RU2627271C2 - Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1) - Google Patents

Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1) Download PDF

Info

Publication number
RU2627271C2
RU2627271C2 RU2014122750A RU2014122750A RU2627271C2 RU 2627271 C2 RU2627271 C2 RU 2627271C2 RU 2014122750 A RU2014122750 A RU 2014122750A RU 2014122750 A RU2014122750 A RU 2014122750A RU 2627271 C2 RU2627271 C2 RU 2627271C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
carbonyl
acid
bromo
groups
Prior art date
Application number
RU2014122750A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014122750A (ru
Inventor
Ричард Л. БИРД
Тьен Т. ДУОНГ
Джон Е. ДОНЕЛЛО
Веена ВИСВАНАТ
Майкл Е. ГАРСТ
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2014122750A publication Critical patent/RU2014122750A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2627271C2 publication Critical patent/RU2627271C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, или его фармацевтически приемлемым солям, где R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой пиридин или индол; R7 представляет собой Н, F или метил; R8 представляет собой Br или F; R9 представляет собой Н, F или метил; R10 представляет собой ОН или NH2; и включая конкретные структуры или их фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к соединению, представленному формулой III, или его фармацевтически приемлемым солям, где R11 представляет собой C1-С6 алкил; R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Br; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой ОН или NH2; R16 представляет собой C1-С6 алкил. Технический результат – производные арилмочевины в качестве модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 ( FPRL-1). 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 пр.
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
и

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 61/558121, поданной 10 ноября 2011 года, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым производным арилмочевины, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
N-Формилпептидный рецептор-1 (FPRL-1), известный также как N-формилпептидный рецептор 2 (FPR2), представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, который экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также Т-клетки, и было показано, что он играет важнейшую роль в транспорте лейкоцитов при воспалении и патологии человека. FPRL-1 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который реагирует на большое количество экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид А (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин A4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1. FPRL-1 во многих системах преобразовывает противовоспалительное действие LXA4, но он также может опосредовать провоспалительный сигнальный каскад пептидов, таких как SAA. Способность этого рецептора опосредовать два противоположных эффекта, предположительно, является результатом того, что различные агонисты используют различные рецепторные домены. Parmentier, Marcetal. Cytokine&GrowthFactorReviews 17 (2006 г.) 501-519.
Было показано, что активация FPRL-1 за счет липоксина A4 или его аналогов, а также белком аннексином I, приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активной нормализации воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом. Кроме того, было показано, что FPRL-1 ингибирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию Т-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPRL-1/LXA4 имеет преимущество в экспериментальных моделях ишемической реперфузии, ангиогенеза, кожного воспаления, алопеции в результате химиотерапии, глазного воспаления, такого как эндотоксин-индуцированный увеит, заживление роговичной раны, реэпителиализация и так далее. Таким образом, FPRL-1 представляет собой новую важную и перспективную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при заболеваниях с избыточным воспалительным ответом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Открыта группа новых производных арилмочевины, которые представляют собой сильнодействующие и селективные модуляторы FPRL-1. В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист, частичный антагонист рецептора.
В настоящем изобретении описаны соединений Формул I, II и III, которые обладают биологической активностью в отношении рецептора FPRL-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием FPRL-1.
В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой I, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000001
где:
R1 представляет собой втор-бутил, С6-10 арил, -СН2-(С6-10)арил, -СН2-гетероцикл, С4-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой H, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6;
R6 представляет собой Н иои С2-4 алкил; и соединения
2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота;
Figure 00000002
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановой кислоты;
Figure 00000003
(2S)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота;
Figure 00000004
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры
Figure 00000005
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000006
где:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл;
R7 представляет собой H, F или метил;
R8 представляет собой Br или F;
R9 представляет собой H, F или метил;
R10 представляет собой OH или NH2; и
включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000007
Figure 00000008
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000009
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил;
R7 представляет собой H, F или метил;
R8 представляет собой Br или F;
R9 представляет собой H, F или метил;
R10 представляет собой OH или NH2; и
включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000010
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000011
Figure 00000012
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
R6 представляет собой -СН2-гетероцикл;
R7 представляет собой H, F или метил;
R8 представляет собой Br или F;
R9 представляет собой H, F или метил;
R10 представляет собой ОН или NH2; и
включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000013
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000014
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл;
R7 представляет собой H, F или метил;
R8 представляет собой Br;
R9 представляет собой H, F или метил;
R10 представляет собой OH или NH2; и
включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000015
Figure 00000016
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000017
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл;
R7 представляет собой Н;
R8 представляет собой Br или F;
R9 представляет собой H;
R10 представляет собой OH; и
включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000018
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000019
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл;
R7 представляет собой H;
R8 представляет собой Br или F;
R9 представляет собой H;
R10 представляет собой NH2; и
включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000020
Figure 00000021
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл;
R7 представляет собой H;
R8 представляет собой Br или F;
R9 представляет собой H;
R10 представляет собой OH или NH2; и
включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000022
Figure 00000023
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000024
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное структурами или их энантиомерами, диастереоизомерами, таутомерами, гидратами, сольватами, цвиттер-ионами или фармацевтически приемлемыми солями:
Figure 00000025
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000026
где:
R11 представляет собой С1-С6 алкил;
R12 представляет собой H;
R13 представляет собой Br;
R14 представляет собой H;
R15 представляет собой ОН или NH2;
R16 представляет собой С1-С6 алкил; и
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000027
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, где:
R11 представляет собой С1-С6 алкил;
R12 представляет собой H;
R13 представляет собой Br;
R14 представляет собой H;
R15 представляет собой OH;
R16 представляет собой С1-С6 алкил; и
кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000028
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, где:
R11 представляет собой С1-С6 алкил;
R12 представляет собой H;
R13 представляет собой Br;
R14 представляет собой Н;
R15 представляет собой NH2;
R16 представляет собой С1-С6 алкил.
Термин «аклил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты или их комбинации, и содержащим от 1 до 6 углеродных атомов, если не указано иное. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С4-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, С4-8 циклоалкильными группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами, -C(O)(C1-6 алкил) группами, -NH(C1-6 алкил) группами, -N(C1-6 алкил)(С1-6 алкил) группами.
Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. С2-6 алкенил может быть в конфигурации Ε или Ζ. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами.
Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.
Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 4-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил(С1-6 алкил) группами, сульфоксид(С1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C1-6 алкил) группами, -S(C1-6 алкил) группами, -С1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, -C(O)(C1-6 алкил) группами, -NH(C1-6 алкил) группами, -N(C1-6 алкил)(С1-6 алкил) группами, аминогруппами, арильными группами, С4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены галогеном, сульфонил(С1-6 алкил) группами, -C(O)(C1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C1-6 алкил)группами, -S(C1-6 алкил) группами, -C1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, аминогруппами, -NH(C1-6 алкил) группами, -N(C1-6 алкил) (C1-6 алкил) группами, С4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 углеродных атомов. Один или более атомов водорода могут быть замещены атомами галогена, сульфонил(С1-6 алкил) группами, сульфоксид(С1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, -C(O)O(C1-6 алкильными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(С1-6 алкил) группами, -SC1-6 алкильными группами, -С1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, альдегидными группами, -C(O)(C1-6 алкил) группами, -NHC1-6 алкильными группами, -N(C1-6 алкил) (С1-6 алкил) группами, аминогруппами, арильными группами, С4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.
Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О или N, или S, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом C=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Гетероциклические кольцевые фрагменты могут быть замещены галогеном, сульфонил(С1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C1-6 алкил) группами, -S(C1-6 алкил) группами, -C1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, аминогруппами, -С(O)(C1-6 алкил) группами, -NH(C1-6 алкил) группами, -N(C1-6 алкил) (C1-6 алкил) группами, С4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «амино», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NH2».
Термин «альдегид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)Н».
Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОН».
Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».
Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».
Термин «сульфонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO2 -».
Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)2-O-».
Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO2».
Термин «циано» или «нитрил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».
Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NHC(O)-».
Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NHS(O)2-».
Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».
Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».
Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет группу формулы «-(O)P(O)(ОН)2».
Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2OH».
Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-P(O)(ОН)2».
Формула «Н», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.
Формула «О», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.
Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.
Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.
Соединения настоящего изобретения представляют собой:
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2S)-2-({[(4-бром-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2S)-2-({[(4-бром-2,6-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2S)-2-({[(4-бром-2,6-диметилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2S)-2-({[(2,4-дихлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2R)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановую кислоту;
(2S)-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)(фенил)уксусную кислоту;
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)пентановую кислоту;
(2S)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановую кислоту;
(2R)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановую кислоту;
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановую кислоту;
({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановую кислоту;
3-фенил-2-{[(пиридин-4-иламино)карбонил]амино}пропановую кислоту;
2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановую кислоту;
2-({[(6-бромхиназолин-2-ил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2S)-2-({[(4-бром-1-нафтил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;
(2S)-4-метил-2-{[({4-[(трифторметил)тио]фенил}амино)карбонил]амино}пентановую кислоту;
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановую кислоту;
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2,4-диметилпентановую кислоту;
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2-этилбутановую кислоту;
(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пентановую кислоту;
(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентановую кислоту;
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановую кислоту;
3-фенил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пропановую кислоту;
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропанамид;
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамид;
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамид;
(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентанамид;
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пентанамид;
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентанамид.
Некоторые соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III и некоторые их промежуточные соединения имеют в своей структуре по меньшей мере один асимметричный центр. Этот асимметричный центр может быть представлен в R или S конфигурации, где обозначения R и S используются в соответствии с правилами, описанными в Pure Appli. Chem. (1976 г.), 45, 11-13.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений и обладают минимальными нежелательными токсикологическими эффектами или не обладают ими. «Фармацевтически приемлемые соли», согласно настоящему изобретению, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы оснований или кислот, которые могут образовывать соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III.
Солевая форма присоединения кислоты соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, которое находится в своей свободной форме в виде основания, может быть получена обработкой этого свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобные; или органическая кислота, такая как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислоты, памовая кислота, лимонная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная и тому подобные (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal и Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002 г., 329-345).
Солевая форма присоединения основания соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, которое находится в своей кислотной форме, может быть получена обработкой этой кислоты соответствующим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммиак и тому подобными; или органическим основанием, таким как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и тому подобные. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002 г., 329-345).
Соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III и их соли могут быть в форме сольвата, которая включена в рамки настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.
В отношении настоящего изобретения, ссылка на соединение или соединения охватывает это соединение в каждой из его возможных изомерных форм и их смесей, если специально не указана конкретная изомерная форма.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах. Хотя это однозначно не указано в представленной выше формуле, такие формы входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения предназначены для применения при лечении или предупреждении состояний, в которых есть вероятность существования компонента, затрагивающего N-формилпептидный рецептор-1.
В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1.
Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения.
Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, влажную и сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания / экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические / хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фото динамической терапией, фото коагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки (Perretti, Mauroetal. Pharmacology&Therapeutics 127 (2010 г.) 175-188).
Эти соединения пригодны для лечения млекопитающих, включая человека, с рядом состояний и заболеваний, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора-1: включая, но не ограничиваясь этим, лечение влажной и сухой возрастной дегенерации желтого пятна (ARMD), диабетической ретинопатии (пролиферативной), ретинопатии недоношенных (ROP), диабетической макулярной эдемы, увеита, окклюзии ретинальной вены, кистовидной денегерации желтого пятна, глаукомы, окклюзии ветви вены, желточноформной дегенерации желтого пятна Беста, пигментной дегенерации сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии (PVR) и любых других дегенеративных заболеваний фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь этим, Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, влажную и сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания / экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические / хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
Фактическое количество соединения, подлежащего введению, в любом конкретном случае зависит от лечащего врача, принимающего во внимание релевантные обстоятельства, такие как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и способ введения.
Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательные другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, могут быть разработаны композиции для замедленного высвобождения активного соединения в течение заданного периода времени, или для тщательного контроля количества высвобожденного лекарства в заданное время в течение курса терапии.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и тому подобного, при этом полученная композиция содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения изобретения могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для использования. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, камедь, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой, или жидкой форме. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие средства и отдушки. Соединения по настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения заданного эффекта в процессе или состоянии заболевания.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Соединения, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области производства фармацевтических соединений, и такие соединения могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, ароматизаторов, таких как перечная мята, винтергриновое масло или вишневое масло, окрашивающих веществ и консервантов, для того чтобы предоставить фармацевтически элегантный и приятный на вкус препарат. Таблетки, содержащие соединения изобретения в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, также могут быть изготовлены согласно известным способам. Используемые наполнители могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими веществами и веществами для улучшения распадаемости таблеток, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающими агентами, такими как трагакант, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, а также (4) смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или они могут быть покрыты посредством известных методов, чтобы замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован такой материал для временной задержки, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения настоящего изобретения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения по настоящему изобретению смешивают с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильные композиции для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели может использоваться мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и так далее, или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть использованы буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.
Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с соответствующими не раздражающими формообразующими средствами, такими как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.
Поскольку отдельные пациенты могут проявлять значительные различия в тяжести симптомов, и каждая композиция обладает собственными уникальными терапевтическими характеристиками, то точный способ введения и используемая дозировка для каждого пациента остается на усмотрение лечащего врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений Формулы I, Формулы II или Формулы III. Соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III по настоящему изобретению могут быть получены аналогично обычным способам, понятным специалистам в области синтетической органической химии. Схема синтеза 1, представленная ниже, иллюстрирует способ получения соединений по настоящему изобретению.
На общей схеме и в конкретных примерах используются следующие аббревиатуры:
ДХМ или CH2Cl2 метиленхлорид
ТЭА или Et3N триэтиламин
ЖХСД жидкостная хроматография среднего давления
EtOAc этилацетат
Na2SO4 сульфат натрия
CDCl3 дейтерированный хлороформ
LiOH гидроксид лития
МеОН метанол
CD3OD дейтерированный метанол
НСО2Н муравьиная кислота
ClCO2Et этилхлорформиат
Figure 00000029
Соединения, входящие в рамки настоящего изобретения, могут быть получены так, как показано на Схеме 1. К гидрохлориду метилового эфира L-фенил-аланина или гидрохлориду трет-бутил-L-фенилаланина (100 мг, 0,41 ммоль) в метиленхлориде при 25°C добавили заданный замещенный фенил-изоцианат и триэтиламин. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали, а остаток очистили жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, используя этилацетат : гексан (1:1), с получением соответствующего алкилкарбоксилатного соединения. Метилкарбоксилат, полученный из гидрохлорида метилового эфира L-фенилаланина, растворили в метаноле и тетрагидрофуране при 25°C и добавили 2 М гидроксид лития. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали, а остаток подкислили с помощью 10% HCl до pH=3, затем экстрагировали этилацетатом. Слои разделили, а органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток несколько раз промыли метиленхлоридом : гексаном (1:1) с получением рацемической карбоновой кислоты Формулы II в виде белого твердого вещества.
Трет-бутилкарбоксилат, полученный из гидрохлорида трет-бутил-L-фенилаланина, перемешивали в муравьиной кислоте при 25°C в течение 3 часов, а затем погасили водой, экстрагировали этилацетатом, промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток несколько раз промыли метиленхлоридом : гексаном с получением карбоновой кислоты Формулы II в виде белого твердого вещества.
Figure 00000030
Хиральные аминокислотные мочевины Формулы II могут быть получены по Схеме 2. Производное карбоновой кислоты Формулы II может взаимодействовать с этилхлорформиатом, затем с аммиаком с образованием первичного амидного производного, или другими способами, известными специалистам в данной области.
Figure 00000031
Соединения Формулы III могут быть получены по Схеме 3. Аминокислота взаимодействует с замещенным фенилизоцианатом с образованием производного фенилмочевины, изображенной на Формуле III.
Подробности некоторых конкретных химических преобразований представлены в примерах.
Специалисты в данной области могут обычным образом модифицировать и/или адаптировать следующую схему для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой I.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не ограничивают заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе, применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное.
Специалистам в данной области очевидно, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров, так что эти соединения могут существовать в энантиомерных, а также в диастереомерных формах. Если специально не указано иное, то в рамки настоящего изобретения входят все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, также входят в рамки настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соединения, обогащенные изотопами. Любые соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько изотопных атомов, обогащенных или отличных от природного соотношения, таких как дейтерий 2Н (или D) вместо протия 1H (или Н), или использовать 13С-обогащенный материал вместо 12С и тому подобные.
Аналогичное замещение может использоваться для Ν, О и S. Применение изотопов может способствовать аналитическим, а также терапевтическим аспектам настоящего изобретения. Например, применение дейтерия может повышать период полувыведения in vivo за счет изменения метаболизма (скорости) соединений настоящего изобретения. Эти соединения могут быть получены по описанным способам получения с использованием реагентов, обогащенных изотопами.
Следующие примеры представлены лишь для иллюстративных целей и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации следующих примеров, не выходя за пределы общей идеи или рамок настоящего изобретения.
Специалистам в данной области очевидно, что индивидуальные изомерные формы могут быть получены разделением их смесей обычным образом. Например, в случае диастереоизомерных изомеров может быть использовано хроматографическое разделение.
Названия соединений были получены при помощи программы ACD версии 12.0; а названия Промежуточных соединений и реагентов, используемых в примерах, были получены при помощи таких программ как Chem Bio Draw Ultra версии 12.0, ACD версии 12.0 или Auto Nom 2000 из MDL ISIS Draw 2.5 SP1.
В общем, описание соединений выполнили с использованием ЯМР-спектров, которые были записаны на приборе Varian 300 и/или 600 МГц и были получены при комнатной температуре. Химические сдвиги даны в миллионных долях по отношению к внутреннему сигналу тетраметилсилана или к сигналу растворителя. Все реагенты, растворители, катализаторы, для которых не описан синтез, были закуплены у поставщиков реактивов, таких как Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; хотя некоторые известные промежуточные соединения были получены по опубликованным методикам.
Как правило, соединения по настоящему изобретению были очищены колоночной хроматографией (автоматическая жидкостная флэш-хроматография) на Teledyne-ISCO CombiFlash с колонкой из диоксида кремния, если не указано иное.
Следующие схемы синтеза иллюстрируют способы получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующие схемы для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой II или Формулой III.
Пример 1
Промежуточное соединение 1
Метил (2R)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино)карбонил)амино]-3-фенилпропаноат
Figure 00000032
К раствору гидрохлорида метилового эфира D-фенил-аланина (100 мг, 0,46 ммоль) в 6 мл ДХМ при 25°C добавили 4-метилтио-фенилизоцианат (72 мг, 0,46 ммоль) и ТЭА (47 мг, 0,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали, а остаток очистили с помощью ЖХСД на силикагеле, используя EtOAc : гексаны (25:75), с получением Промежуточного соединения 1 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7.23-7.34 (m, 3Н), 7.06-7.22 (m, 6Н), 6.33 (br.s., NH), 4.82 (t, J=6.0 Гц, 1H), 3.75 (s, 3Н), 3.13 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2Н).
Промежуточные соединения 2-24 получили из соответствующих гидрохлоридных солей эфиров аминокислот в присутствии безводного метиленхлорида и соответствующего изоцианата, таким же образом, как описано в способе Примера 1 для Промежуточного соединения 1. Эти промежуточные соединения получили в виде белых твердых веществ, их характеристики представлены ниже в Таблице 1.
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Пример 2
Соединение 1
(2S)-2-({[(4-Бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота
Figure 00000038
Раствор Промежуточного соединения 19 (50 мг, 0,12 ммоль) и 0,5 мл муравьиной кислоты перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь погасили водой (1 мл), а продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток четыре раза промыли ДХМ : гексанами (1:1) с получением Соединения 1 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц) δ: 8.26 (t, J=8.9 Гц, 1H), 8.18 (br.s., NH), 7.18-7.37 (m, 7Н), 6.47 (d, J=8.5 Гц, NH), 4.75 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.18 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2Н).
Соединения 2-16 получили из соответствующего промежуточного соединения по такому же способу, как описан в Примере 2 для Соединения 1. Используемое промежуточное соединение и характеристики соединений представлены ниже в Таблице 2.
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Пример 3
Соединение 14
(2S)-2-(([(4-Бромфенил)Амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановая кислота
Figure 00000043
К раствору L-метионина (CAS 59-51-8) в ДХМ при 25°C добавили 4-бромфенилизоцианат и ТЭА. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали, а остаток очистили с помощью ЖХСД на силикагеле, используя метанол : дихлорметан (40:60), с получением Соединения 14.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ: 7.23-7.41 (m, 4Н), 4.31-4.42 (m, 1Н), 2.56 (d, J=15.5 Гц, 2Н), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.08 (s, 3Н), 1.98 (dt, J=14.0, 7.2 Гц, 1H).
Пример 4
Соединение 15
(2S)-2-[({[4-(Метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота
Figure 00000044
Раствор Промежуточного соединения 2 (25 мг, 0,07 ммоль), ацетонитрила (0,3 мл), фосфатного буфера с pH=7,2 (8 мл) и эстеразы 7ku из печени кроликов энергично перемешивали при 25°C в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь разбавили ацетонитрилом и концентрировали под пониженным давлением до сухости. Остаток три раза промыли ДХМ : гексанами (1:4), затем ацетоном, с получением Соединения 15 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц) δ: 8.16 (br.s., NH), 7.37-7.49 (m, 2Н), 7.14-7.34 (m, 7Н), 5.90 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2Н).
Соединения 16-23 получили из соответствующего промежуточного соединения по такому же способу, как описан в Примере 2 для Соединения 1, используя гидроксид лития и метанол вместо муравьиной кислоты. Используемое промежуточное соединение и характеристики соединений представлены ниже в Таблице 3.
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Пример 5
Соединение 24
2-({[(4-Бромфенил)амино]карбонил}амино))-2,4-диметилпентановая кислота
Figure 00000048
Соединение 24 получили по Схеме 3. 2-Метил-лейцин (CAS 144-24-1) взаимодействовал с 4-бромфенилизоцианатом (CAS 2493-0-9).
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ: 7.31-7.39 (m, 2Н), 7.22-7.30 (m, 2Н), 1.80-1.92 (m, 2Н), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 2Н), 1.44 (s, 3Н), 0.98 (d, J=1.2 Гц, 3Н), 0.95 (d, J=1.2 Гц, 3Н).
Соединение 25 получили из 2-амино-2-этилбутановой кислоты (CAS 2566-29-2) по такому же способу, как описан в Примере 3 для Соединения 24. Характеристики соединений представлены ниже в Таблице 4.
Figure 00000049
Пример 6
Соединение 26
(2S)-2-({[(4-Бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропанамид
Figure 00000050
К раствору N-[[(4-бромфенил)амино]карбонил]-L-фенилаланина (CAS 111183-53-0) (50 мг, 0,14 ммоль) и 5 мл безводного тетрагидрофурана под аргоном при -78°C добавили триэтиламин (19 мг, 0,18 ммоль) и этилхлорформиат (19 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и пропускали через реакционную колбу газообразный аммиак в течение 1 минуты. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь погасили водой (1 мл), а продукты экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделили, а органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, и высушили над Na2SO4, и отфильтровали, и концентрировали под пониженным давлением. Полученный продукт очистили препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя элюент из этилацетата : гексана (75:25), с получением Соединения 26 в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц) δ: 8.27 (s, NH), 7.39-7.47 (m, 2Н), 7.31-7.39 (m, 2Н), 7.14-7.29 (m, 5Н), 7.09 (br.s., NH), 6.51 (br.s., NH), 6.07 (d, J=7.9 Гц, NH), 4.60-4.70 (m, 1Н), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H).
Соединения 27-31 получили из соответствующего соединения или исходного материала по такому же способу, как описан в Примере 5 для Соединения 26. Используемое промежуточное соединение и характеристики соединений представлены ниже в Таблице 5.
Figure 00000051
Figure 00000052
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Биологическая активность соединений Формул II и III представлена ниже в Таблице 6. Клетки CHO-Ga16, устойчиво экспрессирующие FPRL1, выращивали в среде (F12, 10% PBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина), а клетки HEK-Gqi5, устойчиво экспрессирующие FPR1, выращивали в среде (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% PBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина). В общем, задень до эксперимента 18000 клеток/лунку помещали в 384-луночный планшет с прозрачным дном, покрытый поли-d-лизином. На следующий день выполняли скрининговый анализ кальциевой активности, вызванной исследуемым соединением, на FLIPRTetra. Планшеты с лекарством приготовили в 384-луночных микропланшетах с помощью автоматизированных систем для работы с жидкостями ЕР3 и MultiPROBE. Соединения испытывали в диапазоне концентраций от 0,61 до 10000 нМ. Результаты выражены в ЕС50 (нМ) и значениях эффективности.
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055

Claims (84)

1. Соединение, представленное Формулой II, или его фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000056
где:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой пиридин или индол;
R7 представляет собой Н, F или метил;
R8 представляет собой Br или F;
R9 представляет собой Н, F или метил;
R10 представляет собой ОН или NH2; и
включая следующие структуры или их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
и
Figure 00000068
и кроме следующих структур или их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000069
и
Figure 00000070
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R8 представляет собой Br.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R6 представляет собой -СН2-гетероцикл, который представляет собой пиридин или индол.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R10 представляет собой ОН.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R10 представляет собой NH2.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R7 представляет собой Н;
R8 представляет собой Br; и
R9 представляет собой Н.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что это соединение выбрано из:
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
и
Figure 00000074
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что это соединение выбрано из:
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты;
(2S)-2-({[(4-бром-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты;
(2S)-2-({[(4-бром-2,6-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты;
(2S)-2-({[(4-бром-2,6-диметилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты;
(2S)-2-({[(2,4-дихлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты;
(2R)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты;
(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановой кислоты;
(2S)-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)(фенил)уксусной кислоты;
(2S)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановой кислоты;
2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановой кислоты;
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановой кислоты;
2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановой кислоты;
2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты;
2-({[(6-бромхиназолин-2-ил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты;
(2S)-4-метил-2-{[({4-[(трифторметил)тио]фенил}амино)карбонил}амино}пентановой кислоты;
(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пентановой кислоты;
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропанамида;
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамида;
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамида;
(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентанамида;
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пентанамида и
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентанамида.
10. Соединение по п. 1, выбранное из:
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропанамида;
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамида;
(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамида;
(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентанамида;
(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пентанамида и
(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентанамида.
11. Соединение, представленное Формулой III, или его фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000075
где:
R11 представляет собой C1-С6 алкил;
R12 представляет собой Н;
R13 представляет собой Br;
R14 представляет собой Н;
R15 представляет собой ОН или NH2;
R16 представляет собой C1-С6 алкил; и
кроме следующих структур или их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000076
или
Figure 00000077
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что:
R15 представляет собой ОН.
13. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что:
R15 представляет собой NH2.
14. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2,4-диметилпентановой кислоты и
2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2-этилбутановой кислоты.
RU2014122750A 2011-11-10 2012-11-06 Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1) RU2627271C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161558121P 2011-11-10 2011-11-10
US61/558,121 2011-11-10
PCT/US2012/063702 WO2013070600A1 (en) 2011-11-10 2012-11-06 Aryl urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014122750A RU2014122750A (ru) 2015-12-20
RU2627271C2 true RU2627271C2 (ru) 2017-08-04

Family

ID=47192185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014122750A RU2627271C2 (ru) 2011-11-10 2012-11-06 Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1)

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8541577B2 (ru)
EP (2) EP2776389B1 (ru)
JP (1) JP6181060B2 (ru)
KR (1) KR101982370B1 (ru)
CN (1) CN104169254A (ru)
AU (1) AU2012336013C1 (ru)
BR (1) BR112014011242A2 (ru)
CA (1) CA2855195C (ru)
HK (1) HK1199639A1 (ru)
RU (1) RU2627271C2 (ru)
WO (1) WO2013070600A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58111B1 (sr) 2011-10-26 2019-02-28 Allergan Inc Amidni derivati aminokiselina n-supstituisanih ureom kao modulatori receptora formil peptidnom receptoru sličnog-1 (fprl-1)
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2817402B1 (en) * 2012-02-21 2017-07-05 Henkel AG & Co. KGaA Color protection detergent
CN105007908B (zh) * 2013-03-06 2017-10-03 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用途
AU2014225992B2 (en) * 2013-03-06 2018-03-22 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
DK3022174T3 (da) * 2013-07-16 2019-01-02 Allergan Inc Derivater af n-urinstof-substituerede aminosyrer som formylpeptidreceptormodulatorer
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
US20150080466A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-19 Allergan, Inc. Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
TWI537251B (zh) 2013-10-09 2016-06-11 長庚大學 Ｆｐｒ１拮抗劑的衍生物及其用途
JP6496728B2 (ja) 2013-11-21 2019-04-03 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体
ES2659156T3 (es) 2013-11-28 2018-03-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de urea o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas del receptor de péptido formilado 1 (FRPL-1)
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
RU2748652C2 (ru) 2014-05-21 2021-05-28 Аллерган, Инк. Производные имидазола как модуляторы формилпептидного рецептора
CN105884674B (zh) * 2015-01-05 2019-07-26 南开大学 色氨酸衍生物及制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用
BR112017024966A2 (pt) * 2015-05-27 2018-08-07 Kyorin Seiyaku Kk derivado de ureia ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo
JP6746614B2 (ja) * 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
AU2017241767B2 (en) 2016-03-28 2021-07-22 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as N-formyl peptide receptor modulators
RU2768587C2 (ru) * 2016-10-06 2022-03-24 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производное мочевины
GB2561540A (en) 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
JP7155276B2 (ja) 2018-03-05 2022-10-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー フェニルピロリジノンホルミルペプチド２受容体アゴニスト
EP4234014A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-30 Insusense ApS Amino acid based carbamates and/or ureas for the treatment of sortilin dependent diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU627732A3 (ru) * 1975-12-30 1978-10-05 Сева Дэнко Кабусики Кайся (Фирма) Способ борьбы с сорной растительностью
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
US20040038858A1 (en) * 2000-12-16 2004-02-26 Dieter Dorsch Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
RU2006131454A (ru) * 2004-03-29 2008-05-10 Ньюросерч А/С (DK) Новые производные мочевины и их медицинское применение
WO2011073918A2 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Peptides as modulators of fprl1 and/or fprl2

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63232846A (ja) * 1987-03-20 1988-09-28 Haruo Ogura 新規な固定相担体
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
US5922681A (en) * 1992-09-14 1999-07-13 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists
BRPI0818543A2 (pt) * 2007-10-12 2018-10-23 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh inibidores de proteína cinase
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
RS58111B1 (sr) * 2011-10-26 2019-02-28 Allergan Inc Amidni derivati aminokiselina n-supstituisanih ureom kao modulatori receptora formil peptidnom receptoru sličnog-1 (fprl-1)

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU627732A3 (ru) * 1975-12-30 1978-10-05 Сева Дэнко Кабусики Кайся (Фирма) Способ борьбы с сорной растительностью
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
US20040038858A1 (en) * 2000-12-16 2004-02-26 Dieter Dorsch Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
RU2006131454A (ru) * 2004-03-29 2008-05-10 Ньюросерч А/С (DK) Новые производные мочевины и их медицинское применение
WO2011073918A2 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Peptides as modulators of fprl1 and/or fprl2

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
База данных REGISTRY [он-лайн] *
База данных REGISTRY [он-лайн] RN 123323-86-4, 20.10.1989, RN 111183-52-9, 07.11.1987, RN 111183-51-8, 07.11.1987, найдено STN. *
найдено STN. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012336013A1 (en) 2014-05-29
US8816076B2 (en) 2014-08-26
US20130331570A1 (en) 2013-12-12
KR101982370B1 (ko) 2019-09-10
CA2855195A1 (en) 2013-05-16
CA2855195C (en) 2018-03-20
US8541577B2 (en) 2013-09-24
RU2014122750A (ru) 2015-12-20
BR112014011242A2 (pt) 2021-05-25
EP2776389B1 (en) 2016-09-21
JP6181060B2 (ja) 2017-08-16
AU2012336013C1 (en) 2017-12-21
JP2015502924A (ja) 2015-01-29
US20130123496A1 (en) 2013-05-16
EP3088385A1 (en) 2016-11-02
AU2012336013B2 (en) 2017-07-27
HK1199639A1 (en) 2015-07-10
EP2776389A1 (en) 2014-09-17
CN104169254A (zh) 2014-11-26
WO2013070600A1 (en) 2013-05-16
KR20140117356A (ko) 2014-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2627271C2 (ru) Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1)
RU2629205C2 (ru) Амидные производные n-карбамид-замещенных аминокислот как модуляторы формилпептидного рецептора-1 (fprl-1)
EP3022174B1 (en) Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
US8440684B2 (en) Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8729096B2 (en) Imidazolidine-2,4-dione derivatives as N-formyl peptide receptor 2 modulators
US20130274230A1 (en) (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
RU2748652C2 (ru) Производные имидазола как модуляторы формилпептидного рецептора
AU2014352922B2 (en) Phenylcarbamate derivatives as formyl peptide receptor modulators
US9604934B2 (en) Urea hydantoin derivatives as formyl peptide modulators
US9868700B2 (en) Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
WO2015042071A1 (en) Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators