CN109641857A - 作为n-甲酰基肽受体调节剂的苯基脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗炎性疾病的苯基脲衍生物、包含其的药物组合物，以及其作为工具或作为药物的用途，如N‑甲酰基肽受体(FPR)(包括FPR1和FPR2)的调节剂，或FPR1受体的选择性激动剂。

Description

作为N-甲酰基肽受体调节剂的苯基脲衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2016年4月12日的美国临时专利申请No.62/321,447的权益，其全部内容并入本文中以供该具体参考。
技术领域
本发明涉及苯基脲衍生物，用于制备其的方法，包含其的药物组合物，以及其作为药物的用途，如N-甲酰基肽受体(FPR)的调节剂，诸如N-甲酰基肽受体1(FPR1)和N-甲酰基肽受体2(FPR2；也称为FPRL-1或ALXA4)的调节剂，或如FPR1相对于FPR2的选择性调节剂。本发明特别地涉及这些化合物及其药物组合物治疗与FPR调节，诸如FPR1和FPR2激动、FPR1激动、或FPR1相对于FPR2的选择性激动相关的失调的用途。
背景技术
FPR家族属于七跨膜结构域趋化因子G-蛋白偶联的受体(GPCR)家族。在人类中存在该家族的三个成员：FPR1、FPR2和FPR3。FPR是吞噬作用中宿主防御的关键调节因子，并且被视为免疫细胞趋化性的高度相关因子。这些受体代表一种重要的领先革命性(pro-resolutionary)分子靶标，以用于开发出涉及过度炎症反应的疾病或病症的新治疗剂。FPR专利文献综述由Tsai等人在2016年(Tsai Y-F，Yang S-C，Hwang T-L，Formyl peptidereceptor modulators：a patent review and potential applications forinflammatory disease(2012-2015)，Expert Opinion on Therapeutic Patents，第1-18页，2016)公开。
FPR2主要表达于炎症细胞(诸如单核细胞和中性粒)以及T细胞上，并已示出在炎症和人体病理期间的白细胞聚集中起关键作用(参见Chiang N，Serhan CN，Dahlen，S，Drazen JM，Hay DWP，Rovati E，Shimizu T，Yokomizo T，Brink，C.The lipoxin receptorALX：Potent ligand-specific and stereoselective actions invivo.PharmacologicalReviews 2006；58：463-519)。
中枢神经系统(CNS)的免疫细胞也表达FPR，并且FPR表达在细菌性脑膜炎期间有所上调。CNS之内缺乏FPR1和FPR2在感染有肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)的小鼠中导致更严重的炎症和更高的死亡率，这表明CNS中的这些FPR在针对该病原体的先天应答中起重要作用(Oldekamp，S.等人，Immunology，143(3)，第447-461页，2014)。
FPR1和FPR2介导快速的中性白细胞转移来加速创伤愈合，如李斯特氏菌属(Listeria)感染的小鼠中所示。在炎症和损伤中，这些FPR感知病原体衍生的趋化配体并识别宿主衍生的趋化肽。FPR通过引发中性粒细胞浸润来促进小鼠无菌皮肤创伤的愈合(Liu，M.等人，PLoS One，9(6)：e90613，2014)。FPR还示出指导李斯特氏菌属感染的小鼠的肝脏中第一波中性粒细胞的浸润，以有效地消除入侵病原体(Liu，M.等人，Sci.Rep.，第2卷，第786卷，2012)。FPR1和FPR2缺陷与LPS刺激后增加的炎症和增强的肝脏损伤相关联。在LPS诱导肝脏损伤之后，FPR似乎在调节肝炎性响应中起到重要作用(Giebeler，A.等人，PLoS One，9(6)：e100522，2014)。
一系列复杂的促炎和保护机理调节肠粘膜损伤期间的炎症和严重程度。控制炎性反应并促进上皮重建和屏障恢复需要抗炎调节剂的分泌(Babbin，B.A.等人，J.Immunol.，208，181(7)，第5035-5044页)。FPR1即主要表达于白细胞的化学引诱物受体表达在上皮中，并且已在肠上皮中描述了促进粘膜创伤修复的FPR1/NADPH氧化酶(NOX1)-依赖性氧化还原信号转导途径。特异性肠道菌群刺激肠上皮细胞上的FPR1，从而经由肠上皮细胞NOX1产生反应性氧物质，致使粘附斑激酶(FAK)和细胞外信号-调节的激酶促分裂原-活化的蛋白激酶迅速磷酸化，它们一同刺激靠近结肠创伤处的肠细胞迁移和增殖。FPR1因此被鉴定为用于感知肠道微生物群的模式识别受体，通过由肠上皮细胞NOX1产生反应性氧物质来促进粘膜创伤修复。(参见Leoni，G.等人，J.Clin.Invest.，第123卷，第443-454页，2013；Alam，A.等人，Mucosal Immunol.，2014，7(3)，第645-655页)。就FPR2而言，ALX/FPR2受体-配体相互作用在调节葡聚糖硫酸钠(DDS)-诱导的结肠炎中的作用显示：采用ALX/FPR2激动剂、15-表-脂氧素A4治疗使膜联蛋白A1(-/-)小鼠对DDS-结肠炎增强的敏感性得以逆转(Babbin，B.A.等人，出处同上)。
FPR1也功能性表达于人晶状体上皮细胞并且似乎在晶状体发育和维持中具有直接功能作用(Schneider等人，J.Biol.Chem.，V287，第40779-40792页，2012)。
以下是已知的化学物质：
·CAS登记号1504204-97-0具有以下结构：
·CAS登记号1539675-36-9具有以下结构：
·CAS登记号1522199-89-8具有以下结构：
·CAS登记号1519281-25-4具有以下结构：
·CAS登记号1513978-38-5具有以下结构：
·CAS登记号1492252-13-7具有以下结构：
·CAS登记号1487893-17-3具有以下结构：
·CAS登记号1483767-61-8具有以下结构：
·CAS登记号1284477-37-7具有以下结构：
·CAS登记号1500296-07-0具有以下结构：
·CAS登记号1778230-45-7具有以下结构：
·CAS登记号1773390-88-7具有以下结构：
·CAS登记号1498807-03-6具有以下结构：
·CAS登记号1491595-72-2具有以下结构：
·CAS登记号1497343-17-5具有以下结构：
·CAS登记号1506132-57-5具有以下结构：
·CAS登记号1376395-61-7具有以下结构：
·CAS登记号1797379-98-6具有以下结构：
US 2013/0109866(其全部内容并入本文中以供该具体参考)公开了以下一般结构的化合物，作为用于治疗各种疾病或病症，包括眼部或皮肤炎性疾病和病症的FPR调节剂：
WO2017023907(其全部内容以该特定引用方式并入本文)公开了以下一般结构的甘氨酸酰胺化合物，包括相对于FPR2受体而言表现出对FPR1受体选择性激动作用的化合物，以用于治疗各种疾病或病症，包括眼部或皮肤炎性疾病和病症：
我们发现了相对于FPR2而言表现出对FPR1的选择性的新苯基脲衍生物。
发明内容
已经公开了一类如下苯基脲衍生物：其为有效的FPR调节剂，并且相对于FPR2而言表现出选择性FPR1调节。因此，本文所述的化合物可用于治疗与FPR受体调节，诸如FPR1和FPR2调节、或FPR1调节、或FPR1相对于FPR2的选择性调节相关的各种不同失调。如本文所用，术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂和部分拮抗剂。
本发明描述了调节FPR生物活性的式I、II和A的化合物。根据本发明的化合物因此用于医药，例如用于治疗患有利用FPR调节，诸如FPR1和FPR2激动、或FPR1激动、或FPR1相对于FPR2的选择性激动而缓解的疾病和/或病症的哺乳动物受试者，包括人。
在一个方面，本发明提供式I的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；
R2a为H，并且R2为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；或者
R2和R2a形成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素，-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
Rx为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
k为0、1或2；
每个m独立地为1或2；并且
n为0，p为1并且R1不存在，或者n为1，p为0并且R2不存在；
前提条件是当p为0时，则R2a为H；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供式I的化合物，其中k为0或1。在其它方面，k为1。在一些方面，k为2。优选地，k为0。
在另一方面，本发明提供一种在对其有需要的受试者中治疗利用FPR调节而缓解的疾病或病症的方法中使用的式I的化合物。
在另一方面，本发明提供一种用于在对其有需要的受试者中治疗与FPR受体调节相关的疾病或病症的式A的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N-NR16R17、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸，硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R2a为H，并且R2为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OCl-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；或者
R2a和R2形成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
k为0、1或2；并且
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供一种用于在对其有需要的受试者中治疗与FPR受体调节相关的疾病或病症的式A的化合物，其中k为0或1。在其它方面，k为0。在另一些方面，k为1。在一些方面，k为2。
在另一个方面，本发明提供一种式II的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15
R2为(a)未取代的C2-6烷基，(b)-CH2-(C1-5烷基)，其中所述C1-5烷基任选地被-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环所取代，或(c)-CH2R16，其中R16为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；并且
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物在药学上可接受的载体中包含治疗有效的量的本文所述的至少一种本发明的化合物。
在本发明的另一方面，提供了相比于FPR2而言选择性激动FPR1的化合物，以及它们的用途。在另一些方面，化合物示出相比于FPR2而言对FPR1至少2倍的选择性，或相比于FPR2而言对FPR1至少5倍的选择性。在又一些方面，化合物示出相比于FPR2而言对FPR1至少10倍的选择性，至少20倍的选择性，至少50倍的选择性，相比于FPR而言对FPR1至少100倍的选择性，相比于FPR而言对FPR1至少150倍的选择性，或相比于FPR2而言对FPR1至少200倍的选择性。在前述方面，选择性被报道为基于用于激动FPR2的EC50与用于激动FPR1的EC50的比率。
在本发明的再一些方面，提供了用于治疗与FPR调节，诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用相关的失调的方法。在其它方面，提供了本发明的化合物用于治疗与FPR调节，诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用相关的失调的用途。此类方法和用途可例如通过以下方式实施：向对其有需要的受试者施用治疗有效的量的至少一种本发明化合物，或者施用包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。在一些方面，所述失调是炎性疾病或病症。在另一些方面，炎性疾病或病症是眼部炎性疾病或病症，诸如干眼症或手术后炎症，包括白内障手术后炎症。在另一些方面，炎性疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症，诸如牛皮癣或红斑痤疮。在另一些方面，受试者是哺乳动物，诸如人或非人灵长类。
具体实施方式
应当理解，前述一般描述和以下具体实施方式仅是示例性与说明性的，并且不限制要求保护的本发明。如本文所用，除非另有具体说明，否则使用的单数形式包括复数形式。
如本文所用，术语“烷基”是指具有直链或支链部分或它们的组合的饱和一价烃部分。烷基基团通常含有1至6个碳原子(即C1-6烷基)，但可包含如所指定的可变碳原子数。例如，烷基基团可含有1至4个碳原子(即C1-4烷基)，或1至3个碳原子(即C1-3烷基)。烷基基团任选地被包括但不限于以下的一个或多个基团取代：卤素、羟基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸、和/或磷酸。例如，取代的烷基包括卤代烷基，诸如全卤代烷基或全氟烷基(例如-CF3)。在另一个示例中，取代的烷基包括被C1-6芳基(例如苄基，即-CH2-苯基)取代的C1烷基。烷基的一个或多个亚甲基(CH2)基团可被氧、硫、NH、羰基、亚砜、磺酰基取代，或被二价C3-8环烷基取代；烷基的一个或多个次甲基(CH)基团可被氮取代。未取代的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。未取代的C1-3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价饱和脂族基团，其通过使双键断开而衍生于烯烃，或通过从不同碳原子上移除两个氢原子而衍生于烷烃。亚烷基可含有1至8个碳原子(即C1-8亚烷基)，例如C1亚烷基为亚甲基(-CH2-)；C2亚烷基为亚乙基(-CH2CH2-)等。
如本文所用，术语“环烷基”是指衍生自饱和环烃的3至8个碳原子的一价或二价基团(即C3-8环烷基)。环烷基基团可为单环的或多环的。环烷基基团任选地被包括但不限于以下的一个或多个基团取代：卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸、和/或磷酸。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有一个或多个双键的衍生自饱和环烷基的3至8个碳原子的一价或二价基团(即C3-8环烯基)。环烯基基团可为单环的或多环的。环烯基基团任选地被包括但不限于以下的一个或多个基团取代：卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸、和/或磷酸。
如本文所用，术语“杂环”是指3至10元环，其可为芳族(即杂芳基)或非芳族、饱和或不饱和的，包含中断碳环结构的选自O、N和S，以及它们中至少两种的组合的至少一个杂原子。杂环可间杂有一个或多个C＝O；S和/或N杂原子可被氧化。杂环基团可为单环的或多环的。杂环部分任选地被包括但不限于以下的一个或多个基团所取代：卤素、羟基、烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)、-(CH2)1-6N(C1-6烷基)2、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、氨基、烷基氨基、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸、和/或磷酸。
如本文所用，术语“芳基”是指含有6至10个碳原子的芳香烃环(即C6-10芳基)。芳基基团任选地被包括但不限于以下的一个或多个基团取代：卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环、芳基、醚、胺、硝基、腈、酰胺、磺酰胺、酯、醛、羧酸、酮、磺酸、膦酸、和/或磷酸。芳基可为单环的或多环的。
如本文所用，术语“卤素”是指氯、溴、氟和/或碘原子。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”表示式“-NRxRy”的基团，其中Rx和Ry可以相同，或者独立地为H、烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环(如上定义)。
如本文所用，术语“酰胺”表示式“-C(O)N(Rx)(Ry)”或“-NRxC(O)Ry”的基团，其中Rx和Ry可以相同，或者独立地为H、烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环(如上定义)。
如本文所用，术语“磺酰胺”表示式“-S(O)2N(Rx)(Ry)”或“-NRxS(O)2Ry”的基团，其中Rx和Ry可以相同，或者独立地为H、烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环(如上定义)。
如本文所用，术语“醛”表示式“-C(O)H”的基团。
如本文所用，术语“酯”表示式“-C(O)O(Rx)”的基团，其中Rx为如上所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。
如本文所用，术语“酮”表示式“-C(O)Rx”的基团，其中Rx为如上所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。
如本文所用，术语“羟基”表示式“-OH”的基团。
如本文所用，术语“羰基”表示式“-C(O)-”的基团。
如本文所用，术语“羧基”表示式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用，术语“羧酸”表示式“-C(O)OH”的基团。
如本文所用，术语“羧酸根”表示式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用，术语“亚砜”表示式“-S(O)-”的基团。
如本文所用，术语“磺酰基”表示式“-SO2-”的基团。
如本文所用，术语“硫酸根”表示式“-OS(O)2O-”的基团。
如本文所用，术语“磺酸”表示式“-S(O)2OH”的基团。
如本文所用，术语“膦酸”表示式“-P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用，术语“磷酸”表示式“-(O)P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用，术语“硝基”表示式“-NO2”的基团。
如本文所用，术语“腈”表示式“-CN”的基团。
如本文所用，术语“醚”表示式“-ORx”的基团，其中Rx为如上所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。
如本文所用，术语“硫醚”表示式“-SRx”的基团，其中Rx为如上所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。
术语“取代的”意指所指定原子上的一个或多个氢被选择的所示基团取代，前提条件是不超出指定原子在现有情况下的正常价态，并且通过取代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固地由反应混合物残存分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
如本文所用，术语“羧酸酯电子等排体”是指替换羧酸的部分，诸如选自磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸，以及未取代或取代的5-元杂芳基，优选四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑或吡咯的部分；并且其中所述杂芳基取代基选自卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)和-(CH2)1-6N(C1-6烷基)2，其中每个C1-6烷基相同或不同。
术语“治疗有效的量”是指能引起对其有需要的受试者的生物学或医学应答的药物组合物的量，这正是研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生正在探索的。
术语“药学上可接受的盐”是指如下盐或复合物：保留本发明化合物的期望生物活性，并且表现出极低或无不期望的毒性。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I、II或A的化合物能够形成的具有治疗活性、无毒的碱或酸性盐形式。本发明的一些化合物可与酸或碱(包括药学上可接受的酸或碱)形成盐。本文所述化合物的此类药学上可接受的盐在本发明的范围之内。
以其游离形式作为碱存在的式I、II或A的化合物的酸加成盐形式可通过用如下适当的酸处理游离碱获得：诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等。以其酸形式存在的式I、II或A的化合物的碱加成盐形式可通过用如下适当的碱处理酸获得：诸如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等等；或有机碱，例如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星青霉素、吗啉等等。(参见Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(编辑)，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zürich，2002，329-345.)。
式I、II或A的化合物以及一些它们的中间体在其结构中具有至少一个不对称中心。该不对称中心(或手性中心)能以R或S构型存在，所述R或S符号的使用与PureAppl.Chem.(1976)，45，11-13所述的规则一致。因此，式I、II或A的化合物可以以对映体以及非对映异构体形式存在。预期式I、II或A的化合物以及它们的混合物(包括外消旋的混合物)的所有立体异构形式形成了本发明的一部分。立体化学构型的图形表示根据IUPAC推荐(Pure Appl.Chem.(2006)，78(10)，第1897-1970页)进行。此外，本发明涵盖所有几何和位置异构体。例如，如果式I、II或A的化合物引入双键或稠环，则顺式-和反式形式以及它们的混合物涵盖在本发明的范围之内。
可通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶基于其物理-化学特性差异，将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。对映体可如下通过使对映体混合物转化为非对映混合物来分离：与适当光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher的酰基氯)反应，使非对映体分离并使单个非对映体转化(例如水解)为对应的纯对映体。对映体也可通过使用手性HPLC，或通过手性超临界流体色谱来分离。而且，一些本发明的化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳)并且被视为本发明的一部分。
具体地，技术人员将认识到，即使分子的特定立体异构体(例如对映体或非对映体)的绝对立体化学是未知的，特定立体异构体也可通过使用其它技术(例如偏振测定、核磁共振光谱学、色谱法、以及技术人员可识别的其它技术)而区别于其它立体异构体。具体地，当各个立体异构体的绝对立体化学未知时辨别立体异构体的一种示例性方法是色谱法，诸如快速色谱法、中压色谱法、高压液相色谱法(HPLC)、和/或超临界流体色谱法。具体地，两种或更多种立体异构体诸如非对映体可通过它们的保留时间进行分离和表征，预计通过使用相同色谱条件(例如流速、柱材料、溶剂体系/梯度分布、和/或技术人员可识别的其它条件)使其之可再现。技术人员将认识到，即使当将一种或多种立体异构体精确的绝对或相对保留时间不可重复时(例如，由于色谱参数和/或色谱设备的微小变化)，也可识别出保留时间较短的立体异构体并称为“较快洗脱”、“较早洗脱”或具有“较高Rf”，并且可识别出保留时间较长的立体异构体并称为“较短洗脱”、“较晚洗脱”或具有“较低Rf”。技术人员将认识到，一旦两种或更多种立体异构体通过诸如色谱法的技术区分开，就可通过技术人员可识别的技术或技术的组合(例如X-射线晶体学、振动圆二色性谱、核磁共振、完全合成，以及技术人员可识别的其它技术)来测定立体异构体的绝对立体化学。
设想本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐和溶剂化物的那些)，诸如可能因各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映体形式(其可能甚至在不存在不对称碳时存在)、旋转异构体形式、阻转异构体形式、以及非对映形式都在本发明的范围之内。另外，例如，化合物的所有酮基-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。本发明化合物的各个立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或者可例如混合为外消旋体，或者与所有其它、或其它选择的立体异构体混合。术语“盐、“溶剂化物”等的使用旨在同等地应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、或外消旋体的盐和溶剂化物。
本发明包括所有药学上可接受的同位素富集的化合物。本发明的任何化合物可包含相比于天然比率而言较富集或不同的一种或多种同位素原子，诸如氘2H(或D)取代氢1H(或H)，或用13C富集的材料取代12C等。类似的取代可用于N、O、S和P。同位素的使用可有助于本发明的分析以及治疗方面。例如，氘的使用可通过改变本发明化合物的代谢(率)来增加体内半衰期。可通过使用同位素富集的试剂，根据所述的制剂来制备这些化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物在药学上可接受的载体中包括治疗有效的量的至少一种本发明的化合物。
本发明的化合物以及包含本发明的至少一种化合物的药物组合物表明可用于治疗或预防病症，其中可能存在涉及FPR，诸如FPR1和/或FPR2的组分。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗与FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)相关的失调的方法。此类方法可例如通过以下方式实施：向对其有需要的受试者施用治疗有效的量的至少一种本发明化合物；或者施用包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。
更具体地，本发明提供：
本发明的化合物，以用于治疗患有一种或多种利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病和/或病症的哺乳动物受试者(包括人受试者)；和/或
治疗患有一种或多种利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病或病症的哺乳动物受试者(包括人受试者)的方法；
其中疾病或病症是眼部炎性疾病，包括但不限于：年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、变应性眼病和影响眼后部的病症，诸如黄斑病变和视网膜变性，包括非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病(增生性)、早产儿视网膜病变、急性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、以及糖尿病性黄斑水肿；感染性角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管形成、淋巴管生成、葡萄膜炎、视网膜炎、脉络膜炎，诸如急性多灶性鳞状色素上皮病变、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、传染性疾病(梅毒、莱姆病、肺结核、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化及葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-和原田综合征；脉管疾病/渗出性疾病，诸如视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、黄斑囊样水肿、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、Coat’s病、旁中心凹毛细管扩张、半侧视网膜静脉闭塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞性视网膜病变以及其它血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、以及伊尔斯病；外伤性/手术病症，诸如交感性眼炎、葡萄膜炎性视网膜病、视网膜脱离、外伤、激光引起的病症、光动力学治疗、光凝术引起的病症、手术中血流灌注不足、辐射性视网膜病变、骨髓移植视网膜病变、角膜创伤愈合、手术后角膜创伤愈合和/或炎症、以及白内障手术后炎症；增殖性失调，诸如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜，以及增生性糖尿病性视网膜病变；感染性失调，诸如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、拟眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染相关的视网膜疾病、与HIV感染相关的脉络膜疾病、与HIV感染相关的葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性视网膜外层坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥漫性单侧性亚急性视神经视网膜炎、以及蝇蛆病；遗传失调，诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关的全身性失调、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、称斯特格氏病和黄点状眼底、贝斯特氏病、视网膜色素上皮细胞模式性营养不良、X连锁视网膜劈裂症、索斯比氏眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、比蒂氏结晶型营养不良、以及弹性假黄色瘤；视网膜撕裂/视网膜裂孔，诸如视网膜剥离、黄斑裂孔、以及巨大视网膜撕裂；肿瘤，诸如与肿瘤相关的视网膜疾病、先天性视网膜色素上皮增生、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮混合性错构瘤、成视网膜细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、以及眼内淋巴瘤；以及影响眼后部的各种其它疾病，诸如点状内层脉络膜病变、急性后极部多发性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、以及急性视网膜色素上皮炎、睑缘炎、睑板腺功能障碍(MDG)、青光眼、静脉分支闭塞、贝斯特卵黄状黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，以及光感受器或视网膜色素上皮的任何其它变性疾病(Perretti，Mauro等人Pharmacology&Therapeutics 127(2010)175-188)。
在其它实施方案中，本发明提供：
本发明的化合物，以用于治疗患有一种或多种利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病和/或病症的哺乳动物受试者(包括人受试者)；和/或
治疗患有一种或多种利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病和/或病症的哺乳动物受试者(包括人受试者)的方法；
其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症，包括但不限于：皮肤创伤愈合、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、烧伤、红斑痤疮、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、黑素瘤、病毒性疣、光老化、光损伤、黑斑病、发炎后色素沉着过度、色素沉着失调、脱发、瘢痕和非瘢痕形式。
在另一些实施方案中，本发明提供：
本发明的化合物，以用于治疗患有一种或多种利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病和/或病症的哺乳动物受试者(包括人受试者)；和/或
治疗患有一种或多种利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病和/或病症的哺乳动物受试者(包括人受试者)的方法：
其中所述疾病或病症为：中风、冠状动脉疾病、心血管失调、冠状动脉疾病、心绞痛；或
呼吸道阻塞病；或
神经失调、阿尔茨海默病、神经炎症或疼痛；或
HIV-介导的逆转录病毒感染；或
免疫性失调、关节炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症；或
败血病；或
炎性肠疾病(IBD)和/或IBD疼痛、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；或
哮喘或变应性紊乱；或
恶病质。
在本发明的另一个实施方案中，治疗利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病或病症的方法包括：向需要治疗的受试者施用治疗有效的量的至少一种本发明的化合物、或其对映体、非对映体或互变异构体、或任何比率的它们的任何混合物；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐；从而治疗所述疾病或病症。
在本发明的另一个实施方案中，治疗利用FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)而缓解的疾病或病症的方法包括：向需要治疗的受试者施用包含治疗有效的量的至少一种本发明的化合物、或其对映体、非对映体或互变异构体、或任何比率的它们的任何混合物的药物组合物；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐；从而治疗所述疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明提供一种在需要此类治疗的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效的量的式I、II或A的化合物(或向受试者施用包含治疗有效的量的式I、II或A的化合物的药物组合物)，从而治疗疾病或病症。在一个实施方案中，该方法包括施用式I的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括施用式II的化合物。在另一个实施方案中，该方法包括施用式A的化合物。
在另一个实施方案中，疾病或病症是眼部炎性疾病或病症。在另一个实施方案中，疾病或病症是选自以下的眼部炎性疾病或病症：年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、变应性眼病和影响眼后部的病症，诸如黄斑病变和视网膜变性，包括非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病(增生性)、早产儿视网膜病变、急性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、以及糖尿病性黄斑水肿；感染性角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管形成、淋巴管生成、视网膜炎以及脉络膜炎，诸如急性多灶性鳞状色素上皮病变、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、传染性疾病(梅毒、莱姆病、肺结核、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化及葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-和原田综合征；脉管疾病/渗出性疾病，诸如视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、黄斑囊样水肿、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、Coat’s病、旁中心凹毛细管扩张、半侧视网膜静脉闭塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞性视网膜病变以及其它血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、以及伊尔斯病；外伤性/手术病症，诸如交感性眼炎、葡萄膜炎性视网膜病、视网膜脱离、外伤、激光引起的病症、光动力学治疗、光凝术引起的病症、手术中血流灌注不足、辐射性视网膜病变、骨髓移植视网膜病变、手术后角膜创伤愈合或炎症、以及白内障手术后炎症；增殖性失调，诸如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜以及增生性糖尿病性视网膜病变；感染性失调，诸如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、拟眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染相关的视网膜疾病、与HIV感染相关的脉络膜疾病、与HIV感染相关的葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性视网膜外层坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥漫性单侧性亚急性视神经视网膜炎、以及蝇蛆病；遗传失调，诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关的全身性失调、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、称斯特格氏病和黄点状眼底、贝斯特氏病、视网膜色素上皮细胞模式性营养不良、X连锁视网膜劈裂症、索斯比氏眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、比蒂氏结晶型营养不良、以及弹性假黄色瘤；视网膜撕裂/视网膜裂孔，诸如视网膜剥离、黄斑裂孔、以及巨大视网膜撕裂；肿瘤，诸如与肿瘤相关的视网膜疾病、先天性视网膜色素上皮增生、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮混合性错构瘤、成视网膜细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、以及眼内淋巴瘤；以及影响眼后部的各种其它疾病，诸如点状内层脉络膜病变、急性后极部多发性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、以及急性视网膜色素上皮炎，全身性炎性疾病诸如中风、冠状动脉疾病、阻塞性气道疾病、HIV-介导的逆转录病毒感染，心血管失调，包括冠状动脉疾病、神经炎症、神经失调、疼痛和免疫性失调、哮喘、变应性紊乱、炎症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、CNS失调诸如阿尔茨海默病、关节炎、败血病、炎性肠病、恶病质、心绞痛、手术后角膜炎症、睑缘炎、MGD、皮肤创伤愈合、角膜创伤愈合、烧伤、红斑痤疮、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、光化性角化病、病毒性疣、光老化、类风湿性关节炎和相关的炎性失调、脱发、青光眼、静脉分支闭塞、贝斯特卵黄状黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，以及光感受器或视网膜色素上皮的任何其它变性疾病。在另一个实施方案中，眼部炎性疾病或病症选自：干眼症、手术后角膜创伤、手术后角膜炎症、以及白内障手术后炎症。
在另一个实施方案中，提供了治疗与FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)相关的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症。在另一个实施方案中，皮肤炎性疾病或病症选自：皮肤创伤、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、烧伤、红斑痤疮、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、黑素瘤、病毒性疣、光老化、光损伤、黑斑病、发炎后色素沉着过度、色素沉着失调、脱发、瘢痕和非瘢痕形式。在另一个实施方案中，皮肤炎性疾病或病症是牛皮癣或红斑痤疮。
在另一个实施方案中，提供了治疗与FPR调节(诸如FPR1和FPR2激动作用、或FPR1激动作用、或FPR1相对于FPR2的选择性激动作用)相关的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是中风、冠状动脉疾病、心血管失调、冠状动脉疾病或心绞痛；或呼吸道阻塞病；或神经失调、阿尔茨海默病、神经炎症或疼痛；或HIV-介导的逆转录病毒感染；或免疫性失调、关节炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症；或败血病；或炎性肠病或溃疡性结肠炎；或哮喘或变应性紊乱；或恶病质。在一个实施方案中，疾病或病症是类风湿性关节炎。在一个实施方案中，疾病或病症是多发性硬化症。在另一个实施方案中，疾病或病症是炎性肠疾病。在一个实施方案中，疾病或病症是溃疡性结肠炎。
在一个实施方案中，提供前述实施方案中任一项所述的方法，其中受试者是人。
在任何给定情况下，待施用化合物的实际量将由医师考虑相关情况后确定，这些相关情况例如病症的严重程度、受试者/患者的年龄和体重、患者的总体身体状况、病因以及施用途径。
受试者将以任何可接受的形式，诸如片剂、液体、胶囊、粉末等经口服施用化合物，或者可能希望或必须采用其它途径，特别是当患者遭受恶心时。此类其它途径可包括但不限于透皮、肠胃外、皮下、鼻内、经由植入物支架、鞘内、玻璃体内、局部用于眼部、眼后、肌内、静脉及直肠内递送模式。此外，制剂可被设计成在给定时间段内延缓释放活性化合物，或小心地控制药物在疗程期间的给定时间所释放的量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物在其药学上可接受的载体中包括至少一种本发明的化合物。短语“药学上可接受的”意指必须与制剂中的其它成分相容且不对其受者有害的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的药物组合物可以以固体、溶液、乳剂、分散剂、贴剂、微胶粒、脂质体等形式使用，其中所得的组合物包含与适用于肠道或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂相混合的治疗有效量的本发明的一种或多种化合物(作为活性成分)。对于片剂、球剂、胶囊剂、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂，以及适于使用的任何其它形式，可将本发明化合物例如与常规无毒的药学上可接受的载体组合。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、脲、中链长度甘油三酯、葡聚糖类，以及适用于制备固体、半固体或液体形式制剂的其它载体。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料。本发明的化合物以足以对过程和疾病的状态产生期望效应的量包括于药物组合物中。
包含本发明化合物的药物组合物可为适用于例如作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂而口服使用的形式。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法进行制备，并且此类组合物可包含选自以下的一种或多种试剂：甜味剂诸如蔗糖、乳糖、或糖精，矫味剂诸如胡椒薄荷、冬青或樱桃油，着色剂以及防腐剂，从而提供药学上美观和适口的制剂。也可通过已知的方法制造包含与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的本发明化合物的片剂。所用的赋形剂可为例如(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；(3)粘合剂，诸如黄著胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可无包衣，或者可通过已知技术对其进行包衣，以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并由此在较长时段内提供持续作用。例如，可采用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些情况下，用于口服用途的制剂可为硬明胶胶囊形式，其中本发明的化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。其也可为软明胶胶囊形式，其中本发明的化合物与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可为无菌可注射混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知方法使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂也可为无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。无菌的固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何刺激性小的固定油，包括合成的单或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油如芝蔴油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪载体如油酸乙酯等。可按需引入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等等。
包含本发明的化合物的药物组合物可为适用于局部使用的形式，例如作为油性混悬剂、含水液体或无水液体中的溶液或混悬剂，或水包油或油包水液体乳剂。药物组合物可通过如下方式制备：使治疗有效的量的根据本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐(作为活性成分)与常规眼科可接受的药物赋形剂组合，并且制备适用于局部眼部使用的单位剂量。治疗有效的量通常在液体制剂中为约0.001至约5％(w/v)，优选地约0.001至约2.0％(w/v)。
对于眼科应用，优选地使用生理盐水溶液作为主要载体来制备溶液。此类眼用溶液的pH应当采用适当的缓冲液体系优选地维持在4.5与8.0之间.中性pH是优选但非必须的。制剂也可包含常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本发明的药物组合物的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯代丁醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂为例如Tween 80。同样，可将各种优选的载体用于本发明的眼用制剂。这些载体包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、环糊精和纯化水。
在需要或方便时，可以添加渗透压调节剂。其包括但不限于盐，尤其是氯化钠、氯化钾、甘露糖醇和甘油、或任何其它合适的眼科上可接受的渗透压调节剂。
可以使用各种缓冲剂和调节pH的方法，只要所得的制剂是可眼科上可接受的。因此，缓冲剂包括醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。酸或碱可用于按需调节这些制剂的pH。
以类似地方式，可用于本发明的眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可包含于眼用制剂中的其它赋形剂组分为螯合剂。优选的螯合剂为依地酸二钠，但也可使用其它螯合剂代替它或与其联合使用。
所述成分通常以下列量使用：
本发明的活性化合物的实际剂量取决于特定化合物，以及待治疗的病症；适当剂量的选择完全在技术人员的知识之内。
本发明的眼用制剂被方便地包装成适于计量应用的形式，例如包装在配有滴管的容器内，以利于施用至眼睛。适于逐滴施用的容器通常由合适的惰性无毒塑性材料制成，并且通常包含约0.5至约15ml的溶液。一个包装件可包含一个或多个单位剂量。无防腐剂溶液通常配制于不可再封上的容器中，包含多至约10个，优选多至约5个单位剂量，其中典型的单位剂量为1滴至约8滴，优选1滴至约3滴。一滴的体积通常为约20-35微升。
本发明的化合物还可以经直肠给药的栓剂形式施用。可将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂，诸如可可油、合成的聚乙二醇的甘油酯混合来制备这些组合物，这些赋形剂在常温下呈固体，但在肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
因为个体受试者在症状的严重程度上可能有很大的不同，并且各个药物具有其独特的治疗特征，所以用于每个受试者的精确施用模式和剂量留待医师的判断。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的治疗有效量的式I、II或A的化合物，以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，提供用于在需要此类治疗的受试者中治疗炎性疾病或病症的药物组合物，其中所述疾病或病症是眼部炎性疾病或病症、或皮肤炎性疾病或病症。
每个本文所述的特征和两种或两种此类特征的每个组合均包括在本发明的范围内，前提是此类组合中所包括的特征相互不矛盾。
以下是本发明的非限制性实施方案。
在实施方案(1)中，提供一种式I的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；
R2a为H，并且R2为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；或者
R2和R2a形成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
Rx为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
k为0、1或2；
每个m独立地为1或2；并且
n为0，p为1并且R1不存在，或者n为1，p为0并且R2不存在；
前提条件是当p为0时，则R2a为H；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(2)中，提供根据实施方案(1)所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为COOH或未取代的四唑。
在实施方案(3)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中k为0。
在实施方案(4)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中k为1。
在实施方案(5)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中n为0，p为1，k为0，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(6)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中n为0，p为1，k为1，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(7)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中n为1，p为0，k为0，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(8)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中n为1，p为0，k为1，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(9)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中n为0，p为1，k为0，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(10)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中n为0，p为1，k为1，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(11)中，提供根据实施方案(9)或(10)所述的化合物，其中A为任选取代的C5-8环烷基；优选地，A为未取代的C5-8环烷基。
在实施方案(12)中，提供根据实施方案(1)至(4)中任一项所述的化合物，其中R2a为H。
在实施方案(13)中，提供根据实施方案(1)至(8)中任一项所述的化合物，其中n为1并且R1为未取代的C1-6烷基，或者p为1并且R2为未取代的C1-6烷基。
在实施方案(14)中，提供根据实施方案(13)所述的化合物，其中R1或R2为未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；优选地为异丁基。
在实施方案(15)中，提供根据实施方案(14)所述的化合物，其中R1或R2具有以下结构：
在实施方案(16)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R5为C1-6卤代烷基或卤素；或为C1-6卤代烷基、F、Cl或Br；或为C1-6氟代烷基或Br；或为C1-6全氟烷基或Br；或为-CF3或Br；或为-CF3；或为Br。
在实施方案(17)中，提供根据实施方案(1)至(8)中任一项所述的化合物，其中：
n为1并且R1为未取代的C1-6烷基，或者p为1并且R2为未取代的C1-6烷基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(18)中，提供根据实施方案(1)至(8)中任一项所述的化合物，其中：
n为1并且R1为未取代的C1-6烷基，或者p为1并且R2为未取代的C1-6烷基；
R3为H；
R4为H；
R5为-CF3、氟、氯或溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(19)中，提供根据实施方案(1)至(8)中任一项所述的化合物，其中：
n为1并且R1为未取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，或者p为1并且R2为未取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R3为H；
R4为H；
R5为-CF3、氯或溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(20)中，提供根据实施方案(1)至(8)中任一项所述的化合物，其中：
n为1并且R1为未取代的异丁基，或者p为1并且R2为未取代的异丁基；
R3为H；
R4为H；
R5为溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(21)中，提供前述实施方案中任一项所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或未取代的Het1。
在实施方案(22)中，提供根据实施方案(21)所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸或四唑。
在实施方案(23)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中W为-C(O)ORa；优选地，Ra为未取代的C1-6烷基；任选地，化合物为前药，其中酯在体内水解以提供对应的羧酸。
在实施方案(24)中，提供根据实施方案(1)或(2)所述的化合物，其中k为0，R2a为H，Rx为H或甲基，并且n为1且R1为未取代的C1-6烷基，或者p为1且R2为C1-6烷基。
在实施方案(25)中，提供根据实施方案(24)所述的化合物，其中n为1且R1为异丁基，或者p为1且R2为异丁基。
在实施方案(26)中，提供根据实施方案(24)或(25)所述的化合物，其中R5为-CF3或Br。
在实施方案(27)中，提供根据实施方案(25)或(26)所述的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自独立地选自H和F，并且W为-COOH或四唑。
在实施方案(28)中，提供了选自以下的化合物：
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们的药学上可接受的盐；
优选地，所述化合物为：
或前述物质中任一者的对映体的混合物，
或它们的单个对映体；
或它们的药学上可接受的盐。
在实施方案(29)中，提供一种包含根据实施方案(1)至(28)中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在实施方案(30)中，提供一种包含治疗有效的量的根据实施方案(1)至(28)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在实施方案(31)中，提供根据实施方案(29)或(30)所述的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂是眼科可接受的赋形剂。
在实施方案(32)中，提供一种在对其有需要的受试者中治疗与FPR调节相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用(a)治疗有效的量的根据实施方案(1)至(28)中任一项所述的化合物；或(b)根据实施方案(29)至(31)中任一项所述的药物组合物，从而治疗所述疾病或病症。
在实施方案(33)中，提供根据实施方案(32)所述的方法，其中所述疾病或病症是眼部炎性疾病或病症，并且所述方法治疗所述病症。
在实施方案(34)中，提供根据实施方案(33)所述的方法，其中所述疾病或病症是干眼症。
在实施方案(35)中，提供根据实施方案(33)所述的方法，其中所述疾病或病症为泪液产生受抑制，并且所述方法导致泪液产生增强；在另一个实施方案中，泪液产生受抑制归因为与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症(干眼症)。
在实施方案(36)中，提供根据实施方案(32)所述的方法，其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症，并且所述方法减小炎症。
在实施方案(37)中，提供根据实施方案(36)所述的方法，其中所述疾病或病症是牛皮癣或红斑痤疮。
在实施方案(38)中，提供根据实施方案(32)所述的方法，其中所述疾病或病症是胃肠疾病或病症，并且所述方法治疗所述病症；优选地，疾病或病症是炎性肠疾病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
在实施方案(39)中，提供根据实施方案(32)或(33)所述的方法，其中所述化合物经局部、口服、全身或经由植入物诸如眼部植入物施用给受试者。
在实施方案(40)中，提供根据实施方案(32)至(39)中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
在实施方案(A1)中，提供一种在对其有需要的受试者中治疗与FPR受体调节相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用式A的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N-NR16R17、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R2a为H，并且R2为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；或者
R2a和R2形成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
k为0、1或2；并且
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(A2)中，提供根据实施方案(A1)所述的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效的量的根据实施方案(A1)所述的化合物，或包含治疗有效的量的根据实施方案(A1)所述的化合物的药物组合物，从而治疗所述疾病或病症。
在实施方案(A3)中，提供根据实施方案(A1)或(A2)所述的方法，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为-COOH或-S(O)3H。
在实施方案(A4)中，提供根据实施方案(A1)、(A2)或(A3)所述的方法，其中k为0。
在实施方案(A5)中，提供根据实施方案(A1)、(A2)或(A3)所述的方法，其中k为1。
在实施方案(A6)中，提供根据实施方案(A1)、(A2)或(A3)所述的方法，其中k为0，并且R2a为H，并且所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(A7)中，提供根据实施方案(A1)、(A2)或(A3)所述的方法，其中k为1，并且R2a为H，并且所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(A8)中，提供根据实施方案(A1)、(A2)或(A3)所述的方法，其中k为0，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，并且所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(A9)中，提供根据实施方案(A1)、(A2)或(A3)所述的方法，其中k为1，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，并且所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(A10)中，提供根据实施方案(A8)或(A9)所述的方法，其中A为任选取代的C5-8环烷基。
在实施方案(A11)中，提供根据实施方案(A10)所述的方法，其中A为未取代的C5-8环烷基；优选地，A为未取代的C6或C8环烷基。
在实施方案(A12)中，提供根据实施方案(A1)至(A11)中任一项所述的方法，其中Het1为未取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯。
在实施方案(A13)中，提供根据实施方案(A1)至(A7)中任一项所述的方法，其中R2a为H，并且R2为未取代的C1-6烷基或苄基。
在实施方案(A14)中，提供根据实施方案(A13)所述的方法，其中R2a为H，并且R2为正丙基、正丁基、异丁基或苄基。
在实施方案(A15)中，提供根据实施方案(A13)所述的方法，其中R2a为H并且R2具有以下结构：
在实施方案(A16)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中R5为C1-6卤代烷基或卤素；或为C1-6卤代烷基、F、Cl或Br；或为C1-6氟代烷基或Br；或为C1-6全氟烷基或Br；或为-CF3或Br；或为-CF3；或为Br。
在实施方案(A17)中，提供根据实施方案(A1)至(A7)中任一项所述的方法，其中：
R2a为H；
R2为未取代的C1-6烷基或苄基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；并且
R7为H或F；
优选地，W不为-C(O)ORa。
在实施方案(A18)中，提供根据实施方案(A17)所述的方法，其中R3为H；R5为-CF3、氟、氯或溴；并且R7为H。
在实施方案(A19)中，提供根据实施方案(A17)所述的方法，其中R2为未取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或苄基；R5为-CF3、氯或溴；并且R7为H。
在实施方案(A20)中，提供根据实施方案(A17)所述的方法，其中R2为未取代的正丙基、异丁基或苄基。
在实施方案(A21)中，提供前述实施方案中任一项所述的方法，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或未取代的Het1；其中Het1选自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯，并且优选地为四唑。
在实施方案(A22)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中W为-COOH或磺酸。
在实施方案(A23)中，提供根据实施方案(1)所述的方法，其中W为-C(O)ORa；任选地，化合物为前药，其中酯在体内水解以提供对应的羧酸；优选地：
Ra为未取代的C1-6烷基；
R2a为H；
R2为未取代的C1-6烷基或苄基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(A24)中，提供根据实施方案(A1)或(A2)所述的方法，其中所述化合物选自：
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们的药学上可接受的盐。
在实施方案(A25)中，提供根据实施方案(A1)或(A2)所述的方法，其中所述化合物选自：
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们的药学上可接受的盐。
在实施方案(A26)中，提供根据实施方案(A1)或(A2)所述的方法，其中所述化合物选自：
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们的药学上可接受的盐。
在实施方案(A27)中，提供根据实施方案(A1)、(A2)或(A3)所述的方法，其中所述化合物选自：
以及它们的两种或更多种非对映体的混合物；
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们的药学上可接受的盐。
在实施方案(A28)中，提供根据实施方案(A1)或(A2)所述的方法，其中所述化合物选自：
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体和非对映体；
以及它们的药学上可接受的盐。
在实施方案(A29)中，提供根据实施方案(A1)至(A28)中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是眼部炎性疾病或病症，并且所述方法治疗所述病症。
在实施方案(A30)中，提供根据实施方案(A29)所述的方法，其中所述疾病或病症是干眼症。
在实施方案(A31)中，提供根据实施方案(A29)所述的方法，其中所述疾病或病症为泪液产生受抑制，并且所述方法导致泪液产生增强；在另一个实施方案中，泪液产生受抑制归因为与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症(干眼症)。
在实施方案(A32)中，提供根据实施方案(A1)至(A28)中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症，并且所述方法减小炎症，从而治疗所述疾病或病症。
在实施方案(A33)中，提供根据实施方案(A32)所述的方法，其中所述疾病或病症是牛皮癣或红斑痤疮。
在实施方案(A34)中，提供根据实施方案(A1)至(A28)中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是胃肠疾病或病症，并且所述方法治疗所述病症；优选地，疾病或病症是炎性肠疾病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
在实施方案(A35)中，提供根据实施方案(A1)至(A34)中任一项所述的方法，其中所述化合物经局部、口服、全身或经由植入物诸如眼部植入物施用给受试者。
在实施方案(A36)中，提供根据实施方案(A1)至(A35)中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
在实施方案(A37)中，提供一种化合物，其选自：
以及它们的两种或更多种非对映体的混合物；
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们的药学上可接受的盐。
在实施方案(A38)中，提供一种化合物，其为：
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(B1)中，提供一种式II的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15
R2为(a)未取代的C2-6烷基，(b)-CH2-(C1-5烷基)，其中所述C1-5烷基任选地被-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环所取代，或(c)-CH2R16，其中R16为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-ORl2；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；并且
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(B2)中，提供根据实施方案(B1)所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为-COOH或磺酸。
在实施方案(B3)中，提供根据实施方案(B1)或(B2)所述的化合物，其中R2为未取代的C2-6烷基。
在实施方案(B4)中，提供根据实施方案(B1)、(B2)或(B3)所述的化合物，其中R2为未取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在实施方案(B5)中，提供前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R2具有以下结构：
在实施方案(B6)中，提供根据实施方案(B1)或(B2)所述的化合物，其中R2为-CH2-(C1-5烷基)，其中所述C1-5烷基任选地被-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基或-C(O)NH2所取代；优选地，R2为未取代的-CH2-(C1-5烷基)。
在实施方案(B7)中，提供根据(B1)或(B2)所述的化合物，其中R2为-CH2R16，其中R16为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；优选地，R2为苄基。
在实施方案(B8)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R5为C1-6卤代烷基或卤素；或为C1-6卤代烷基、F、Cl或Br；或为C1-6氟代烷基或Br；或为C1-6全氟烷基或Br；或为-CF3或Br；或为-CF3；或为Br。
在实施方案(B9)中，提供根据实施方案(B1)或(B2)所述的化合物，其中：
R2为未取代的C2-6烷基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；并且
R7为H或F。
在实施方案(B10)中，提供根据实施方案(B9)所述的化合物，其中：
R2为未取代的C2-6烷基；
R3为H；
R4为H；
R5为-CF3、氟、氯或溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(B11)中，提供根据实施方案(B9)所述的化合物，其中：
R2为未取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R3为H；
R4为H；
R5为-CF3、氯或溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(B12)中，提供根据实施方案(B9)所述的化合物，其中：
R2为未取代的异丁基；
R3为H；
R4为H；
R5为溴；
R6为H；并且
R7为H。
在实施方案(B13)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或未取代的Het1。
在实施方案(B14)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸或四唑。
在实施方案(B15)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中W为-COOH或-SO3H。
在实施方案(B16)中，提供根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中W为-SO3H。
在实施方案(B17)中，提供根据实施方案(B1)或(B2)所述的化合物，其中Het1为未取代的5-元杂芳基；诸如未取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯。
在实施方案(B18)中，提供根据实施方案(B1)或(B2)所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其单个对映体；
或其对映体的混合物；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(B19)中，提供一种包含根据实施方案(B1)至(B18)中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在实施方案(B20)中，提供一种包含治疗有效的量的根据实施方案(B1)至(B18)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在实施方案(B21)中，提供根据实施方案(B19)或(B20)所述的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂是眼科可接受的赋形剂。
在实施方案(B22)中，提供一种在对其有需要的受试者中治疗与FPR调节相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用(a)治疗有效的量的根据实施方案(B1)至(B18)中任一项所述的化合物；或(b)根据实施方案(B19)至(B21)中任一项所述的药物组合物，从而治疗所述疾病或病症。
在实施方案(B23)中，提供根据实施方案(B22)所述的方法，其中所述疾病或病症是眼部炎性疾病或病症，并且所述方法治疗所述病症。
在实施方案(B24)中，提供根据实施方案(B23)所述的方法，其中所述疾病或病症是干眼症。
在实施方案(B25)中，提供根据实施方案(B23)所述的方法，其中所述疾病或病症为泪液产生受抑制，并且所述方法导致泪液产生增强；在另一个实施方案中，泪液产生受抑制归因于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症(干眼症)。
在实施方案(B26)中，提供根据实施方案(B22)所述的方法，其中所述疾病或病症是皮肤炎性疾病或病症，并且所述方法减小炎症，从而治疗所述疾病或病症。
在实施方案(B27)中，提供根据实施方案(B26)所述的方法，其中所述疾病或病症是牛皮癣或红斑痤疮。
在实施方案(B28)中，提供根据实施方案(B22)所述的方法，其中所述疾病或病症是胃肠疾病或病症，并且所述方法治疗所述病症；优选地，所述疾病或病症是炎性肠疾病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
在实施方案(B29)中，提供根据实施方案(B22)所述的方法，其中所述化合物经局部、口服、全身或经由植入物诸如眼部植入物施用给受试者。
在实施方案(B30)中，提供根据实施方案(B22)至(B29)中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
在实施方案(C1)中，提供一种在受者中相对于FPR2受体选择性地调节FPR1受体的方法，所述方法包括向所述受者施用式I、A或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物表现出相对于FPR2而言对FPR1至少2倍的选择性，并且其中所述选择性基于用于激动FPR2的EC50与用于激动FPR1的EC50的比率，如体外、离体和/或体内测定中所测；前提条件是W不为-C(O)ORa；优选地，所述化合物选自：
(a)式I的化合物，其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为COOH或未取代的四唑)；
n为1，p为0并且R1为未取代的C1-6烷基(优选地异丁基)，或者p为1，n为0并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地异丁基)；
R2a为H；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
Rx为H；并且
k为0；
(b)式A的化合物，其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2a为H，并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地正丙基或异丁基)或苄基；或者R2a和R2形成未取代的C3-8环烷基(优选地C5-8或C6-8环烷基)；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
Rx为H；并且
k为0或1(优选地0)；以及
(c)式II的化合物，其中
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2为未取代的C1-6烷基(优选地正丙基或异丁基)或苄基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；并且
k为1；
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或它们的对映体的混合物；
或它们的单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(C2)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中受者是哺乳动物受试者。
在实施方案(C3)中，提供根据实施方案(C2)所述的方法，其中所述受试者是人。
在实施方案(C4)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中受者是细胞或组织。
在实施方案(C5)中，提供根据实施方案(C4)所述的方法，其中所述化合物施用给体外细胞或组织受者。
在实施方案(C6)中，提供根据实施方案(C4)所述的方法，其中所述化合物施用给离体细胞或组织受者。
在实施方案(C7)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述受者是体外FPR受体测定系统。
在实施方案(C8)中，提供根据实施方案(C1)至(C7)中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出相比于FPR2而言对FPR1至少5倍的选择性。
在实施方案(C9)中，提供根据实施方案(C1)至(C7)中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出相比于FPR2而言对FPR1至少10倍的选择性。
在实施方案(C10)中，提供根据实施方案(C1)至(C7)中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出相比于FPR2而言对FPR1至少20倍的选择性。
在实施方案(C11)中，提供根据实施方案(C1)至(C7)中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出相比于FPR2而言对FPR1至少50倍的选择性。
在实施方案(C12)中，提供根据实施方案(C1)至(C7)中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出相比于FPR2而言对FPR1至少100倍的选择性。
在实施方案(C13)中，提供根据实施方案(C1)至(C7)中任一项所述的方法，其中所述化合物表现出相比于FPR2而言对FPR1至少200倍的选择性。
在实施方案(C14)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物选自：
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或它们的对映体的混合物；
或它们的单个对映体或非对映异构体；
或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在实施方案(C15)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物选自：
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或它们的对映体的混合物；
或它们的单个对映体或非对映异构体；
或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在实施方案(C16)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物为：
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(C17)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物8)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(C18)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物9)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(C19)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物10)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(C20)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物21)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(C21)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物33)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(C21)中，提供根据实施方案(C1)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物39)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D1)中，提供一种对调节FPR受体的物质进行筛选的方法，所述方法包括：
a)使FPR受体与测检物接触，
b)测定测检物调节FPR受体的能力，并且
c)将测检物调节FPR受体的能力与式I、A或II的化合物或其药学上可接受的盐调节相同亚型FPR受体的能力进行比较；前提条件是W不为-C(O)ORa；优选地，所述化合物选自：
(a)式I的化合物，其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为COOH或未取代的四唑)；
n为1，p为0并且R1为未取代的C1-6烷基(优选地异丁基)，或者p为1，n为0并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地异丁基)；
R2a为H；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
Rx为H；并且
k为0；
(b)式A的化合物，其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2a为H，并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地正丙基或异丁基)或苄基；或者R2a和R2形成未取代的C3-8环烷基(优选地C5-8或C6-8环烷基)；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
Rx为H；并且
k为0或1(优选地0)；以及
(c)式II的化合物，其中
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2为未取代的C1-6烷基(优选地正丙基或异丁基)或苄基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；并且
k为1；
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D2)中，提供根据实施方案(D1)所述的方法，其中所述FPR受体选自由以下组成的FPR受体亚型的组：
(i)FPR1；
(ii)FPR1和FPR2；
(iii)FPR1和FPR3；以及
(iv)FPR1、FPR2和FPR3。
在实施方案(D3)中，提供根据实施方案(D1)或(D2)所述的方法，其中所述化合物充当对照。
在实施方案(D4)中，提供根据实施方案(D1)至(D3)中任一项所述的方法，其中所述方法将所述物质鉴定为FPR调节剂。
在实施方案(D5)中，提供根据实施方案(D1)至(D4)中任一项所述的方法，其中对测检物调节FPR受体的能力的测定包括测定FPR受体活性水平的提高或降低。
在实施方案(D6)中，提供根据实施方案(D5)所述的方法，其中FPR受体活性水平的提高或降低指示所述物质分别为FPR受体激动剂或拮抗剂。
在实施方案(D7)中，提供根据实施方案(D1)至(D6)中任一项所述的方法，其中所述方法指示所述物质是选择性FPR1受体亚型激动剂。
在实施方案(D8)中，提供根据实施方案(D1)至(D6)中任一项所述的方法，其中所述方法指示所述物质是FPR1受体亚型激动剂和FPR2受体亚型激动剂。
在实施方案(D9)中，提供根据实施方案(D1)至(D8)中任一项所述的方法，其中所述化合物选自：
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或它们的对映体的混合物；
或它们的单个对映体或非对映异构体；
或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在实施方案(D10)中，提供根据实施方案(D9)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物7)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D11)中，提供根据实施方案(D9)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物8)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D12)中，提供根据实施方案(D9)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物9)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D13)中，提供根据实施方案(D9)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物10)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D14)中，提供根据实施方案(D9)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物21)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D15)中，提供根据实施方案(D9)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物33)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(D16)中，提供根据实施方案(D9)所述的方法，其中所述化合物为：
(化合物39)；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(E1)中，提供式I、A或II的化合物或其药学上可接受的盐在鉴定细胞或组织中激动FPR1受体的生化和/或药理作用中的用途；前提条件是W不为-C(O)ORa；优选地，所述化合物选自：
(a)式I的化合物，其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为COOH或未取代的四唑)；
n为1，p为0并且R1为未取代的C1-6烷基(优选地异丁基)，或者p为1，n为0并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地异丁基)；
R2a为H；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
Rx为H；并且
k为0；
(b)式A的化合物，其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2a为H，并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地正丙基或异丁基)或苄基；或者R2a和R2形成未取代的C3-8环烷基(优选地C5-8或C6-8环烷基)；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
Rx为H；并且
k为0或1(优选地0)；以及
(c)式II的化合物，其中
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2为未取代的C1-6烷基(优选地正丙基或异丁基)或苄基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；并且
k为1；
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
在实施方案(E2)中，提供根据实施方案(E1)所述的化合物的用途，其中所述化合物选自：
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或它们的对映体的混合物；
或它们的单个对映体或非对映异构体；
或任何前述物质的药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于制备式I、II和/或式A的化合物的方法。
下文列出的合成方案和实施例示出可如何制备根据本发明化合物，并且提供某些特定化学转化的细节。实施例仅为了进行示意性的说明，并且不旨在，也不应当被解释为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将能够常规修改和/或改变方案或实施例来合成落在式I、II或A范围之内的本发明的任何化合物，并且将会知道可对实施例作出改变和修改而不超出本发明的精神或范围。
实施例
未对其描述合成的所有试剂、溶剂和催化剂购自化学品供应商，诸如3BScientific，Sigma Aldrich，Fluka，Bio-Blocks，Combi-blocks，TCI，VWR，Lancaster，Oakwood，Trans World Chemical，Alfa，Fisher，Maybridge，Frontier，Matrix，Ukrorgsynth，Toronto，Ryan Scientific，SiliCycle，Anaspec，Syn Chem，Chem-Impex，MIC-scientific，Ltd；然而，一些已知的中间体根据所公布的过程进行制备。
化合物名称采用ACDLab版本12.5产生；实施例中所用的一些中间体和试剂名称采用诸如Chem Bio Draw Ultra版本12.0、ACDLab版本12.5或Auto Nom 2000(得自MDL ISISDraw 2.5SP1)的软件来产生。
通常，化合物的表征利用NMR光谱学进行。在300或600MHz Varian NMR光谱仪上于室温获得NMR光谱。化学位移以ppm给出，参照内部TMS或溶剂信号。通常，除非另外指明，否则本发明的化合物通过中压液相色谱进行纯化。
本文使用以下缩写：
Ac 乙酸根
Boc 叔丁氧羰基
CD3OD 氘代甲醇
DCC N，N’-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIEPA 二异丙基乙胺
EDCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
H2 氢气
HATU 六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶盐3-氧化物(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1，2，3-triazolo[4，5-b]pyridinium3-oxide hexafluorophosphate)
HCO2H 甲酸
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
MeOH 甲醇
MPLC 中压液相色谱
Na2SO4 硫酸钠
Pd/C 碳载钯
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
方案1：用于合成本发明的一些化合物(包括式II和式A的化合物)的一般方案。
方案1a：用于合成式I的化合物(其中n为0且p为1)的一般方案。
方案1b：用于合成式I的化合物(其中n为1，p为0，并且R2a为H)的一般方案。
实施例A——中间体的合成
方案A：中间体1和2的合成。
中间体1：2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)甲基)-4-甲基戊酸甲酯
中间体1如方案A所概述制备。简而言之，在25℃下，向2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐(300mg，1.53mmol)和20mL无水二氯甲烷的溶液中添加DCC(316mg，1.53mmol)和Boc-甘氨酸(268mg，1.53mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌12小时。使混合物过滤并减压浓缩滤液。使用乙酸乙酯∶己烷(9∶1)在硅胶上通过中压液相色谱纯化所得的产物，得到呈白色固体的中间体1。1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：3.76(d，J＝5.3Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.48-3.54(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，2.69(dd，J＝7.0，4.1Hz，1H)，1.59-1.63(m，2H)，1.45(s，9H)，1.36-1.38(m，1H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)。
中间体2：2-((2-氨基乙酰氨基)甲基)-4-甲基戊酸甲酯
中间体1如方案A所概述制备。简而言之，将中间体1(290mg，0.92mmol)和8mL甲酸的溶液在25℃下搅拌4小时。用水(10mL)猝灭所得的反应物，并且用EtOAc萃取产物。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈白色固体的中间体7a。1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：4.21(m，2H)，3.70(d，J＝5.3Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.69(m，1H)，1.59-1.63(m，2H)，1.36-1.38(m，1H)，0.91(s，6H)。
实施例1——化合物1至6的合成。
化合物1：2-[({[(4-溴苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酸甲酯：
在25℃下，向2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐(300mg，1.53mmol)和12mL二氯甲烷的溶液中添加异氰酸4-溴-苯酯(302mg，1.53mmol)和三乙胺(0.27mL，1.99mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌12小时。使混合物浓缩，并使用乙酸乙酯∶己烷(2∶8)在硅胶上通过中压液相色谱纯化残余物，得到呈白色固体的化合物1。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.23-7.41(m，4H)，3.69(s，3H)，3.31-3.45(m，2H)，2.68-2.83(m，1H)，1.45-1.67(m，2H)，1.20-1.39(m，2H)，0.87-0.98(m，6H)。
化合物2、3、4、5和6以与对化合物1所述的方法类似的方式由对应的β氨基酸制备。化合物2、3、4、5和6的结构和物理特性描述于表1中。
表1
实施例2——化合物7至12的合成。
化合物7：2-[({[(4-溴苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基-戊酸
将化合物1(1.23g，3.44mmol)、6N NaOH(3.44mL，20.6mmol)和15mL的MeOH的溶液在50℃下搅拌12小时。将所得的混合物用10％HCl(15mL)猝灭至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液。将残余物用丙酮∶己烷(2∶98)冲洗四次，得到呈白色固体的化合物7。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.24-7.40(m，4H)，3.34-3.47(m，1H)，3.26(m，1H)，2.68(tt，J＝8.5，5.6Hz，1H)，1.48-1.74(m，2H)，1.25-1.39(m，1H)，0.94(dd，J＝6.4，0.9Hz，6H)。
化合物8、9、10、11和12以与对化合物7所述的方法类似的方式由对应的脲衍生物制备。化合物8、9、10、11和12的结构和物理特性描述于表2中。
表2
实施例3——化合物13至20的合成。
化合物13：2-((3-(4-溴苯基)脲基)甲基)-3-甲基丁酸
在25℃下，向2-(氨基甲基)-3-甲基丁酸盐酸盐(200mg，1.19mmol)和14mL的二氯甲烷的溶液中添加异氰酸4-溴-苯酯(236mg，1.19mmol)和三乙胺(0.25mL，1.78mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌12小时。使混合物液缩，并使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)在硅胶上通过中压液相色谱纯化残余物，得到呈白色固体的化合物13。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.23-7.45(m，4H)，3.52(dd，J＝13.6，4.2Hz，1H)，3.31-3.35(m，1H)，2.33-2.54(m，1H)，1.91-2.10(m，1H)，0.95-1.10(m，6H)。
化合物14、15、16、17、18、19和20以与对化合物13所述的方法类似的方式由对应的β氨基酸制备。化合物14、15、16、17、18、19和20的结构和物理特性描述于表3中。
表3
实施例4——化合物21的合成。
化合物21：1-(3-(4-溴苯基)脲基)-5-甲基己烷-3-磺酸。
在25℃下，向1-氨基-5-甲基己烷3-磺酸(150mg，0.77mmol)和8mL的二氯甲烷的溶液中添加异氰酸4-溴-苯酯(152mg，0.77mmol)和三乙胺(0.16mL，1.15mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用10％HCl(1mL)猝灭至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液。使用甲醇∶二氯甲烷(15∶85)在硅胶上通过中压液相色谱纯化残余物，得到呈白色固体的化合物21。1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：7.24-7.43(m，4H)，3.41(s，2H)，2.79(dd，J＝7.3，4.4Hz，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.77-1.93(m，3H)，1.43(t，J＝8.5Hz，1H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90(d，J＝5.9Hz，3H)。
实施例5——化合物31至39的合成。
化合物31：({2-[({[(4溴苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酰基}氨基)乙酸 叔丁酯。
在25℃下，向化合物1(168mg，0.49mmol)和20mL无水二氯甲烷的溶液中添加DCC(101mg，0.49mmol)、以及甘氨酸叔丁酯(71mg，0.87mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌12小时。使混合物过滤并减压浓缩滤液。使用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)在硅胶上通过中压液相色谱纯化所得的产物，得到呈白色固体的化合物31。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.23-7.42(m，4H)，3.79-3.87(m，2H)，3.34-3.48(m，1H)，3.13-3.25(m，1H)，2.58-2.75(m，1H)，1.58-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.24-1.39(m，1H)，0.93(t，J＝5.7Hz，6H)。
化合物32和34以与对化合物31所述的方法类似的方式由对应的羧基衍生物制备。它们的特性描述于表4中。
表4
化合物33：
N-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-((3-(4-溴苯基)脲基)甲基)-4-甲基戊酰胺。
在25℃下，向2-[({[(4-溴苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酸(化合物7；80mg，0.23mmol)和2mL无水DMF的溶液中添加DCC(48mg，0.23mmol)、以及(1H-四唑-5-基甲基)胺盐酸盐(25mg，0.25mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌12小时。使混合物过滤并减压浓缩滤液。
使用甲醇∶二氯甲烷(15∶85)在硅胶上通过中压液相色谱纯化所得的产物，得到呈白色固体的化合物33。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.25-7.41(m，4H)，4.78-4.87(m，8H)，4.51(d，J＝15.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝13.3，4.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.63(br.s.，1H)，1.50-1.69(m，2H)，1.18-1.31(m，1H)，0.92(dd，J＝6.2，3.8Hz，6H)。
化合物35. 2-((3-(4-溴苯基)脲基)甲基)-4-甲基戊酰胺。
在氩气和-78℃下，向化合物7(100mg，0.29mmol)和5mL无水四氢呋喃的溶液中添加三乙胺(39mg，0.38mmol)和氯甲酸乙酯(38mg，0.37mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将氨气鼓入反应烧瓶中1分钟。将所得的混合物在25℃下搅拌1小时。
将混合物用水(1mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。使各层分离，并将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。使用100％乙酸乙酯的洗脱液在硅胶上通过制备性薄层色谱纯化所得的产物，得到呈白色固体的化合物35。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.26-7.42(m，4H)，3.32-3.40(m，1H)，3.14-3.27(m，1H)，2.59-2.75(m，1H)，1.47-1.69(m，2H)，1.17-1.30(m，1H)，0.94(dd，J＝6.4，1.8Hz，6H)。
化合物36：({2-[({[(4-溴苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]-4-甲基戊酰基}氨基)乙 酸。
将化合物31(181mg，0.40mmol)和8mL甲酸的溶液在25℃下搅拌12小时。用水(10mL)猝灭所得的反应物，并且用EtOAc萃取产物。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用丙酮∶己烷(2∶98)冲洗四次，得到呈白色固体的化合物36。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.22-7.42(m，4H)，3.81-4.04(m，2H)，3.37-3.53(m，1H)，3.10-3.24(m，1H)，2.54-2.76(m，1H)，1.77-1.91(m，2H)，1.14-1.32(m，1H)，0.93(t，J＝5.7Hz，6H)。
化合物37：
2-(2-((3-(4-溴苯基)脲基)甲基)-N，4-二甲基戊酰氨基)乙酸。
化合物37以与对化合物36所述的方法类似的方式由对应的酯衍生物制备。其获得为白色固体；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.25-7.41(m，4H)，4.03-4.23(m，2H)，3.33-3.46(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.17(s，3H)，1.49-1.73(m，2H)，1.22-1.37(m，2H)，0.90-1.05(m，6H)。
实施例6——化合物38和39的合成。
化合物38和39如方案1b一般概述的那样制备。
化合物38：2-((2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙酰氨基)甲基)-4-甲基戊酸甲酯。
在25℃下，向2-((2-氨基乙酰氨基)甲基)-4-甲基戊酸甲酯(中间体2；81mg，0.38mmol)和12mL二氯甲烷的溶液中添加异氰酸4-溴-苯酯(74mg，0.38mmol)和三乙胺(0.08mL，0.57mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌12小时。使混合物浓缩，并使用乙酸乙酯∶己烷(9∶1)在硅胶上通过中压液相色谱纯化残余物，得到呈白色固体的化合物38。1HNMR(CD3OD，600MHz)δ：7.35(s，2H)，7.30-7.33(m，2H)，3.77-3.85(m，2H)，3.65(s，3H)，3.34-3.37(m，2H)，2.70-2.76(m，1H)，1.50-1.59(m，2H)，1.26-1.31(m，1H)，0.89(dd，J＝6.5，1.8Hz，6H)。
化合物39：2-((2-(3-(4-溴苯基)脲基)乙酰氨基)甲基)-4-甲基戊酸。
使用与对化合物7所述的那些类似的条件，由化合物38制备化合物39。化合物39获得为白色固体；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ：7.55-7.58(m，2H)，7.51-7.54(m，2H)，4.00-4.07(m，2H)，3.56-3.61(m，1H)，3.47(m，1H)，2.75(br.s.，1H)，1.85(dt，J＝13.1，6.7Hz，1H)，1.72-1.77(m，1H)，1.42(dt，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.11(t，J＝6.7Hz，6H)。
生物数据
本发明的一些特定化合物的生物活性列于下表5和表6中。使稳定表达FPR1或FPR2的CHO-Gα16细胞培养在以下物质中：Ham的F12营养培养基、10％胎牛血清、1％PSA(青霉素、链霉素、两性霉素B抗生素/抗霉菌剂)、400μg/ml遗传霉素以及50μg/ml潮霉素。通常，在实验前一天，将18,000个细胞/孔铺板到384-孔透明底聚-D-赖氨酸涂覆的板中。次日，在FUPRTetra上测定筛选化合物-诱导的钙活性。使用EP3和MultiPROBE机器人液体处理系统，在384-孔微板中制备药物平板。将化合物以0.61nM至10,000nM范围内的浓度进行测试。结果表示为EC50(nM)和功效值。
表5
表6

Claims (20)

1.一种式I的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1- 6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；
R1为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；
R2a为H，并且R2为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；或者
R2和R2a形成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
Rx为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
k为0、1或2；
每个m独立地为1或2；并且
n为0，p为1并且R1不存在，或者n为1，p为0并且R2不存在；
前提条件是当p为0时，则R2a为H；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为COOH或未取代的四唑。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中k为0或1。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为0，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为1，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1，p为0，k为0，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1，p为0，k为1，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为0，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为1，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，所述化合物具有以下结构：
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2a为H；k为0；并且n为1，p为0，并且R1为未取代的C1-6烷基，或者n为0，p为1，并且R2为未取代的C1-6烷基。
11.根据权利要求1、2或10所述的化合物，其中R1或R2为异丁基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：R3为H或F；R4为H；R5为C1-6卤代烷基或卤素；R6为H；并且R7为H或F。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们药学上可接受的盐。
14.一种式II的化合物：
其中：
W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；
其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1- 6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15
R2为(a)未取代的C2-6烷基，(b)-CH2-(C1-5烷基)，其中所述C1-5烷基任选地被-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环所取代，或(c)-CH2R16，其中R16为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或一OR13；
R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；
R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；
R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；
R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；
R12为H或任选取代的C1-8烷基；
R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；并且
R14为C1-6烷基；
R15为C1-6烷基；
R16为C1-6烷基；
R17为C1-6烷基；
每个m独立地为1或2；
或其两种或更多种非对映体的混合物；
或其对映体的混合物；
或其单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为-COOH或磺酸。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R2为未取代的C2-6烷基；优选异丁基。
17.根据权利要求14、15或16所述的化合物，其中R2为未取代的C2-6烷基；R3为H或F；R4为H；R5为C1-6卤代烷基或卤素；R6为H；并且R7为H或F。
18.一种在受者中相对于FPR2受体选择性地调节FPR1受体的方法，所述方法包括向所述受者施用化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物表现出相对于FPR2而言对FPR1至少2倍的选择性，并且其中所述选择性基于用于激动FPR2的EC50与用于激动FPR1的EC50的比率，如体外、离体和/或体内测定中所测；其中所述化合物选自：
(a)式I′的化合物，
其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为COOH或未取代的四唑)；
n为1，p为0并且R1为未取代的C1-6烷基(优选地，异丁基)，或者p为1，n为0并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地，异丁基)；
R2a为H；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
RX为H；并且
k为0；
(b)式A′的化合物，
其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2a为H并且R2为未取代的C1-6烷基(优选地，正丙基或异丁基)或苄基；或者R2a和R2形成未取代的C3-8环烷基(优选地C5-8或C6-8环烷基)；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；
Rx为H；并且
k为0或1(优选地，0)；以及
(c)式II′的化合物，
其中：
W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯(优选地，W为-COOH或-S(O)3H)；
R2为未取代的C1-6烷基(优选地，正丙基或异丁基)或苄基；
R3为H或F；
R4为H；
R5为C1-6卤代烷基或卤素；
R6为H；
R7为H或F；并且
k为1；
或它们的两种或更多种非对映体的混合物；
或它们的对映体的混合物；
或它们的单个对映体或非对映异构体；
或前述物质中任一者的药学上可接受的盐；
最优选地，所述化合物选自：
以及它们的两种或更多种非对映体的混合物；
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及前述物质中任一者的药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受者为体外FPR测定系统、细胞、组织、或哺乳动物受试者。
20.一种化合物，其选自：
以及它们的两种或更多种非对映体的混合物；
以及它们的对映体的混合物；
以及它们的单个对映体或非对映异构体；
以及它们药学上可接受的盐。
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