JP6653253B2 - ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸の誘導体 - Google Patents

Description

関連出願
この出願は、２０１３年７月１６日に出願されたＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ． ６１／８４６，７８７の利益を主張し、その開示は、参照により本明細書においてその全体が援用される。

本発明は、Ｎ−尿素置換アミノ酸の新規の誘導体、これらを製造するための方法、これらを含む医薬組成物およびＮ−ホルミルペプチド２受容体（ＦＰＲ２）のモジュレーターとしての医薬品としてのこれらの使用に関する。本発明は、特にＦＰＲ２調節と関連する障害を治療するためのこれらの化合物およびこれらの医薬組成物の使用に関する。

Ｎ−ホルミルペプチド２受容体は、単球および好中球、並びにＴ細胞などの炎症細胞で発現され、および炎症の間の白血球輸送およびヒト病理学において重要な役割を果たすことが示されてきたＧタンパク質共役型受容体である。ＦＰＲ２は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ケモカイン変異体ｓＣＫβ８−１、神経保護ペプチドヒト、抗炎症エイコサノイドリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）および糖質コルチコイド調節タンパク質アネキシンＡ１を含む多くの一連の外来性および内因性リガンドに応答する例外的に乱交雑受容体である。ＦＰＲ２は、多くの系においてＬＸＡ４の抗炎症効果を伝達するが、また、それはＳＡＡなどのペプチドの炎症誘導性シグナリングカスケードを媒介し得る。受容体が２つの逆の効果を媒介する能力は、異なるアゴニストによって使用される異なる受容体ドメインの結果であることが提唱される（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ， Ｍａｒｃ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １７ （２００６） ５０１−５１９）。

ＬＸＡ４またはその類似体による、およびアネキシンＩタンパク質によるＦＰＲ２の活性化は、多形核好中球（ＰＭＮ）の阻害を含む炎症の能動的な消散を促進することによって抗炎症活性の原因となること、および非炎症性様式で炎症の部位からアポトーシス細胞の排除を可能にする好酸球遊走、およびまた、単球遊走を刺激することが示されてきた。加えて、ＦＰＲ２は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞細胞毒性を阻害し、および組織損傷炎症性のシグナルのダウンレギュレーションにさらに寄与するＴ細胞の活性化を促進することが示されてきた。ＦＰＲ２／ＬＸＡ４相互作用は、虚血再灌流、血管形成、皮膚炎症、化学療法誘導脱毛症、エンドトキシン誘導ぶとう膜炎などの眼炎症、角膜創傷治癒、再上皮化、その他の実験モデルにおいて有益であることが示されてきた。したがって、ＦＰＲ２は、過剰な炎症性応答をもつ疾患における新たな治療上の薬剤の開発のための重要な新規の消散促進性分子標的を表す。

ＪＰ ０６１７２２８８は、アシルコエンザイムＡの阻害剤：狭心症、心筋梗塞、一時的な虚血性痙攣、末梢血栓症または閉塞などの動脈硬化関連した種々の疾患の治療に有用なコレステロールアシルトランスフェラーゼ誘導体として、一般式：

のフェニルアラニン誘導体の製造を開示する。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００７）， ９（３）， ３７０−３８５は、抗生物質のヌクレオシドペプチドクラスと構造的類似性をもつチミジニルジペプチド尿素ライブラリーを教示する：

ＷＯ ９９６５９３２は、哺乳動物のオピオイド受容体を選択的に結合するテトラペプチドまたは類似体もしくはペプチド模倣薬を開示する：

Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ （１９９８）， ８１（７）， １２５４−１２６３は、イソシアナート曝露の生体モニターのための可能性のある線量計としてアミノ酸をもつ４−クロロフェニルイソシアナート（１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン）付加物の合成および分光学的特性付けを教示する：

ＥＰ ４５７１９５は、エンドセリンアンタゴニスト活性を有するペプチドおよびこれらを含む医薬組成物の製造を開示する：

Ｙｉｎｇｙｏｎｇ Ｈｕａｘｕｅ （１９９０）， ７（１）， １−９は、ジ−およびトリペプチド甘味料の、およびＬ−フェニルアナリン誘導体の構造活性相関を教示する：

ＦＲ ２５３３２１０は、合成甘味料としてＬ−フェニルアナリン誘導体を開示する：

ＷＯ２００５０４７８９９は、以下のスキャフォールドによって表されるＦＰＲ２受容体を選択的に活性化する化合物を開示する：

ＵＳ ２０１３／０１０９８６６は、ＦＰＲ２モジュレーターとして一般的な構造の化合物を開示する：

強力な、および選択的なＦＰＲ２モジュレーターであるＮ−尿素置換アミノ酸の誘導体の群が発見された。そのため、本明細書に記述した化合物は、ＦＰＲ２受容体の調節と関連する非常に様々な障害を治療することに有用である。本明細書に使用される用語「モジュレーター」は：受容体アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、インバースアンタゴニスト、部分的なアゴニストおよび部分的なアンタゴニストを含むが、限定されない。

本発明は、ＦＰＲ２受容体生物活性を有する式Ｉの化合物を記述する。したがって、本発明に従った化合物は、医薬において、たとえばＦＰＲ２調節によって緩和される疾患および状態をもつヒトの治療において有用である。

一つの態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物またはそれらの個々の幾何異性体、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオ異性体、個々の互変異性体、個々の双性イオンまたは薬学的に許容される塩を提供する：

式Ｉ
式中：
Ｒ¹は、ハロゲン、−ＣＦ₃または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ³は、Ｈ、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁵は、Ｈ、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁶は、Ｈ、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁷は、Ｈ、任意に置換されたＣ_1-8アルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニルであり；
Ｒ⁸は、水素、ＣＦ₃または任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；および
ｎは、０、１または２である。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、ハロゲンまたは−ＣＦ₃であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁶は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；および
Ｒ⁷は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁶は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；および
Ｒ⁷は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、−ＣＦ₃であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁶は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；および
Ｒ⁷は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈであり；
Ｒ⁶は、Ｈであり；および
Ｒ⁷は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、−ＣＦ₃であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈであり；
Ｒ⁶は、Ｈであり；および
Ｒ⁷は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈであり；
Ｒ⁶は、Ｈであり；および
Ｒ⁷は、Ｈである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈであり；
Ｒ⁶は、Ｈであり；および
Ｒ⁷は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、−ＣＦ₃であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈであり；
Ｒ⁶は、Ｈであり；および
Ｒ⁷は、Ｈである。

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中：
Ｒ¹は、−ＣＦ₃であり；
Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ³は、Ｈであり；
Ｒ⁴は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈであり；
Ｒ⁶は、Ｈであり；および
Ｒ⁷は、任意に置換されたＣ_1-8アルキルである。

本明細書に使用される用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝部分またはこれらの組み合わせを有し、および１〜８炭素原子を含む飽和した、一価または二価炭化水素部分をいう。アルキル基の１つのメチレン（−ＣＨ₂−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸、スルホナート、アミド、スルホンアミドによって、二価Ｃ_3-8シクロアルキルによって、二価ヘテロ環によって、または二価アリール基によって置換され得る。アルキル基は、１つまたは複数のキラル中心を有し得る。アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環式基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基、硫酸基、スルフィド基、スルホナート基、スルホキシド基、ホスホネート基、ホスフェート基、シアノ基、ニトロ基、エーテル基、エステル基、アルデヒド基、ケトン基によって独立して置換され得る。

本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素に由来する３〜８炭素原子の一価または二価の基をいう。シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルキルは、ハロゲン原子、スルホニルＣ_1-8アルキル基、スルホキシドＣ_1-8アルキル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-8アルキル基、−ＳＣ_1-8アルキル基、−Ｃ_1-8アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって独立して置換され得る。

本明細書に使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する飽和シクロアルキルに由来する３〜８炭素原子の一価または二価の基をいう。シクロアルケニル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって独立して置換され得る。

本明細書に使用される用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子をいう。

本明細書に使用される用語「アルケニル」は、飽和アルキルに由来し、少なくとも１つの二重結合を有する、２〜６炭素原子を有する一価または二価の炭化水素基をいう。アルケニルの１つのメチレン（−ＣＨ₂−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸、スルホナート、アミド、スルホンアミドによって、二価Ｃ_3-8シクロアルキルによって、二価ヘテロ環によって、または二価アリール基によって置換され得る。Ｃ_2-6アルケニルは、ＥまたはＺ配置であり得る。アルケニル基は、上に定義したように、アルキル基によって、またはハロゲン原子によって置換され得る。

本明細書に使用される用語「アルキニル」は、飽和アルキルに由来し、少なくとも１つの三重結合を有する、２〜６炭素原子を有する一価または二価の炭化水素基をいう。アルキニルの１つのメチレン（−ＣＨ₂−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸、スルホナート、アミド、スルホンアミドによって、二価Ｃ_3-8シクロアルキルによって、二価ヘテロ環によって、または二価アリール基によって置換され得る。アルキニル基は、上に定義したように、アルキル基によって、またはハロゲン原子によって置換され得る。

本明細書に使用される用語「ヘテロ環」は、３〜１０員環をいい、それは芳香族または非芳香族、飽和または不飽和であり得、環状炭素環構造を中断する酸素、窒素、硫黄またはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。複素環式環は、Ｃ＝Ｏによって中断され得る；ＳおよびＮヘテロ原子は、酸化され得る。ヘテロ環は、単環式または多環式であり得る。複素環式環部分は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-8アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換され得る。

本明細書に使用される用語「アリール」は、１つの水素原子の除去によって、６〜１０炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素に由来する有機部分をいう。アリールは、ハロゲン原子、スルホニルＣ_1-6アルキル基、スルホキシドＣ_1-6アルキル基、スルホンアミド基、カルボキシ環基、Ｃ_1-6ルキルカルボキシラート（エステル）基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ_1-6アルキル基、−ＳＣ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_2-6アルケニル基、−Ｃ_2-6アルキニル基、ケトン基、アルデヒド、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ_3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換され得る。アリールは、単環式または多環式であり得る。

本明細書に使用される用語「ヒドロキシル」は、式「−ＯＨ」の基を表す。

本明細書に使用される用語「カルボニル」は、式「−Ｃ（Ｏ）−」の基を表す。

本明細書に使用される用語「ケトン」は、Ｒ^xが上で定義したようにアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環であり得る−（ＣＯ）Ｒ^xなどの炭素原子に連結されたカルボニル基を有する有機化合物を表す。

本明細書に使用される用語「アミン」は、式「−ＮＲ^xＲ^y」の基を表し、式中Ｒ^xおよびＲ^yは、同じまたは上で定義したように、独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環であり得る。

本明細書に使用される用語「カルボキシル」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。

本明細書に使用される用語「スルホニル」は、式「−ＳＯ₂ ^-」の基を表す。本明細書に使用される用語「サルフェート」は、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−」の基を表す。

本明細書に使用される用語「スルホナート」は、式「−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−」の基を表す。

本明細書に使用される用語「カルボン酸」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。

本明細書に使用される用語「エステル」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＲ」の基を表し、式中Ｒは、上で定義したようにアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環であり得る。

本明細書に使用される用語「エーテル」は、式「−Ｏ−」の基を表す。

本明細書に使用される用語「ニトロ」は、式「−ＮＯ₂」の基を表す。

本明細書に使用される用語「シアノ」は、式「−ＣＮ」の基を表す。

本明細書に使用される用語「アミド」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^xＲ^y」の基を表し、式中Ｒ^xおよびＲ^yは、同じまたは上で定義したように、独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環であり得る。

本明細書に使用される用語「スルホンアミド」は、式「−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^xＲ^y」の基を表し、式中Ｒ^xおよびＲ^yは、同じまたは上で定義したように、独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環であり得る。

本明細書に使用される用語「スルフィド」は、式「−Ｓ−」の基を表す。

本明細書に使用される用語「スルホキシド」は、式「−Ｓ（Ｏ）−」の基を表す。本明細書に使用される用語「ホスホン酸」は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂」の基を表す。

本明細書に使用される用語「リン酸」は、式「−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂」の基を表す。

本明細書に使用される用語「ホスホネート」は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^x）（ＯＲ^y）」の基を表し、式中Ｒ^xおよびＲ^yは、同じまたは上で定義したように、独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環であり得る。

本明細書に使用される用語「ホスフェート」は、式「−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^x）（ＯＲ^y）」の基を表し、式中Ｒ^xおよびＲ^yは、同じまたは上で定義したように、独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環であり得る。

本明細書に使用される用語「スルホン酸」は、式「−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ」の基を表す。

本明細書に使用される用語「アルデヒド」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」の基を表す。

本明細書に使用される式「Ｈ」は、水素原子を表す。

本明細書に使用される式「Ｏ」は、酸素原子を表す。

本明細書に使用される式「Ｎ」は、窒素原子を表す。

本明細書に使用される式「Ｓ」は、硫黄原子を表す。

本発明の化合物は：
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛メチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロパン−２−イル）アミノ｝アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロピル）アミノ｝アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］（プロピル）アミノ｝アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（エチル）アミノ｝アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛エチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝アセテート；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸；
｛メチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロパン−２−イル）アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］（プロパン−２−イル）アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロピル）アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］（プロピル）アミノ｝酢酸；
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（エチル）アミノ｝酢酸；
｛エチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
である。

式Ｉのいくつかの化合物およびこれらの中間体のいくつかは、これらの構造において少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ配置で存在してもよく、当該ＲおよびＳ表示法は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｉ． Ｃｈｅｍ． （１９７６）， ４５， １１−１３に記述された規則と一致して使用される。

用語「薬学的に許容される塩」は、上で特定された化合物の所望の生物活性を保持し、およびほとんどまたは全く不必要な中毒学的効果を示さない塩または複合体をいう。本発明に従った「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物が形成し得る治療的に活性な、無毒性塩基または酸性塩形態を含む。

塩基としてその遊離型で存在する式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸および同様のもの；または有機酸、たとえば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸および同様のものなどの適切な酸で遊離塩基を処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｅｄｓ）， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ− Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２， ３２９−３４５）。

その酸性型に生じる式Ｉの化合物の塩基付加塩形態は、無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアおよび同様のもの；または有機塩基、たとえばＬ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンおよび同様のものなどの適切な塩基で酸を処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｅｄｓ）， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ− Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２， ３２９−３４５）。

式Ｉの化合物およびこれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、それは本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物は、たとえば水和物、アルコラートおよび同様のものを含む。

化合物または複数の化合物に関する本発明に関して、特定の異性体が具体的に言及されない限り、その可能な異性体のそれぞれおよびそれらの混合物でその化合物を包含することが意図される。

本発明の化合物は、ＦＰＲ２が関与する構成要素である可能性が高い状態を治療する、または予防することにおける使用のために適応される。

もう一つの態様において、薬学的に許容される担体に本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明のさらなる態様において、ＦＰＲ２の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。このような方法は、たとえば、その必要がある被験体に本発明の少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物を投与することによって行われ得る。

ＦＰＲ２モジュレーターの治療上の有用性は、非滲出性年齢関連黄斑変性症、滲出性年齢関連黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性斑視神経網膜障害、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性斑状浮腫を含む黄斑症および網膜変性などの湿性および乾燥年齢関連性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼病および目の後部に影響を及ぼす状態を含むが、限定されない眼炎症性疾患；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット脈絡網膜症、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラスマ症）、中間部ブドウ膜炎（周辺部ぶどう膜炎）、多巣性脈絡膜炎、複数の感知しにくい白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後方強膜炎、蛇行状脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群などの感染性角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎および脈絡膜炎；網膜動脈閉塞症、中心的網膜静脈閉塞、嚢胞状黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜分枝静脈閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩末梢血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心静脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状脈管炎、鎌状赤血球網膜症およびその他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族制浸出性硝子体網膜症およびイールズ病などの血管疾患／滲出性疾患；交感神経性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、外科的角膜創傷治癒、レーザーによって生じる状態、光力学療法によって生じる状態、光凝固、外科手術の間の低灌流、放射線網膜症および骨髄移植網膜症などの外傷／外科的状態；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜などの増殖性障害および増殖性糖尿病性網膜症；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス網膜炎、急性網膜壊死、進行性外側網膜壊死、真菌網膜疾患、眼性梅毒、眼性結核、散在性一側性亜急性視神経網膜炎および蝿蛆病などの感染性の障害；網膜色素変性症、網膜ジストロフィーと関連した全身障害、先天性静止夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底（ベスト病）、網膜色素沈着した上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖の網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性の同心黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉの結晶性ジストロフィーおよび弾性線維性偽黄色腫などの遺伝的障害；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷などの網膜裂傷／孔；腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素沈着した上皮の先天性肥大、後方ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素沈着した上皮の合わせた過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底脈管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫および眼内リンパ様腫瘍などの腫瘍；および点状内側脈絡膜症、急性後方多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性および急性網膜色素上皮炎などの眼の後部に影響を与える種々のその他の疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウイルス感染、冠動脈性心疾患、神経炎症、神経障害、疼痛および免疫障害を含む心臓血管障害、喘息、アレルギー障害、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬などの全身炎症性疾患、アルツハイマー病などのＣＮＳ障害、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、しゅさ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルスのいぼ、光老化慢性関節リウマチおよび関連した炎症性障害、脱毛症、緑内障、分枝静脈閉塞、Ｂｅｓｔの卵黄状黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）および光受容体またはＲＰＥのいずれかの任意のその他の変性疾患である（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ， Ｍａｕｒｏ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １２７ （２０１０） １７５−１８８）。

本発明の化合物は、Ｎ−ホルミルペプチド２受容体調節によって緩和される様々な状態および疾患を有するヒトを含む哺乳類の治療のために有用であり：湿性および乾燥加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性斑状浮腫、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、嚢胞状黄斑浮腫、緑内障、分枝静脈閉塞、Ｂｅｓｔの卵黄状黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）および光受容体またはＲＰＥのいずれかの任意のその他の変性疾患の治療を含むが、限定されない。

本発明のさらにもう一つ実施形態において、ＦＰＲ２受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。このような方法は、たとえばその必要がある被験体に本発明の少なくとも１つの化合物またはそれらの任意の組み合わせもしくは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形および個々の異性体、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマーの治療上有効な量を投与することによって行われ得る。

本発明は、湿性および乾燥加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼病および非滲出性加齢黄斑変性症、滲出性加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性斑状の視神経網膜障害、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性斑状浮腫を含む黄斑症および網膜変性などの、目の後部に影響を及ぼす状態；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット脈絡網膜症、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラスマ症）、中間部ブドウ膜炎（周辺部ぶどう膜炎）、多巣性脈絡膜炎、複数の感知しにくい白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後方強膜炎、蛇行状脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群などの感染性角膜炎、ブドウ膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、ブドウ膜炎、網膜炎および脈絡膜炎；網膜動脈閉塞症、中心的網膜静脈閉塞、嚢胞状黄斑浮腫、播種性血管内凝固障害、網膜分枝静脈閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩末梢血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心静脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状脈管炎、鎌状赤血球網膜症およびその他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族制浸出性硝子体網膜症およびイールズ病などの血管疾患／滲出性疾患；交感神経性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、外科的角膜創傷治癒、レーザーによって生じる状態、光力学療法によって生じる状態、光凝固、外科手術の間の低灌流、放射線網膜症および骨髄移植網膜症などの外傷／外科的状態；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜などの増殖性障害および増殖性糖尿病性網膜症；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染症と関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染症と関連するブドウ膜炎疾患、ウイルスの網膜炎、急性網膜壊死、進行性の外側の網膜壊死、真菌の網膜疾患、眼性梅毒、眼性結核、散在性一側性亜急性視神経網膜炎および蝿蛆病などの感染性障害；網膜色素変性症、関連した網膜ジストロフィーを伴う全身障害、先天性静止夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素沈着した上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖の網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉの結晶性ジストロフィーおよび弾性線維性偽黄色腫などの遺伝的障害；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷などの網膜裂傷／穴；腫瘍と関連する網膜疾患、網膜色素沈着した上皮の先天性肥大、後方のブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素沈着した上皮の合わせた過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底脈管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫および眼内のリンパ様腫瘍などの腫瘍；および点状内側脈絡膜症、急性後方の多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性および急性網膜色素上皮炎などの目の後部に影響を及ぼす種々のその他の疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウイルス感染、冠動脈性心疾患、神経炎症、神経障害、疼痛および免疫障害を含む心臓血管の障害、喘息、アレルギー障害、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのＣＮＳ障害、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、火傷、しゅさ、アトピー性皮膚炎、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線性角化症、ウイルスのいぼ、光老化慢性関節リウマチなどの全身炎症性疾患および炎症性障害、脱毛症、緑内障、分枝静脈閉塞、Ｂｅｓｔの卵黄状黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）および光受容体またはＲＰＥのいずれかの任意のその他の変性疾患を含むが、限定されない眼炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、式Ｉまたは薬学的に許容されるそれらの塩の化合物の使用に関する。

任意の所与の場合において投与される化合物の実際量は、状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の一般的な物理的状態、状態の原因および投与経路などの関連した環境を考慮する医師によって決定されるだろう。

患者は、錠剤、液体、カプセル、粉末および同様のものなどの経口的に任意の許容される形態で化合物が投与されるだろうし、またはその他の経路が、特に患者が悪心に苦しむ場合、望ましい、または必要であり得る。このようなその他の経路は、例外なく、送達の経皮、非経口、皮下、鼻腔内、移植ステントを介して、髄腔内、硝子体内、眼への局所的、眼の後ろ、筋肉内、静脈内および直腸内様式を含み得る。加えて、製剤は、所与の期間にわたって活性化合物の放出を遅らせる、または療法中に所与の時間にて放出される薬物の量を慎重に制御するようにデザインされていてもよい。

本発明のもう一つの実施形態において、その薬学的に許容される担体中に本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。句「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤のその他の成分と適合性でなければならず、およびそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

本発明の医薬組成物は、固形物、溶液、エマルジョン、分散、パッチ、ミセル、リポソームおよび同様のものの形態で使用され得、生じる組成物は、有機または無機の担体もしくは経腸の、または非経口適用に適切な賦形剤との混合物において、活性成分として、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。発明化合物は、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルジョン、懸濁液および使用に適する任意のその他の形態のために、たとえば通常の無毒な、薬学的に許容される担体と組み合わされてもよい。使用され得る担体は、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド性シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、および固体、半固体または液体の形態において、製造製剤における使用に適するその他の担体を含む。加えて、補助、安定、濃化および着色剤および香料が使用され得る。発明化合物は、プロセスまたは疾患状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。

発明化合物を含む医薬組成物は、たとえば錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬もしくは柔らかいカプセルまたはシロップ剤またはエリキシルのような経口使用に適切な形態であってもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野において公知の任意の方法に従って製造されてもよく、およびこのような組成物は、薬学的に上品な、および味のよい調製物を提供するために、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料薬剤、ハッカ、ウインターグリーン油またはサクランボなどの香味料薬剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含んでいてもよい。また、無毒性で薬学的に許容される賦形剤との混合物に発明化合物を含む錠剤は、公知の方法によって製造され得る。使用される賦形剤は、たとえば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；（３）トラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅らさせ、およびこれによりより長い期間にわたって持続された作用を提供するための公知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。

いくつかの場合において、経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセルの形態であってもよく、本発明化合物は、不活性な固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。また、これらは、軟ゼラチンカプセルの形態であってもよく、本発明化合物は、水または油媒体、たとえばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。

医薬組成物は、無菌注射可能懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の方法に従って製剤化され得る。また、無菌注射可能製剤は、たとえば１，３−ブタンジオールの溶液のような無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶解剤における無菌注射可能溶液または懸濁液でもよい。無菌不揮発性油は、従来、溶解剤または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油、その他のような天然に存在する植物油またはオレイン酸エチルのもしくは同様のもののような合成脂肪媒体含む任意の刺激のない不揮発性油が使用されてもよい。緩衝液、保存剤、抗酸化剤および同様のものは、必要に応じて組み込まれ得る。

発明化合物を含む医薬組成物は、局所的使用に適切な形態、たとえば油性懸濁液として、水性液または非水性液における溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型エマルジョンとしてであってもよい。医薬組成物は、活性成分として従来の眼科学的に許容される医薬品賦形剤と、本発明に従った少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の治療上有効な量を組み合わせることによって、および局所的眼部使用に適切な単位用量の製剤によって製造され得る。典型的には、治療的に効率的な量は、液体製剤中に約０．０００１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約２．０％（ｗ／ｖ）の間である。

眼部の適用については、好ましくは、溶液は、主要な媒体として生理的食塩水を使用して製造される。このような眼科用液剤のｐＨは、適切な緩衝系で４．５〜８．０の間に好ましくは維持されるべきであり、中性ｐＨが好ましいが必須でない。また、製剤は、従来の薬学的に許容される保存剤、安定剤および界面活性剤を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物において使用され得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を含むが、限定されない。好ましい界面活性剤は、たとえば、Ｔｗｅｅｎ ８０である。同様に、種々の好ましい媒体は、本発明の眼科用製剤において使用され得る。これらの媒体は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水を含むが、限定されない。

浸透圧調節剤は、必要または都合に応じて加えられてもよい。これらは、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンまたは任意のその他の適切な眼科学的に許容される浸透圧調節剤を含むが、限定されない。

ｐＨを調節するための種々の緩衝液および手段は、生じる製剤が眼科学的に許容される限り、使用されてもよい。したがって、緩衝液は、アセテート緩衝液、シトラート緩衝液、ホスフェート緩衝液およびボラート緩衝液を含む。酸または塩基は、必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調節するために使用され得る。

類似の様式において、本発明における使用のための眼科学的に許容される抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンを含むが、限定されない。眼科用製剤に含まれ得るその他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、また、その他のキレート剤は、それの代わりにまたはそれと組み合わせて使用されてもよい。

成分は、通常以下の量で使用される：
成分 量（％ ｗ／ｖ）
活性成分 約０．００１〜５
保存剤 ０〜０．１０
媒体 ０〜４０
浸透圧調節剤 ０〜１０
緩衝液 ０．０１〜１０
ｐＨ調節剤 適量ｐＨ ４．５〜７．８
抗酸化剤 必要に応じて
界面活性剤 必要に応じて
精製水 １００％にする
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物に、および治療される状態による；
適切な用量の選択は、十分に当業者の知識内である。

本発明の眼部製剤は、眼部への適用を容易にするために、眼容器を備えられた容器においてなど、計量された適用に適切な形態で都合よくパッケージされる。液滴適用に適切な容器は、通常適切な不活性な、無毒なプラスチック材料で作製され、および約０．５〜約１５ｍｌの間の溶液を一般に含む。１つのパッケージは、１つまたは複数の単位用量を含んでいてもよい。特に保存剤の無い溶液は、約１０まで、好ましくは約５単位用量までを含む非再封可能な容器においてたいてい製剤化され、ここで典型的な単位用量は、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の容積は、通常約２０〜３５μｌである。

また、本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明化合物をカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造されてもよく、それは常温にて固体であるが、直腸腔において液化して、および／または溶解して薬物を放出する。

個々の被験体は、症候の重症度において広い差異を示し得るし、およびそれぞれの薬物がその独特の治療上の特徴を有するので、それぞれの被験体のために使用される投与および用量の正確な様式は、担当医師の裁量に任せられる。

本明細書に記述した化合物および医薬組成物は、疾患の治療および／またはＮ−ホルミルペプチド２受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答する状態の軽減のためのヒトを含む哺乳類における医薬として有用である。したがって、本発明のさらなる実施形態において、Ｎ−ホルミルペプチド２受容体の調節と関連する障害を治療するための方法が提供される。このような方法は、たとえば、その必要がある被験体に少なくとも１つの発明化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物を投与することによって行われ得る。本明細書に使用される用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医によって探求されているその必要がある被験体の生物学的または医学的応答を誘発するだろう医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態において、その必要がある被験体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

また、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための工程に関する。本発明に従った式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解されるように、従来法に類似して製造され得る。下に記載される合成のスキーム１は、本発明に従った化合物が作製され得る方法を図示する。

スキーム１

式Ｉの化合物をスキーム１に図示したように製造した。一般に、アミノ酸のｔ−ブチルエステル誘導体は、置換イソシアン酸フェニルと反応して、フェニル尿素誘導体を生成する。ｔ−ブチルエステル保護基を酸性条件下で除去して、アミノ酸尿素を生じる。次いで、カルボン酸基をアミンの存在下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの活性化剤で化合物を処理することによって、または当業者に公知のその他の方法によってアミドに変換する。この段階にて、当業者は、本発明の範囲内に入る多くのさらなる化合物が種々の共通の化学反応を行うことによって製造され得ることを認識するだろう。一定の特異的化学変化の詳細を実施例に提供する。

当業者は、式Ｉによってカバーされる本発明の任意の化合物を合成するための以下のスキームをルーチン的に改変および／または適応することができるだろう。

〔発明の詳細な説明〕
前述の一般的な記述および以下の詳細な記述の両方が、例示的および説明的のみであり、および請求される本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。本明細書に使用される単数の使用は、もし特異的に明示されていなければ、別途複数を含む。

本発明の化合物のいくつかが１つまたは複数の不斉中心を含み得るし、その結果、化合物は、エナンチオマーならびにジアステレオ異性形態で存在し得ることは容易に当業者にとって明らかだろう。それが別途具体的に述べられない限り、本発明の範囲は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む。本発明の化合物のいくつかは、薬学的に許容される酸または塩基で塩を形成してもよく、およびまた、本明細書に記述した化合物のこのような薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。

本発明は、全ての薬学的に許容される同位体濃縮化合物を含む。本発明の任意の化合物は、水素¹Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素²Ｈ（またはＤ）または¹²Ｃの代わりに、¹³Ｃ濃縮材料の使用などの天然比率より濃縮された、またはそれと異なる１つまたは複数の同位体原子を含んでいてもよい。類似の置換は、Ｎ、ＯおよびＳについて用いられ得る。同位元素の使用は、本発明の分析ならびに治療の態様において支援し得る。たとえば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（率）を変化させることによってインビボでの半減期を増加させ得る。これらの化合物は、同位体濃縮試薬の使用によって記述した製造に一致して製造され得る。

以下の実施例は、図解の目的のためのみであり、およびこれらは如何様にも本発明を限定するものとして意図されないし、解釈されるべきでない。当業者は、以下の実施例の変形および改変が本発明の精神または範囲を超えずに行われ得ることを認識するだろう。

当業者に明らかであろうように、個々の異性体は、従来の様式においてそれらの混合物の分離によって得られ得る。たとえば、ジアステレオ異性体の場合において、クロマトグラフィーの分離が用いられ得る。

化合物名は、ＡＣＤバージョン１２．５で作成した。一般に、化合物の特性付けを以下の方法に従って行う；ＮＭＲスペクトルを３００または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎにおいて記録し、および室温にて取得する。化学シフトは、内部ＴＭＳにまたは溶媒シグナルのいずれかで参照されるｐｐｍで示してある。

合成が記述されない全ての試薬、溶媒、触媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｌｔｄなどの化学品供給業者から購入される；しかし、いくつかの公知の中間体は、公開された手順に従って製造された。

通常、本発明の化合物は、特に明記しない限り、中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。以下の略語を実施例において使用する：
Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン
ＣＨ₂Ｃｌ₂ 塩化メチレン
ＣＤ₃ＯＤ 重水素化メタノール
Ｎａ₂ＳＯ₄ 硫酸ナトリウム
ＤＭＦ Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ／ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣＯ₂Ｈ ギ酸

以下の合成のスキームは、本発明に従った化合物を作製することができる方法を図示する。当業者は、式Ｉによって包含される本発明の任意の化合物を合成するための以下のスキームを改変および／または適応することがルーチン的にできるだろう。

実施例１
化合物１
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝アセテート

Ｌ−ロイシン、Ｎ−［［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および１２ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に、２５℃にてＥＤＣＩ（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、サルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１２時間２５℃にて撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、および生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、および有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮した。生じる生成物を酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）を使用してシリカゲルで中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物１を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ， ３００ＭＨｚ） δ： １．００ （ｔ， Ｊ＝７．４７ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５２ − １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６， １Ｈ）， ４．６４ − ４．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ − ７．４３ （ｍ， ４ Ｈ）。

化合物２から７は、化合物１のための実施例１に記述した手順に類似の様式で、適切なアミノ酸で開始し、対応するアミノ酸から製造した。結果を表１に下に記述した。

表１

実施例２
化合物８
｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸

化合物 １（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１２ｍＬのギ酸酸の溶液を１２時間２５℃にて撹拌した。生じる反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、および生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をアセトン：ヘキサン（２：９８）で４回リンスして白色固体として化合物８を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ， ３００ＭＨｚ） δ： ０．９２ − １．０７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４４ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．４１ （ｍ， ４ Ｈ）。
１５を介して化合物９を化合物８のための実施例２に記述した手順に類似の様式で対応する尿素誘導体から製造した。結果を表２に下に記述する。

表２

生物学データ
式Ｉに従った化合物の生物活性を下の表３に記載する。ＦＰＲＬ１を安定して発現するＣＨＯ−Ｇα１６細胞を（Ｆ１２、１０％ ＦＢＳ、１％ ＰＳＡ、４００μｇ／ｍｌのジェネテシンおよび５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシン）中で培養し、およびＦＰＲ１を安定発現するＨＥＫ− Ｇｑｉ５細胞を（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ ＦＢＳ、１％ ＰＳＡ、４００μｇ／ｍｌのジェネテシンおよび５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシン）中で培養した。一般に、実験の前の日に、１８，０００細胞／ウェルを３８４−ウェル透明底ポリ−ｄ−リジン被覆プレートにまいた。次の日、スクリーニング化合物で誘導されたカルシウム活性をＦＬＩＰＲ^Tetraにおいて分析した。薬物プレートをＥＰ３およびＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥロボット液体ハンドリングシステムを使用して３８４−ウェルマイクロプレートに製造した。化合物を０．６１〜１０，０００ｎＭの範囲の濃度にて試験した。結果をＥＣ₅₀（ｎＭ）および有効値として表してある。

表３

Claims (9)

1. 式Ｉによって表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物またはそれらの薬学的に許容される塩：
   

   

   式Ｉ
   式中：
   Ｒ¹は、ハロゲン、または−ＣＦ₃であり；
   Ｒ²は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ³は、Ｈであり；
   Ｒ⁴は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ⁵は、Ｈであり；
   Ｒ⁶は、Ｈであり；
   Ｒ⁷は、Ｈ、または任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   前記Ｃ _1-8 アルキル基の任意の置換基は、以下の１価の基：
   ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基（−ＮＲ ^x Ｒ ^y の基を表し、式中Ｒ ^x およびＲ ^y は、同じまたは独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロ環である）、複素環基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ₂ ）、ニトロ基、アミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^x Ｒ ^y の基を表し、式中Ｒ ^x およびＲ ^y は、同じまたは独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロ環である）、スルホンアミド基（−Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＲ ^x Ｒ ^y の基を表し、式中Ｒ ^x およびＲ ^y は、同じまたは独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロ環である）、ホスホネート基（−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^x ）（ＯＲ ^y ）の基を表し、式中Ｒ ^x およびＲ ^y は、同じまたは独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロ環である）、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ^x ）（ＯＲ ^y ）の基を表し、式中Ｒ ^x およびＲ ^y は、同じまたは独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロ環である）、シアノ基、エステル基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲの基を表し、式中Ｒは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロ環である）、及びアルデヒド基（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、
   から選択されてもよく、
   または、
   前記Ｃ _1-8 アルキル基の少なくとも１つのメチレン（−ＣＨ ₂ −）基は、以下の２価の基：
   サルフェート基（−Ｏ−Ｓ（Ｏ） ₂ −Ｏ−）、スルフィド基（−Ｓ−）、スルホナート基（−Ｓ（Ｏ） ₂ −Ｏ−）、スルホキシド基（−Ｓ（Ｏ）−）、エーテル基（−Ｏ−）及びカルボニル基（−ＣＯ−）、
   から選択される基により置きかわってもよい。
2. 請求項１に記載の化合物であって、式中：
   Ｒ¹は、ハロゲンであり；
   Ｒ²は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ³は、Ｈであり；
   Ｒ⁴は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ⁵は、Ｈであり；
   Ｒ⁶は、Ｈであり；および
   Ｒ⁷は、Ｈである、前記化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、式中：
   Ｒ¹は、ハロゲンであり；
   Ｒ²は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ³は、Ｈであり；
   Ｒ⁴は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ⁵は、Ｈであり；
   Ｒ⁶は、Ｈであり；および
   Ｒ⁷は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルである、前記化合物。
4. 請求項１に記載の化合物であって、式中：
   Ｒ¹は、−ＣＦ₃であり；
   Ｒ²は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ³は、Ｈであり；
   Ｒ⁴は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ⁵は、Ｈであり；
   Ｒ⁶は、Ｈであり；および
   Ｒ⁷は、Ｈである、前記化合物。
5. 請求項１に記載の化合物であって、式中：
   Ｒ¹は、−ＣＦ₃であり；
   Ｒ²は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ³は、Ｈであり；
   Ｒ⁴は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；
   Ｒ⁵は、Ｈであり；
   Ｒ⁶は、Ｈであり；および
   Ｒ⁷は、任意に置換されていてもよいＣ_1-8アルキルである、前記化合物。
6. ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝アセテート；
   ｔｅｒｔ−ブチル｛メチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝アセテート；
   ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロパン−２−イル）アミノ｝アセテート；
   ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロピル）アミノ｝アセテート；
   ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］（プロピル）アミノ｝アセテート；
   ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（エチル）アミノ｝アセテート；
   ｔｅｒｔ−ブチル｛エチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝アセテート；
   ｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸；
   ｛メチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸；
   ｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロパン−２−イル）アミノ｝酢酸；
   ｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］（プロパン−２−イル）アミノ｝酢酸；
   ｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（プロピル）アミノ｝酢酸；
   ｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］（プロピル）アミノ｝酢酸；
   ｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（エチル）アミノ｝酢酸；および
   ｛エチル［（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝酢酸、
   から選択される、化合物。
7. 活性成分として、治療上有効な量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物（ただし、前記化合物から、ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝アセテート、及び｛［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸を除く）を含み、および、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を任意に含んでいてもよい、医薬組成物。
8. 湿性および乾燥加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症（増殖性）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性斑状浮腫、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、嚢胞状黄斑浮腫、緑内障、分枝静脈閉塞、Ｂｅｓｔの卵黄状黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）および光受容体またはＲＰＥのいずれかの任意のその他の変性疾患から選択される、Ｎ−ホルミルペプチド２受容体調節と関連する疾患の治療のための、請求項７記載の医薬組成物。
9. 疾患が、眼炎症性疾患である、請求項７記載の医薬組成物。