粒作用。其中WKYMVm是最强效的激动剂，C1和MMK1的在效应检测结果相似，但MMK1在强度上胜过C1。相应的EC₅₀值分别为：C1：1.88 x 10^-6M；MMK1：7.17 x 10^-8M；WKYMVm：2.29 x 10^-8M。

图3.检测fMLF、WKYVMm(W-pep)、MMK1和C1作用于表达FPRL1(左)或FPR(右)受体的RBL-2H3细胞之β-己糖胺酶分泌活性。结果显示，MMK1和C1选择性地激活表达FPRL1受体细胞β-己糖胺酶分泌途径，但对表达FPR受体细胞β-己糖胺酶的分泌则无影响。比较发现，fMLF选择性作用于FPR受体而非FPRL1受体；WKYVMm对FPR和FPRL1受体均有激动效应，在表达上述两种受体的细胞上均引发脱颗粒作用。

图4.采用Fluo-3作为荧光指示剂检测C1引发于转染FPRL1(上)和FPR(下)细胞内钙流的效应。WKYVMm(W-pep)是FPR和FPRL1受体的激动剂(阳性对照)。C1引发的细胞内钙流在效能上与WKYVMm一致，但在强度上比WKYVMm弱1000倍。对比发现，C1是FPR受体弱激动剂，通过FPR受体仅能触发微弱钙流。

图5.对转染FPRL1受体的RBL-2H3细胞预先用百日咳毒素(PTX)处理(100ng/ml，16小时)，随后给予WKYMVm(W-pep；上)或C1(下)。未用百日咳毒素处理的用紫色显示。结果提示两者诱导的钙流反应是通过对百日咳毒素敏感的G蛋白(Gi)所介导的。

图6.FPRL1受体活化后将触发下游细胞外信号转导相关激酶(Extracellular Signal RelatedKinase，Erk)的磷酸化。分别用3种配体刺激转染FPRL1受体的RBL-2H3细胞，配体浓度和作用时间如图6所示。结果表明化合物C1、WKYMVm(W-pep)和MMK1均可在受体活化后2-5分钟使Erk发生磷酸化并达到反应的高峰。但三种配体的效应有强度差异，化合物C1较其它两个配体弱1000倍。

从上述实验可以看出，本发明所提供的化合物对FPRL1受体具有强烈地趋化嗜中性粒细胞的功能，与急慢性炎症如全身性炎症反应综合症及特发性肺纤维化等引发的急性肺损伤有密切关系，和其它细胞因子共同参与感染性疾病、变态反应性疾病和一些免疫性疾病的病理过程，对其功能的调节有助于干预上述病理进程，以期有效控制病情的发展。迄今为止，国内外尚未发现对FPRL1受体具有生物活性的有机小分子化合物。通过相关生物学功能实验确证所发明的通式化合物(A)是一种特异性FPRL1受体激动剂，可以在抗炎、抗感染及免疫调节药物中得到应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

实施例1：

将0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)溶于10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，加入0.25g 4-甲氧基苯甲醛，在80℃下加热反应24小时。反应完毕后，除去反应溶剂，以柱层析分离方法得产物2-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C1)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.92(t，3H)，1.41(m，2H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，3.99(t，2H)，6.11(s，1H)，6.75(m，2H)，6.91(m，4H)，7.33-7.68(m，6H)。

实施例2：

0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)和0.30g 2，4-二甲氧基苯甲醛在10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，在50℃下加热反应24小时反应，获得产物2-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C2)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.92(t，3H)，1.42(m，2H)，1.68(m，2H)，3.59(s，3H)，3.72(s，3H)，4.00(t，2H)，6.40(s，1H)，6.52(m，2H)，6.73(m，2H)，6.94-7.02(m，3H)，7.28(t，1H)，7.48(m，1H)，7.65(m，2H)。

实施例3：

0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)和0.27g 4-二甲氨基苯甲醛在10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，在60℃下加热反应24小时，获得产物2-(4-二甲氨基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C3)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.92(t，3H)，1.42(m，2H)，1.68(m，2H)，2.84(s，6H)，4.00(t，2H)，6.04(s，1H)，6.68-6.79(m，4H)，6.92(m，2H)，7.17-7.30(m，4H)，7.61(m，2H)。

实施例4：

0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)和0.32g 2，4-二氯苯甲醛在10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，在100℃下加热反应24小时，获得产物2-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C4)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.92(t，3H)，1.42(m，2H)，1.69(m，2H)，4.00(t，2H)，6.58(s，1H)，6.78(m，1H)，6.99(m，2H)，7.35(m，1H)，7.53-7.80(m，7H)，7.93(m，1H)。

实施例5：

0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)和0.22g 4-甲基苯甲醛在10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，在80℃下加热反应24小时，获得产物2-4-甲基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C5)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.91(t，3H)，1.40(m，2H)，1.68(m，2H)，2.31(m，3H)，3.99(t，2H)，6.11(s，1H)，6.78(m，2H)，6.94(m，2H)，7.18-7.35(m，6H)，7.58(m，2H)。

实施例6：

0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)和0.19g苯甲醛在10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，在50℃下加热反应24小时，获得产物2-苯基-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C6)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.92(t，3H)，1.40(m，2H)，1.67(m，2H)，3.99(t，2H)，6.15(s，1H)，6.82-7.00(m，4H)，7.46(m，4H)，7.58-7.69(m，5H)。

实施例7：

0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)和0.22g 4-羟基苯甲醛在10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，在70℃下加热反应24小时，得产物2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C7)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.92(t，3H)，1.39(m，2H)，1.66(m，2H)，3.99(t，2H)，6.04(s，1H)，6.73-6.91(m，6H)，7.22(m，1H)，7.30(m，2H)，7.58(m，2H)，7.67(m，1H)。

实施例8：

0.30g N-(4-丁氧基-苯甲酰基)-2-氨基-苯甲酰肼(1)和0.28g胡椒醛在10ml含5％冰醋酸的N，N-二甲基乙酰胺中，在100℃下加热反应24小时，得产物2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮(C8)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 0.92(t，3H)，1.44(m，2H)，1.68(m，2H)，4.01(t，2H)，6.00(s，2H)，6.07(s，1H)，6.75-6.91(m，6H)，7.03(m，1H)，7.27(m，2H)，7.68(m，2H)。

实施例9：生物活性测试

1.实验材料与仪器

细胞株：RBL-2H3和表达FPR或FPRL1受体的RBL-2H3细胞株；胎牛血清(GIBCO/BRL)；DMEM培养基(GIBCO/BRL)；Cytochalasin B(Sigma，St.Louis，MO)；抗磷酸化Erk抗体和抗Erk抗体(Cell Signaling Technologies)；P-Nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosamide(Sigma，St.Louis，MO)；4-Methylumbelliferyl β-D-glucuronide hydrate(Sigma，St.Louis，MO)；Fluo3/AM(Molecular Probes，Eugene，OR)；百日咳毒素(List Laboratories，Campbell，CA)；G418(Invitrogen，Carlsbad，CA)；Forma二氧化碳培养箱(Forma，USA)；PTI Spectrofluorometer(Photon Technology International，Lawrenceville，NJ)；SpectroMax 340 Plate Reader(MolecularDynamics，Sunnyvale，CA)。

2.实验方法

2.1 细胞培养

RBL-2H3细胞培养在含10％胎牛血清和2mM L-glutamine的DMEM培养基中。用LipofectAmine将FPR或FPRL1受体质粒转入其中，以G418(400ng/ml)选择4-5周，挑选稳定表达受体的细胞克隆。

2.2 分离嗜中性粒细胞

采取健康供者的外周血参照Ulmer和Flad(Ulmer & Flad，1979)描述的方法进行Percoll梯度离心。嗜中性粒细胞的分离效率约为97％，存活率大于98％。将其重悬在无血清的RPMI1640培养基中，细胞密度为2×10⁶个/ml。重复实验所需血细胞的供者样本数不少于3例。

2.3 检测β-葡糖苷酶的释放

将分离得到的嗜中性粒细胞重悬在含有10μM Cytochalasin B的HBSS中，细胞密度为6.25×10⁶个/ml(0.5×10⁶个/80μl)，冰上孵育15分钟，再置于37℃放置15分钟。预孵化后，取80μl细胞悬液分别与80μl含不同浓度激动剂的缓冲液混合，于37℃放置10分钟后置于冰上终止脱颗粒反应，离心分离上清和细胞。β-葡糖苷酶定量方法：将20μl上清和20μl 10mM 4-Methylumbelliferyl β-D-葡糖苷酸水合物在含0.1％ Triton X-100的0.1M醋酸钠溶液(pH4.0)中于37℃下孵育15分钟。加入300μl含有50mM Glycine和5mM EDTA的终止液(pH10.4)终止反应。立即用PTi分光荧光计在365nm激发波长和460nm发射波长下检测荧光反应。细胞内总的β-葡糖苷酶量从含0.1％ Triton X-100细胞裂解液中测得。结果以上清中β-葡糖苷酶含量占细胞中总葡糖苷酶含量的百分比表示。

2.4 检测β-己糖苷酶的释放

细胞接种于24孔板培养48小时后，设百日咳毒素处理组和非百日咳毒素处理组，其中对百日咳毒素处理组给予100ng/ml的百日咳毒素，孵育18小时后将细胞简单冲洗，然后将细胞和溶于20mM HEPES(pH 7.4)和0.2％ BSA的HBSS(HBSS-HB)的10μM Cytochalasin B冰上共孵育15分钟，最后在37℃下和1mM P-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosamide孵育15分钟。冲洗细胞后，用图示剂量的激动剂于37℃刺激10分钟后，将培养板置于冰上终止脱颗粒反应。细胞分泌的β-己糖苷酶定量方法：将20μl上清和10μl 1mM的P-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosamide于37℃孵育1小时后，加入200μl 0.1M Na₂CO₃和0.1M NaHCO₃(pH 10)终止反应，用SpectroMax 340 Plate Reader测定405nm处的吸光值。细胞内总的β-己糖苷酶量从0.1％ Triton X-100细胞裂解液中测得。结果以上清中β-己糖苷酶含量占细胞中总β-己糖苷酶含量的百分比表示。

2.5 钙流测定

用无胰酶消化液收集细胞与4μM Fluo-3/AM在37℃下孵育1小时。对百日咳毒素处理组给予100ng/ml的百日咳毒素预处理18小时。细胞冲洗后，计数，每次钙流测定需5×10⁵个细胞。使用PTI分光荧光计检测激发波长为488nm和发射波长为525nm下荧光吸收值。

2.6 检测细胞信号转导相关激酶Erk的活化

分别用3种配体(WKYVMm、MMK1和化合物C1)刺激转染FPRL1受体的RBL-2H3细胞，配体浓度和作用时间如图6所示。分别在各个时间点收集细胞，裂解后进行电泳并用抗磷酸化Erk抗体以Western Blot方法检测Erk磷酸化，发现两个条带：p44(Erk1)和p42(Erk2)。抗Erk抗体作为对照检测等量细胞裂解液中非磷酸化Erk。

3.实验结论

(1)化合物C1与FPRL1受体选择性激动剂MMK1(短肽)具有相同的生物活性，但C1作用的强度较弱。在钙流实验中C1的激动强度比WKYVMm降低1000倍；

(2)脱颗粒实验和钙流实验中证实化合物C1是FPRL1的受体选择性激动剂；

(3)化合物C1引发的细胞内钙流经由对百日咳毒素敏感的Gi蛋白介导，说明FPRL1受体与百日咳毒素敏感的Gi蛋白相偶联。

(4)化合物Cl激活FPRL1受体后能触发信号转导途径中Erk磷酸化反应。

4.参考文献

Ulmer，A.J.，and Flad，H.D.(1979)J.Immunol.Methods 30，1-10.

Claims

1.一类具有取代喹唑啉结构的化合物，其结构如下：

1)2-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮

2)2-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮

3)2-(4-二甲氨基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮

4)2-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮

5)2-(4-甲基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮

6)2-苯基-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮

7)2-(4-羟基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮

8)2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-2，3-二氢-3-(4-丁烷氧基-苯甲酰胺)-1H-喹唑啉-4-酮。

2.如权利要求1所述的具有取代喹唑啉结构的化合物的制备方法，是通过以下步骤实施的：

1)中间体化合物I的制备

以邻硝基苯甲酰氯和氨基化合物为起始原料，先在含三乙胺的二氯甲烷溶液中发生偶合反应，而后以锌/冰醋酸作为还原试剂制得中间体邻氨基化合物；

2)化合物I和Ar₂CHO在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺与冰醋酸的混合溶剂中，在加热下进行环合反应制得，

其中Ar₁为4-丁烷氧基-苯甲酰氨基，Ar₂为4-甲氧基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4-二甲氨基-苯基；2，4-二氯-苯基；4-甲基-苯基；苯基；4-羟基-苯基或3，4-亚甲二氧基-苯基；X为O。

3.如权利要求2所述的具有取代喹唑啉结构的化合物的制备方法，其特征为环合反应需要在50～100℃的加热条件下进行。

4.如权利要求1所述的具有取代喹唑啉结构的化合物，在制备甲酰肽样受体-1调节剂在抗炎、免疫调节和抗感染药物中的应用。