KR20140117356A - N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(fprl-1) 수용체 조절제로서의 아릴 유레아 유도체 - Google Patents

N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(fprl-1) 수용체 조절제로서의 아릴 유레아 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 아릴 유도체, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(FPRL-1) 수용체의 조절자로서의 약제로서 그것의 용도에 관한 것이다.

Description

N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(FPRL-1) 수용체 조절제로서의 아릴 유레아 유도체{ARYL UREA DERIVATIVES AS N-FORMYL PEPTIDE RECEPTOR LIKE-1 (FPRL-1) RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원
본 출원은 2011년 11월 10일 출원된 미국 가특허 출원 제61/558,121호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 신규한 아릴 유도체, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(FPRL-1) 수용체의 조절자로서의 약제로서 그것의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(FPRL-1) 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 이들 화합물 및 그것의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
N-포밀 펩타이드 수용체 1(FPRL2)로도 알려진 N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(FPRL-1)는 단핵구 및 호중구와 같은 염증 세포뿐만 아니라 T 세포 상에서 발현되는 G 단백질 결합 수용체이며, 염증 및 인간 병리 동안 백혈구 수송에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. FPRL-1은 혈청 아밀로이드 A(SAA), 케모카인 변이체 sCKβ8-1, 신경보호 펩타이드 인간, 항염증 에이코사노이드 리폭신 A4(LXA4) 및 글로코코르티코이드 조절 단백질 아넥신 A1을 포함하는 외인성 및 내인성 리간드의 거대 배열에 반응하는 이례적으로 난잡한 수용체이다. FPRL-1은 다수의 시스템에서 LXA4의 항염증 효과를 도입하지만, 이는 또한 SAA와 같은 펩타이드의 전염증 신호처리 케스케이드를 매개할 수 있다. 두 반대의 효과를 매개하는 수용체의 능력은 상이한 작용물질(agonist)에 의해 사용되는 상이한 수용체의 결과가 되는 것으로 제안된다. 문헌[Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519].
리폭신 A4 또는 그것의 유사체에 의한 그리고 아넥신 I 단백질에 의한 FPRL-1의 활성화는 다형핵 호중구(polymorphonuclear neutrophil: PMN) 및 호산구 이동의 저해를 수반하며, 또한 비염증성 방식에서 염증 부위로부터 아포토시스의 클리어런스를 가능하게 하는 단핵구 이동을 자극하는 염증의 적극적인 해결을 촉진함으로써 항염증 활성을 야기하는 것으로 나타났다. 추가로, FPRL-1은 NK 세포독성을 저해하고, 조직 손상 염증 신호의 하향 조절에 추가로 기여하는 T 세포의 활성화를 촉진하는 것으로 나타났다. FPRL-1/LXA4 상호작용은 허혈 재관류, 신생혈관생성, 진피 염증, 화학치료 유발 탈모, 눈 염증, 예컨대 내독소 유도 포도막염, 각막 손상 치료, 재상피화 등의 실험 모델에서 유리한 것으로 나타났다. 따라서 FPRL-1은 과량의 염증 반응을 지니는 질병에서 새로운 치료적 작용제의 개발을 위한 중요한 신규 전조절(pro-resolutionary) 분자 표적을 나타낸다.
강력하고 선택적인 FPRL-1 조절자인 신규한 아릴 유레아 유도체의 그룹을 발견하였다. 이와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 FPRL-1 수용체의 조절과 관련된 매우 다양한 장애를 표적화하는데 유용하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "조절자"는 수용체 작용물질, 길항물질, 역 작용물질, 역 길항물질, 부분적 작용물질, 부분적 길항물질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명은 FPRL-1 수용체 생물 활성을 가지는 화학식 I, II 및 III의 화합물을 기재한다. 본 발명에 따른 화합물은 따라서, 예를 들어 FPRL-1 조절에 의해 완화되는 질병 및 질환을 지니는 인간의 치료에서 의약에서 용도를 가진다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 sec-뷰틸, C6 - 10아릴, -CH2-(C6 -10)아릴, -CH2-헤테로사이클, C4 - 8사이클로알킬 또는 C3 -8 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이며;
R2는 할로겐 또는 메틸이고;
R3은 할로겐이며;
R4은 H, 메틸 또는 할로겐이고;
R5은 OR6이며;
R6은 H 또는 C2 -4 알킬이다); 및 화합물들
2-[({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산;
Figure pct00002
2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-피리딘-2-일프로피온산;
Figure pct00003
(2S)-2- [({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산;
Figure pct00004
단, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 가지지 않는다.
Figure pct00005
다른 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하되:
[화학식 II]
Figure pct00006
(상기 식에서,
R6은 -CH2-(C6 -10)아릴 또는 -CH2-헤테로사이클이며;
R7은 H, F 또는 메틸이고;
R8은 Br 또는 F이며;
R9은 H, F 또는 메틸이고;
R10은 OH 또는 NH2이다);
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고:
Figure pct00007
Figure pct00008
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00009
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II로 표시되는 화합물을 제공하되:
식에서,
R6은 -CH2-(C6 -10)아릴이며;
R7은 H, F 또는 메틸이고;
R8은 Br 또는 F이며;
R9는 H, F 또는 메틸이고;
R10은 OH 또는 NH2이며;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고:
Figure pct00010
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00011
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II로 표시되는 화합물을 제공하되:
식에서,
R6은 -CH2-헤테로사이클이며;
R7은 H, F 또는 메틸이고;
R8은 Br 또는 F이며;
R9은 H, F 또는 메틸이고;
R10은 OH 또는 NH2이며;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고:
Figure pct00012
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00013
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II로 표시되는 화합물을 제공하되:
식에서,
R6은 -CH2- (C6 -10)아릴 또는-CH2-헤테로사이클이며;
R7은 H, F 또는 메틸이고;
R8은 Br이며;
R9는 H, F 또는 메틸이고;
R10은 OH 또는 NH2이며;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고:
Figure pct00014
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00015
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II로 표시되는 화합물을 제공하되:
식에서,
R6은 -CH2- (C6 -10)아릴 또는-CH2-헤테로사이클이며;
R7은 H이고;
R8은 Br 또는 F이며;
R9는 H이며;
R10은 OH이고;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
Figure pct00016
Figure pct00017
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00018
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II로 표시되는 화합물을 제공하되:
식에서,
R6은 -CH2-(C6 -10)아릴 또는-CH2-헤테로사이클이며;
R7은 H이고;
R8은 Br 또는 F이며;
R9은 H이고;
R10은 NH2이며;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00019
.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II로 표시되는 화합물을 제공하되:
식에서,
R6은 -CH2- (C6 -10)아릴 또는-CH2-헤테로사이클이며;
R7은 H이고;
R8은 Br 또는 F이며;
R9은 H이며;
R10은 OH 또는 NH2이고;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
Figure pct00020
;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00021
다른 일 양태에서, 본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
다른 일 양태에서, 본 발명은 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하되:
[화학식 III]
Figure pct00024
상기 식에서:
R11은 C1-C6 알킬이며;
R12은 H이고;
R13은 Br이며;
R14은 H이고;
R15은 OH 또는 NH2이며;
R16은 C1-C6 알킬이고;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00025
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제공하되:
식에서,
R11은 C1-C6 알킬이며;
R12은 H이고;
R13은 Br이며;
R14은 H이고;
R15는 OH이며;
R16은 C1-C6 알킬이고;
다음의 구조식 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외한다:
Figure pct00026
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제공한다:
식에서,
R11은 C1-C6 알킬이며;
R12은 H이고;
R13은 Br이며;
R14은 H이고;
R15는 NH2이며;
R16은 C1-C6 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 달리 특정되지 않는다면 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이들의 조합을 가지며 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가 또는 2가 탄화수소 모이어티 또는 이들의 조합을 지칭한다. 알킬의 하나의 메틸렌(-CH2-)기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카보닐, 카복실, 설포닐, 아마이드, 설폰아마이드에 의해, 또는 2가의 C4 -8 사이클로알킬에 의해, 2가 헤테로사이클에 의해 또는 2가 아릴기에 의해 대체될 수 있다. 알킬기는 할로겐 원자, 하이드록실기, C4 -8 사이클로알킬기, 아미노기, 헤테로사이클릭기, 카복실산기, 포스폰산기, 설폰산기, 인산기, 나이트로기, 아마이드기, 설폰아마이드기, -C(O)(C1 -6 알킬)기, -NH(C1 -6 알킬)기, -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬)기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 포화 알킬로부터 유래된 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C2 - 6알케닐은 E 또는 Z 배치일 수 있다. 알케닐기는 알킬기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"은 포화 알킬로부터 유래된 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 1가 또는 2가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐기는 알킬기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 포화 사이클릭 탄화수소로부터 유래된 4 내지 8개의 탄소 원자를 지칭한다. 사이클로알킬기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬은 할로겐 원자, 설포닐(C1 -6 알킬)기, 설폭사이드(C1-6 알킬)기, 설폰아마이드, 나이트로기, 사이아노기, -O(C1 -6 알킬)기, -S(C1 -6 알킬)기, -C1 -6 알킬)기, -C2 -6 알케닐기, -C2-6 알키닐기, -C(O)(C1 -6 알킬)기, -NH(C1 -6 알킬)기, -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬)기, 아미노기, 아릴기, C4 -8 사이클로알킬기 또는 하이드록실기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 포화 사이클로알킬로부터 유래된 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 사이클로알케닐기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬은 할로겐 원자, 설포닐(C1-6 알킬)기, -C(O)(C1 -6 알킬)기, 설폰아마이드기, 아마이드기, 나이트로기, 사이아노기, -O(C1 -6 알킬)기, -S(C1 -6 알킬)기, -C1 -6 알킬)기, -C2 -6 알케닐기, -C2 -6 알키닐기, 아미노기, -NH(C1 -6 알킬)기, -N(C1 -6 알킬) (C1 -6 알킬)기, C4 -8 사이클로알킬기 또는 하이드록실기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 고리로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 모이어티를 지칭한다. 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원소, 설포닐(C1 -6 알킬)기, 설폭사이드(C1 -6 알킬)기, 설폰아마이드기, 카복실산기, -C(O)O(C1-6 알킬기, 아마이드기, 나이트로기, 사이아노기, -O(C1 -6 알킬)기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -6 알킬기, -C2 -6 알케닐기, -C2 -6 알키닐기, 알데하이드기, -C(O)(C1 - 6알킬기, -NHC1 - 6알킬기, -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬)기, 아미노기, 아릴기, C4 -8 사이클로알킬기 또는 하이드록실기에 의해 치환될 수 있다. 아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 O 또는 N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 이들의 적어도 2가지의 조합을 함유하고, 카보사이클릭 고리 구조를 방해하는 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 3 내지 10원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클 고리는 C=O에 의해 방해될 수 있으며; S 및 N 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 헤테로사이클은 할로겐 원자, 설포닐(C1-6 알킬)기, -C(O)(C1 -6 알킬)기, 설폰아마이드기, 아마이드기, 나이트로기, 사이아노기, -O(C1 -6 알킬)기, -S(C1-6알킬)기, -C1 -6 알킬기, -C2 -6 알케닐기, -C2 -6 알키닐기, 아미노기, -C(O)(C1 -6 알킬)기, -NH(C1 -6 알킬)기, -N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬)기, C4 - 8사이클로알킬기 또는 하이드록실기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 식 "-NH2"의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알데하이드"는 식 "-C(O)H"의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록실"은 식"-OH"의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카보닐"은 식 "-C(O)-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카복실"은 식 "-C(O)O-"의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설포닐"은 식 "-SO2-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설페이트"는 식 "-O-S(O)2-O-"의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "나이트로"는 식 "-NO2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "사이아노" 또는 "나이트릴"은 식 "-CN"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아마이드"는 식 "-NHC(O)-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설폰아마이드"는 식 "-NHS(O)-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설폭사이드"는 식 "-S(O)-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카복실산"은 식 "-C(O)OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "인산"은 식 "-(O)P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "설폰산"은 식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "포스폰산"은 식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "H"는 수소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "O"는 산소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "N"는 질소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "S"는 황 원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하기와 같다:
(2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐 프로피온산;
(2S)-2-({[(4-브로모-2-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
(2S)-2-({[(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
(2S)-2-({[(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
(2S)-2-({[(2,4-다이클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
(2R)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
(2S,3S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜타논산;
(2S)-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)(페닐)아세트산;
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)펜타논산;
(2S)-2-[({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산;
(2R)-2-[({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산;
2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-피리딘-2-일프로피온산;
2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-피리딘-2-일프로피온산;
3-페닐-2-{[(피리딘-4-일아미노)카보닐]아미노}프로피온산;
2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산;
2-({[(6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
(2S)-2-({[(4-브로모-1-나프틸)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
(2S)-4-메틸-2-{[({4-[(트라이플루오로메틸)thio]페닐}아미노) 카보닐]아미노} 펜타논산;
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-(메틸티오)뷰타논산;
2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-2,4-다이메틸펜타논산;
2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-2-에틸뷰타논산;
(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노] 펜타논산;
(2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}펜타논산;
2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-(메틸티오)뷰타논산;
3-페닐-2-({[4-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)프로피온산;
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판아마이드;
(2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜탄아마이드;
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜탄아마이드;
(2S,3S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜탄아마이드;
(2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)펜탄아마이드;
(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜탄아마이드.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 일부 화합물 및 이들의 중간체 중 일부는 이들의 구조 내에 적어도 하나의 비대칭 중심을 가진다. 이 비대칭 중심은 R 또는 S 배치로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 명명법은 문헌[Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13]에 기재되어 있는 규칙과 관련되어 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 원치않는 독물학적 효과를 최소한으로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이 형성할 수 있는, 치료적으로 활성인, 비-독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 그 유리 형태로 생기는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 산 부가 염 형태는 유리 염기를 적절한 산, 예컨대 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등으로 처리함으로써 얻을 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-
Figure pct00027
, 2002, 329-345).
산 형태로 생기는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 염기 부가 염 형태는 산을 적절한 염기, 예컨대 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아 등; 유기 염기, 예를 들어 L-알기닌, 에탄올아민, 베타인, 벤자틴, 모폴린 등으로 처리함으로써 얻을 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-
Figure pct00028
, 2002, 329-345).
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 일부 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 범주 내에 포함되는 용매화물 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은, 예를 들어 수화물, 알코올화물 등을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 화합물 또는 화합물에 대한 참조는 특정 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한 각각의 그의 가능한 이성질체 형태의 상기 화합물 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에 명확하게 표시되지 않았지만, 이러한 형태들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1 수용체에 연루되는 성분이 될 가능성이 있는 조건을 처리하거나 또는 방지하는데 사용에 대해 표시된다.
다른 실시형태에서, 약제학적 담체 내에 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 실시형태에서, N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
이러한 방법은, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1 수용체 조절제의 치료적 이용성은, 습성 및 건성 연령관련 황반변성(age-related macular degeneration: ARMD), 포도막염, 건성안, 각막염, 알레르기성 눈병 및 눈의 뒷부분에 영향을 미치는 질환, 예컨대 비삼출성 연령관련 황반변성, 삼출성 연령관련 황반변성, 맥락막 혈관신생, 당뇨망막병증(증식성), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity: ROP), 급성 황반 신경망막병증, 중심성 장액성 맥락망막병증, 낭포황반부종, 및 당뇨병성 황반부종을 포함하는 황반증 및 망막 변성; 전염성 각막염, 포도막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관생성, 림프신생혈관생성, 포도막염, 망막염, 및 맥락막염, 예컨대 급성 다발성 판상색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막증, 감염성(매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간 포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염, 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome: mewds), 눈의 사르코이드증, 후공막염, 사행성 맥락막염, 안저 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-고야나기-하라다 증후군; 혈관 질병/삼출성 질병, 예컨대 망막 대동맥 폐색 질병, 중심성 망막 정맥폐쇄, 낭포황반부종, 파종성 혈관내응고증, 분지망막정맥폐쇄, 고혈압성 안저변화, 안허혈 증후군, 망막 동맥 미세혈관류, 코츠병, 중심오목부근 모세혈관확장증, 반-망막 정맥폐쇄, 유두정맥염, 망막중심동맥폐쇄, 망막분지동맥폐쇄, 경동맥질환(carotid artery disease: CAD), 서리가지 동맥염, 겸상세포 망막증 및 기타 혈색소병, 망막색소선조, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 및 일스병; 외상/수술적 병태, 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애, 예컨대 증식성 유리체 망막증 및망막전막, 및 증식성 당뇨병성 망막증; 감염성 장애, 예컨대 안 히스토플라스마증, 눈 톡소카라증, 추정 안 히스토플라스마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome: POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 관련된 망막질병, HIV 감염과 관련된 맥락막 질병, HIV 감염과 관련된 포도막 질병, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균성 망막질병, 눈 매독, 눈 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전질환, 예컨대 망막염 색소성, 망막 이영양증과 관련된 전신 장애, 선천적 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트병 및 황반안저, 베스트병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증, X-연관성 망막층간분리, 소르스비 안저 이영양증, 양성 동심성 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄성섬유 가성 황색종; 망막 열공/원공, 예컨대 망막 박리, 황반원공, 및 거대 망막 열공; 종양, 예컨대 종양과 관련된 망막 질병, 선천성 망막색소상피비대증, 후부 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종, 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막별아교세포종, 및 안내 림프성 종양; 및 눈의 뒷부분에 영향을 미치는 여러가지 다른 질병, 예컨대 점상내층 맥락막병증, 급성 후부 다발성 판상색소 상피증, 근시성 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 안염증 질병, 전신 염증성 질병, 예컨대 뇌졸중, 관상동맥질환, 폐쇄성 기도질환, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 관상동맥질환을 포함하는 심혈관 장애, 신경염증, 신경장애, 통증 및 면역학적 장애, 천식, 알레르기성 장애, 염증, 전신성 홍반성 낭창, 건선, CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성장질환, 악액질, 협심증, 수술후 각막 염증, 안검염, MGD, 진피 상처 치유, 화상, 주사, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 바이러스성 사마귀, 광노화 류마티스 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모, 녹내장, 분지정맥폐쇄, 베스트 난황형 황반변성, 망막염 색소성, 증식성 유리체망막병증(PVR), 및 광수용체 또는 RPE 중 하나의 임의의 다른 질병이다(Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188).
이들 화합물은 습성 및 건성 연령관련 황반변성(ARMD), 당뇨망막병증(증식성), 미숙아 망막병증 (ROP), 당뇨병성 황반부종, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 낭포황반부종,, 녹내장, 분지정맥폐쇄, 베스트 난황형 황반변성, 망막염 색소성, 증식성 유리체망막병증 (PVR), and 광수용체 또는 RPE 중 하나의 임의의 다른 퇴행성 질병의 치료를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1 수용체 조절에 의해 완화되는 질환 및 질병의 범위에 의해 인간을 포함하는 포유류의 치료에 대해 유용하다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 임의의 조합 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개개의 이성질체, 거울상체 및 부분입체이성질체의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험체에 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1 수용체 조절제의 치료적 효용이, 습성 및 건성 연령관련 황반변성(age-related macular degeneration: ARMD), 포도막염, 건성안, 각막염, 알레르기성 눈병 및 눈의 뒷부분에 영향을 미치는 질환, 예컨대 비삼출성 연령관련 황반변성, 삼출성 연령관련 황반변성, 맥락막 혈관신생, 당뇨망막병증(증식성), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity: ROP), 급성 황반 신경망막병증, 중심성 장액성 맥락망막병증, 낭포황반부종, 및 당뇨병성 황반부종을 포함하는 황반증 및 망막 변성; 전염성 각막염, 포도막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관생성, 림프신생혈관생성, 포도막염, 망막염, 및 맥락막염, 예컨대 급성 다발성 판상색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막증, 감염성(매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간 포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염, 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome: mewds), 눈의 사르코이드증, 후공막염, 사행성 맥락막염, 안저 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-고야나기-하라다 증후군; 혈관 질병/삼출성 질병, 예컨대 망막 대동맥 폐색 질병, 중심성 망막 정맥폐쇄, 낭포황반부종, 파종성 혈관내응고증, 분지망막정맥폐쇄, 고혈압성 안저변화, 안허혈 증후군, 망막 동맥 미세혈관류, 코츠병, 중심오목부근 모세혈관확장증, 반-망막 정맥폐쇄, 유두정맥염, 망막중심동맥폐쇄, 망막분지동맥폐쇄, 경동맥질환(carotid artery disease: CAD), 서리가지 동맥염, 겸상세포 망막증 및 기타 혈색소병, 망막색소선조, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 및 일스병; 외상/수술적 병태, 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애, 예컨대 증식성 유리체 망막증 및망막전막, 및 증식성 당뇨병성 망막증; 감염성 장애, 예컨대 안 히스토플라스마증, 눈 톡소카라증, 추정 안 히스토플라스마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome: POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 관련된 망막질병, HIV 감염과 관련된 맥락막 질병, HIV 감염과 관련된 포도막 질병, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균성 망막질병, 눈 매독, 눈 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전질환, 예컨대 망막염 색소성, 망막 이영양증과 관련된 전신 장애, 선천적 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트병 및 황반안저, 베스트병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증, X-연관성 망막층간분리, 소르스비 안저 이영양증, 양성 동심성 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄성섬유 가성 황색종; 망막 열공/원공, 예컨대 망막 박리, 황반원공, 및 거대 망막 열공; 종양, 예컨대 종양과 관련된 망막 질병, 선천성 망막색소상피비대증, 후부 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종, 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막별아교세포종, 및 안내 림프성 종양; 및 눈의 뒷부분에 영향을 미치는 여러가지 다른 질병, 예컨대 점상내층 맥락막병증, 급성 후부 다발성 판상색소 상피증, 근시성 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 안염증 질병, 전신 염증성 질병, 예컨대 뇌졸중, 관상동맥질환, 폐쇄성 기도질환, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 관상동맥질환을 포함하는 심혈관 장애, 신경염증, 신경장애, 통증 및 면역학적 장애, 천식, 알레르기성 장애, 염증, 전신성 홍반성 낭창, 건선, CNS 장애, 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성장질환, 악액질, 협심증, 수술후 각막 염증, 안검염, MGD, 진피 상처 치유, 화상, 주사, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 바이러스성 사마귀, 광노화 류마티스 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모, 녹내장, 분지정맥폐쇄, 베스트 난황형 황반변성, 망막염 색소성, 증식성 유리체망막병증(PVR), 및 광수용체 또는 RPE 중 하나의 임의의 다른 질병에 있지만, 이들로 제한되지 않는 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
어떤 주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련된 상황, 예컨대 병태의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 상태의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 화합물이 정제, 액제, 캡슐, 분말 등과 같은 어떠한 허용되는 형태로 경구 투여될 수 있거나, 특히 환자가 구역으로 고통받는다면, 다른 경로들이 바람직하거나 필요할 수 있다. 그러한 다른 경로는, 예외없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 임플란트 스텐트를 통하여, 척추강내, 유리체내, 눈에 대해 국소로, 눈의 뒤, 근육내, 정맥내, 및 직장내 전달 방식을 포함할 수 있다. 추가로, 상기 제형은 주어진 기간 동안 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 치료 과정 동안 주어진 시간에 방출된 약물의 양을 주의 깊게 제어하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 어구 "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 양립가능하고, 이것의 수용인에 대해 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀전 분산물, 패치, 미셀(micelle), 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있으며, 여기서 얻어진 조성물은 활성 성분으로서, 하나 이상의 본 발명의 화합물들을 장내 또는 비경구 적용들에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액, 및 사용하기 적합한 어떠한 다른 형태를 위해 보통의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 글루코즈, 락토즈, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트라이실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 유레아, 중간 쇄 길이 트라이글라이세라이드, 덱스트란, 및 제제를 제조하는데 사용하기 적합한 다른 담체를 고체, 반고체 및 액체 형태로 포함한다. 추가로, 보조제, 안정제, 증점제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 과정 또는 질병 상태에 바람직한 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 중에 포함된다.
본 발명의 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들은 경구용에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽제들 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물들은 약제학적 조성물들의 제조를 위해 당업계에 공지된 어떤 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 수크로즈, 락토즈, 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트와 같은 향미제들, 노루발풀 또는 체리의 오일, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유하여 약제학적으로 훌륭하고 삼키기 용이한 제제를 제공할 수 있다. 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제들과 함께 본 발명의 화합물들을 함유하는 정제들은 또한 공지된 방법들로 제조될 수 있다. 사용된 부형제들은 예를 들면, (1) 탄산칼슘, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; (3) 검 트라가칸트, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제들, 및 (4) 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고 또는 그것은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다.
일부 경우에서, 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있되, 본 발명의 화합물은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 그것들은 또한 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있되, 본 발명의 화합물은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-뷰탄다이올 중의 용액으로서, 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균된, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성의 모노- 또는 다이글라이세라이드, 지방산(올레산 포함), 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면실 오일 등과 같은 자연적으로 생기는 식물성 오일, 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 비히클을 포함하는 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 필요하다면 완충제, 보존제, 항산화제 등이 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물들은 보통의 온도에서 고체이지만 직장 강 내에서 액화되고/되거나 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜의 합성 글리세라이드 에스터와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
개개의 피험체는 증상의 중증도에 광범위한 변화를 나타낼 수 있고, 각 약물은 그의 독특한 치료 특성을 가지고 있으므로, 각 피험체에 대해 이용되는 정확한 투여 방식 및 투약량은 의사의 재량에 맡겨진다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(FPRL-1) 수용체의 작용물질 또는 기능적 길항물질에 의한 치료에 반응하는 질병의 치료 및/또는 병태의 완화를 위해 인간을 포함하는 포유류에서 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가적인 실시형태에서, N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(FPRL-1) 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여함으로써 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 치료가 필요한 피험체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 피험체는 포유류이다. 일부 실시형태에서, 포유류는 인간이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 합성 유기 화학의 당업자에 의해 이해되는 것과 같은 통상적인 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 이하에 제시된 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물이 제조될 수 방법을 예시한다.
다음의 약어는 일반적 합성 반응식 및 구체적 실시예에서 사용된다:
DCM 또는 CH2Cl2 염화메틸렌
TEA 또는 Et3N; 트라이에틸아민
MPLC 중간압 액체 크로마토그래피
EtOAc 에틸 아세테이트
Na2SO4 황산나트륨
CDCl3 중수소화 클로로포름
LiOH 수산화리튬
MeOH 메탄올
CD3OD 중수소화 메탄올
HCO2H; 포름산
ClCO2Et 에틸클로로포메이트
반응식 1
Figure pct00029
본 발명의 범주 내의 화합물은 반응식 1에 도시되는 바와 같이 제조될 수 있다 25℃에서 염화메틸렌 중의 L-페닐-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드 또는 tert -뷰틸-L-페닐알라닌 하이드로클로라이드(100㎎, 0.41m㏖)에 원하는 치환된 페닐 아이소시아네이트 및 트라이에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하였고, 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔 상의 중간압 액체크로마토그래피에 의해 정제하여 대응되는 알킬 카복실레이트 화합물을 수득하였다. L-페닐-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 얻은 메틸 카복실레이트를 25℃에서 메탄올 및 테트라하이드로퓨란 중에 용해시켰고, 2M 수산화리튬을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하였고, 잔사를 10% HCl에 의해 pH=3으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리시켰고, 유기층을 물, 염수로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염화메틸렌:헥산(1:1)으로 수회 세정하여 화학식 II의 라세미화된 카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
tert-뷰틸-L-페닐알라닌 하이드로클로라이드로부터 얻은 tert-뷰틸 카복실레이트를 25℃에서 3시간 동안 포름산 중에서 교반시킨 다음, 물로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 물, 염수로 세척하였고, 황산나트륨을 거쳐서 건조시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염화메틸렌:헥산으로 수회 세정하여 화학식 II의 카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 2
Figure pct00030
화학식 II의 키랄 아미노산 유레아를 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 화학식 II의 카복실산 유도체를 에틸 클로로포메이트와 반응시킨 다음 암모니아와 반응시켜 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 1차 아마이드 유도체를 생성할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00031
화학식 III의 화합물을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 아미노산을 치환된 페닐아이소사이아네이트와 반응시켜 화학식 III에서 나타내는 바와 같은 페닐유레아 유도체를 생성한다.
구체적 화학적 전환의 상세한 설명을 실시예에서 제공한다.
당업자는 화학식 I에 의해 포함되는 본 발명의 어떤 화합물을 합성하기 위해 다음의 반응식을 일상적으로 변형시키고/시키거나 적용할 수 있을 것이다.
앞서 언급한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구되는 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는다면 복수를 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는, 상기 화합물이 거울상이성질체뿐만 아니라 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있도록, 1 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있음이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 본 발명의 범주는 모든 거울상체, 부분입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 본원에 기재된 화합물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소가 풍부한 화합물을 포함한다. 본 발명의 어떤 화합물은 프로튬 1H (또는 H) 대신에 중수소 2H (또는 D) 또는 12C 대신에 13C 풍부 물질을 사용하는 것 등과 같은 천연 비보다 풍부하거나 상이한 1 이상의 동위원소 원자를 함유할 수 있다. N, O 및 S에 대해 유사한 치환이 이용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본 발명의 분석학적뿐만 아니라 치료적 양태를 보조할 수 있다. 예를 들어, 중수소의 사용은 본 발명의 화합물의 대사(속도)를 변경시킴으로써 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소가 풍부한 시약의 사용에 의해 기재되는 제조에 따라 제조될 수 있다.
다음의 실시예는 단지 설명을 위한 것이고 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안된다. 당업자는 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다음 실시예의 변화 및 변형이 이뤄질 수 있음을 인식할 것이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 개개의 이성질체 형태는 통상적인 방식에서 이들 혼합물의 분리에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체의 경우에, 크로마토그래피 분리가 사용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACD 버전 12.0으로 만들어졌고; 실시예에서 사용된 중간체 및 시약 명칭은 Chem Bio Draw Ultra 버전 12.0, ACD 버전 12.0 또는 MDL ISIS Draw 2.5 SP1로부터의 Auto Nom 2000과 같은 소프트웨어로 만들어졌다.
일반적으로, 화합물의 특징은 300 및/또는 600MHz Varian 상에서 기록되고 실온에서 획득된 NMR 스펙트럼을 사용하여 수행된다. 화학적 이동은 내부 TMS 또는 잔여 용매 신호 중 하나를 참조로 하여 ppm으로 제시된다. 합성에 기재되지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 플루카(Fluka), 바이오-블록스(Bio-Blocks), 콤비-블록스(Combi-blocks), TCI, VWR, 랭카스터(Lancaster), 오크우드(Oakwood), 트랜스 월드 케미칼(Trans World Chemical), 알파(Alfa), 피셔(Fisher), 메이브릿지(Maybridge), 프론티어(Frontier), 매트릭스(Matrix), 유크로진스(Ukrorgsynth), 토론토(Toronto), 리안 사이언티필(Ryan Scientific), 실리사이클(SiliCycle), 아나스펙(Anaspec), 신켐(Syn Chem), 켐-임펙스(Chem-Impex), MIC-사이언티픽 엘티디(MIC-scientific, Ltd)와 같은 화학 공급업자로부터 구입하지만; 일부 공지된 중간체는 공개된 절차에 따라 제조하였다.
보통 본 발명의 화합물을 달리 언급되지 않는다면, 실리카 컬럼을 지니는 텔레다인-ISCO 콤비플래시(Teledyne-ISCO CombiFlash) 상의 컬럼 크로마토그래피(오토-컬럼)에 의해 정제하였다.
다음의 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 화학식 II 또는 화학식 III에 의해 포함되는 본 발명의 어떤 화합물을 합성하기 위해 다음의 반응식을 일상적으로 변형시키고/시키거나 적용할 수 있을 것이다.
실시예 1
중간체 1
메틸 (2R)-2-[({[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]아미노} 카보닐 )아미노]-3- 페닐프로파노에 이트
Figure pct00032
25℃에서 D-페닐-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드 (100㎎, 0.46m㏖) 및 6㎖의 DCM의 용액에 4-메틸티오 -페닐 아이소시아네이트(72㎎, 0.46m㏖) 및 TEA(47㎎, 0.69m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하였고, 잔사를 EtOAc:헥산(25:75)을 사용하여 실리카 상의 MPLC에 의해 정제하여 중간체 1을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.23 - 7.34 (m, 3H), 7.06 - 7.22 (m, 6H), 6.33 (br. s., NH), 4.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 19.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H).
중간체 2 내지 24를 무수 염화메틸렌 및 적절한 아이소시아네이트의 존재에서 중간체 1에 대해 실시예 1에 기재한 절차와 유사한 방식으로 무수 염화메틸렌 및 적절한 아이소시아네이트의 존재에서 적절한 아미노산 에스터 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다. 이들 중간체를 백색 고체로서 얻었고, 그것의 특징을 이하의 표 1에서 표로 만든다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 2
화합물 1
(2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로 페닐 )아미노]카보닐}아미노)
-3- 페닐프로피온산
Figure pct00039
중간체 19(50㎎, 0.12m㏖) 및 0.5㎖의 포름산의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 물(1mL)로 퀀칭시켰고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM:헥산(1:1)으로 4회 세정하여 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d6, 300MHz) δ: 8.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (br. s., NH), 7.18 - 7.37 (m, 7H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, NH), 4.75 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 19.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 2 내지 16을 화합물 1에 대해 실시예 2에서 기재한 절차와 유사한 방식에서 대응되는 중간체로부터 제조하였다. 사용한 중간체 및 화합물의 특징을 이하의 표 2에서 표로 만든다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 3
화합물 14
(2S)-2-({[(4-브로모 페닐 )아미노]카보닐}아미노)-4-(메틸티오)뷰타논산
Figure pct00043
25℃에서 DCM 중의 L-메티오닌(CAS 59-51-8) 용액에 4-브로모페닐아이소사이아네이트 및 TEA를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하였고, 잔사를 메탄올:다이클로로메탄(40:60)을 사용하여 실리카 상에서 MPLC에 의해 정제하여 화합물 14를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.23 - 7.41 (m, 4H), 4.31 - 4.42 (m, 1H), 2.56 (d, J 15.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H).
실시예 4
화합물 15
(2S)-2-[({[4-( 메틸티오 ) 페닐 ] 아미노} 카보닐 )아미노]-3- 페닐프로피온산
Figure pct00044
중간체 2(25㎎, 0.07m㏖), 아세토나이트릴(0.3㎖), 인산염 완충제 pH=7.2(8㎖) 및 토끼 간으로부터의 7ku의 에스터라제 용액을 25℃에서 48시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 얻어진 용액을 아세토나이트릴로 희석시켰고, 감압 하에 농축건조시켰다. 잔사를 DCM:헥산(1:4)로 3회 세정하여 화합물 15를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d6, 300MHz) δ: 8.16 (br. s., NH), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 7.14 - 7.34 (m, 7H), 5.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 1H), 3.15 (ddd, J = 19.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 16 내지 23을 포름산 대신 수산화리튬 및 메탄올을 사용하여 화합물 1에 대해 실시예 2에서 기재한 절차와 유사한 방식으로 대응되는 중간체로부터 제조하였다. 사용한 중간체 및 화합물의 특징을 이하의 표 3에서 표로 만든다.
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 5
화합물 24
2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 }아미노)-2,4- 다이메틸펜타논산
Figure pct00047
화합물 24를 반응식 3에 따라 제조하였다. 2-메틸-류신(CAS 144-24-1)을 4-브로모페닐아이소시아네이트(CAS 2493-0-9)와 반응시켰다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 1.80 - 1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.82 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
화합물 25를 화합물 24에 대한 실시예 3에 기재한 절차와 유사한 방식으로 2-아미노-2-에틸-뷰타논산(CAS 2566-29-2)으로부터 제조하였다. 화합물의 특징을 이하의 표 4에서 표로 만든다.
Figure pct00048
실시예 6
화합물 26
(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 }아미노)-3- 페닐프로판아마이드
Figure pct00049
-78℃에서 아르곤 하에 N-[[(4-브로모페닐)아미노]카보닐]- L-페닐알라닌(CAS 111183-53-0)(50㎎, 0.14m㏖) 및 5㎖의 무수 테트라하이드로퓨란의 용액에 트라이에틸아민(19㎎, 0.18m㏖), 및 에틸 클로로포메이트(19㎎, 0.17m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰고, 암모니아 기체를 1분 동안 플라스크 내로 버블링시켰다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(1㎖)로 퀀칭시켰고, 생성물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 층을 분리시켰고, 유기층을 물, 염수로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(75:25)의 용리액을 사용하여 실리카겔 상의 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 화합물 26을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d6, 300MHz) δ: 8.27 (s, NH), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 5H), 7.09 (br. s., NH), 6.51 (br. s., NH), 6.07 (d, J = 7.9 Hz, NH), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H).
화합물 27 내지 31을 화합물 26에 대한 실시예 5에 기재한 절차와 유사한 방식으로 대응되는 화합물 또는 출발물질로부터 제조하였다. 사용한 중간체 및 화합물의 특징을 이하의 표 5에서 표로 만든다.
Figure pct00050
Figure pct00051
생물학적 데이터
화학식 II 및 III에 따른 화합물의 생물학적 활성을 이하의 표 6에 제시한다. FPRL1을 안정하게 발현시키는 CHO-Ga16을 (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400㎍/㎖ 제네티신 및 50㎍/㎖ 하이그로마이신)에서 배양시켰고, FPR1을 안정하게 발현시키는 HEK- Gqi5 세포를 (DMEM 고글루코스, 10% FBS, 1% PSA, 400 ㎍/㎖ 제네티신 및 50㎍/㎖ 하이드로마이신)에서 배양시켰다. 일반적으로, 실험 전날, 18,000개 세포/웰을 384-웰 바닥 폴리-d-리신 코팅 플레이트에 넣었다. 다음날, 선별한 화합물-유도 칼슘 활성을 FLIPRTetra 상에서 분석하였다. EP3 및 멀티프로브(MultiPROBE) 로봇식 액체 조절 시스템을 사용하여 384-웰 마이크로플레이트에서 약물 플레이트를 제조하였다. 화합물을 0.61 내지 10,000nM 범위의 농도에서 시험하였다. 결과를 EC50 (nM) 및 효능값으로서 표현한다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054

Claims (14)

  1. 다음의 구조식:
    Figure pct00055

    Figure pct00056
    ;
    또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 다음의 구조식:
    Figure pct00057
    ;
    또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외하는, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    R6은 -CH2-(C6-10)아릴 또는-CH2-헤테로사이클이며;
    R7은 H, F 또는 메틸이고;
    R8은 Br 또는 F이며;
    R9는 H, F 또는 메틸이고;
    R10은 OH 또는 NH2임이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R8은 Br인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R6은 -CH2-(C6 -10)아릴인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R6은 -CH2-헤테로사이클인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R10은 OH인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R10은 NH2인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R7은 H이고;
    R8은 Br이며;
    R9은 H인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00059

    로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    (2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2S)-2-({[(2,4-다이클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2R)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2S,3S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜타논산;
    (2S)-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)(페닐)아세트산;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)펜타논산;
    (2S)-2-[({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산;
    (2R)-2-[({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)아미노]-3-페닐프로피온산;
    2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-피리딘-2-일프로피온산;
    2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-피리딘-2-일프로피온산;
    3-페닐-2-{[(피리딘-4-일아미노)카보닐]아미노}프로피온산;
    2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산;
    2-({[(6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2S)-2-({[(4-브로모-1-나프틸)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로피온산;
    (2S)-4-메틸-2-{[({4-[(트라이플루오로메틸)thio]페닐}아미노) 카보닐]아미노} 펜타논산;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-(메틸티오)뷰타논산;
    (2S)-4-메틸-2-[({[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노] 펜타논산;
    (2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}펜타논산;
    2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-(메틸티오)뷰타논산; 3-페닐-2-({[4-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)프로피온산;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판아마이드;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜탄아마이드;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜탄아마이드;
    (2S,3S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜탄아마이드;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)펜탄아마이드; 및
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜탄아마이드로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판아마이드;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜탄아마이드;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜탄아마이드;
    (2S,3S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜탄아마이드;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)펜탄아마이드; 및
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜탄아마이드로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 다음의 구조식:
    Figure pct00060
    ;
    또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 쌍성 이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제외하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    R11은 C1-C6 알킬이며;
    R12은 H이고;
    R13은 Br이며;
    R14은 H이고;
    R15은 OH 또는 NH2이며;
    R16은 C1-C6 알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, R15는 OH인 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R15는 NH2인 것인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 화합물은,
    2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-2,4-다이메틸펜타논산; 및
    2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-2-에틸뷰타논산으로부터 선택된 것인 화합물.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE040145T2 (hu) 2011-10-26 2019-02-28 Allergan Inc N-karbamid szubsztituált aminosavak amid származékai mint formilpeptidszerû receptor 1 (FPRL1) receptormodulátorok
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
JP5947918B2 (ja) * 2012-02-21 2016-07-06 ヘンケル・アクチェンゲゼルシャフト・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト・アウフ・アクチェンＨｅｎｋｅｌ ＡＧ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ 着色防止洗剤
CA3133264A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
CN107714683A (zh) * 2013-03-06 2018-02-23 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用途
JP6653253B2 (ja) * 2013-07-16 2020-02-26 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸の誘導体
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
WO2015042071A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Allergan, Inc. Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
TWI537251B (zh) 2013-10-09 2016-06-11 長庚大學 Ｆｐｒ１拮抗劑的衍生物及其用途
WO2015077451A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Allergan, Inc. Phenylcarbamate derivatives as formyl peptide receptor modulators
US9822069B2 (en) 2013-11-28 2017-11-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
BR112016027133A8 (pt) * 2014-05-21 2021-06-29 Allergan Inc derivados de imidazol como moduladores do receptor de formil peptídeo, composição farmacêutica e uso
CN105884674B (zh) * 2015-01-05 2019-07-26 南开大学 色氨酸衍生物及制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用
JP6746614B2 (ja) * 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EA201792382A1 (ru) 2015-05-27 2018-04-30 Киорин Фармасютикал Ко., Лтд. Производное мочевины или его фармакологически приемлемая соль
CN109715602A (zh) 2016-03-28 2019-05-03 阿勒根公司 苯基脲衍生物作为n-甲酰肽受体调节剂
RU2768587C2 (ru) * 2016-10-06 2022-03-24 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производное мочевины
GB2561540A (en) * 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
AU2019232704B2 (en) 2018-03-05 2024-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP4234014A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-30 Insusense ApS Amino acid based carbamates and/or ureas for the treatment of sortilin dependent diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU506399B2 (en) * 1975-12-30 1980-01-03 Showa Denko Kabushiki Kaisha 3-(2-aryl-2-propyl) ureas
JPS63232846A (ja) * 1987-03-20 1988-09-28 Haruo Ogura 新規な固定相担体
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
US5922681A (en) * 1992-09-14 1999-07-13 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
CA2561639A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Neurosearch A/S Novel urea derivatives and their medical use
JP5681855B2 (ja) * 2007-10-12 2015-03-11 アストラゼネカ エービー プロテインキナーゼの阻害剤
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2011073918A2 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Peptides as modulators of fprl1 and/or fprl2
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
HUE040145T2 (hu) * 2011-10-26 2019-02-28 Allergan Inc N-karbamid szubsztituált aminosavak amid származékai mint formilpeptidszerû receptor 1 (FPRL1) receptormodulátorok

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors

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