RU2629205C2 - Амидные производные n-карбамид-замещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1) - Google Patents

Амидные производные n-карбамид-замещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1) Download PDF

Info

Publication number
RU2629205C2
RU2629205C2 RU2014120013A RU2014120013A RU2629205C2 RU 2629205 C2 RU2629205 C2 RU 2629205C2 RU 2014120013 A RU2014120013 A RU 2014120013A RU 2014120013 A RU2014120013 A RU 2014120013A RU 2629205 C2 RU2629205 C2 RU 2629205C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
optionally substituted
carbamoyl
alkyl
represents hydrogen
Prior art date
Application number
RU2014120013A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014120013A (ru
Inventor
Ричард Л. БИРД
Тьен Т. ДУОНГ
Джон Е. ДОНЕЛЛО
Веена ВИСВАНАТ
Майкл Е. ГАРСТ
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47116500&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2629205(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2014120013A publication Critical patent/RU2014120013A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2629205C2 publication Critical patent/RU2629205C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, его энантиомерам, диастереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). В формуле II а равен 1, b равен 0 или а равен 1, b равен 1; R1 представляет собой -ОН; R2 представляет собой C1-8 алкил, необязательно замещенный С6-10 арилом, амидной группой или гетероциклом, где гетероцикл представляет собой 3-10-членное ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, причем одна метиленовая группа в алкиле может быть заменена серой или сульфонилом; R3 представляет собой водород или галоген; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14; n равен 0, 1 или 2; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород или галоген; R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; R9 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил; R10 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил; R9a представляет собой водород или С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; R10a представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; R14 представляет собой CF3 или С1-8 алкил. 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 61/551772, поданной 26 октября 2011 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым амидным производным N-карбамид-замещенных аминокислот, способам их получения,
фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
N-Формилпептидный рецептор 1 (FPRL-1) представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, который экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также T-клетки, и было показано, что он играет важнейшую роль в транспорте лейкоцитов при воспалении и патологии человека. FPRL-1 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который реагирует на большое количество экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин A4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1. Во многих системах FPRL-1 преобразовывает противовоспалительное действие LXA4, но он также может опосредовать провоспалительный сигнальный каскад пептидов, таких как SAA. Способность рецептора опосредовать два противоположных эффекта, предположительно, является результатом того, что различные агонисты используют различные домены рецептора (Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17(2006) 501-519).
Было показано, что активация от FPRL-1 за счет LXA4 или его аналогов, а также белком аннексином I, приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активной нормализации воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом. Кроме того, было показано, что FPRL-1 ингибирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию T-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPRL-1/LXA4 имеет преимущество в экспериментальных моделях ишемической реперфузии, ангиогенеза, кожного воспаления, алопеции в результате химиотерапии, глазного воспаления, такого как эндотоксин-индуцированный увеит, заживление роговичной раны, реэпителиализация и так далее. Таким образом, FPRL-1 представляет собой новую важную и перспективную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при заболеваниях с избыточным воспалительным ответом.
В публикации JP 06172288 описано получение фенилаланиновых производных общей формулы:
Figure 00000001
.
в качестве ингибиторов производных ацил-коэнзима A: холестерин-ацилтрансферазы, пригодных для лечения различных заболеваний, связанных с артериосклерозом, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, кратковременный ишемический спазм, периферический тромбоз или обструкция.
В журнале Combinatorial Chemistry (2007), 9(3), 370-385 представлена библиотека тимидинил-дипептид-мочевины со структурным сходством с нуклеозидным пептидным классом антибиотиков:
Figure 00000002
.
В публикации WO 9965932 описаны тетрапептиды или аналоги пептидомиметиков, которые селективно связывают опиоидные рецепторы млекопитающих:
Figure 00000003
.
В публикации Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 представлен синтез и спектроскопическая характеристика аддуктов 4-хлорфенил-изоцианата (1-хлор-4-изоцианатобензола) с аминокислотами в качестве потенциальных дозиметров для биомониторинга изоцианатного воздействия:
Figure 00000004
.
В публикации EP 457195 описано получение пептидов, обладающих эндотелий-антагонистической активностью, и фармацевтические композиции, содержащие их:
Figure 00000005
.
В публикации Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 представлена взаимосвязь структуры и активности ди- и трипептидных подсластителей и производных L-фенилаланина:
Figure 00000006
.
В публикации FR 2533210 описаны производные L-фенилаланина в качестве синтетических подсластителей:
Figure 00000007
.
В публикации WO 2005047899 описаны соединения, которые селективно активируют рецептор FPRL-1, представленные следующими структурами:
Figure 00000008
и
Figure 00000009
.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Открыта группа амидных производных N-карбамидных замещенных аминокислот, которые представляют собой эффективные и селективные модуляторы FPRL-1. В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист и частичный антагонист рецептора.
В настоящем изобретении описаны соединения Формулы I, которые обладают биологической активностью в отношении рецептора FPRL-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием FPRL-1.
В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой I, или его отдельные геометрические изомеры, отдельные энантиомеры, отдельные диастереоизомеры, отдельные таутомеры, отдельные цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:
где:
Figure 00000010
a равен 0 или 1;
b равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NH2, -OH, -O(C1-8алкил),
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C6-10арил,
R3 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, -NH2, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, -NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R6 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой H, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOH, -OH, NH2, -NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
и соединения:
Figure 00000011
Figure 00000012
и
Figure 00000013
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, цвиттер-ионы, гидраты, кристаллические формы, сольваты или фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000014
где:
a равен 1, и b равен 0;
a равен 0, и b равен 1;
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
a), если a=1, и b=0, то:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
Figure 00000015
Figure 00000016
или
Figure 00000017
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
Figure 00000018
;
Figure 00000019
;
Figure 00000020
;
Figure 00000021
;
Figure 00000022
;
или
Figure 00000023
;
Figure 00000024
;
Figure 00000025
;
Figure 00000026
Figure 00000027
или
Figure 00000028
; и
b). если a=0, и b=1, то:
R1 представляет собой OR13; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
Figure 00000029
; и
c). если a=1, и b=1, то:
R11 не представляет собой:
Figure 00000030
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
Figure 00000031
Figure 00000032
или
Figure 00000033
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
Figure 00000034
;
Figure 00000035
;
Figure 00000036
;
Figure 00000037
;
Figure 00000038
;
или
Figure 00000039
;
Figure 00000040
Figure 00000041
;
Figure 00000042
Figure 00000043
; или
Figure 00000044
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
Figure 00000045
Figure 00000046
или
Figure 00000047
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
Figure 00000048
;
Figure 00000049
;
Figure 00000050
;
Figure 00000051
;
Figure 00000052
;
или
Figure 00000053
;
Figure 00000054
Figure 00000055
;
Figure 00000056
Figure 00000057
; или
Figure 00000058
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой -CF3;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
R11 не представляет собой:
Figure 00000059
Figure 00000060
или
Figure 00000061
; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
Figure 00000062
;
Figure 00000063
;
Figure 00000064
;
Figure 00000065
;
Figure 00000066
;
или
Figure 00000067
;
Figure 00000068
Figure 00000069
;
Figure 00000070
Figure 00000071
; или
Figure 00000072
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил;
и соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
Figure 00000073
;
Figure 00000074
;
Figure 00000075
;
Figure 00000076
;
Figure 00000077
;
или
Figure 00000078
;
Figure 00000079
Figure 00000080
;
Figure 00000081
Figure 00000082
; или
Figure 00000083
; и
R11 не представляет собой:
Figure 00000084
Figure 00000085
или
Figure 00000086
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12;
R8 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил; при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил;
и соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
Figure 00000087
;
Figure 00000088
;
Figure 00000089
;
Figure 00000090
;
Figure 00000091
;
или
Figure 00000092
;
Figure 00000093
Figure 00000094
;
Figure 00000095
Figure 00000096
; или
Figure 00000097
; и
R11 не представляет собой:
Figure 00000098
Figure 00000099
или
Figure 00000100
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 0;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
при условии, что:
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил;
и соединение Формулы II не представляет собой соединение структур:
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
или
Figure 00000106
;
Figure 00000107
Figure 00000108
;
Figure 00000109
Figure 00000110
; или
Figure 00000111
; и
R11 не представляет собой:
Figure 00000112
Figure 00000113
или
Figure 00000114
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
Figure 00000115
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
Figure 00000116
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8алкил; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
Figure 00000117
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R9a представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R13 представляет собой водород; и
соединение Формулы II не представляет собой соединение структуры:
Figure 00000118
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где:
a равен 0, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный алкил;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R9a представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил; и
R13 представляет собой водород.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и при условии, что:
R11 не представляет собой:
Figure 00000119
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенный C3-8циклоалкенил, NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, необязательно замещенный C6-10арил или необязательно замещенный C3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и при условии, что:
R11 не представляет собой:
Figure 00000120
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил, галоген;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8алкил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; при условии, что:
R11 не представляет собой:
Figure 00000121
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II:
где
a равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-8алкил или необязательно замещенный C6-10арил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород;
R9a представляет собой водород;
R10a представляет собой водород; и
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8алкил; и при условии, что:
R11 не представляет собой:
Figure 00000122
.
Термин «алкил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты или их комбинации, и содержащим от 1 до 8 углеродных атомов. Одна метиленовая (-CH2-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут иметь один или более хиральных центров. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, циклоалкильные группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, арильными группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами.
Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил C1-8 алкильные группами, сульфоксид C1-8 алкильные группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC1-8 алкильными группами, -SC1-8 алкильными группами, -C1-8 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.
Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Одна метиленовая (-CH2-) группа алкенила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. C2-6алкенил может быть в конфигурации E или Ζ. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, как описано выше, или атомами галогена.
Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Одна метиленовая (-CH2-) группа алкинила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, как описано выше, или атомами галогена.
Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом C=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Фрагменты гетероциклических колец могут быть замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-8 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 углеродных атомов, путем удаления одного атома водорода. Арил может быть замещен атомами галогена, сульфонил C1-6 алкильными группами, сульфоксид C1-6 алкильными группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, группами C1-6 алкильных карбоксилатов (сложных эфиров), амидными группами, нитрогруппами, цимно-группами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -C2-6 алкенильными группами, -C2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, альдегидами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.
Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-OH».
Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)-».
Термин «кетон», используемый в настоящем документе, представляет собой органическое соединение, имеющее карбонильную группу, связанную с атомом углерода, такое как -(CO)Rx, где Rx может быть алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, как описано выше.
Термин «амин», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой H, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».
Термин «сульфонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO2-».
Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)2-O-».
Термин «сульфонат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2-O-».
Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)OH».
Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO2».
Термин «циано», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».
Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой H, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой H, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».
Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-P(O)(OH)2».
Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-OP(O)(OH)2».
Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2OH».
Формула «H», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.
Формула «O», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.
Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.
Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.
В настоящем изобретении описаны соединения
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}ацетат;
[(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]ацетат;
2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил 2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}ацетат;
2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил 2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропаноат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил 2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)уксусная кислота;
трет-бутил ({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота
трет-бутил {[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2R)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-4-метилпентанамид;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]ацетат;
(2S)-N-[(1S)-2-амино-2-оксо-1-фенилэтил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановая кислота;
трет-бутил (2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопентан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентаноат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-о?соэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилпентанамид;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)пентанамид;
пропан-2-ил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
этил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
метил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпропанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)-3-фенилпропанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-оксопропил)-3-фенилпропанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)?арбамоил]амино}-N-(2-гидро?сиэтил)-3-метилпентанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилпентанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S,3S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентанамид;
(2S,3S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентанамид
{[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпропанамид;
3-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил 3-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}пропаноат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}ацетат.
В другом аспекте настоящего изобретения описаны соединения:
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}ацетат;
2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил 2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропаноат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил 2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)уксусная кислота;
трет-бутил ({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}ацетат;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}ацетат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-4-метилпентанамид;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]ацетат;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил [(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]ацетат;
(2S)-N-[(1S)-2-амино-2-оксо-1-фенилэтил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановая кислота;
трет-бутил (2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопентан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентаноат;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилпентанамид;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-N-[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановая кислота;
трет-бутил (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропаноат;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метил-N-(2-оксопропил)пентанамид;
(2S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентанамид;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусная кислота;
трет-бутил {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}ацетат;
трет-бутил 2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропаноат;
2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановая кислота;
трет-бутил [(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]ацетат;
[(4-амино-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-оксобутаноил)амино]уксусная кислота;
трет-бутил {[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}ацетат;
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусная кислота.
Некоторые соединения Формулы I и Формулы II, и некоторые из их промежуточных соединений имеют в своей структуре по меньшей мере один асимметричный центр. Этот асимметричный центр может быть представлен в R или S конфигурации, указанные R и S обозначения используются в соответствии с правилами, описанными в книге Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений и обладают минимальными нежелательными токсикологическими эффектами или не обладают ими. «Фармацевтически приемлемые соли» по настоящему изобретению включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы оснований или кислот, которые могут образовывать соединения Формулы I и Формулы II.
Солевая форма присоединения кислоты соединения Формулы I и Формулы II, которое находится в своей свободной форме в виде основания, может быть получена обработкой этого свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобными; или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропановая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памоевая кислота, лимонная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная и тому подобными (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345).
Солевая форма присоединения основания соединения Формулы I и Формулы II, которое находится в своей кислотной форме, может быть получена обработкой этой кислоты соответствующим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммиак и тому подобными; или органическим основанием, таким как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и тому подобными. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345).
Соединения Формулы I и Формулы II и их соли могут быть в форме сольвата, которая включена в рамки настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.
В отношении настоящего изобретения, ссылка на соединение или соединения охватывает это соединение в каждой из его возможных изомерных форм и их смесей, если специально не указана конкретная изомерная форма.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах. Хотя это однозначно не указано в представленной выше формуле, такие формы входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения предназначены для применения при лечении или предупреждении состояний, в которых есть вероятность существования компонента, затрагивающего N-формилпептидный рецептор 1.
В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1.
Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения.
Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора 1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретролентальную фиброплазию (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (mewds), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания/экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидная дегенерация сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная эксудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, послеоперационное заживление сетчатки, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, X-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Эти соединения применимы для лечения млекопитающих, включая людей, с рядом состояний и заболеваний, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора 1: включая, но не ограничиваясь этим, лечение влажной и сухой возрастной дегенерации желтого пятна (ARMD), диабетической ретинопатии (пролиферативной), ретинопатии недоношенных (ROP), диабетической макулярной эдемы, увеита, окклюзии ретинальной вены, кистовидной денегерации желтого пятна, глаукомы, окклюзии ветви вены, желточноформной дегенерации желтого пятна Беста, пигментной дегенерации сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии (PVR) и любых других дегенеративных заболеваний фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецепторов FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы I и Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретролентальную фиброплазию (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (mewds), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания/экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидная дегенерация сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная эксудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, послеоперационное заживление сетчатки, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, X-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечнососудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
Фактическое количество соединения, подлежащего введению, в любом конкретном случае зависит от лечащего врача, принимающего во внимание релевантные обстоятельства, такие как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и способ введения.
Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательные другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, могут быть разработаны композиции для замедленного высвобождения активного соединения в течение заданного периода времени, или для тщательного контроля количества высвобожденного лекарства в заданное время в течение курса терапии.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и тому подобного, при этом полученная композиция содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения настоящего изобретения могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любых других форм, пригодных для применения. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, камедь, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой, или жидкой форме. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие средства и отдушки. Соединения по настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения заданного эффекта в процессе или состоянии заболевания.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, вкусовых добавок, таких как перечная мята, масло гаультерии или вишни, красители и консервирующие средства, с целью получения фармацевтически простых и приятных на вкус композиций. Таблетки, содержащие соединения настоящего изобретения в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми формообразующими средствами, также могут быть получены известными способами. Вспомогательные вещества могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими средствами и средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающими агентами, такими как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, и (4) смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, полученным известными способами, для замедления распадаемости и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, может быть использован такой материал для временной задержки, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения настоящего изобретения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения по настоящему изобретению смешивают с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильные композиции для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели может быть использовано мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и так далее, или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть использованы буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.
Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с соответствующими нераздражающими вспомогательными веществами, такими как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.
Поскольку отдельные пациенты могут проявлять значительные различия в тяжести симптомов, и каждая композиция обладает собственными уникальными терапевтическими характеристиками, то точный способ введения и используемая дозировка для каждого пациента остается на усмотрение лечащего врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений Формулы I. Соединения Формулы I по настоящему изобретению могут быть получены аналогично обычным способам, что является понятным специалистам в области синтетической органической химии. Схема синтеза 1, представленная ниже, иллюстрирует способ получения соединений по настоящему изобретению.
Схема 1
Figure 00000123
Схема 2
Figure 00000124
Соединения Формулы I были получены так, как показано на Схеме 1. Соединения Формулы II были получены так, как показано на Схеме 2. В общем, производное трет-бутилового эфира аминокислоты взаимодействует с замещенным фенилизоцианатом с образованием производного фенил мочевины. Защитную группу трет-бутилового эфира затем удаляют в кислотных условиях с получением карбамида аминокислоты. Затем группу карбоновой кислоты превращают в амид обработкой указанного соединения активирующими реагентами, такими как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) и гидроксибензотриазол (HOBt) в присутствии амина, или другими способами, известными специалистам в данной области. Специалистам в данной области понятно, что на этой стадии могут быть получены многие дополнительные соединения, входящие в рамки настоящего изобретения, путем выполнения различных общеизвестных химических реакций. Подробности некоторых конкретных химических преобразований представлены в примерах.
Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующую схему для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой I или Формулой II.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не ограничивают заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе, применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное.
Специалистам в данной области очевидно, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров, так что эти соединения могут существовать в энантиомерных, а также в диастереомерных формах. Если специально не указано иное, то в рамки настоящего изобретения входят все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, также входят в рамки настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соединения, обогащенные изотопами. Любые соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько изотопных атомов, обогащенных или отличных от природного соотношения, таких как дейтерий 2H (или D) вместо водорода 1H (или H), или использовать 13C-обогащенный материал вместо 12C и тому подобные. Аналогичные замещения могут быть использованы для N, O и S. Применение изотопов может способствовать аналитическим, а также терапевтическим аспектам настоящего изобретения. Например, применение дейтерия может повышать период полувыведения in vivo за счет изменения метаболизма (скорости) соединений настоящего изобретения. Эти соединения могут быть получены по описанным способам получения с использованием реагентов, обогащенных изотопами.
Следующие примеры представлены лишь для иллюстративных целей и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации следующих примеров, не выходя за пределы общей идеи или рамок настоящего изобретения.
Специалистам в данной области очевидно, что индивидуальные изомерные формы могут быть получены разделением их смесей обычным образом. Например, в случае диастереоизомерных изомеров может быть использовано хроматографическое разделение.
Названия соединения были получены при помощи программы ACD версии 12,5. В общем, описание соединений выполнили с использованием следующих способов, ЯМР-спектры были записаны на приборе Varian 300 или 600 МГц и были получены при комнатной температуре. Химические сдвиги даны в миллионных долях по отношению к внутреннему сигналу тетраметилсилана или к сигналу растворителя.
Все реагенты, растворители, катализаторы, для которых не описан синтез, были закуплены у поставщиков реактивов, таких как Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; хотя некоторые известные промежуточные соединения были получены по опубликованным методикам.
Как правило, соединения настоящего изобретения были очищены с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, если не указано иное.
В примерах использованы следующие сокращения:
Et3N триэтиламин
CH2Cl2 дихлорметан
CDCl3 дейтерированный хлороформ
MeOH метанол
CD3OD дейтерированный метанол
Na2SO4 сульфат натрия
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
EDCl 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
HOBt гидроксибензотриазол
ТГФ тетрагидрофуран
ClCO2Et этилхлорформиат
NH3 аммиак
Следующие схемы синтеза иллюстрируют способы получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующие схемы для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой II.
Пример 1
Промежуточное соединение 1
трет-Бутил (2S)-2-{[(4-БромФенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноат
Figure 00000125
К раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира L-фенил-аланина (100 мг, 0,41 ммоль) и 6 мл метиленхлорида при 25°C добавили 4-бром-фенил-изоцианат (81 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламин (62 мг, 0,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали, а остаток очистили жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, используя этилацетат : гексан (20:80), с получением Промежуточного соединения 1 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7.20-7.35 (m, 5H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.79 (br. s., NH), 5.52 (br. s., NH), 4.70 (t, J=6.2 Гц, 1H), 2.91 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2H), 1.47 (m, 9H).
Промежуточные соединения 2, 3 и 4 были получены из соответствующей аминокислоты по такому же способу, как описано в Примере 1 для Промежуточного соединения 1, исходя из соответствующей аминокислоты. Результаты описаны ниже в Таблице 1.
Figure 00000126
Figure 00000127
Пример 2
Промежуточное соединение 5
(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]амино)-3-фенилпропановая кислота
Figure 00000128
Раствор Промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,15 ммоль) и 0,5 мл муравьиной кислоты перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Полученную смесь погасили водой (1 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток 4 раза промыли метиленхлоридом : гексаном (1:1) с получением Промежуточного соединения 5 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц) δ: 8.29 (s, NH), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 5H), 5.98 (d, J=7.9 Гц, NH), 4.67 (m, 1H), 3.02 (ddd, J=19.0 Гц , J=6.0 Гц, 2H).
Промежуточные соединения 6, 7 и 8, а также Соединения 1-6 получили из соответствующего производного мочевины по такому же способу, как описан в Примере 2 для Промежуточного соединения 5. Результаты представлены ниже в Таблице 2.
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Пример 3
Соединение 7
трет-Бутил {[(2S)-2-{[(4-бромФенил)карбамоил]амино)-3-фенилпропаноил]амино}ацетат
Figure 00000132
К раствору Промежуточного соединения 5 (80 мг, 0,22 ммоль) и 2 мл безводного ДМФ при 25°C добавили EDCl (64 мг, 0,33 ммоль), HOBt (45 мг, 0,33 ммоль), трет-бутиловый эфир глицина (44 мг, 0,33 ммоль) и N-метилморфолин (44 мг, 0,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь погасили водой (1 мл), а продукт экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделили, а органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный продукт очистили жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, используя этилацетат : гексан (40:60), с получением Соединения 7 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7.18-7.35 (m, 7H), 7.03 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.85 (br. s., 1H), 4.69 (t, J=7.5 Гц, 1H), 3.74-3.96 (m, 2H), 2.98-3.19 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Соединения 8-27, а также Промежуточное соединение 9 получили из соответствующих производных мочевины по такому же способу, как описан в Примере 3 для Соединения 7. Результаты описаны ниже в Таблице 3.
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Пример 4
Соединение 28
(2S,3S)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{[(4-бромФенил)карбамоил]амино)-3-метилпентанамид
Figure 00000140
К раствору Соединения 11 (50 мг, 0,13 ммоль) и 5 мл безводндого тетрагидрофурана под аргоном при -78°C добавили триэтиламин (24 мг, 0,17 ммоль) и этилхлорформиат (17 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а затем через реакционную колбу продували газообразный аммиак в течение 1 минуты. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили водой (1 мл), а остаток экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделили, а органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный продукт очистили хроматографией среднего давления на силикагеле, используя элюент из метанола : дихлорметана (10:90), с получением Соединения 28 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ: 7.33-7.40 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 4.05 (d, J=6.7 Гц, 1H), 3.85 (q, J=17.0 Гц, 2H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.92-0.98 (m, 3H).
Соединения 29-85, а также Промежуточные соединения 10-35 получили из соответствующего производного кислоты по такому же способу, как описан в Примере 4 для Соединения 28.
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Биологические данные
Биологическая активность соединений Формулы II представлена ниже в Таблице 5. Клетки CHO-Gα16, устойчиво экспрессирующие FPRL1, выращивали в среде (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина), а клетки HEK-Gqi5, устойчиво экспрессирующие FPR1, выращивали в среде (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% FBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина). В общем, за день до эксперимента 18000 клеток/лунку помещали в 384-луночный планшет с прозрачным дном, покрытый поли-d-лизином. На следующий день выполняли скрининговый анализ кальциевой активности, вызыванной исследуемым соединением, на FLIPRTetra. Планшеты с лекарством приготовили в 384-луночных микропланшетах с помощью автоматизированных систем для работы с жидкостями ep3 и MultiPROBE. Соединения испытывали в диапазоне концентраций от 0,61 до 10000 нМ. Результаты выражены в EC50 (нМ) и значениях эффективности.
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167

Claims (66)

1. Соединение, представленное формулой II, его энантиомеры, диастереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000168
где
а равен 1 и b равен 0 или
а равен 1 и b равен 1;
R1 представляет собой -ОН;
R2 представляет собой C1-8 алкил, необязательно замещенный С6-10 арилом, амидной группой или гетероциклом, где гетероцикл представляет собой 3-10-членное ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, причем одна метиленовая группа в алкиле может быть заменена серой или сульфонилом;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой водород или С1-8 алкил;
R9 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил;
R10 представляет собой водород, С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10 арил;
R9a представляет собой водород или С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой;
R10a представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой;
R14 представляет собой CF3 или С1-8 алкил;
при условии, что
если а=1 и b=0, то
R9 не представляет собой необязательно замещенный бензил; и
соединение формулы II не представляет собой соединение структуры
Figure 00000169
.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; и R5 представляет собой -S(O)nR14.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; и R5 представляет собой -CF3.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; и R5 представляет собой галоген.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; R10 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; и R14 представляет собой C1-8 алкил.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; R7 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; и R14 представляет собой C1-8 алкил.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 0; R5 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; и R10 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 1.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 1; R8 представляет собой водород; R9 представляет собой водород или C1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; R10 представляет собой водород или С1-8 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой; и R14 представляет собой C1-8 алкил.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что а равен 1 и b равен 1; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород; R9 представляет собой водород; R10 представляет собой водород; R9a представляет собой водород и R10a представляет собой водород.
12. Соединение по п.1, выбранное из:
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусной кислоты;
2-{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановой кислоты;
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфонил)бутаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусной кислоты;
2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановой кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфинил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановой кислоты;
({(2S)-4-метил-2-[({4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}карбамоил)амино]пентаноил}амино)уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2R,3R)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2R)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-метилпропаноил)амино]уксусной кислоты;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусной кислоты;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусной кислоты;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
3-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}пропановой кислоты; и
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}уксусной кислоты.
RU2014120013A 2011-10-26 2012-10-23 Амидные производные n-карбамид-замещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1) RU2629205C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161551772P 2011-10-26 2011-10-26
US61/551,772 2011-10-26
PCT/US2012/061448 WO2013062947A1 (en) 2011-10-26 2012-10-23 Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017129434A Division RU2744577C2 (ru) 2011-10-26 2012-10-23 Амидные производные n-карбамидзамещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014120013A RU2014120013A (ru) 2015-12-10
RU2629205C2 true RU2629205C2 (ru) 2017-08-25

Family

ID=47116500

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014120013A RU2629205C2 (ru) 2011-10-26 2012-10-23 Амидные производные n-карбамид-замещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1)
RU2017129434A RU2744577C2 (ru) 2011-10-26 2012-10-23 Амидные производные n-карбамидзамещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017129434A RU2744577C2 (ru) 2011-10-26 2012-10-23 Амидные производные n-карбамидзамещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1)

Country Status (33)

Country Link
US (8) US8658803B2 (ru)
EP (2) EP2770989B1 (ru)
JP (3) JP5982001B2 (ru)
KR (1) KR102051687B1 (ru)
CN (2) CN104114164B (ru)
AR (2) AR088535A1 (ru)
AU (3) AU2012329098B2 (ru)
BR (2) BR112014010042B1 (ru)
CA (1) CA2853648C (ru)
CL (1) CL2014001080A1 (ru)
CO (1) CO6960509A2 (ru)
CY (1) CY1121604T1 (ru)
DK (1) DK2770989T3 (ru)
ES (2) ES2820714T3 (ru)
HK (1) HK1199622A1 (ru)
HR (1) HRP20181934T1 (ru)
HU (1) HUE040145T2 (ru)
IL (3) IL232204B (ru)
IN (1) IN2014DN03424A (ru)
LT (1) LT2770989T (ru)
MX (1) MX357737B (ru)
MY (1) MY172013A (ru)
PH (1) PH12019500171A1 (ru)
PL (1) PL2770989T3 (ru)
PT (1) PT2770989T (ru)
RS (1) RS58111B1 (ru)
RU (2) RU2629205C2 (ru)
SG (2) SG10201903266YA (ru)
SI (1) SI2770989T1 (ru)
TW (1) TWI631099B (ru)
UA (1) UA115043C2 (ru)
WO (1) WO2013062947A1 (ru)
ZA (1) ZA201403222B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
CN104114164B (zh) * 2011-10-26 2016-11-16 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CN110279684B (zh) * 2013-03-06 2023-02-28 阿勒根公司 用于治疗眼部炎性疾病的甲酰基肽受体2激动剂的用途
CA3114477A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
JP6653253B2 (ja) * 2013-07-16 2020-02-26 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸の誘導体
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
TWI537251B (zh) 2013-10-09 2016-06-11 長庚大學 Ｆｐｒ１拮抗劑的衍生物及其用途
EP3071548B1 (en) * 2013-11-21 2017-11-08 Allergan, Inc. Phenylcarbamate derivatives as formyl peptide receptor modulators
NO3075726T3 (ru) 2013-11-28 2018-04-07
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
BR112016027133A8 (pt) 2014-05-21 2021-06-29 Allergan Inc derivados de imidazol como moduladores do receptor de formil peptídeo, composição farmacêutica e uso
ES2791340T3 (es) * 2015-05-27 2020-11-03 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo
US10525058B2 (en) 2015-05-27 2020-01-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
TW201718473A (zh) * 2015-08-05 2017-06-01 歐樂根公司 作為甲醯肽受體１（ｆｐｒ１）選擇性促效劑之苯基脲類似物
US11117860B2 (en) 2016-03-28 2021-09-14 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
CN109641857A (zh) 2016-04-12 2019-04-16 阿勒根公司 作为n-甲酰基肽受体调节剂的苯基脲衍生物
JP7096160B2 (ja) * 2016-10-06 2022-07-05 第一三共株式会社 尿素誘導体
JP2020015664A (ja) * 2016-11-21 2020-01-30 宇部興産株式会社 含窒素多環式ヘテロ環誘導体
US10608869B2 (en) * 2017-03-20 2020-03-31 Nicira, Inc. Handling control-plane connectivity loss in virtualized computing environments
ES2904483T3 (es) 2018-03-05 2022-04-05 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido
EP4234014A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-30 Insusense ApS Amino acid based carbamates and/or ureas for the treatment of sortilin dependent diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492896A (en) * 1993-02-15 1996-02-20 Bayer Aktiengesellschaft Pseudopeptides having an antiviral action
WO2005047899A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, fprl1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
RU2007108656A (ru) * 2004-08-10 2008-09-20 Новартис АГ (CH) Органические соединения

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
US5284828A (en) 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
JP3387948B2 (ja) 1992-12-04 2003-03-17 富山化学工業株式会社 新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩
JP3597863B2 (ja) * 1993-11-05 2004-12-08 ワーナー−ランバート・コンパニー タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼの置換されたジ‐およびトリペプチド阻害剤
JPH11171896A (ja) * 1995-09-19 1999-06-29 Kirin Brewery Co Ltd 新規ペプチド化合物およびその医薬組成物
US6423689B1 (en) * 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
AU4572999A (en) * 1998-06-18 2000-01-05 Sepracor, Inc. Tetrapeptides, analogs and peptidomimetics which bind selectively mammalian opioid receptors
US6243689B1 (en) 1998-12-29 2001-06-05 Robert G. Norton System and method for authorizing electronic funds transfer at a point of sale
WO2001014328A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
AU2002255485A1 (en) * 2001-01-19 2002-09-12 The Scripps Research Institute Hiv/fiv protease inhibitors
JP4418680B2 (ja) * 2001-12-12 2010-02-17 ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト 選択的ウロキナーゼインヒビター
MXPA05002493A (es) 2002-09-05 2005-05-27 Neurosearch As Derivados de diarilurea y su uso como bloqueadores del canal del cloro.
US7645903B2 (en) * 2002-10-31 2010-01-12 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Use of urea variants as affinity ligands
US7943137B2 (en) 2002-11-07 2011-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited FPRL1 ligands and use thereof
KR100527361B1 (ko) * 2003-04-01 2005-11-09 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN1894580A (zh) * 2003-11-07 2007-01-10 阿卡蒂亚药品公司 脂氧素受体fprl1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具
JP4769082B2 (ja) 2003-12-17 2011-09-07 武田薬品工業株式会社 ウレア誘導体、その製造法及び用途
CA2585210A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrimidine and quinoline potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006063113A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor xa inhibitors
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
AU2007357448B2 (en) 2006-09-18 2012-09-06 Compugen Ltd Bioactive peptides and method of using same
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
KR20090121832A (ko) 2008-05-23 2009-11-26 인제대학교 산학협력단 2-(2-히드록시벤조일)히드라진카르복시아미드 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를유효 성분으로 함유하는 선택적 면역 억제용 약학적 조성물
US20100035932A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Schepetkin Igor A Novel formyl peptide receptor like 1 agonists that induce macrophage tumor necrosis factor alpha and computational structure-activity relationship analysis of thereof
WO2010075416A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
AU2011336973A1 (en) 2010-12-03 2013-07-11 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4- dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
AU2012214265A1 (en) 2011-02-11 2013-09-05 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2720691A1 (en) 2011-06-17 2014-04-23 Allergan, Inc. D -serine for the treatment of visual system disorders
GB2494851A (en) * 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
AU2012282977A1 (en) 2011-07-11 2014-02-06 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRLl-1) receptor modulators
CN104114164B (zh) 2011-10-26 2016-11-16 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
US8492556B2 (en) 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2013122953A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as n-formyl peptide receptor 2 modulators
WO2013158597A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
CN110279684B (zh) 2013-03-06 2023-02-28 阿勒根公司 用于治疗眼部炎性疾病的甲酰基肽受体2激动剂的用途
CA3114477A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
JP6653253B2 (ja) 2013-07-16 2020-02-26 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸の誘導体
WO2015042071A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Allergan, Inc. Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
CN105684198B (zh) 2013-10-24 2018-08-03 丰田自动车株式会社 钠电池用正极活性物质和钠电池
EP3071548B1 (en) 2013-11-21 2017-11-08 Allergan, Inc. Phenylcarbamate derivatives as formyl peptide receptor modulators
BR112016027133A8 (pt) 2014-05-21 2021-06-29 Allergan Inc derivados de imidazol como moduladores do receptor de formil peptídeo, composição farmacêutica e uso

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492896A (en) * 1993-02-15 1996-02-20 Bayer Aktiengesellschaft Pseudopeptides having an antiviral action
WO2005047899A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, fprl1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
RU2007108656A (ru) * 2004-08-10 2008-09-20 Новартис АГ (CH) Органические соединения

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019089849A (ja) 2019-06-13
CY1121604T1 (el) 2020-05-29
MY172013A (en) 2019-11-12
SG11201401818RA (en) 2014-05-29
PL2770989T3 (pl) 2019-01-31
CL2014001080A1 (es) 2014-11-14
RU2017129434A3 (ru) 2020-10-09
IL256555B (en) 2020-07-30
US9579307B2 (en) 2017-02-28
CO6960509A2 (es) 2014-05-30
IN2014DN03424A (ru) 2015-06-05
JP6496689B2 (ja) 2019-04-03
EP2770989A1 (en) 2014-09-03
US20190343804A1 (en) 2019-11-14
US9351948B2 (en) 2016-05-31
BR122019025505B1 (pt) 2022-02-22
BR112014010042B1 (pt) 2022-03-03
AU2019264555B2 (en) 2020-12-17
AU2017251683A1 (en) 2017-11-09
US20170119737A1 (en) 2017-05-04
JP5982001B2 (ja) 2016-08-31
BR112014010042A2 (pt) 2017-06-13
ES2820714T3 (es) 2021-04-22
MX2014005047A (es) 2015-09-04
US8993780B2 (en) 2015-03-31
US20140094614A1 (en) 2014-04-03
EP3078656A1 (en) 2016-10-12
AU2017251683C1 (en) 2019-11-14
AR119698A2 (es) 2022-01-05
AU2017251683B2 (en) 2019-08-15
CA2853648A1 (en) 2013-05-02
DK2770989T3 (en) 2018-12-17
SG10201903266YA (en) 2019-05-30
BR112014010042A8 (pt) 2017-06-20
UA115043C2 (uk) 2017-09-11
IL256555A (en) 2018-02-28
US20180228772A1 (en) 2018-08-16
WO2013062947A1 (en) 2013-05-02
NZ624635A (en) 2017-01-27
AU2012329098B2 (en) 2017-08-03
TWI631099B (zh) 2018-08-01
RU2017129434A (ru) 2019-02-04
IL232204B (en) 2018-12-31
PH12019500171A1 (en) 2020-06-15
TW201331168A (zh) 2013-08-01
US10993931B2 (en) 2021-05-04
CN104114164B (zh) 2016-11-16
US20220202777A1 (en) 2022-06-30
RU2014120013A (ru) 2015-12-10
EP3078656B1 (en) 2020-07-01
KR20140111646A (ko) 2014-09-19
HUE040145T2 (hu) 2019-02-28
IL267659A (en) 2019-08-29
HK1199622A1 (en) 2015-07-10
PT2770989T (pt) 2018-12-04
AU2019264555A1 (en) 2019-12-05
RS58111B1 (sr) 2019-02-28
ZA201403222B (en) 2015-07-29
JP6804580B2 (ja) 2020-12-23
CN106518742B (zh) 2020-01-21
AU2012329098A1 (en) 2014-05-22
US9974772B2 (en) 2018-05-22
KR102051687B1 (ko) 2019-12-17
AR088535A1 (es) 2014-06-18
MX357737B (es) 2018-07-23
US20130109866A1 (en) 2013-05-02
CN104114164A (zh) 2014-10-22
HRP20181934T1 (hr) 2019-01-25
LT2770989T (lt) 2018-12-10
CN106518742A (zh) 2017-03-22
SI2770989T1 (sl) 2018-12-31
US10172832B2 (en) 2019-01-08
ES2708997T3 (es) 2019-04-12
US20150148395A1 (en) 2015-05-28
IL267659B (en) 2021-10-31
IL232204A0 (en) 2014-06-30
EP2770989B1 (en) 2018-09-05
JP2014534216A (ja) 2014-12-18
US8658803B2 (en) 2014-02-25
JP2016216497A (ja) 2016-12-22
CA2853648C (en) 2023-01-24
RU2744577C2 (ru) 2021-03-11
US20160235711A1 (en) 2016-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2629205C2 (ru) Амидные производные n-карбамид-замещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1)
RU2627271C2 (ru) Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1)
RU2696581C2 (ru) Производные n-мочевинозамещенных аминокислот как модуляторы формил-пептидного рецептора
WO2015042071A1 (en) Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators