BR112014011242A2 - derivados de aril ureia como moduladores do receptor semelhante ao receptor de n-formil peptídio-1 (fprl-1) - Google Patents

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Tien T. Duong
John E. Donello
Veena Viswanath
Michael E. Garst
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Abstract

DERIVADOS DE ARIL UREIA COMO MODULADORES DO RECEPTOR SEMELHANTE AO RECEPTOR DE N-FORMIL PEPTÍDIO-1 (FPRL-1). A presente invenção refere-se a novos derivados de aril ureia, processos para preparação dos mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como fármacos como moduladores do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 (FPRL-1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ARIL UREIA COMO MODULADORES DO RECEPTOR SEMELHANTE AO RECEPTOR DE N-FORMIL PEPTÍDIO-1 (FPRL-1)" Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente US Provisório N° 61/558.121 depositado em 10 de novembro de 2011, cuja íntegra encontra-se aqui incorporada a título de referência. Campo da Invenção
[002] A presente invenção refere-se a novos derivados de aril ureia, processos para preparação dos mesmos, composições farma- cêuticas contendo os mesmos e seu uso como fármacos como modu- ladores do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 (FPRL-1). A invenção refere-se especificamente ao uso desses com- postos e suas composições farmacêuticas para tratar distúrbios asso- ciados à modulação do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 (FPRL-1). Antecedentes da Invenção
[003] O receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 (FPRL-1), também conhecido como receptor de N-formil peptídio 2 (FPR2), é um receptor acoplado à proteína G que é expresso em célu- las inflamatórias tais como monócitos e neutrófilos, assim como em células T e sabemos que ele desempenha um papel crítico no trânsito de leucócitos durante uma inflamação e na patologia humana. O FPRL-1 é um receptor excepcionalmente promíscuo que responde a um grande conjunto de ligandos exógenos e endógenos, que incluem amiloide A sérico (SAA), variante de quimiocina sCKβ8-1, o peptídio neuroprotetor humano, lipoxina eicosanoide A4 (LXA4) anti- inflamatória e proteína anexina A1 modulada por glicocotricoides. O FPRL-1 transduz os efeitos inflamatórios do LXA4 em muitos sistemas,
mas ele também pode mediar a cascata de sinalização pro- inflamatória de peptídios tais como SAA. Foi proposto que a capacida- de do receptor para mediar dois efeitos opostos é resultado de diferen- tes domínios do receptor usados por diferentes agonistas. Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501–519.
[004] Já foi mostrado que a ativação do FPRL-1 pela lipoxina A4 ou seus análogos e pela proteína anexina I resulta em atividade anti- inflamatória promovendo uma resolução ativa de inflamação que en- volve a inibição de neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) e a migração de eosinófilos e também estimula a migração de monócitos possibili- tando a depuração de células apoptóticas do sítio de inflamação de maneira não-flogística. Além disso, já foi mostrado que o FPRL-1 inibe a citotoxicidade de NK e promove a ativação de células T, o que con- tribui ainda para a infra-regulação de sinais inflamatórios que lesionam tecidos. Já foi mostrado que a interação FPRL-1/ LXA4 é benéfica em modelos experimentais de reperfusão de isquemia, angiogênese, in- flamação dérmica, alopecia induzida por quimioterapia, inflamações oculares tais como uveíte induzida por endotoxina, cicatrização de fe- rimentos na córnea, re-epitelização etc. O FPRL-1 representa, portan- to, um novo e importante alvo molecular pro-resolutivo para o desen- volvimento de novos agentes terapêuticos em doenças com excesso de respostas inflamatórias. Sumário da Invenção
[005] Um grupo de novos derivados de aril ureia que são modu- ladores potentes e seletivos de FPRL-1 foi descoberto. Assim sendo, os compostos descritos nesta invenção são úteis no tratamento de uma ampla variedade de distúrbios associados à modulação do recep- tor FPRL-1. O termo "modulador", conforme usado neste relatório, in- clui, porém sem limitação: receptores agonista, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial, antagonista parcial.
[006] Esta invenção descreve compostos de fórmula I, II e III, que possuem atividade biológica para o receptor FPRL-1. Os compostos de acordo com a presente invenção são, portanto, úteis em medicina, por exemplo, no tratamento de seres humanos com doenças e condi- ções que são aliviadas pela modulação do FPRL-1.
[007] Em um aspecto, a invenção oferece um composto repre- sentado pela Fórmula I ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: O R2
H H
N N R5 R1 O R4 R3 Fórmula I onde: R1 é sec-butila, C6-10 arila, -CH2- (C6-10)arila, -CH2-heterociclo, C4-8 ci- cloalquila ou C3-8 cicloalquenila ou heterociclo; R2 é halogênio ou metila; R3 é halogênio; R4 é H, metila ou halogênio; R5 é OR6; R6 é H ou C2-4 alquila; e os compostos ácido 2-[({[4-(metiltio)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico; ácido 2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-piridin-2-ilpropanoico;
ácido (2S)-2- [({[4-(metiltio)fenil]amino}carbonil)amino]-3- fenilpropanoico; com a condição de que o composto de fórmula I não tenha as estruturas , ou .
[008] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula II ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo: Fórmula II onde: R6 é -CH2- (C6-10)arila ou -CH2-heterociclo; R7 é H, F ou metila; R8 é Br ou F; R9 é H, F ou metila; R10 é OH ou NH2; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros,
tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo:
, ,
, ,
,
,
, ,
,
, e
;e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: , , , ; ; , e .
[009] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula II, onde: R6 é -CH2- (C6-10)arila; R7 é H, F ou metila; R8 é Br ou F; R9 é H, F ou metila;
R10 é OH ou NH2; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo:
, ,
, ,
,
,
, ,
,
, e
;e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: , , ; ;e .
[0010] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula II, onde: R6 é -CH2-heterociclo; R7 é H, F ou metila; R8 é Br ou F; R9 é H, F ou metila; R10 é OH ou NH2; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros,
tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo:
, ,
, ,
,
,
, ,
,
, e
;e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: , e .
[0011] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula II, onde: R6 é -CH2- (C6-10)arila ou -CH2-heterociclo; R7 é H, F ou metila; R8 é Br; R9 é H, F ou metila; R10 é OH ou NH2; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo: , , , ,
,
,
, ,
,
, e
;e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
, ,
e .
[0012] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula II, onde: R6 é -CH2- (C6-10)arila ou -CH2-heterociclo; R7 é H; R8 é Br ou F; R9 é H; R10 é OH; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo: , , , , ,
,
, ,
,
, e
;e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
, , ;
; , e .
[0013] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula II, onde: R6 é -CH2- (C6-10)arila ou -CH2-heterociclo; R7 é H; R8 é Br ou F; R9 é H; R10 é NH2; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo: , , , , ,
, , , , , e .
[0014] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula II, onde: R6 é -CH2- (C6-10)arila ou -CH2-heterociclo; R7 é H; R8 é Br ou F; R9 é H; R10 é OH ou NH2; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo:
, ,
, ,
,
,
, ,
,
, e
;e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei-
tável do mesmo: , , , ; ; , e .
[0015] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado por estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautô- meros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: , ,
, , , , , , , , e .
[0016] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula III ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo:
O R 12
H H 15 N N
R R16 R11 O R14 R 13 Fórmula III onde: R11 é C1-C6 alquila; R12 é H; R13 é Br; R14 é H; R15 é OH ou NH2; R16 é C1-C6 alquila; e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
O H H O H H N N N N
HO HO O Br ou O Br .
[0017] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula III, onde: R11 é C1-C6 alquila; R12 é H; R13 é Br; R14 é H; R15 é OH; R16 é C1-C6 alquila; e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
O H H O H H N N N N
HO HO O Br ou O Br .
[0018] Em um outro aspecto, a invenção oferece um composto re- presentado pela Fórmula III, onde: R11 é C1-C6 alquila; R12 é H; R13 é Br; R14 é H; R15 é NH2; R16 é C1-C6 alquila.
[0019] O termo "alquila", conforme usado neste relatório, refere-se a porções hidrocarboneto saturado monovalentes ou divalentes tendo porções lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas e con- tendo 1 a 6 átomos de carbono, a menos que especificado em contrá- rio. Um grupo metileno (-CH2-) do alquil pode ser substituído por oxi- gênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonila, carboxila, sulfonila, amida, sulfonamida, por um C 4-8 cicloalquil divalente, por um heteroci- clo divalente, ou por um grupo aril divalente. Os grupos alquil podem ser independentemente substituídos com átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos C4-8 cicloalquila, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos ácido carboxílico, grupos ácido fosfônico, grupos ácido sulfôni- co, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfo- namidas, grupos -C(O)(C1-6 alquila), grupos -NH(C1-6 alquila), grupos - N(C1-6 alquil)(C1-6 alquil).
[0020] O termo "alquenila", conforme usado neste relatório, refere- se a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente tendo 2 a 6 átomos de carbono, derivado de um alquil saturado, tendo pelo menos uma ligação dupla. O C2-6 alquenil pode estar na configuração E ou Z. Os grupos alquenil podem ser substituídos com grupos alquila.
[0021] O termo "alquinila", conforme usado neste relatório, refere- se a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente tendo 2 a 6 átomos de carbono, derivado de um alquil saturado, tendo pelo menos uma ligação tripla. Os grupos alquinil podem ser substituídos com gru- pos alquila.
[0022] O termo "halogênio", conforme usado neste relatório, refe- re-se a um átomo de cloro, bromo, flúor, iodo.
[0023] O termo "cicloalquila", conforme usado neste relatório, refe- re-se a um grupo monovalente ou divalente de 4 a 8 átomos de carbo- no derivados de um hidrocarboneto cíclico saturado. Os grupos ciclo- alquil podem ser monocíclicos ou policíclicos. O cicloalquil pode ser independentemente substituído com átomos de halogênio, grupos sul- fonil(C1-6 alquila), grupos sulfóxido(C1-6 alquila), grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O(C1-6 alquila), grupos -S(C1-6 al- quila), grupos -C1-6 alquila, grupos -C2-6 alquenila, grupos - C2-6 al- quinila, grupos -C(O)(C1-6 alquila), grupos -NH(C1-6 alquila), grupos - N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), grupos amino, grupos arila, grupos C4-8 ci- cloalquila ou grupos hidroxila.
[0024] O termo "cicloalquenila", conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo monovalente ou divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de um cicloalquil saturado tendo pelo menos uma ligação dupla. Os grupos cicloalquenil podem ser monocíclicos ou poli- cíclicos. Os grupos cicloalquenil podem ser independentemente substi- tuídos com halogênio, grupos sulfonil(C1-6 alquila), grupos -C(O)(C1-6 alquila), grupos sulfonamida, grupos amida, grupos nitro, grupos etile- no, grupos -O(C1-6 alquila), grupos -S(C1-6 alquila), grupos -C1-6 alquila, grupos -C2-6 alquenila, grupos - C2-6 alquinila, grupos amino, grupos - NH(C1-6 alquila), grupos -N(C1-6 alquil) (C1-6 alquila), grupos C4-8 ciclo- alquila ou grupos hidroxila.
[0025] O termo "arila" conforme usado neste relatório, refere-se a uma porção orgânica derivada de um hidrocarboneto aromático con- sistindo em um anel contendo 6 a 10 átomos de carbono. Um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de halogê- nio, grupos sulfonil(C1-6 alquila), grupos sulfóxido(C1-6 alquila), grupos sulfonamida, grupos ácido carboxílico, grupos -C(O)O(C1-6 alquila), grupos amida, grupos nitro, grupos etileno, grupos -O(C1-6 alquila), grupos -SC1-6 alquila, grupos -C1-6 alquila, grupos -C2-6 alquenila, gru- pos - C2-6 alquinila, grupos aldeído, grupos -C(O)(C1-6 alquila), grupos - NHC1-6 alquila, grupos -N(C1-6 alquil) (C1-6 alquila), grupos amino, gru- pos arila, grupos C4-8 cicloalquila ou grupos hidroxila. As arilas podem ser monocíclicas ou policíclicas.
[0026] O termo "heterociclo" conforme usado neste relatório, refe- re-se a um anel de 3 a 10 membros, que pode ser aromático ou não aromático, saturado ou insaturado, contendo pelo menos um heteroá- tomo selecionado dentre O ou N ou S ou combinações de pelo menos dois dos mesmos, interrompendo a estrutura do anel carbocíclico. O anel heterocíclico pode ser interrompido por um C=O; os heteroátomos S e N podem ser oxidados. Os heterociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos. As porções anel heterocíclico podem ser substituídas com halogênio, grupos sulfonil(C1-6 alquil) , grupos sulfonamida, gru- pos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O(C1-6 alquila), grupos -S(C1-6 alquila), grupos -C1-6 alquila, grupos -C2-6 alquenila, grupos - C2- 6 alquinila, grupos amino, grupos -C(O)(C1-6 alquila), grupos -NH(C1-6 alquila), grupos -N(C1-6 alquil) (C1-6 alquila), grupos C4-8 cicloalquila ou grupos hidroxila.
[0027] O termo "amino" conforme usado neste relatório, represen- ta um grupo de fórmula "–NH2".
[0028] O termo "aldeídos" conforme usado neste relatório, repre- senta um grupo de fórmula "–C(O)H".
[0029] O termo "hidroxila" conforme usado neste relatório, repre-
senta um grupo de fórmula "–OH".
[0030] O termo "carbonila" conforme usado neste relatório, repre- senta um grupo de fórmula "-C(O)-".
[0031] O termo "carboxila" conforme usado neste relatório, repre- senta um grupo de fórmula "-C(O)O-".
[0032] O termo "sulfonila" conforme usado neste relatório, repre- senta um grupo de fórmula "-SO2-".
[0033] O termo "sulfato" conforme usado neste relatório, represen- ta um grupo de fórmula "-O-S(O)2-O-".
[0034] O termo "nitro" conforme usado neste relatório, representa um grupo de fórmula "–NO2".
[0035] O termo "ciano" ou "nitrila" conforme usado neste relatório, representa um grupo de fórmula "-CN".
[0036] O termo "amida" conforme usado neste relatório, represen- ta um grupo de fórmula "-NHC(O) - ".
[0037] O termo "sulfonamida" conforme usado neste relatório, re- presenta um grupo de fórmula "-NHS(O)2- ".
[0038] O termo "sulfóxido" conforme usado neste relatório, repre- senta um grupo de fórmula "-S(O)-".
[0039] O termo "ácido carboxílico" conforme usado neste relatório, representa um grupo de fórmula "-C(O)OH".
[0040] O termo "ácido fosfórico" conforme usado neste relatório, representa um grupo de fórmula "-(O)P(O)(OH)2".
[0041] O termo "ácido sulfônico" conforme usado neste relatório, representa um grupo de fórmula "-S(O)2OH".
[0042] O termo "ácido fosfônico" conforme usado neste relatório, representa um grupo de fórmula "-P(O)(OH)2".
[0043] A fórmula "H", conforme usado neste relatório, representa um átomo de hidrogênio.
[0044] A fórmula "O", conforme usado neste relatório, representa um átomo de oxigênio.
[0045] A fórmula "N", conforme usado neste relatório, representa um átomo de nitrogênio.
[0046] A fórmula "S", conforme usado neste relatório, representa um átomo de enxofre.
[0047] Compostos da invenção são:
[0048] ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)- 3-fenilpropanoico;
[0049] ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)- 3-fenilpropanoico;
[0050] ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6- difluorfenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico;
[0051] ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6- dimetilfenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico;
[0052] ácido (2S)-2-({[(2,4-Diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico;
[0053] ácido (2R)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)- 3-fenilpropanoico;
[0054] ácido (2S,3S)-2-({[(4-Bromo-2- fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoico;
[0055] ácido (2S)-({[(4-Bromo-2- fluorfenil)amino]carbonil}amino)(fenil)acético;
[0056] ácido (2S)-2-({[(4- Bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoico;
[0057] ácido (2S)-2-[({[4-(Metiltio)fenil]amino}carbonil)amino]-3- fenilpropanoico;
[0058] ácido (2R)-2-[({[4-(metiltio)fenil]amino}carbonil)amino]-3- fenilpropanoico;
[0059] ácido 2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-piridin-2- ilpropanoico;
[0060] ácido 2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- piridin-2-ilpropanoico;
[0061] ácido 3-Fenil-2-{[(piridin-4- ilamino)carbonil]amino}propanoico;
[0062] ácido 2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- (1H-indol-3-il)propanoico;
[0063] ácido 2-({[(6-Bromoquinazolin-2-il)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico;
[0064] ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-1-naftil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico;
[0065] ácido (2S)-4-Metil-2-{[({4-[(trifluormetil)tio]fenil}amino) car- bonil]amino} pentanoico;
[0066] ácido (2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4- (metiltio)butanoico;
[0067] ácido 2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-2,4- dimetilpentanoico;
[0068] ácido 2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-2- etilbutanoico;
[0069] ácido (2S)-4-Metil-2-[({[4- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino] pentanoico;
[0070] ácido (2S)-2-{[(4-Bromo-2- fluorfenil)carbamoil]amino}pentanoico;
[0071] ácido 2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4- (metiltio)butanoico;
[0072] ácido 3-Fenil-2-({[4- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)propanoico;
[0073] (2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanamida;
[0074] (2S)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-4- metilpentanamida;
[0075] (2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4- metilpentanamida;
[0076] (2S,3S)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- metilpentanamida;
[0077] (2S)-2-({[(4-Bromo-2- fluorfenil)amino]carbonil}amino)pentanamida;
[0078] (2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}pentanamida.
[0079] Alguns compostos de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III e alguns dos seus intermediários têm pelo menos um centro assimétrico em sua estrutura. Este centro assimétrico pode estar presente em uma configuração R ou S, a referida notação R e S sendo usado em cor- respondência com as normas descritas em Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
[0080] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais ou complexos que conservam a atividade biológica desejada dos compostos identificados acima e apresentam efeitos toxicológicos in- desejáveis mínimos ou nenhum efeito toxicológico indesejável. Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" de acordo com a invenção inclu- em formas de sal de base ou de ácido atóxicas e terapeuticamente ativas, que os compostos de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III são capazes de formar.
[0081] A forma de sal de adição de ácido de um composto de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III, que ocorre em sua forma livre como uma base pode ser obtida por tratamento da base livre com um ácido apropriado tal como um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácido nítrico, entre outros; ou um ácido orgânico tal como, por exemplo, áci- do acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido pamoico, ácido cítrico, ácido metilsulfôni- co, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido fórmico, entre outros (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345).
[0082] A forma de sal de adição de base de um composto de Fór- mula I, Fórmula II ou Fórmula III que ocorre em sua forma ácida pode ser obtida por tratamento do ácido com uma base apropriada tal como uma base inorgânica, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, e amônia entre outras; uma base orgânica tal como por exemplo, L-arginina, etanola- mina, betaína, benzatina, e morfolina, entre outras. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345).
[0083] Os compostos de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III e seus sais podem estar na forma de um solvato, que está incluído no escopo da presente invenção. Tais solvatos incluem por exemplo hi- dratos, e alcoolatos, entre outros.
[0084] No contexto da presente invenção, menção a um composto ou compostos destina-se a abranger aquele composto em todas as suas formas isoméricas possíveis e misturas das mesmas, exceto on- de a forma isomérica particular é especificamente mencionada.
[0085] Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir em diferentes formas polimórficas. Embora não explicitamente indicado na fórmula acima, tais formas destinam-se a estar incluídas no escopo da presente invenção.
[0086] Os compostos da invenção são indicados para uso no tra- tamento ou na prevenção de condições nas quais é provável que haja um componente envolvendo o receptor semelhante ao receptor de N- formil peptídio-1.
[0087] Em uma outra modalidade, a invenção oferece composi- ções farmacêuticas incluindo pelo menos um composto da invenção em um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0088] Em uma outra modalidade, a invenção oferece métodos para o tratamento de distúrbios associados à modulação do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1.
[0089] Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, adminis- trando-se a um indivíduo com necessidade da mesma uma composi- ção farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção.
[0090] As utilidades terapêuticas dos moduladores do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 são em doenças infla- matórias oculares que incluem, porém sem limitação, degeneração macular relacionada com a idade em sua forma molhada e seca (ARMD), uveíte, olho ressecado, ceratite, doenças oftálmicas alérgicas e condições que afetam a parte posterior do olho, tais como maculopa- tias e degeneração da retina incluindo degeneração macular relacio- nada com a idade não exsudativa, degeneração macular relacionada com a idade exsudativa, neovascularização coroidal, retinopatia diabé- tica (proliferativa), retinopatia de prematuridade (ROP), neurorretinopa- tia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, edema macular cis- toide, e edema macular diabético; ceratite infecciosa, uveíte, ceratite herpética, angiogênese corneana, linfangiogênese, uveíte, retinite, e coroidite tal como epiteliopatia pigmentar placoide multifocal posterior aguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia do chumbo de caça, in- fecções (sífilis, "lyme", tuberculose, toxoplasmose), uveíte intermediá- ria (pars planitis), coroidite multifocal, síndrome do ponto branco eva- nescente múltiplo (mewds), sarcoidose ocular, esclerite posterior, co- roidite serpiginosa, fibrose subretinal e síndrome da uveíte, síndrome de Vogt-Koyanagi e Harada; doenças vasculares / doenças exsudati-
vas tais como doença oclusiva arterial retiniana, oclusão da veia cen- tral da retina, edema macular cistoide, coagulopatia intravascular dis- seminada, oclusão de ramo da veia da retina, alterações de fundo hi- pertensivo, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas de artéria da retina, doença de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusão venosa he- mirretiniana, papiloflebite, oclusão da artéria central da retina, oclusão de ramo da artéria da retina, doença da artéria carótida (CAD), angiíte de ramo congelado, retinopatia de células falciformes e outras hemo- globinopatias, estrias angioides, vitreorretinopatia exsudativa familiar, e doença de Eales; condições traumáticas/cirúrgicas tais como oftal- mia simpática, doença uveítica da retina, descolamento da retina, trauma, condições causadas por laser, condições causadas por terapia fotodinâmica, fotocoagulação, hipoperfusão durante cirurgia, retinopa- tia por radiação, e retinopatia associada a transplante de medula ós- sea; distúrbios proliferativos tais como retinopatia vítrea proliferativa e membranas epirretinianas, retinopatia diabética proliferativa; distúrbios infecciosos tais como histoplasmose ocular, toxocaríase ocular, sín- drome da histoplasmose ocular presumida (POHS), endoftalmite, to- xoplasmose, doenças retinianas associadas à infecção por HIV, doen- ças coroidais associadas à infecção por HIV, doenças uveíticas asso- ciadas à infecção por HIV, retinite viral, necrose aguda da retina, ne- crose progressiva da retina externa, doenças retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculose ocular, neurorretinite subaguda difusa unilateral, e miíase; distúrbios genéticos tais como retinite pigmentosa, distúrbios sistêmicos tais como distrofias associadas da retina ("accosiated reti- nal dystrophies"), cegueira noturna congênita estacionária, distrofia das células cônicas, doença de Stargardt e fundus flavimaculatus, do- ença de Best, distrofia padrão do epitélio pigmentado da retina, reti- nosquise ligada ao X, distrofia do fundo de Sorsby, maculopatia con- cêntrica benigna, distrofia do cristalino de Bietti, e pseudoxantoma elástico; lacerações / buracos da retina tais como descolamento da retina, buraco macular, e laceração gigante da retina; tumores tais co- mo doenças retinianas associadas a tumores, hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástase coroidal, hamartoma combinado da retina e do epitélio pigmentado da retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos do fundo do olho, astrocitoma retiniano, e tumores linfoides intraoculares; e diversas outras doenças que afetam a parte posterior do olho tais como coroidopatia punctuata interna, epiteliopa- tia pigmentar placoide multifocal posterior aguda, degeneração da reti- na míope, epiteliíte pigmentar aguda da retina, doenças inflamatórias sistêmicas tais como derrame, doença arterial coronariana, doenças obstrutivas das vias aéreas, infecções retrovirais mediadas pelo HIV, distúrbios cardiovasculares incluindo doença arterial coronariana, neu- roinflamação, distúrbios neurológicos, dor e distúrbios imunológicos, asma, distúrbios alérgicos, inflamação, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, distúrbios do SNC tais como mal de Alzheimer, artrite, sep- sia, doença do intestino inflamado, caquexia, angina do peito, inflama- ção pós-cirúrgica da córnea, blefarite, MGD, cicatrização de ferimentos dérmicos, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, ceratoses actínicas, verrugas virais, artrite reu- matoide por fotoenvelhecimento e distúrbios inflamatórios relaciona- dos, alopecia, glaucoma, oclusão de ramo da veia, degeneração ma- cular viteliforme de Best, retinite pigmentosa, vitreorretinopatia prolife- rativa (PVR), e qualquer outra doença degenerativa dos fotorrecepto- res ou do RPE (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
[0091] Estes compostos são úteis para o tratamento de mamífe- ros, inclusive humanos, com uma gama de condições e doenças que aliviadas pela modulação do receptor semelhante ao receptor de N-
formil peptídio-1: incluindo, porém sem limitação, o tratamento de de- generação macular relacionada com a idade em sua forma molhada e seca (ARMD), retinopatia diabética (proliferativa), retinopatia de pre- maturidade (ROP), edema macular diabético, uveíte, oclusão da veia da retina, edema macular cistoide, glaucoma, oclusão de ramo venoso da retina, degeneração macular viteliforme de Best, retinite pigmento- sa, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), e qualquer outra doença de- generativa dos fotorreceptores ou do RPE.
[0092] Em ainda uma outra modalidade da invenção, são ofereci- dos métodos para o tratamento de distúrbios associados com a modu- lação do receptor FPRL-1. Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, administrando-se a um indivíduo com necessidade da mes- ma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com- posto da invenção, ou qualquer combinação do mesmo, ou sais far- maceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isômeros, enantiômeros, e diastereômeros individuais do mesmo.
[0093] A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias oculares incluindo, porém sem limitação, as utilidades terapêuticas dos modula- dores do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 são em doenças inflamatórias oculares que incluem, porém sem limitação, degeneração macular relacionada com a idade em sua forma molhada e seca (ARMD), uveíte, olho ressecado, ceratite, doenças oftálmicas alérgicas e condições que afetam a parte posterior do olho, tais como maculopatias e degeneração da retina incluindo degeneração macular relacionada com a idade não exsudativa, degeneração macular relaci- onada com a idade exsudativa, neovascularização coroidal, retinopatia diabética (proliferativa), retinopatia de prematuridade (ROP), neurorre- tinopatia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, edema ma-
cular cistoide, e edema macular diabético; ceratite infecciosa, uveíte, ceratite herpética, angiogênese corneana, linfangiogênese, uveíte, re- tinite, e coroidite tal como epiteliopatia pigmentar placoide multifocal posterior aguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia do chumbo de caça, infecções (sífilis, "lyme", tuberculose, toxoplasmose), uveíte in- termediária (pars planitis), coroidite multifocal, síndrome do ponto branco evanescente múltiplo (mewds), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrose subretinal e síndrome da uveí- te, síndrome de Vogt-Koyanagi e Harada; doenças vasculares / doen- ças exsudativas tais como doença oclusiva arterial retiniana, oclusão da veia central da retina, edema macular cistoide, coagulopatia intra- vascular disseminada, oclusão de ramo da veia da retina, alterações de fundo hipertensivo, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas de artéria da retina, doença de Coat, telangiectasia parafoveal, oclu- são venosa hemirretiniana, papiloflebite, oclusão da artéria central da retina, oclusão de ramo da artéria da retina, doença da artéria carótida (CAD), angiíte de ramo congelado, retinopatia de células falciformes e outras hemoglobinopatias, estrias angioides, vitreorretinopatia exsuda- tiva familiar, e doença de Eales; condições traumáticas/cirúrgicas tais como oftalmia simpática, doença uveítica da retina, descolamento da retina, trauma, condições causadas por laser, condições causadas por terapia fotodinâmica, fotocoagulação, hipoperfusão durante cirurgia, retinopatia por radiação, e retinopatia associada a transplante de me- dula óssea; distúrbios proliferativos tais como retinopatia vítrea prolife- rativa e membranas epirretinianas, retinopatia diabética proliferativa; distúrbios infecciosos tais como histoplasmose ocular, toxocaríase ocular, síndrome da histoplasmose ocular presumida (POHS), endof- talmite, toxoplasmose, doenças retinianas associadas à infecção por HIV, doenças coroidais associadas à infecção por HIV, doenças uveíti- cas associadas à infecção por HIV, retinite viral, necrose aguda da re-
tina, necrose progressiva da retina externa, doenças retinianas fúngi- cas, sífilis ocular, tuberculose ocular, neurorretinite subaguda difusa unilateral, e miíase; distúrbios genéticos tais como retinite pigmentosa, distúrbios sistêmicos com distrofias associadas da retina ("accosiated retinal dystrophies"), cegueira noturna congênita estacionária, distrofia das células cônicas, doença de Stargardt e fundus flavimaculatus, do- ença de Best, distrofia padrão do epitélio pigmentado da retina, reti- nosquise ligada ao X, distrofia do fundo de Sorsby, maculopatia con- cêntrica benigna, distrofia do cristalino de Bietti, e pseudoxantoma elástico; lacerações / buracos da retina tais como descolamento da retina, buraco macular, e laceração gigante da retina; tumores tais co- mo doenças retinianas associadas a tumores, hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástase coroidal, hamartoma combinado da retina e do epitélio pigmentado da retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos do fundo do olho, astrocitoma retiniano, e tumores linfoides intraoculares; e diversas outras doenças que afetam a parte posterior do olho tais como coroidopatia punctuata interna, epiteliopa- tia pigmentar placoide multifocal posterior aguda, degeneração da reti- na míope, e epiteliíte pigmentar aguda da retina, doenças inflamatórias sistêmicas tais como derrame, doença arterial coronariana, doenças obstrutivas das vias aéreas, infecções retrovirais mediadas pelo HIV, distúrbios cardiovasculares incluindo doença arterial coronariana, neu- roinflamação, distúrbios neurológicos, dor e distúrbios imunológicos, asma, distúrbios alérgicos, inflamação, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, distúrbios do SNC tais como mal de Alzheimer, artrite, sep- sia, doença do intestino inflamado, caquexia, angina do peito, inflama- ção pós-cirúrgica da córnea, blefarite, MGD, cicatrização de ferimentos dérmicos, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, ceratoses actínicas, verrugas virais, artrite reu-
matoide por fotoenvelhecimento e distúrbios inflamatórios relaciona- dos, alopecia, glaucoma, oclusão de ramo da veia, degeneração ma- cular viteliforme de Best, retinite pigmentosa, vitreorretinopatia prolife- rativa (PVR), e qualquer outra doença degenerativa dos fotorrecepto- res ou do RPE.
[0094] A quantidade efetiva de composto a ser administrada em qualquer caso dado será determinada pelo médico levando em consi- deração as circunstâncias relevantes, tais como a severidade da con- dição, a idade e o peso do paciente, a condição física geral do pacien- te, a causa da condição, e a via de administração.
[0095] O paciente tomará o composto por via oral em qualquer forma aceitável, tal como comprimido, líquido, cápsula, e pó entre ou- tras, ou outras vias podem ser desejáveis ou necessárias, particular- mente se o paciente sofre de náusea. Tais outras vias podem incluir, sem exceção, os modos de distribuição transdérmica, parenteral, sub- cutânea, intranasal, via um stent implantado, intratecal, intravítrea, tó- pica no olho, atrás do olho, intramuscular, intravenosa, e intrarretal. Adicionalmente, as formulações podem ser desenhadas para retardar a liberação do composto ativo por um período de tempo dado, ou para controlar cuidadosamente a quantidade de droga liberada em um tem- po dado durante o curso da terapia.
[0096] Em uma outra modalidade da invenção, são oferecidas composições farmacêuticas incluindo pelo menos um composto da in- venção em um carreador farmaceuticamente aceitável para o mesmo. A expressão "farmaceuticamente aceitável" significa que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o receptor do mesmo.
[0097] As composições farmacêuticas da presente invenção po- dem ser usadas na forma de um sólido, uma solução, uma emulsão, uma dispersão, um emplastro, uma micela, um lipossoma, entre ou-
tras, onde a composição resultante contém um ou mais compostos da presente invenção, como princípio ativo, em mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações entéri- cas ou parenterais. Os compostos da invenção podem ser combina- dos, por exemplo, com os carreadores atóxicos farmaceuticamente aceitáveis e usuais para comprimidos, pelotas, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma adequada para uso. Os carreadores que podem ser usados incluem glicose, lac- tose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia, trigliciderídeos de comprimento de cadeia médio, dextra- nas, e outros carreadores adequados para uso na produção de prepa- rações, na forma sólida, semissólida, ou líquida. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes e corantes e perfumes podem ser usados. Os compostos da invenção são incluídos na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito de- sejado sobre o processo ou a condição da doença.
[0098] As composições farmacêuticas contendo compostos da in- venção podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquo- sas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas du- ras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método co- nhecido na técnica para a produção de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em um agente adoçante tal como sacarose, lacto- se, ou sacarina, agentes flavorizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ("oil of wintergreen") ou cereja, agentes corantes e agen- tes preservativos a fim de proporcionar preparações farmaceuticamen- te elegantes e saborosas. Comprimidos contendo compostos da in-
venção em mistura com excipientes atóxicos farmaceuticamente acei- táveis também podem ser produzidos por métodos conhecidos. Os ex- cipientes usados podem ser, por exemplo, (1) diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de só- dio; (2) agentes granulantes e desintegrantes tais como amido de mi- lho, amido de batata ou ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tais como goma tragacanto, amido de milho, gelatina ou acácia, e (4) agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser re- vestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e ab- sorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação siste- mática por um período mais longo. Por exemplo, um material retarda- dor do tempo tal como gliceril monoestearate ou gliceril diestearato pode ser empregado.
[0099] Em alguns casos, as formulações para uso oral podem es- tar na forma de cápsulas de gelatina duras onde os compostos da in- venção são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. Eles também podem estar na forma de cápsulas de gelatina moles onde os compostos da invenção são misturados com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00100] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes suspensores adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou como meio de suspensão. Para tanto, qualquer pode ser empregado óleo doce fixo incluindo monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos, ácidos graxos (incluindo ácido oleico), óleos vegetais de ocorrência natural como óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, etc., ou veículos graxos sintéticos como etil oleato ou simi- lar. Tampões, preservativos, antioxidantes, entre outros, podem ser incorporados conforme necessário.
[00101] Os compostos da invenção também podem ser administra- dos na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas misturando-se os compostos da invenção com um excipiente não irritante adequado, tal como mantei- ga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos de polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas normais, mas liquefazem e/ou dis- solvem na cavidade retal para liberar a droga.
[00102] Como indivíduos diferentes podem apresentar uma ampla variação na severidade dos sintomas e cada droga tem suas caracte- rísticas terapêuticas únicas, o modo de administração exato e a dosa- gem empregada para cada indivíduo fica à critério do médico assisten- te.
[00103] Os compostos e as composições farmacêuticas descritos nesta invenção são úteis como medicamentos mamíferos, inclusive seres humanos, para o tratamento de doenças e/ou o alívio de condi- ções que são responsivas a tratamento por agonistas ou antagonistas funcionais do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 (FPRL-1). Assim sendo, em outras modalidades da invenção, são ofe- recidos métodos para o tratamento de um distúrbio associado à modu- lação do receptor semelhante ao receptor de N-formil peptídio-1 (FPRL-1). Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, adminis- trando-se a um indivíduo com necessidade da mesma uma composi- ção farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção. Conforme usado neste re-
latório, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quan- tidade da composição farmacêutica que vai produzir a resposta bioló- gica ou médica de um indivíduo com necessidade da mesma que está buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade da mesma é um mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano.
[00104] A presente invenção também se refere a processos para preparar os compostos de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III. Os compostos de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III de acordo com a invenção podem ser preparados de maneira análoga a métodos con- vencionais conhecidos pelo especialista na técnica de química orgâni- ca sintética. O Esquema de Síntese 1, mostrado abaixo, ilustra como os compostos de acordo com a invenção podem ser feitos.
[00105] As abreviações a seguir são usadas no esquema de sínte- se geral e nos exemplos específicos: DCM ou CH2Cl2 cloreto de metileno TEA ou Et3N trietilamina MPLC cromatografia líquida de média pressão EtOAc etil acetato Na2SO4 sulfato de sódio CDCl3 clorofórmio deuterado LiOH hidróxido de lítio MeOH metanol CD3OD metanol deuterado HCO2H ácido fórmico ClCO2Et etil cloroformiato
Esquema 1 O O R7 C H2Cl 2, Et3N H H R NH2 . HCl R N N
O O R6 R7 R6 O R9 R8
O C N R = H, Me, t -Bu R9 R8 ( R = t- Bu ) ( R = Me ) H CO 2H LiOH , MeOH O R7 O R7
H H H H N N N N
HO HO R6 R6 O O 9 8 R9 R8
R R For mula I I Formula II R10 = OH R 10 = OH r ace mic mixtu re
[00106] Os compostos dentro do escopo da invenção podem ser preparados da maneira representada na Esquema 1. A cloridrato de éster metílico de L-fenil-alanina ou cloridrato de ter-butil-L-fenilalanina (100 mg, 0,41 mmol) em cloreto de metileno a 25°C foram adicionados o fenil isocianato substituído e a trietilamina desejados. A mistura re- sultante foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mist ura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de média pressão sobre sílica gel usando etil acetato : hexano (1:1) para dar o composto alquil carboxilato correspondente. O metil carboxilato, obtido a partir de cloridrato de éster metílico de L-fenil-alanina, foi dissolvido em metanol e tetra-hidrofurano a 25°C e hidróxido de lítio 2M foi adicionado. A mis- tura resultante foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura foi concen- trada e o resíduo foi acidificado com HCl a 10% até atingir pH=3, se- guido por extração com etil acetato. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água, e salmoura, secada sobre sul- fato de sódio, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi enxaguado várias vezes com cloreto de metileno : hexano (1:1) para dar o ácido carboxílico racemizado de Fórmula II como um sólido branco.
[00107] O carboxilato de terc-butila, obtido a partir de cloridrato de ter-butil-L-fenilalanina, foi agitado em ácido fórmico a 25°C por 3 horas e em seguida resfriado bruscamente com água, extraído com etil ace- tato, lavado com água, e salmoura, secado sobre sulfato de sódio, fil- trado, e concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi enxaguado vá- rios vezes com cloreto de metileno : hexano para dar o ácido carboxí- lico de Fórmula II como um sólido branco. Esquema 2 O R7 1). THF, -78oC O R7
H H H H N N Et3N, ClCO 2Et
HO N N H2N R6 O R6 R9 R8 O 2). NH3 R9 R8 F ormula II Fo rmula II R10 = OH R 10 = NH2
[00108] Ureias aminoacídicas quirais de Fórmula II podem ser pre- paradas de acordo com o Esquema 2. O derivado ácido carboxílico de Fórmula II pode ser reagido com etil cloroformiato, seguido por amônia para produzir um derivado amida primária ou por outros métodos co- nhecidos pelos especialistas na técnica.
[00109] Esquema 3
[00110] Os compostos de Fórmula III podem ser preparados de acordo com o Esquema 3. O aminoácido é reagido com um fenilisoci- anato substituído para produzir um derivado fenilureia mostrado na Fórmula III.
[00111] Detalhes de certas transformações químicas específicas estão apresentados nos exemplos.
[00112] Os especialistas na técnica serão capazes de modificar e/ou adaptar rotineiramente o esquema a seguir para sintetizar qual- quer composto da invenção coberto pela Fórmula I. Descrição Detalhada da Invenção
[00113] Deve ficar entendido que tanto a descrição geral acima quanto a descrição detalhada a seguir são apenas exemplificativas e explicativas e não são restritivas da invenção reivindicada. Conforme usado neste relatório, o uso do singular inclui o plural a menos que es- pecificamente indicado em contrário.
[00114] Ficará evidente para os especialistas na técnica que alguns dos compostos da invenção podem conter um ou mais centros assimé- tricos, de modo que os compostos podem existir em formas enantio- méricas assim como em formas diastereoméricas. A menos que espe- cificamente indicado em contrário, o escopo da presente invenção in- clui todos os enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas. Al- guns dos compostos da invenção podem formar sais com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, e tais sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste relatório também se encon- tram dentro do escopo da invenção.
[00115] A presente invenção inclui todos os compostos enriqueci- dos isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer composto da invenção pode conter um ou mais átomos isotópicos enriquecidos ou diferentes da proporção natural tais como deutério 2H (ou D) no lu- gar do próton 1H (ou H) ou usar material enriquecido com 13 C no lugar de C e similares. Substituições similares podem ser empregadas pa- ra N, O e S. O uso de isótopo pode auxiliar em aspectos analíticos assim como em aspectos terapêuticos da invenção. Por exemplo, o uso de deutério pode aumentar a meia-vida in vivo alterando o meta- bolismo (taxa de metabolismo) dos compostos da invenção. Esses compostos podem ser preparados de acordo com as preparações descritas usando reagentes enriquecidos isotopicamente.
[00116] Os exemplos a seguir são dados a título ilustrativo apenas e não se destinam nem dever ser interpretados como limitativos da invenção de forma alguma. Os especialistas na técnica vão perceber que variações e modificações dos exemplos que se seguem podem ser feitas sem ultrapassar o espírito ou escopo da invenção.
[00117] Como ficará evidente para os especialistas na técnica, as formas isoméricas individuais podem ser obtidas por separação de su- as misturas de maneira convencional. Por exemplo, no caso de isôme- ros diastereoisoméricos, separação cromatográfica pode ser empre- gada.
[00118] Os nomes dos compostos foram gerados com ACD versão
12.0; e os nomes dos Intermediários e reagentes usados nos exem- plos foram gerados com softwares tais como Chem Bio Draw Ultra versão 12.0, ACD versão 12.0 ou Auto Nom 2000 da MDL ISIS Draw
2.5 SP1.
[00119] Em geral, a caracterização dos compostos é feita usando espectros de RMN que foram registrados em um Varian de 300 e/ou 600 MHz e adquiridos à temperatura ambiente. Os desvios químicos estão dados em ppm com referência ao TMS interno ou ao sinal do solvente. Todos os reagentes, solventes, e catalisadores para os quais a síntese não está descrita foram adquiridos de fornecedores químicos tais como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge,
Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCiclo, Anas- pec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; entretanto alguns intermediários conhecidos foram preparados de acordo com procedi- mentos publicados.
[00120] Em geral os compostos da invenção foram purificados por cromatografia de coluna (Auto-coluna) em um Teledyne-ISCO Combi- Flash com uma coluna de sílica, a menos que indicado em contrário.
[00121] Os esquemas de síntese que se seguem ilustram como os compostos de acordo com a invenção podem ser feitos. Os especialis- tas na técnica serão capazes de modificar e/ou adaptar rotineiramente os esquemas a seguir para sintetizar qualquer composto da invenção coberto pela Fórmula II ou Fórmula III. Exemplo 1 Intermediário 1 (2R)-2-[({[4-(Metiltio)fenil]amino}carbonil)amino]-3- fenilpropanoato de metila
O H H N N O O S
[00122] A uma solução de cloridrato de éster metílico de D-fenil- alanina (100 mg, 0,46 mmol) e 6 mL de DCM a 25°C foram adiciona- dos 4-metiltio-fenil isocianato (72 mg, 0,46 mmol) e TEA (47 mg, 0,69 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mis- tura foi concentrada e o resíduo foi purificado por MPLC sobre sílica gel usando EtOAc : hexanos (25:75) para dar o Intermediário 1 como um sólido branco. 1
[00123] H RMN (CDCl3, 300MHz) δ 7,23 - 7,34 (m, 3H), 7,06 - 7,22 (m, 6H), 6,33 (br. s., NH), 4,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,13 (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H).
[00124] Os Intermediários 2 a 24 foram preparados a partir dos sais de cloridrato de éster de aminoácido apropriado na presença de cloreto de metileno anidro e do isocianato apropriado de maneira simi- lar ao procedimento descrito no Exemplo 1 para o Intermediário 1. Estes intermediários foram obtidos como sólidos brancos, e suas ca- racterísticas estão mostradas abaixo na Tabela 1. Tabela 1 In- 1 term. Nome IUPAC H RMN δ (ppm) N°° 1 2 (2S)-2-[({[4- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,22 - 7,35 (metil- (m, 3H), 7,06 - 7,22 (m, 6H), 4,82 (t, J = tio)fenil]amino}carbonil)amino]-3- 5,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,12 (ddd, J = fenilpropanoato de metila 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).
O H H N N O O
S 1 3 (2S)-2-({[(4-bromo-2- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 8,27 (t, J = fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- 8,8 Hz, 1H), 8,17 (br. s., NH), 7,54 (d, J = (1H-indol-3-il)propanoato de metila 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,18 (d, J O F = 2,3 Hz, NH), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 6,96 -
H H N N
O 7,04 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,9 Hz, NH),
O Br HN 4,81 (dt, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,30 (dd, 2H).
4 (2S)-2-({[(4-bromo-2- 1 metilfenil)amino]carbonil}amino)-3- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,18 - 7,30 fenilpropanoato de terc-butila (m, 6H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 6,20 (br. s.,
O
H H 1H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J
N N O = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H),
O Br 1,40 (s, 9H).
1 (2S)-2-({[(4-bromo-2,6- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,20 - 7,33 difluorfenil)amino]carbonil}amino)- (m, 3H), 7,07 - 7,19 (m, 4H), 5,92 (br. s., 3-fenilpropanoato de terc-butila 1H), 4,62 - 4,72 (m, 1H), 3,11 (d, J = 5,3
O
H H F Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
N N O
O F Br 6 (2S)-2-({[(4-bromo-2,6- 1 dimetilfenil)amino]carbonil}amino)- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,17 - 7,25 3-fenilpropanoato de de terc-butila (m, 5H), 6,96 - 7,09 (m, 2H), 5,70 (br. s.,
O
H H 1H), 4,54 - 4,68 (m, 1H), 2,85 (ddd, J =
N N O 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H),
O Br 1,40 (s, 9H).
1 7 (2S)-2-({[(2,4- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 8,01 (d, J = diclorofenil)amino]carbonil}amino)- 9,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 7H), 6,74 (s, 3-fenilpropanoato de de terc-butila NH), 5,43 (br. s., NH), 4,64 (m, 1H), 3,01 O Cl (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
H H N N O
O Cl
8 (2R)-2-({[(4-bromo-2- 1 fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,87 (t, J = fenilpropanoato de de terc-butila 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 3H), 7,08 -
O
H H F 7,23 (m, 4H), 6,57 (br. s., NH), 4,71 (t, J =
N N O 6,0 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 19,0 Hz , J =
O Br 6,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
1 9 (2S,3S)-2-({[(4-bromo-2- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,92 (t, J = fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- 8,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 4H), 6,66 (s., metilpentanoato de de terc-butila NH), 4,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = O F 7,0, 4,5 Hz, 1H), 1,37 - 1,46 (m, 1H), 1,11
H H N N
O - 1,31 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
O Br (2S)-({[(4-bromo-2- 1 fluorfe- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,96 (t, J = nil)amino]carbonil}amino)(fenil)acet 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 5H), 7,12 - ato de terc-butila 7,23 (m, 2H), 6,63 (br. s., NH), 5,43 (s,
O F H H NH), 1,40 (s, 9H).
N N O
O Br 1 11 (2S)-2-({[(4- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,20 - 7,35 Bromofenil)amino]carbonil}amino)- (m, 5H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,01 - 7,10 3-fenilpropanoato de terc-butila (m, 2H), 6,79 (br. s., NH), 5,52 (br. s., O NH), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J
H H
N N O = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 (m, 9H).
O Br
12 (2S)-2-({[(4- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,26 - 7,36 bromofe- (m, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 6,95 (br. s., nil)amino]carbonil}amino)pentanoat NH), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 1,73 - 1,89 (m, o de terc-butila 1H), 1,52 - 1,72 (m, 1H), 1,25 - 1,46 (m, O 2H), 0,95 (t, 2H).
H H N N O
O Br 1 13 (2S)-4-metil-2-{[({4-[(trifluormetil) H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: 7,53 - 7,57 tio]fenil}amino)carbonil]amino}pent (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 4,26 (dd, J = anoato de terc-butila 8,9, 5,7 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 1,51 - 1,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,97 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
1 14 (2S)-4-metil-2-[({[4- H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: 7,50 (s, (trifluorme- 4H), 4,27 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 1,68 - til)fenil]amino}carbonil)amino]penta 1,86 (m, 1H), 1,52 - 1,66 (m, 2H), 1,45 - noato de terc-butila 1,50 (s, 9H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
1 (2R)-2-({[(4- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 8,40 (d, J = bromofenil)amino]carbonil}amino)- 5,0 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 3-piridin-2-ilpropanoato de metila 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,15 - 7,24 (m, 4H), O 6,98 (s, NH), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, NH),
H H N N
O 4,92 (dt, J = 7,8, 5,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H),
O Br
N 3,34 (dd, 2H).
16 (2R)-2-({[(4-bromo-2- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 8,44 (d, J = fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- 4,4 Hz, 1H), 7,92 - 8,02 (m, 1H), 7,65 (td, piridin-2-ilpropanoato de metila J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 5H),
O
H H F 6,92 (br. s., NH), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, NH),
N N O 4,94 (dt, J = 8,0, 5,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H),
O Br 3,28 - 3,44 (m, 2H).
N 1 17 (2S)- 3-fenil-2-{[(piridin-4- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 8,58 (br. s., ilamino)carbonil]amino}propanoato NH), 8,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,17 - 7,27 de metila (m, 5H), 7,08 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 2H), O 6,04 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,76 - 4,88 (m,
H H
N N O 1H), 3,74 (s, 3H), 2,92 (ddd, J = 19,0 Hz ,
N
O J = 6,0 Hz, 2H).
1 18 (2S)-2-({[(6-bromoquinazolin-2- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: 9,36 (s, il)amino]carbonil}amino)-3- 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, NH), 8,02 (dd, J fenilpropanoato de metila = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, O 1H), 7,21 - 7,35 (m, 5H), 4,81 - 4,90 (m,
H H N N N
O 1H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (d, 2H).
O N Br 1 19 (2S)-2-({[(4-bromo-2- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,85 - 7,94 fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- (m, 1H), 7,12 - 7,34 (m, 7H), 6,50 (d, J = fenilpropanoato de terc-butila 2,1 Hz, NH), 4,66 - 4,74 (m, 1H), 3,09 (t, J O F = 5,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
H H N N O
O Br
(2S)-2-({[(4-bromo-1- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 8,23 - 8,33 naftil)amino]carbonil} amino)-3- (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 - fenilpropanoato de terc-butila 7,76 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), O 7,10 - 7,21 (m, 3H), 6,93 - 7,07 (m, 2H),
H H
N N O 6,75 (br. s., 1H), 4,72 (t, J = 6,2 Hz, 1H),
O Br 2,91 (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
1 21 (2S)-4-metil-2-[({[4- H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: 7,50 (s, (trifluormetil)fenil] ami- 4H), 4,27 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 1,68 - no}carbonil)amino]pentanoato de 1,86 (m, 1H), 1,52 - 1,66 (m, 2H), 1,45 - terc-butila 1,50 (s, 9H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
F F F O O N N H H
O 1 22 (2S)-2-{[(4-bromo-2- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,92 (t, J = fluorfenil)carbamoil] amino} penta- 8,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,21 (m, 2H), 6,71 (d, J noato de terc-butila = 3,2 Hz, NH), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 1,74 - O F 1,90 (m, 1H), 1,55 - 1,71 (m, 1H), 1,47 -
H H
N N O 1,54 (m, 9H), 1,27 - 1,47 (m, 2H), 0,91 - O 1,01 (m, 3H). Br
23 (2S)-3-fenil-2-[({[4- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,42 (d, J = (trifluorme- 8,5 Hz, 2H), 7,21 - 7,35 (m, 5H), 7,08 - til)fenil]amino}carbonil)amino]propa 7,16 (m, 2H), 6,79 (br. s., 1H), 5,40 (br. s., noato de metila 1H), 4,84 (br. s., 1H), 3,80 (s, 3H), 3,09 O (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H).
H H N N O O F F
F 1 24 (2S)-({[(4-bromo fe- H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: 7,35 - 7,43 nil)amino]carbonil}amino)-4- (m, 2H), 7,16 - 7,24 (m, 2H), 4,68 (dd, J = (metiltio)butanoato de metila 7,6, 5,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,52 - 2,62 O (m, 2H), 2,12 - 2,26 (m, 1H), 2,10 (s, 3H),
H H
N N O 1,92 - 2,06 (m, 1H).
O Br
S Exemplo 2 Composto 1 Ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino) -3-fenilpropanoico
O F H H N N HO
O Br
[00125] Uma solução de Intermediário 19 (50 mg, 0,12 mmol) e 0,5 mL de ácido fórmico foi agitada a 25°C por 3 horas. A reação resultan- te foi resfriada bruscamente com água (1mL), e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, se- cada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O re- síduo foi enxaguado quatro vezes com DCM : hexanos (1:1) para dar o Composto 1 como um sólido branco.
[00126] H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: 8,26 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (br. s., NH), 7,18 - 7,37 (m, 7H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, NH), 4,75 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H).
[00127] Os Compostos 2 a 16 foram preparados a partir do Inter- mediário correspondente de maneira similar ao procedimento descrito no Exemplo 2 para o Composto 1. O Intermediário usado e as carac- terísticas dos compostos estão mostrados abaixo na Tabela 2. Tabela 2 1 Comp. Nome IUPAC Interm. N°° H RMN δ (ppm) para o com- N°° posto 1 2 ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2- 4 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: metilfe- 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (br. nil)amino]carbonil}amino)-3- s., 1H), 7,19 - 7,32 (m, 7H), 6,32 fenilpropanoico (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,75 (dt, J = O 7,9, 5,9 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J =
H H N N
HO 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H), 2,20 (s,
O Br 3H).
3 ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6- 5 1 difluorfe- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: nil)amino]carbonil}amino)-3- 7,66 (s, NH), 7,18 - 7,35 (m, 7H), fenilpropanoico 6,26 (d, J = 8,8 Hz, NH), 4,62 - O F 4,74 (m, 1H), 3,04 (ddd, J = 19,0
H H
N N HO Hz , J = 6,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
O F Br
4 ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6- 6 1 dimetilfe- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: nil)amino]carbonil}amino)-3- 7,16 - 7,33 (m, 7H), 4,61 - 4,72 fenilpropanoico (m, 1H), 2,98 (ddd, J = 19,0 Hz , J O = 6,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H).
H H N N HO
O Br ácido (2S)-2-({[(2,4- 7 1 Diclorofe- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: nil)amino]carbonil}amino)-3- 8,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (s, fenilpropanoico NH), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), O Cl 7,17 - 7,35 (m, 6H), 6,78 (d, J =
H H
N N HO 7,9 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,01
O Cl (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H). 6 ácido (2R)-2-({[(4-Bromo-2- 8 1 fluorfe- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: nil)amino]carbonil}amino)-3- 8,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (br. fenilpropanoico s., NH), 7,16 - 7,40 (m, 7H), 6,48 O F (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,68 - 4,84
H H
N N HO (m, 1H), 3,04 (ddd, J = 19,0 Hz , J
O Br = 6,0 Hz, 2H).
7 ácido (2S,3S)-2-({[(4-Bromo-2- 9 1 fluorfe- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: nil)amino]carbonil}amino)-3- 8,29 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (br. metilpentanoico s., NH), 7,23 - 7,41 (m, 2H), 6,57 O F (d, J = 8,5 Hz, NH), 4,46 (dd, J =
H H N N
HO 8,6, 4,5 Hz, 1H), 1,86 - 2,02 (m,
O Br 1H), 1,44 - 1,61 (m, 1H), 1,16 - 1,37 (m, 1H), 0,89 - 1,04 (m, 6H). 8 ácido (2S)-({[(4-Bromo-2- 10 1 fluorfe- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: nil)amino]carbonil}amino)(fen 8,26 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 - il)acético 7,53 (m, 1H), 7,30 - 7,44 (m, 4H),
O F H H 7,27 (dt, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,15
N N
HO (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,49 (d, 1H).
O Br 1 9 ácido (2S)-2-({[(4- 12 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: Bromofe- 8,20 (s, NH), 7,43 - 7,52 (m, 2H), nil)amino]carbonil}amino)pen 7,33 - 7,41 (m, 2H), 6,08 (d, J = tanoico 9,1 Hz, NH), 4,38 - 4,50 (m, 1H), O 1,77 - 1,92 (m, 1H), 1,61 - 1,76
H H
N N HO (m, 1H), 1,36 - 1,53 (m, 2H), 0,89
O Br - 1,00 (m, 3H).
ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-1- 20 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: naftil)amino]carbonil}amino)- 8,47 (s, NH), 8,11 - 8,25 (m, 2H), 3-fenilpropanoico 8,04 (d, J = 8,5 Hz, NH), 7,78 (d, O J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,71 (m,
H H
N N HO 2H), 7,22 - 7,35 (m, 5H), 6,50 (d,
O Br J = 6,2 Hz, 1H), 4,75 - 4,88 (m, 1H), 3,07 (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H). 1 11 ácido (2S)-4-Metil-2-{[({4- 13 H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: [(trifluormetil)tio]fenil}amino) 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,47 - 7,52 carbonil]amino}pentanoico (m, 2H), 4,37 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,70 - 1,82 (m, 1H), 1,53 - 1,69 (m, 2H), 0,99 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 3,2 Hz, 3H). 1 12 ácido (2S)-4-Metil-2-[({[4- 21 H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: (trifluorme- 7,49 - 7,57 (m, 4H), 4,38 (dd, J = til)fenil]amino}carbonil)amino 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,87 (m, ] pentanoico 1H), 1,51 - 1,69 (m, 2H), 0,92 - 1,01 (m, 6H).
13 ácido (2S)-2-{[(4-Bromo-2- 22 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: fluorfe- 8,27 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (br. nil)carbamoil]amino}pentanoi s., NH), 7,34 (dd, J = 10,8, 2,3 co Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,45 (td, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 1,79 - 1,93 (m, 1H), 1,64 - 1,77 (m, 1H), 1,37 - 1,53 (m, 2H), 0,91 - 1,00 (m, 3H). Exemplo 3 Composto 14 Ácido (2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4- (metiltio)butanoico
[00128] A uma solução de L-metionina (CAS 59-51-8) em DCM a 25°C foram adicionados 4-bromofenilisocianato e TEA . A mistura re- sultante foi agitada a 25°C por 12 horas. A mistu ra foi concentrada e o resíduo foi purificado por MPLC sobre sílica gel usando metanol: diclorometano (40 : 60) para dar o Composto 14. 1
[00129] H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: 7,23 - 7,41 (m, 4H), 4,31 - 4,42 (m, 1H), 2,56 (d, J 15,5 Hz, 2H), 2,12 - 2,23 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,98 (dt, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H).
[00130] Exemplo 4 Composto 15 Ácido (2S)-2-[({[4-(Metiltio)fenil] amino}carbonil)amino]-3- fenilpropanoico
O H H N N HO O S
[00131] Uma solução de Intermediário 2 (25 mg, 0,07 mmol), ace- tonitrila (0,3 mL), tampão fosfato pH=7,2 (8 mL) e 7ku de esterase de fígado de coelho foi agitada vigorosamente a 25°C p or 48 horas. A re- ação resultante foi diluída com acetonitrila e concentrada à pressão reduzida até a secura. O resíduo foi enxaguado três vezes com DCM: hexanos (1:4) e em seguida com acetona para dar o Composto 15 como um sólido branco. 1
[00132] H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: 8,16 (br. s., NH), 7,37 - 7,49 (m, 2H), 7,14 - 7,34 (m, 7H), 5,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,66 - 4,80 (m, 1H), 3,15 (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz, 2H).
[00133] Os Compostos 16 a 23 foram preparados a partir do In- termediário correspondente de maneira similar ao procedimento des- crito no Exemplo 2 para o Composto 1 usando hidróxido de lítio e metanol no lugar de ácido fórmico. O Intermediário usado e as caracte- rísticas dos compostos estão mostrados abaixo na Tabela 3. Tabela 3 1 Comp. Nome IUPAC Interm. H RMN δ (ppm) for composto N°° N°° 1 16 ácido 2-({[(4-Bromofenil)amino] 15 H RMN (acetona-d6, 300MHz) carbonil}amino)-3-piridin-2- δ: 8,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,65 ilpropanoico (s, NH), 8,36 (td, J = 7,9, 1,8 Hz,
O
H H 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81
N N HO (ddd, J = 7,5, 5,8, 1,3 Hz, 1H),
O Br 7,31 - 7,41 (m, 4H), 7,09 (d, J =
N 7,3 Hz, NH), 4,88 (td, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 14,4, 4,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, 1H).
17 ácido 2-({[(4-Bromo-2- 16 H RMN (acetona-d6, 300MHz) fluorfenil)amino]carbonil}amino)- δ: 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 3-piridin-2-ilpropanoico (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (br.
O
H H F s., 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
N N HO 7,94 - 8,05 (m, 2H), 7,76 (d, J =
O Br 10,0 Hz, NH), 7,32 (dd, J = 10,7,
N 2,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 1H), 4,87 - 5,02 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 13,9, 3,4 Hz, 1H), 3,50 (dd, 1H). 1 18 ácido 3-Fenil-2-{[(piridin-4- 17 H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: ilami- 8,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J no)carbonil]amino}propanoico = 6,4 Hz, NH), 7,89 (d, J = 6,7 Hz, O 2H), 7,14 - 7,34 (m, 5H), 6,85 (d,
H H
N N HO J = 6,4 Hz, 2H), 4,61 - 4,70 (m,
N
O 1H), 3,02 - 3,26 (m, 2H).
1 19 ácido 2-({[(4-Bromo-2- 3 H RMN (acetona-d6, 300MHz) fluorfenil)amino]carbonil}amino)- δ: 8,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 3-(1H-indol-3-il)propanoico (br. s., MH), 7,60 (d, J = 7,9 Hz,
O F H H 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,20 (d,
N N
HO J = 2,3 Hz, NH), 7,04 - 7,12 (m,
O HN Br 1H), 6,94 - 7,02 (m, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, NH), 4,81 (dt, J = 7,8, 5,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,45 (m, 2H).
ácido 2-({[(6-Bromoquinazolin-2- 18 H RMN (CDCl3, 300MHz) δ: il)amino]carbonil} amino)-3- 9,35 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, fenilpropanoico NH), 8,01 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz,
O H H 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33
N N N HO
O N - 7,41 (m, 2H), 7,19 - 7,32 (m, Br 3H), 4,83 - 4,92 (m, 1H), 3,31 (dd, 2H). 1 21 ácido 2-({[(4- 24 H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: Bromofe- 7,23 - 7,41 (m, 4H), 4,31 - 4,42 nil)amino]carbonil}amino)-4- (m, 1H), 2,56 (d, J = 15,5 Hz, 2H), (metiltio)butanoico 2,12 - 2,23 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), S 1,98 (dt, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H). Br
O OH N N H H
O 1 22 ácido 3-Fenil-2-({[4- 23 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: (trifluorme- 8,53 (br. s., 1H), 7,62 - 7,72 (m, til)fenil]carbamoil}amino)propan 2H), 7,51 - 7,61 (m, 2H), 7,16 - oico 7,36 (m, 5H), 6,07 (d, J = 7,9 Hz,
O
H H 1H), 4,70 - 4,82 (m, 1H), 3,18
N N HO (ddd, J = 19,0 Hz , J = 6,0 Hz,
O CF 3 2H).
1 23 ácido 2-[({[4-(Metiltio)fenil] ami- 1 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: no}carbonil)amino]-3- 8,16 (br. s., NH), 7,37 - 7,49 (m, fenilpropanoico 2H), 7,14 - 7,34 (m, 7H), 5,90 (d,
O H H J = 7,3 Hz, 1H), 4,66 - 4,80 (m,
N N HO
O 1H), 3,15 (ddd, J = 19,0 Hz , J =
S 6,0 Hz, 2H). Exemplo 5 Composto 24
Ácido 2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-2,4- dimetilpentanoico
[00134] O Composto 24 foi preparado de acordo com o Esquema
3. 2-metil-leucina (CAS 144-24-1) foi reagida com um 4- bromofenilisocianato (CAS 2493-0-9). 1 H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 2H), 1,71 - 1,82 (m, 1H), 1,56 - 1,67 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 0,98 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
[00135] O Composto 25 foi preparado a partir de ácido 2-amino-2- etil-butanoico (CAS 2566-29-2) de maneira similar ao procedimento descrito no Exemplo 3 para o Composto 24. As características do composto estão mostradas abaixo na Tabela 4. Tabela 4 1 ácido 2-({[(4- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: 8,76 (br. Bromofenil)amino]carbonil}amino)- s., 1H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 2-etilbutanoico 2H), 6,30 (br. s., 1H), 2,29 - 2,48 (m, 2H), 1,75 - 1,92 (m, 2H), 0,76 - 0,86 (m, 6H) .
Exemplo 6 Composto 26 (2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanamida
O H H
N N H 2N
O Br
[00136] A uma solução de N-[[(4-bromofenil)amino]carbonil]-L-
fenilalanina (CAS 111183-53-0) (50 mg, 0,14 mmol) e 5 mL de tetra- hidrofurano anidro em uma atmosfera de argônio a -78°C foram adici- onados trietilamina (19 mg, 0,18 mmol), e etil cloroformiato (19 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos, e amônia gasosa foi borbulhada no frasco de reação por 1 minuto. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura foi resfriada brus- camente com água (1 mL), e os produtos foram extraídos com etil ace- tato (20 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada sobre Na2SO4, e filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em camada fina preparatória sobre sílica gel usando um eluente de etil acetato : hexano (75:25) para dar o Composto 26, como um sólido esbranquiçado. 1
[00137] H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: 8,27 (s, NH), 7,39 - 7,47 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 5H), 7,09 (br. s., NH), 6,51 (br. s., NH), 6,07 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 2,93 - 3,05 (m, 1H). Os Compostos 27 a 31 foram preparados a partir do composto ou material de partida correspondente de maneira similar ao procedimen- to descrito no Exemplo 5 para o Composto 26. O Intermediário usado e as características dos compostos estão mostrados abaixo na Tabela
5. Tabela 5 1 Comp Nome IUPAC Comp. N°° H RMN δ (ppm) para o composto . ou materi- N°° ais de par- tida
27 (2S)-2-({[(4-Bromo-2- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: fluorfe- N-[[(4- 8,28 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07 (br. s., nil)amino]carbonil}amino)- bromo-2- NH), 7,33 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 4-metilpentanamida fluorfe- 7,23 - 7,30 (m, 1H), 7,10 (br. s., NH), nil)amino]c 6,50 (d, J = 8,2 Hz, NH), 6,38 (br. s., arbonil]-L- NH), 4,42 (ddd, J = 9,6, 8,3, 5,0 Hz, Leucina 1H), 1,70 - 1,87 (m, 1H), 1,59 - 1,70 CAS (m, 1H), 1,44 - 1,59 (m, 1H), 0,95 (d, 1308957- J = 1,5 Hz, 3H), 0,93 (d, 3H). 63-2 1 28 (2S)-2-({[(4- N-[[(4- H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: Bromofe- bromofe- 8,17 (s, NH), 7,41 - 7,50 (m, 2H), nil)amino]carbonil}amino)- nil)amino]c 7,33 - 7,40 (m, 2H), 6,03 (d, J = 8,2 4-metilpentanamida arbonil]-L- Hz, NH), 4,39 (ddd, J = 9,4, 8,2, 5,0 Leucina Hz, 1H), 3,58 (q, J = 5,6 Hz, 2H), CAS 3,26 - 3,37 (m, 2H), 1,66 - 1,81 (m, 11183-45-0 1H), 1,44 - 1,67 (m, 2H), 0,94 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 1,4 Hz , 3H). 1 29 (2S,3S)-2-({[(4-Bromo-2- 7 H RMN (CD3OD, 300MHz) δ: 7,99 fluorfe- (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,7, nil)amino]carbonil}amino)- 2,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 1H), 4,18 3-metilpentanamida (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,78 - 1,95 (m,
O
H H F 1H), 1,49 - 1,65 (m, 1H), 1,10 - 1,27
N N H2N (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H),
O B 0,91 - 0,98 (m, 3H).
(2S)-2-({[(4-Bromo-2- 16 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: fluorfe- 8,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (br. s., nil)amino]carbonil}amino)p NH), 7,33 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), entanamida 7,26 (dt, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,07 (br. s., NH), 6,55 (d, J = 7,0 Hz, NH), 6,40 (br. s., NH), 4,38 (td, J = 7,8, 5,3 Hz, 1H), 1,73 - 1,89 (m, 1H), 1,54 - 1,70 (m, 1H), 1,24 - 1,49 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1 31 (2S)-2-{[(4- 9 H RMN (acetona-d6, 300MHz) δ: Bromofe- 8,23 (s, NH), 7,43 - 7,52 (m, 2H), nil)carbamoil]amino}pentan 7,32 - 7,41 (m, 2H), 7,06 (s, NH), amida 6,41 (br. s., NH), 6,07 (d, J = 8,5 Hz, NH), 4,37 (td, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 1,72 - 1,86 (m, 1H), 1,53 - 1,69 (m, 1H), 1,40 (dq, J = 15,2, 7,4 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
DADOS BIOLÓGICOS
[00138] A atividade biológica dos compostos de acordo com as fór- mulas II e III está mostrada na Tabela 6 abaixo. Células CHO-Ga16 expressando estavelmente FPRL1 foram cultivadas em (F12, 10% de FBS, 1% de PSA, 400 µg/ml de geneticina e 50 µg/ml de higromicina) e céulas HEK- Gqi5 expressando estavelmente FPR1 foram cultivadas em (DMEM com alto teor de glicose, 10% FBS, 1% PSA, 400 µg/ml de geneticina e 50 µg/ml de higromicina). De um modo geral, no dia ante- rior à experiência, 18.000 células/poço foram colocadas em uma placa revestida com poli-d-lisina de fundo transparente com 384 poços. No dia seguinte a atividade de cálcio induzida pelo composto sendo exa- minado foi avaliada no FLIPRTetra. As placas com droga foram prepa- radas em microplacas de 384 poços usando o EP3 e os sistemas ro-
bóticos de manipulação de líquidos MultiPROBE.
Os compostos foram testados a concentrações variando de 0,61 a 10.000 nM.
Os resulta- dos estão expressos como valores de EC50 (nM) e de eficácia.
Tabela 6 Nome IUPAC doComposto FPRL- 1Ga16- CHOEC50 (nM)(Ef. rel.) ácido (2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4- 75(1,00) (metilsulfanil)butanoico ácido (2S)-4-Metil-2-[({4- 2377(0,64) [(trifluormetil)sulfanil]fenil}aminocarbonil)amino]pentanoico ácido (2S)-4-Metil-2-({[4-(trifluormetil)fenil] aminocarbonil }amino)pentanoico 29(0,94) ácido 2-{[(4-Bromofenil) aminocarbonil]amino}-2-etilbutanoico 24(1,03) ácido 2-{[(4-Bromofenil) aminocarbonil]amino}-2,4-dimetilpentanoico 16(0,95) (2S)-2-{[(4-Bromo-2-fluorfenil) aminocarbonil]amino}-4-metilpentanamida 120(1,13) (2S)-2-{[(4-Bromofenil) aminocarbonil]amino}-4-metilpentanamida 48(0,91) (2S)-2-{[(4-Bromo-2-fluorfenil) aminocarbonil]amino}pentanamida 56(1,07) (2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}pentanamida 109(0,97) ácido 2-{[(4-Bromofenil) aminocarbonil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoico 93(0,94) (2S,3S)-2-{[(4-Bromo-2-fluorfenil) aminocarbonil]amino}-3-metilpentanamida 241(0,78) (2S)-2-{[(4-Bromofenil) aminocarbonil]amino}-3-fenilpropanamida 47(1,02) ácido 2-{[(4-Bromo-2-fluorfenil) aminocarbonil]amino}-3-(1H-indol-3- 120(1,04) il)propanoico ácido 2-({[(6-Bromoquinazolin-2-il)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico ND(0,25) ácido (2S)-{[(4-Bromo-2-fluorfenil)aminocarbonil]amino}(fenil)ethanoico 88(1,02) ácido (2S,3S)-2-{[(4-Bromo-2-fluorfenil)aminocarbonil]amino}-3- 8(0,89) metilpentanoico ácido (2R)-2-{[(4-Bromo-2-fluorfenil)aminocarbonil]amino}-3-fenilpropanoico 1713(0,96)
ácido (2S)-2-{[(4-Bromo-2-fluorfenil) aminocarbonil]amino}-3-fenilpropanoico 51(0,88) ácido (2S)-2-({[4-(Metilsulfanil)fenil]aminocarbonil }amino)-3-fenilpropanoico 77(0,87) ácido 2-({[4-(Metilsulfanil)fenil] aminocarbonil}amino)-3-fenilpropanoico 169(0,76) ácido (2S)-3-Fenil-2-({[4-(trifluormetil)fenil]aminocarbonil }amino)propanoico 91(1,05) ácido (2R)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico 30(1,0) ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico 1553(1,0) ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6-difluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- 563(1,0) fenilpropanoico ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)amino]carbonil}amino)-3- 2396(0,82) fenilpropanoico ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-1-naftil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico 5097(0,53) ácido (2S)-2-({[(2,4-Diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico 1149(1,0) ácido 2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-piridin-2-ilpropanoico 488(1,0) ácido 2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3-piridin-2-ilpropanoico 713(1,0) (2S)-2-{[(4-Bromofenil) aminocarbonil]amino}-3-fenilpropanamida 29(1,0)

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II, seus enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidra- tos, solvatos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula II onde: R6 é -CH2- (C6-10)arila ou -CH2-heterociclo; R7 é H, F ou metila; R8 é Br ou F; R9 é H, F ou metila; R10 é OH ou NH2; e incluindo as seguintes estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo: , , , , ,
,
, ,
,
, e
;e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
, ,
, ;
; , e .
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R8 é Br.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R6 é -CH2- (C6-10)arila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R6 é -CH2-heterociclo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R10 é OH.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R10 é NH2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R7 é H; R8 é Br; e R9 é H.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
, , , , , , , , , , e .
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino) -3-fenilpropanoico; ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico; ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6-difluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico; ácido (2S)-2-({[(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico; ácido (2S)-2-({[(2,4-Diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico; ácido (2R)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico; ácido (2S,3S)-2-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- metilpentanoico; ácido (2S)-({[(4-Bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)(fenil)acético; ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoico; ácido (2S)-2-[({[4-(metiltio)fenil]amino}carbonil)amino]-3- fenilpropanoico; ácido (2R)-2-[({[4-(metiltio)fenil]amino}carbonil)amino]-3- fenilpropanoico; ácido 2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-piridin-2-ilpropanoico; ácido 2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3-piridin-2- ilpropanoico; ácido 3-fenil-2-{[(piridin-4-ilamino)carbonil]amino}propanoico; ácido 2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3-(1H-indol-3- il)propanoico; ácido 2-({[(6-bromoquinazolin-2-il)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico; ácido (2S)-2-({[(4-bromo-1-naftil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico;
ácido (2S)-4-metil-2-{[({4-[(trifluormetil)tio]fenil}amino)carbonil]amino} pentanoico; ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4- (metiltio)butanoico; ácido (2S)-4-metil-2-[({[4-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino] pen- tanoico; ácido (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}pentanoico; ácido 2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-(metiltio)butanoico; ácido 3-fenil-2-({[4-(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)propanoico; (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanamida; (2S)-2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-4- metilpentanamida; (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanamida; (2S,3S)-2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- metilpentanamida; (2S)-2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)pentanamida; e (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanamida.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanamida; (2S)-2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-4- metilpentanamida; (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanamida; (2S,3S)-2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3- metilpentanamida; (2S)-2-({[(4-bromo-2-fluorfenil)amino]carbonil}amino)pentanamida; e (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanamida.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula III, seus enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, hidra- tos, solvatos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
O R 12
H H 15 N N
R R16 R11 O R14 R 13 Fórmula III onde: R11 é C1-C6 alquila; R12 é H; R13 é Br; R14 é H; R15 é OH ou NH2; R16 é C1-C6 alquila; e excluindo as estruturas ou enantiômeros, diastereoisômeros, tautôme- ros, hidratos, solvatos, zwiteríons ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
O H H O H H
N N N N
HO HO O Br ou O Br .
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que R15 é OH.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que R15 é NH2.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado dentre ácido 2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-2,4-dimetilpentanoico; e ácido 2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-2-etilbutanoico.
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